CN1332733A - 噁唑啉衍生物的立体选择合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及噁唑啉衍生物的一种立体选择合成方法。具体地讲,本发明涉及具有式Ⅰ结构的噁唑啉衍生物的合成方法,其中,R表示苯基,苄基,甲基,乙基,异丙基,异丁基,环己基或环己基甲基。
Description
技术领域
本发明涉及噁唑啉衍生物的一种立体选择合成方法。具体地讲，本发明涉及具有结构式I的噁唑啉衍生物的合成方法，
式I其中，R表示苯基，苄基，甲基，乙基，异丙基，异丁基，环己基或环己基甲基。
背景技术
β-氨基-α-羟基酸已被认为是一种HIV蛋白酶抑制剂或一种具有生理活性的组分。而且，具有式A结构的紫杉醇已被认为是一种有效的抗癌药。据所知，为了表达紫杉醇的抗癌效果，将3-(N-苯甲酰氨基)-2-羟基-3-苯丙酸置于紫杉醇的C-13处。
式A
天然紫杉素(taxan)已从植物中分离出来。但由于紫杉素在植物中的含量较少，难于从植物中提取。而由于从植物中可以获得足够量的浆果赤霉素III，从式B所示的浆果赤霉素III开始的半合成工艺已在进行。因而，作为紫杉醇重要链段的β-氨基-α-羟基酸的立体选择合成方法被认为是非常重要的方法。
式B
β-氨基-α-羟基酸的这些立体选择合成方法在以下文献中有报道：Tetrahedron Letter，35，pp2845-2848(1994)；TetrahedronLetter，35，pp9289-9292(1994)；J.Org.Chem.，59，pp1238-1240(1994)；J.Am.Chem.Soc.，117，pp7824-7825(1995)。
另一方面，据报道，为了制备紫衫醇的浆果赤霉素III的C-13处的羟基部分与3-(N-苯甲酰氨基)-2-羟基-3-苯基丙酸间的结合反应要求苛刻的反应条件，而且该反应的产率并不很好。为了克服这一缺陷，使用噁唑啉衍生物的结合方法可用3-(N-苯甲酰氨基)-2-羟基-3-苯基丙酸代替(Tetrahedron Letter，26，pp 4483-4484(1994))。
当然，紫杉醇可以通过半合成法由浆果赤霉素III获得。但问题是如何得到高纯度的合成紫杉醇，因为紫杉醇的纯度影响它的功效。所以，由于紫杉醇纯度的影响以及其作为HIV蛋白酶抑制剂中间体的作用，使得改进噁唑啉的合成方法具有重要意义。
发明的公开
本发明的目的是提供一种用天然存在的氨基酸为起始物质合成相当于β-氨基-α-羟基酸的噁唑啉衍生物的立体选择合成方法。
本发明的另一目的是提供噁唑啉衍生物的立体选择合成方法，以便从式B所示的浆果赤霉素III制备式A所示的紫杉醇，并提供HIV蛋白酶抑制剂的中间体。
本发明的目的还在于提供噁唑啉衍生物的立体选择合成方法，该方法包括以下步骤：
i)在20-50℃，0.02-0.1摩尔％钯催化剂存在下，通过切断离去基团X，将式II所示的化合物环合得到式III所示的化合物；和
ii)在钌催化剂存在下，在混合溶剂(乙睛/四氯化碳/水)中加入氧化剂，将式III所示的化合物氧化得到式I所示的化合物。
反应式1其中，R表示苯基，苄基，甲基，乙基，异丙基，异丁基，环己基或环己基甲基；
X表示作为离去基团的乙酰基，苯甲酰基或碳酸根。
另外，钯催化剂选自四三苯膦钯，Pd(OAc)2、PdCl2和Ph3P的混合物，和二亚苄基丙酮钯、二氯二苯基钯和肼的混合物。氧化剂选自高碘酸钠(NaIO4)、高碘酸钾(KIO4)和高锰酸钾(KMnO4)。最佳实施方式
应用本发明的起始物式II化合物可以从α-氨基酸制备。反应式显示了式II所示化合物的制备方法，由以下步骤制得：
i)用还原剂将α-氨基酸(IV)还原成α-氨基醇(V)；
ii)将α-氨基醇(V)氧化成α-氨基醛(VI)；
iii)用甲酰基亚甲基三苯基正膦使α-氨基醛(VI)反应生成4-N-苯甲酰氨基-4-苯基-2-丁烯醛(VII)；
iv)将4-N-苯甲酰氨基-4-苯基-2-丁烯醛(VII)还原成4-N-苯甲酰基-氨基-4-苯基-2-丁烯醇(VIII)；和
v)将4-N-苯甲酰基-氨基-4-苯基-2-丁烯醇(VIII)转化为噁唑啉合成的起始物(II)。
反应式2其中，R是烷基或芳基，例如苯基，苄基，甲基，乙基，异丙基，异丁基，环己基或环己基甲基；
X是作为离去基团的乙酰基，苯甲酰基或碳酸根；
Bz是苯甲酰基；
M.C.是二氯甲烷；
Ph是苯基；
Pyr是吡啶；
THF是四氢呋喃；和
DMSO是二甲基亚砜。本发明的详细说明
优选的钯催化剂是四三苯膦钯或Pd(OAc)2、PdCl2和Ph3P的混合物。即使可用二亚苯基丙酮钯、二氯二苯基钯和肼的混合物，但较理想的是四三苯膦钯。钯催化剂用量为0.02-0.1摩尔％，最好是0.04-0.06摩尔％。
反应在温度范围20-50℃，优选22-28℃内进行。如果用四三苯膦钯催化剂，就优先选择DMF(二甲基甲酰胺)为溶剂。如果用二亚苄基丙酮钯催化剂，就优先选择THF(四氢呋喃)或氯仿为溶剂。另外，如果用Pd(OAc)2和Ph3P的混合物，就优先选择DMF为溶剂。
反应时间要6-10小时，优选7-9小时。在X所表示的离去基团，乙酰基、苯甲酰基和碳酸酯基中，乙酰基是优选基团。
制备式II所示化合物的反应过程可更详细地解释如下。
用还原剂NaBH4将α-氨基酸(IV)还原成α-氨基醇(V)的反应过程中，NaBH4与硫酸的摩尔比应为约2∶1。另外，所用硫酸应用醚稀释。加硫酸时，反应温度应在0-20℃之内。硫酸加入时间应为3-5小时，而用5N-氢氧化钠回流的时间应为3-5小时。添加苯甲酰氯时的反应温度优选约0℃左右，添加速度1.0-2.0ml/min。
在由α-氨基醇(V)氧化成α-氨基醛(VI)的氧化反应中，应使用固态的三氧化硫/吡啶。另外，反应温度首选约0℃左右。获得较佳产率的时间为2-3小时。
用甲酰基亚甲基三苯基正膦使α-氨基醛(VI)生成4-N-苯甲酰氨基-4-苯基-2-丁烯醛(VII)的反应中，反应温度为20-90℃，首选约60℃左右。反应时间可为1.5-2.5小时。另外，苯、甲苯或氯仿可用做反应溶剂。
将4-N-苯甲酰氨基-4-苯基-2-丁烯醛(VII)还原成4-N-苯甲酰基-氨基-4-苯基-2-丁烯醇(VIII)的反应中，四氢呋喃/水(9∶1)为首选的溶剂。另外，反应时间可为30分钟。反应温度首选0-20℃。
通过与乙酸酐、苯甲酰氯或氯甲酸乙酯反应，4-N-苯甲酰基-氨基-4-苯基-2-丁烯醇(VIII)能转化为噁唑啉合成的起始物。反应时间可为6-10小时。反应温度首选0℃至室温。所需乙酸酐、苯甲酰氯或氯甲酸乙酯的量为1.5-2.5当量比，首选约2.0当量比左右。
(S)-(+)-苯基甘氨酸和L-苯基丙氨酸在下列实施例中作为典型的起始物，但本发明中噁唑啉衍生物(I)的合成包含所有氨基酸作为起始物，没有限制。
通过下列实施例对本发明进一步详细解释。但应理解本发明这些实施例意在举例说明，决不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1化合物(V)的合成
N-苯甲酰基苯基甘氨醇由下列步骤合成：i)将1摩尔(151g)的(S)-(+)-苯基甘氨酸悬浮于1L的四氢呋喃中，ii)向溶液中加入2.5摩尔(1009)的NaBH4，iii)在0℃下向溶液滴加乙醚稀释的硫酸1.25摩尔(66ml，总体积200ml)，iv)溶液在室温下反应12小时后，缓慢加入200ml甲醇，v)加入1L的5N-NaOH后，蒸发有机溶剂并回流3小时，vi)冷却到室温后，向溶液加入1L二氯甲烷，vii)在0℃下向溶液缓慢加入1摩尔苯甲酰氯，viii)反应完成后，过滤反应混合物，ix)用热水洗产品三次，和x)干燥产品得到195g(81％)的N-苯甲酰基苯基甘氨醇。
1H-NMR(DMSO-d6)3.67(dd，1H)，4.96(t，1H)，5.06(dd，1H)，7.20-7.55(m，8H)，7.90(m，2H)，8.72(d，1H)
实施例2化合物(VI)的合成
N-苯甲酰氨基醛由如下步骤合成：i)将0.1摩尔(24.1g)的N-苯甲酰基苯基甘氨醇悬浮于100ml的二氯甲烷/二甲亚砜(5∶1)中，ii)冷却到0℃后，向溶液中加入31.8g(0.2摩尔)的三氧化硫-吡啶，iii)加入55ml(0.4摩尔)三乙胺后，搅拌溶液2小时，iv)反应完成后，向反应混合物中加入200ml乙酸乙酯，v)用100ml水和100ml饱和NH4Cl洗反应混合物，vi)用硫酸镁干燥反应混合物，和vii)过滤和干燥产品得到21g(87％)粗制的N-苯甲酰氨基醛。
1H-NMR(CDCl3)4.80(br，1H)，6.19(d，1H)，7.23-7.87(m，10H)，9.83(s，1H)
实施例3化合物(VII)的合成
4-N-苯甲酰氨基-4-苯基-2-丁烯醛由如下步骤合成：i)在21g(0.087摩尔)N-苯甲酰氨基醛中加入100ml甲苯，ii)加入34g(0.11摩尔)的甲酰基亚甲基三苯基正膦后，溶液回流2小时，iii)反应完成后，干燥反应混合物，iv)用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)分离产品，得到13.8g(60％)4-N-苯甲酰氨基-4-苯基-2-丁烯醛。
实施例4化合物(VIII)的合成
4-N-苯甲酰氨基-4-苯基-2-丁烯醇由如下步骤合成：i)在13.3g(0.05摩尔)的4-N-苯甲酰氨基-4-苯基-2-丁烯醛中加入50ml四氢呋喃/水(9∶1)，ii)加入1.9g(0.05摩尔)NaBH4后，搅拌溶液30分钟，iii)加入30ml的1N-HCl后，用50ml乙醚萃取反应混合物，iv)用硫酸镁干燥反应混合物，和v)过滤产品得到13.6g粗制的4-N-苯甲酰氨基-4-苯基-2-丁烯醇。
实施例5化合物(II)的合成
1-乙酰氧基-4-N-苯甲酰氨基-4-苯基-2-丁烯由如下步骤合成：i)在13.6g(0.05摩尔)的4-N-苯甲酰氨基-4-苯基-2-丁烯醇中加入20ml吡啶，ii)加入10.2g(0.1摩尔)乙酸酐后，搅拌溶液4小时，面i)反应完成后，加入50ml二氯甲烷，iv)用50ml的1N-HCl和50ml饱和NaHCO3溶液洗反应混合物，和v)用己烷/乙酸乙酯(2∶1)溶剂将产品重结晶，得到14.7g(95％)的1-乙酰氧基-4-N-苯甲酰氨基-4-苯基-2-丁烯。
1H-NMR(CDCl3)2.08(s，3H)，4.63(d，2H)，5.82(dt，1H)，5.89(dd，1H)，6.04(dd，1H)，6.4(br，1H)，7.32-7.53(m，8H)，7.79(m，2H)
如上述相同方式，可用苯甲酰氯或氯甲酸甲酯合成其它的离去基团。
实施例6化合物(V)的合成
N-苯甲酰基苯基丙氨醇由如下步骤合成：i)将1摩尔(163g)的L-苯基丙氨醇悬浮于1L的四氢呋喃中，ii)向溶液中加入2.5摩尔(100g)的NaBH4，iii)在0℃下向溶液滴加乙醚稀释的硫酸1.25摩尔(66ml，总体积200ml)，iv)溶液在室温下反应12小时后，缓慢加入200ml甲醇，v)加入1L的5N-NaOH后，蒸发有机溶剂并回流3小时，vi)冷却到室温后，向溶液加入1L二氯甲烷，vii)在0℃下向溶液缓慢加入1摩尔苯甲酰氯，viii)反应完成后，过滤反应混合物，ix)用热水洗产品三次，和x)干燥产品得到207g(81％)的N-苯甲酰基苯基丙氨醇。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.79(dd，1H)，2.94(dd，1H)，3.45(m，2H)，4.14m，1H)，4.87(bt，1H)，7.13-7.51(m，8H)，7.77(d，2H)，8.18(d，1H)
实施例7化合物(VI)的合成
N-苯甲酰氨基醛由如下步骤合成：i)将0.1摩尔(25.5g)的N-苯甲酰基苯基丙氨醇悬浮于100ml的二氯甲烷/二甲亚砜(5∶1)中，ii)冷却到0℃，向溶液中加入31.8g(0.2摩尔)的三氧化硫-吡啶，iii)加入55ml(0.4摩尔)三乙胺，搅拌溶液2小时，iv)反应完成后，向反应混合物中加入200ml乙酸乙酯，v)用100ml水和100ml饱和NH4Cl溶液洗反应混合物，vi)用硫酸镁干燥反应混合物，和vii)过滤和干燥产品后，得到22g(87％)粗制的N-苯甲酰氨基醛。
1H-NMR(CDCl3)δ3.32(m，2H)，4.93(dd，1H)，6.71(m，1H)，7.20-7.72(m，8H)，7.74(d，2H)，9.74(s，1H)
实施例8化合物(VII)的合成
4-N-苯甲酰氨基-5-苯基-2-戊烯醛由如下步骤合成：i)在22g(0.087摩尔)N-苯甲酰氨基醛中加入100ml甲苯，ii)加入34g(0.11摩尔)的甲酰基亚甲基三苯基正膦后，溶液回流2小时，iii)反应完成后，干燥反应混合物，iv)用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)分离产品，得到14.6g(60％)4-N-苯甲酰氨基-4-苯基-2-戊烯醛。
1H-NMR(CDCl3)δ3.12(m，2H)，5.22(m，1H)，6.20(dd，1H)，6.83(dd，1H)，7.20-7.77(m，10H)，9.49(d，1H)
实施例9化合物(VIII)的合成
4-N-苯甲酰氨基-5-苯基-2-戊烯醇由如下步骤合成：i)在14.0g(0.05摩尔)的4-N-苯甲酰氨基-5-苯基-2-戊烯醛中加入50ml四氢呋喃/水(9∶1)，ii)加入1.9g(0.05摩尔)NaBH4后，搅拌溶液30分钟，iii)加入30ml的1N-HCl后，用50ml乙醚萃取反应混合物，iv)用硫酸钠干燥反应混合物，和v)过滤产品后，得到14.06g粗制的4-N-苯甲酰氨基-5-苯基-2-戊烯醇。
实施例10化合物(II)的合成
1-乙酰氧基-4-N-苯甲酰氨基-5-苯基-2-戊烯由如下步骤合成：i)在14.6g(0.05摩尔)的4-N-苯甲酰氨基-5-苯基-2-戊烯醇中加入20ml吡啶，ii)加入10.2g(0.1摩尔)乙酸酐，搅拌溶液4小时，iii)反应完成后，加入50ml二氯甲烷，iv)用50ml的1N-HCl和50ml饱和NaHCO3溶液洗反应混合物，和v)用己烷/乙酸乙酯(2∶1)溶剂将产品重结晶，得到15.36g(95％)的1-乙酰氧基-4-N-苯甲酰氨基-5-苯基-2-戊烯。
1H-NMRδ2.05(s，3H)，3.00(dd，2H)，4.54(d，2H)，5.02(m，1H)，5.70(dt，1H)，5.84(dd，1H)，7.22-7.49(m，8H)，7.67-7.69(m，2H)
实施例11化合物(III)的合成
(4s-反)-4，5-二氢-2，4-二苯基-5-乙烯基-噁唑啉由如下步骤合成：i)将15.6mg(0.65毫摩尔)的氢化钠悬浮于2ml的DMF(二甲基甲酰胺)中，ii)在0℃下向溶液滴加溶解在1毫升DMF中的200mg(0.65毫摩尔)1-乙酰氧基-4-N-苯甲酰氨基-4-苯基-2-丁烯，iii)加入38.1mg(0.033毫摩尔)的四三苯膦钯，iv)搅拌溶液8小时后结束反应，v)加入20ml乙酸乙酯后，用4ml的蒸馏水洗产品五次再用20ml盐水洗一次，vi)用硫酸镁干燥反应混合物后过滤反应混合物，和vii)用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)分离产品，得到84.3mg(52％，100％de)的(4s-反)-4，5-二氢-2，4-二苯基-5-乙烯基-噁唑啉。
1H-NMR(CDCl3)4.88(dd，J＝7.0，8.0Hz，1H)，5.05(d，J＝8.0Hz，1H)，5.33(d，J＝10.5Hz，1H)，5.38(d，J＝17.5Hz，1H)，6.09(ddd，J＝7.0，10.5，17.5Hz，1H)，7.31-7.53(m，8H)，8.08(m，2H)
实施例12化合物(III)的合成
(4s-反)-4，5-二氢-2-苯基-4-苄基-5-乙烯基-噁唑啉由如下步骤合成：i)将15mg(0.61毫摩尔)的氢化钠悬浮于2ml的DMF中，ii)在0℃下向溶液滴加溶解在l毫升DMF中的1-乙酰氧基-4-N-苯甲酰氨基-5-苯基-2-戊烯200mg(0.61毫摩尔)，iii)加入36mg(0.03毫摩尔)的四三苯膦钯，iv)搅拌溶液8小时后结束反应，v)加入20ml乙酸乙酯后，用4ml的蒸馏水洗产品五次再用20ml盐水洗一次，vi)用硫酸镁干燥反应混合物后过滤反应混合物，和vii)用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)分离产品，得到79mg(53％，60％de)的(4s-反)-4，5-二氢-2-苯基-4-苄基-5-乙烯基-噁唑啉。
1H-NMRδ2.79(dd，J＝7.5，13Hz，1H)，3.26(dd，J＝5.5，13Hz，1H)，4.26(ddd，J＝5.5，7.0，7.5Hz，1H)，4.76(dd，J＝6.5，7.0Hz，1H)，5.06(dd，2H)，5.72(ddd，1H)，7.22-7.51(m，8H)，7.97-8.01(m，2H)
实施例13化合物(III)的合成
(4s-反)-4，5-二氢-2-苯基-4-异丙基-5-乙烯基-噁唑啉由如下步骤合成：i)将15.6mg(0.65毫摩尔)的氢化钠悬浮于2ml DMF中，ii)在0℃下向溶液滴加溶解在1毫升DMF中的1-乙酰氧基-4-N-苯甲酰氨基-6-甲基-2-庚烯200mg(0.65毫摩尔)，iii)加入38.1mg(0.033毫摩尔)的四三苯膦钯，iv)搅拌溶液8小时后结束反应，v)加入20ml乙酸乙酯后，用4ml的蒸馏水洗产品五次再用20ml盐水洗一次，vi)用硫酸镁干燥反应混合物后过滤反应混合物，和vii)用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)分离产品，得到84.3mg(61％，58％de)的(4s-反)-4，5-二氢-2-苯基-4-异丙基-5-乙烯基-噁唑啉。
表1显示用钯催化剂的分子内环合反应对R基团和离去基团的产率。
表1
实施例14化合物(I)的合成
| 离去基团 | ||||
| 乙酰基 | 苯甲酰基 | 甲基碳酸酯 | ||
| R | 苯基 | 52％ | 35％ | 37％ |
| 苄基 | 53％ | 37％ | 39％ | |
| 异丙基 | 61％ | 39％ | 43％ | |
(4s-反)-4，5-二氢-2，4-二苯基-5-羧酸甲酯由如下步骤合成：i)将124.6mg(0.5毫摩尔)的(4s-反)-4，5-二氢-2，4-二苯基-5-乙烯基-噁唑啉加入10ml乙晴/四氯化碳/水(1∶1∶1)混合物中，在室温下搅拌，ii)向溶液中加入273mg(3.25毫摩尔)碳酸氢钠和588mg(5.75毫摩尔)高碘酸钠后，搅拌溶液5分钟，iii)加入催化量的(约1mg)氯化钌，搅拌溶液2天，iv)反应结束后，用乙醚萃取反应混合物，v)用1N-HCl酸化反应混合物，vi)用二氯甲烷萃取反应混合物，得到105.5mg(53％，100％de)的(4s-反)-4，5-二氢-2，4-二苯基-5-羧酸，vii)向vi)的混合物中加入10ml乙醚，然后加入重氮甲烷甲酯化，和viii)蒸发掉乙醚后得到110mg(4s-反)-4，5-二氢-2，4-二苯基-5-羧酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)3.84(s，3H)，4.91(d，J＝6.5Hz，1H)，5.45(d，J＝6.5Hz，1H)，7.29-7.57(m，8H)，8.08(m，2H)
实施例15化合物(I)的合成
(4s-反)-4，5-二氢-2-苯基-4-苄基-羧酸由如下步骤合成：i)将138.6mg(0.5毫摩尔)(4s-反)-4，5-二氢-2-苯基-4-苄基-5-乙烯基-噁唑啉加入10ml乙晴/四氯化碳/水(1∶1∶1)混合物中，在室温下搅拌，ii)向溶液中加入273mg(3.25毫摩尔)碳酸氢钠和588mg(5.75毫摩尔)高碘酸钠后，搅拌溶液5分钟，iii)加入催化量的(约1mg)氯化钌，搅拌溶液2天，iv)反应结束后，用乙醚萃取反应混合物，v)用1N-HCl酸化反应混合物，vi)用二氯甲烷萃取反应混合物，得到95.6mg(68％)的(4s-反)-4，5-二氢-2-苯基-4-苄基-羧酸。
Claims (4)
1.噁唑啉衍生物的一种立体选择合成方法，该法包括以下步骤：
i)在20-50℃，0.02-0.1摩尔％钯催化剂存在下，通过切断离去基团X，将式II所示的化合物环合得到式III所示的化合物；和
ii)在钌催化剂的存在下，在混合溶剂(乙腈/四氯化碳/水)中加入氧化剂，将式III所示的化合物氧化得到式I所示的化合物，
反应式1其中，R表示苯基，苄基，甲基，乙基，异丙基，异丁基，环己基或环己基甲基；
X表示作为离去基团的乙酰基，苯甲酰基或碳酸根。
2.权利要求1的噁唑啉衍生物的立体选择合成方法，其中钯催化剂选自四三苯膦钯，Pd(OAc)2、PdCl2和Ph3P的混合物，和二亚苯基丙酮钯、二氯二苯基钯和肼的混合物。
3.权利要求1的噁唑啉衍生物的立体选择合成方法，其中氧化剂选自高碘酸钠(NaIO4)、高碘酸钾(KIO4)和高锰酸钾(KMnO4)。
4.权利要求1的噁唑啉衍生物的立体选择合成方法，其中式II所示化合物由以下步骤制备：
i)用还原剂将α-氨基酸(IV)还原成α-氨基醇(V)；
ii)将α-氨基醇(V)氧化成α-氨基醛(VI)；
iii)用甲酰基亚甲基三苯基正膦使α-氨基醛(VI)反应生成4-N-苯甲酰氨基-4-苯基-2-丁烯醛(VII)；
iv)将4-N-苯甲酰氨基-4-苯基-2-丁烯醛(VII)还原成4-N-苯甲酰基-氨基-4-苯基-2-丁烯醇(VIII)；和
v)将4-N-苯甲酰基-氨基-4-苯基-2-丁烯醇(VIII)转化为噁唑啉合成的起始物(II)，
反应式2其中，R是烷基或芳基，例如苯基，苄基，甲基，乙基，异丙基，异丁基，环己基或环己基甲基；
X是作为离去基团的乙酰基，苯甲酰基或碳酸根；
Bz是苯甲酰；
M.C.是二氯甲烷；
Ph是苯基；
Pyr是吡啶；
THF是四氢呋喃；和
DMSO是二甲基亚砜。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |