CN1328640A - 多种分析物的离体检测方法与设备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种检测人或动物来源的样品(血清、血浆、全血、唾液或尿)中一种或多种分析物的方法和系统。该检测简单快速。检测系统包括装有带有亲合性膜的吸附填塞物的流过塑料设备。该设备有特定的膜区域,其中抗原材料被固定。每个设备在其中一个区域有起作质量对照物作用的对照物,以便核对设备合理地运行。在检测抗体的情况下,使用的对照物通常是人的IgG。在检测抗原的情况下,对照物可以是特定的抗原。在检测多种分析物的系统中,如果希望的话,对于一种特定对照物,可以使用任何一个不连续区域。还提供了使用上述的盒设备,检测样品中存在或不存在抗原物质、抗体或半抗原的方法和设备。筛选TORCH系列实验、筛选滥用药物系列实验、自身免疫抗体筛选、胃肠道病状况筛选(幽门螺杆菌、Parital细胞、LKMI、M2),HIV检验,微生物筛选,在鸟和动物中感染疾病筛选以及其它系列检验,都可以使用这种设备。

Description

多种分析物的离体检测方法与设备
发明领域
本发明提供快速离体检测抗原、抗体或这两者的方法与设备，或者提供检测例如荷尔蒙、药品或滥用药物之类小分子的方法与设备。该检验方法可以应用于来自鸟类或动物，其中包括人的样品。
本发明的背景技术
US-A-4 407 943涉及利用免疫化学反应检测抗原或抗体，并且说明了可以检验有可能作出诊断结论的特定抗原或抗体存在时的体液样品。免疫化学反应的抗原或抗体可以与不溶性载体材料偶联。为此目的，微孔膜的内表面和外表面涂布一种不溶于水的蛋白质，如玉米醇溶蛋白、胶原蛋白、血纤维蛋白原、角蛋白等，这种蛋白质可提供能够固定各种各样生物活性蛋白质的膜。涂布的膜保持其允许液体流过这些孔的性质。抗原可以固定在膜上，此后，第二种蛋白质也固定在膜上，在提出的检验(例如胎牛血清或牛的γ球蛋白)中第二种蛋白质是免疫化学中性的，并且在膜与蛋白质检验物的混合物接触时基本上中和了非特异性的结合。在所谓的EL-1方法中，抗待检测抗原的抗体固定在膜上，然后膜在抗体存在时与待检验流体接触。其后获取抗原的固定抗原因其结合在适当位置而生成溶液。然后该膜与溶液分离，洗去污染物，再与酶标记的抗体溶液接触，而该抗体是一种抗体和一种酶的共价共轭物，得到如下结构：
C-Ab-Ag-Ab-Enz
式中C代表载体，Ab代表抗体，Ag代表抗原，而Enz代表共轭的酶。另一种EL-2检验得到如下结构：
C-Ag-Ab-AntiAb-Enz
式中AntiAb-Enz代表一种抗体与一种酶的共轭物。整个免疫化学反应在载体以及与载体结合的组分上进行，这些组分可以与能简单除去的未结合的组分分离。
进行上述检验所使用的设备包括一个托盘和一个用于放杯的架，每个杯的下段呈膜形式，抗体或抗原附着在膜上，膜热封在杯的下底上。使用时，样品倒入杯中，通过膜流到托盘，如需要检测样品中是否有特定的物质，可以用试剂洗涤和处理膜。根据特定检验的需要，其中包括待检验样品的流动特性以及该检验中要使用流体的量，选择膜的孔尺寸。流体滴加到膜的上表面可使流体流过膜，在流体滴处在膜顶部时，其膜仅受该滴所施加静压力的控制。如果该滴的尺寸小到足以接近膜的保留体积，该流体将易于流进膜的孔，并被毛细管吸引力保持在那里，直到被另加的流体更换。然后通过样品在膜孔内的停留时间控制反应时间。该检验可以产生可见的颜色变化。
在上述专利中，单一的抗体或抗原覆盖整个膜的表面，未公开将下述性质结合的膜材料：一方面在选定的小区域或部位，可以从含水溶液中沉积抗体、抗原或半抗原的量，在这些区域或部位它们与膜结合得到定位的可读区域，不会不可控制地通过膜散开，另一方面，可以让样品和处理试剂自然地流过膜。为有助于流体以可接受的速度流过膜而希望孔尺寸大些，为能够达到很好的截留它们而希望孔尺寸小些，因此两者之间有冲突。上述检验的具体实例并没有依赖单一重力流过膜，而是使用例如由水泵造成的真空使所需液体流动。没有说明进行多种分析所使用的任何设备。
US-A-4 855 240公开了一种检验装置和夹层检验，该检验无分离培育和洗涤步骤，使用硝基纤维素检验板，其中一部分(以及在特定的分析检验区域)通过检测窗口是可见的。第一条和第二条吸收材料(例如玻璃纤维)提供各自样品通过的流动通道，吸收显色剂到达该检验板一侧，吸收样品比吸收显色剂的点更接近于检验窗口。确定一片吸印迹或其它的高液体吸收容量材料的位置与检验板接触，以便获得和储存检验材料。在显色剂接触粘结剂或样品之前，让样品与检验板上的材料接触。液流从检验板一侧流过另一侧。但是，灵敏度受到有限试剂体积的限制，其试剂可以用于揭示液流沿检验板表面流动的流动形状。没有公开任何洗涤溶液，或许因为印迹纸的液体吸收容量有限，也没有公开多种分析物的检测。
本发明的一个目的是提供一种进行多种分析物(其中包括有一种检验分析物和一种对照分析物的情况，以及有许多检验分析物和一种对照分析物的情况)免疫检验时所采用的方便灵活的方法和设备。
本发明另一个目的是提供进行免疫检验时使用的方法和设备，其中可以使用较大体积的试剂用来提高灵敏度。
本发明的简要说明
本发明提供进行多种分析物免疫检验的设备，其中包括：
(a)一种膜，该膜具有含水液体在其间流过的第一个和第二个面，还具有允许含水液体逐渐地从一个面流到另一个面的微孔结构；
(b)多个通过膜彼此隔开的可读区域，每个区域分别有固定其上的抗原、抗体或半抗原；
(c)第一个膜面的盖，它与部件构成将含水液体供给膜的井，可读区域通过该井是可见的，并且排列成与供给井的含水液体同时接触；以及
(d)与第二个膜面接触的吸收材料，它用来接受流过膜的含水液体，第一个膜面与井，和第二个膜面与吸收材料紧密接触。
本发明还提供检测试剂盒，该试剂盒包括一个盒，盒中装有上述提出的在例如塑料套内的设备，以及洗液和显示和观察检验结果所用溶液的分散容器。
因此，本发明考虑了用于检测在人或动物来源样品(血清、血浆、全血、唾液或尿液)中存在或不存在单个或多种分析物的方法和系统。这种检测是简单快速的。这种检测系统包括装有带有亲合性膜的吸附填塞物的流过塑料装置。该装置具有固定抗原材料的特定的膜区域，该膜是一种疏水材料，因此含有分析物的含水液体滴仍被定位不动，不扩散离开曾沉积的地方。每个装置在其中一个区域中有一种对照物，它起作质量对照物的作用，以校正该组件是否合理运行。在检测抗体的情况下，使用的对照物通常是人的IgG。在检测抗原的情况下，对照物可以是特定的抗原。在多种分析物的检测系统中，任何一个不连续区域，如果希望的话，都可以用于特定的对照。在检测ANA形状的系统的情况下，膜上不连续的可读区域有不同的抗原，例如固定的Sci-70、SS-A(Ro)、SS-B(La)、Sm、Jo-1和RNP，人的IgG可以固定作为对照。在检验开始步骤，膜用含有表面活性剂和封闭剂的洗液/缓冲液润湿，其结果膜材料有效地变成不疏水的，因此有利于检验流体和试剂流过膜。当把含有抗一种或多种抗原的抗体的人血清加到该装置开口时，该装置可以呈盒形式，样品中的抗体会与固体载体上的特定抗原结合。然后，过量的血清样品可加几滴洗涤缓冲液除去。过量液体在膜下面用吸收填塞物吸去，使其离开抗原区域。在加几滴信号溶液时，会出现彩色圆点，此处反应是正的。反应是负的时，不会出现彩色点。对照点总是会出现彩色的，表明试剂和组件都运行正常。
本发明还提供一种方法和设备，使用上述的盒式装置检测样品中存在或不存在抗原物质、抗体或这两者或半抗原。它可以用于筛选TORCH系列实验，筛选滥用药物系列实验、自身免疫抗体筛选、胃肠病谱筛选(幽门螺杆菌，Parital细胞，LKM1，M2)，HIV检验，微生物筛选和鸟和动物感染疾病的筛选。
附图简要说明
现在通过实施例并结合附图对本发明的各种实施方案作以说明，其中：
图1是本发明第一种实施方案检验盒的分解图，图2是截面图，图3是该盒的平面图；
图4-9是本发明其它实施方案检验盒的平面图，该盒备有与图1不同形状的接受样品的开口，并且适合于检测两种以上分析物；
图10a-10f用图示表示使用图1-3盒在抗体筛选检验中相继进行的步骤，以及
图11a和11b分别是另一种盒形状纵向截面的平面图和视图。
优选实施方案的详细描述
在图1中，表示了一种用于免疫检验的检验盒。该盒由其中包括盖12、托盘14的两部分外壳10、在盖12下面中心安装的相对小的携带样品的膜16，和安装在膜16下面托盘14内的相对大而厚的吸收填塞物18构成。膜16有多个不连续的可读区域，这些区域彼此间隔开。可读区域通常包括至少一个检验区域和至少一个提供对照的区域。在每个区域，可以有抗原或抗体，而盒可以用于夹心检验或竞争检验。
外壳10的尺寸通常是3厘米×3厘米×1厘米。盖12和托盘14可以由塑料，例如聚苯乙烯、PVC或聚丙烯模制成的。尺寸与形状可以非常不同，这取决于应用，但是曾发现现有的尺寸与内部容量对于许多应用来说都是很合适的。选择的材料和壁厚可以是如此，以致使整个盒具有适当的硬度，典型地，壁厚可以是约1-2毫米。盖和托盘可以构成可内啮合结构(未绘出)，其结构可释放地咬住安装在一起，因此可以组装这些部件，于是在使用之后可以取出带有检验结果的膜，作为病人医疗记录的一部分予以保存。
盖12可以由一般平的上表面20，与其表面连接的相关四周壁22和容纳检验液体的中心开口24一起构成，在这个实施方案中，该开口在平面图上一般是椭圆形的，在侧视图中向下会聚。确定中心开口的一个壁或多个壁26向下倾斜约45°，这个开口有很好的美感，还提供具有收集和提供装检验样品和其它使用溶液容器的漏斗或井的结构。若该开口碰到填塞物，它的长度可以是约1厘米，它的宽度是约0.5厘米。壁26有一个水平取向的平下端面27(图2)，控制和给膜16传输压力，以便提供适当的流动特性。托盘14与盖12吻合，托盘14有底15和直立的周边壁17，壁17与壁22对接或搭接安装，并且为吸收材料18本体提供容器。
亲合性膜16的尺寸应该大于开口24的尺寸，而小于壁26下端的尺寸，但是通常仅有很小的重叠就足够了。在这个实施方案中，膜的尺寸可以是1.4厘米×0.7厘米。对于沉积和固定抗原、抗体、多糖、肽、蛋白质或小分子，例如滥用毒品，或其它在检验中使用的材料，通常提供不连续定位。有检验材料的可读区域定位在膜16上，因此通过开口24显现出这些区域，通过该开口可以用检验材料和试剂同时处理它们，通过该开口可以同时读出它们。
膜16应该具有保水的孔结构，液体以可控制的速率逐渐地流过其孔结构，因此，加到开口24的液体在它通过膜16并往下流入吸收填塞物18之前有一个停留时间。停留时间将取决于液体的性质和粘度，而例如洗液和信号溶液一般地应较快地流过，因为它们含有表面活性剂，还因为它们没有含有像病人样品那样多的蛋白质和电解质。可以优化检验条件，以便适合于在3-5分钟得到结果的快速检测检验样品，停留时间为60-90秒，不粘的洗液和信号溶液的停留时间典型地是30-60秒。膜材料应该具有均匀一致的孔尺寸，以便得到抗体或抗原始终一致的流速和结合容量。优选地，它是疏水材料，于是如采用移液管难于将例如尺寸为0.5微升或1微升固定流体滴分散在疏水材料表面上，曾发现为含有反应基团(例如-COOH基团或-NH2基团)而改性的多孔尼龙膜材料是适合的。膜的疏水/亲水平衡受到存在的反应性基团的影响，这种平衡应该是如此，以致含水液体可以流过膜的毛细管结构，并且可用表面活性剂浸渍膜材料进行调节。应知道，可以使用不同的膜材料和物理特性，这取决于待进行的检验。可以使用的其它膜材料包括硝基纤维素、改性的聚砜、玻璃纤维、纤维素、聚乙烯、聚偏二氟乙烯等，它们的孔尺寸是约0.45-1.2微米或更大。
选择吸收填塞物18，以便可安装在托盘部件内，该吸收填塞物18可以是纤维的或海棉状的吸水剂材料。它在饱和之前的流体容量应该大于所设计盒的检验程序的预定总液体体积。它的液体容量优选地是总液体体积的至少两倍，常常是5-10倍，因此流入吸收材料的液体未接触膜就分散了，不会汇集在膜附近，这样可能导致返流，因此背景颜色很深。在材料未被压缩状态下的深度应该稍微高于从托盘14底部到内壁26底之间的高度，因此壁26压缩吸收材料，并使该膜与它相对，面对面接触，于是有利于流体流过其膜。填塞物18材料可以是亲水的纤维或层状材料，例如压缩棉，或多层滤纸或其它纤维或层状纤维素材料。可以是天然或合成聚合物材料的吸收剂海绵体，因其表面张力诱导的“吸”含水液体离开膜16进入微孔结构，因它们对含水溶液具有比膜16更大的亲合性，或因这两种因素的结合，它们可能发挥作用。可以由两部分构成，一层多孔的纸(例如滤纸)，和一层在纸后面的海绵材料本体，纸紧贴在膜16下面并与膜接触，以提供一层从膜出来的含水液体进入的强亲水层，液体再从纸层流入海绵材料毛细结构。
各种不同抗体、抗原或半抗原都可固定在固体载体或膜16上，在可以使用例如约0.5-5微升待检验材料溶液或悬浮液的不连续区域中每一种应该固定在样品上。有利地，抗体、抗原或半抗原分子量通过用交联剂处理而增加，因此促进固定作用，并且使得更大量的材料在一定膜范围内可变成固定的。这样一些交联剂包括相同双官能、双-不同官能和多官能的材料。不同-双官能交联剂例如可以与氨基和亚硫酰基进行反应。可以使用的交联剂包括：
戊二醛，
N-羟基琥珀酰亚胺酯(NHS酯)，例如硫代-二琥珀酰亚胺基辛二酸酯(DSS)；
硫代-NHS酯，例如硫代-二琥珀酰亚胺基辛二酸酯(硫代-DSS)，二硫代双(琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DSP)、二硫代琥珀酰亚胺基酒石酸酯(硫代-DTS)，以及4，4′-二异硫代氰基-2，2′-二苯乙烯二磺酸(DIDS)；
4-(N-马来酰亚胺基甲基)-环己基-1-羧酸硫代琥珀酰亚胺酯(硫代-SMCC)；
间-马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基硫代琥珀酰亚胺酯(MBS)和硫代-MBS；
4-(对-马来酰亚胺基苯基)丁酸硫代琥珀酰亚胺酯(硫代-SIAB)；
(4-碘代乙酰基)氨基苯甲酸-N-硫代琥珀酰亚胺酯(SIAB)；
3-(2-吡啶基硫代)丙酸-N-琥珀酰亚胺酯(SPDP)；
N-羟基琥珀酰亚胺基-4-叠氮基水杨酸(NHS-ASA)；
6-(4-叠氮基-2-硝基苯基氨基)己酸硫代琥珀酰亚胺酯(硫代-SANPAH)。
为了造成强的可观察反应，固定作用是至少部分地因在检验材料与膜的反应性基团之间生成化学键，或者因检验材料与膜材料的反应性基团直接反应，或因使用二-或多官能交联剂(如前面所描述)，这些交联剂可以反应生成与膜材料的反应性基团结合的聚合抗原。这样的化学键使得有可能达到并保持在检验位点高检验材料负载量。
本发明多种分析物检测系统的优点是，可以使用这种系统例如在3-5分钟内检测单个样品中2-7种抗原。该检验也可以用于通过竞争检验筛选滥用药物。每种药物可以与BSA缀合，然后在分开的不连续区域中在膜16上固定。进行HCG、LH和TSH检验时，检验材料与α-HCG抗体一起被固定。在用TSH、T3、T4、Tg等代表的甲状腺功能检验中，抗原和抗体两者可以固定在膜或载体上。本盒也可以用于筛选白色假的酵母(Candida albicans)，衣原体(Chlamydia)，梅毒(Syphilis)，乙型肝炎以及其它感染疾病。该检验可以用于筛选在医学和兽医实践中的胃肠病学(幽门螺杆菌，Partial细胞，LKM-1和M2)、HIV和许多感染疾病。下面给出特定检验的实例：
(a)在最简单的情况下，如图2所示，有两个检验区域，一个区域30为检验样品区域，在这个区域例如抗原、抗体或半抗原(例如药物或荷尔蒙)可以被固定，而另外一个区域是对照样品区域，该区域用以表明检验是正常进行的，以及使用的试剂如所期望的那样发挥作用。区域30例如可以有代表微生物抗原、重组体，即为HIV1或HIV2抗原物质的合成蛋白质，或与幽门螺杆菌相关的抗原物质的脂多糖。如果待检测的抗体是抗检验抗原和半抗原的人的抗体，那么对照区域32可以有人的IgG。
(b)图4和5表明盒的另外一种形式，该盒中构成的盖12有接受样品的一般为三角形的开口30，该开口30允许进行多种分析物检测，但换句话说与图1-3的盒结构相似。在图4所示的形状中，膜16有一个中心定位的对照区域C，该区域有IgG，而三个检验区域对着开口的角顶，在这种情况下，这些区域有与HIV1&2、HCV和HBsAG相关的抗原。在图5所示的另外一种形状中，盒有一个对照区域和HIV1&2和TB检验区域。
(c)图6表示一般如参照图1-3所描述的盒，但盖12中接受样品的开口32通常是矩形的。在这种情况下，有一个装有IgG的中心对照区域和四个对着矩形角顶的检验区域，这些区域有肌钙蛋白-I、CK-MB、CRP抗原和可以用于心肌梗塞检验的肌球蛋白。
(d)图7-9表示一般如参照图1-3所描述的盒，但盖12中开口34是星形的，检验区域配置对着星尖。在图7中示出了TORCH板式屏，其中包括IgG对照抗原和Toxoplasma gondii、Rubella、CMV、HerpesI.和Herpes II的抗原。图8示出了滥用药物检验(COC、THE、PCP、AMP和MOR抗原)的药物板式屏。图9中示出了自动免疫疾病的ANA屏的检验区域，在分开的不连续区域中固定的抗原是dDNA、RMS、Sm、SS-A(Ro)、SS-B(La)、Sc1-70、JO-1和SM，中心定位为IgG对照区域C。
本发明的方法和设备还可以用于检测热血动物或鸟样品中的抗原。在这种情况下，检验区域有与在各种检验区域中固定的相关抗原的抗体，信号溶液可以含有抗原与目测试剂的缀合物，例如抗原-金缀合物。该固定作用过程应不同于抗原的固定过程，因为抗体的分子量较低(例如HIV抗原，它仅约40个氨基酸长度)，并且通常可以使用如戊二醛之类的双官能试剂，以便与最后同膜16结合的抗体或抗原生成一种键(聚合作用)。
现在参照图10a-10f描述使用该盒的“夹层检验”方法。图10a中，使用滴瓶40往盒10样品开口24加2滴(80微升)洗涤缓冲液启动检验。使用瓶40中的洗涤/阻断液阻断膜16上未结合的位点，并且盖住通过样品开口现露出的整个膜和膜上的检验区域和对照区域，在该检验的后续步骤中同样施用于所加的液体。合适的洗涤/阻断液可以含有：
乙醇胺         0.1-10重量％
表面活性剂(吐温-20或NP-40)  10重量％
酪蛋白                      0.1-0.5重量％
磷酸盐缓冲液                0.01-1M
乙醇胺和酪蛋白两者是作为阻断剂起作用的，吐温-20起作中等阻断剂和表面活性剂的作用。在上述溶液中的乙醇胺可以用另外含氨基基团的化合物代替。该溶液应通过膜约30秒钟。
病人或检验动物的血清或血浆样品例如用上述洗涤缓冲液按照1∶40稀释，把4滴(160微升)稀释的病人血清通过图10b所示的滴管42加到开口24。可以检验其它的样品，其中包括尿、唾液、阴道液、精液、炎性液、胃肠道液、肺液、组织提取液、全血或粪便在缓冲液中均化与过滤后得到的提取物。
稀释前，血清或其它样品曾预处理过，以便除去非-特效结合蛋白质，和改善检验结果的精确度。在约60秒钟之后，稀释的病人样品应该通过膜，在不连续的检验区域和在对照区域，在固体载体上对抗原特效的抗体，如果存在的话，会生成抗体-抗原配合物。为了除去过量的样品，如图10c所示的那样，由滴瓶40再加入2滴(80微升)洗涤缓冲液。可以预料洗涤缓冲液在约30秒钟内通过膜16。
如图10d所示的那样，可以由另外的滴瓶44往盒10加入三滴(120微升)信号溶液。可以使用许多不同的信号溶液，以便用肉眼或(不优选)用检验仪器读取可见的检验结果。信号材料可以包括标记的免疫活性组分，例如与下述物质共轭的半抗原、抗原或抗体：
(a)由大部分亲水化合物和小部分免疫活性组分组成的脂质体或其它不连续胶体颗粒的含水分散液(参见US-A-4 193 983和4 342 826，其中公开的内容作物参考文献列于本文)。脂质体例如因染料存在而可以被标记得可见。
(b)(1)疏水染料或颜料或(2)聚合物核的含水分散液的颗粒(参见US-A-4 373 932，其公开的内容作物参考文献列于本文)。正如前面专利所指出的，用作标记物的有色有机化合物是疏水的，不溶于水，或只是非常有限地溶于水。它们以溶胶形式使用，溶胶中的染料或颜料颗粒，或被染料或颜料包裹的聚合物核颗粒分散在水中，其粒度为至少5纳米，优选地是10-500纳米。
(c)非-扩散的氰染料(参见US-A-4 419 435，其中公开的内容作物参考文献列于本文)。
(d)胶体金属颗粒，例如金或银。
(e)例如有抗体或抗原的包裹聚苯乙烯胶乳颗粒，这些颗粒有用于观察的着色剂(参见US-A-5 447 837第11栏)。
信号溶液基于酶(HRP、碱性磷脂酶、葡萄糖氧化酶、半乳糖苷酶等)的作用时，可以使用相应的chromatogen观察反应终结。在该检验中，单价-或多价多克隆或单克隆抗体，抗体的Fab或Fc部分，部分抗体，克隆或一般构建的抗体等可以用作在膜上固定的材料和用作信号溶液的固定组分。例如，使用与胶体金或其它金属颗粒共轭的上述抗体，食品染料、酶、着色粉或其它目测剂，可以配制信号溶液(参见US-A-4 407 943，其中公开的内容作物参考文献列于本文)。合适的信号溶液含有抗原，例如，与20微米胶体金颗粒共轭的蛋白质A或IgG。
在夹层检验中，信号溶液中的共轭物会与对照区域结合，如果与检验样品生成免疫-配合物，则在检验区域结合。在相关区域出现着色斑点证明为正结果，在相关的检验区域没有着色斑点，表明没有与样品反应，即负结果。
斑点颜色应取决于使用共轭物的类型。粒度为约20微米的胶体金共轭物应给出从桃红到红的彩色斑点，如果粒度是约40微米，应得到蓝色斑点。胶体银的共轭物应得到可能从褐色到黑色的斑点。如果使用共轭粉，颜色可以是蓝、红、黑等，这取决于粉的颜色。共轭的食品染料应给出具有染料颜色的斑点。
信号溶液与膜上检验区域和对照区域相互作用并通过膜所允许的时间为约60秒，此后如图10e所示的那样，由滴瓶40再加入两滴(80微升)洗涤缓冲液，以便除去过量的信号溶液。允许洗涤缓冲溶液通过膜的时间为约30秒，此后读结果，具有正结果或负结果外观的盒示于图10f，无任何红色斑点表明检验无效，在液体开口中显示的单彩色斑点表明负结果，而在液体开口或井中出现的两个彩色斑点表明正结果。如果未充分显色，重复图10d和10e的过程，可以另加信号溶液。如果洗涤不充分，整个膜16可能有淡淡的背景颜色，但这既不会使检验无效，也不会表明正结果。在检验完后，可以打开盒10，取出膜16，经洗涤和干燥便可得到永久的检验记录。希望在检验完成时或完成后立刻就这样做，因为如果膜16留下来与有检验液体和试剂的湿吸收填塞物接触一段时间，则可能使背景颜色显色或背景颜色加深。
可以作为一个包提供进行上述检验所必需的设备，这个包应包括盒10、装洗涤缓冲液的瓶40、44，该洗涤缓冲液也可用于稀释病人样品，以及用来装病人样品的滴瓶42。上面提出的检验方法有许多优点：
(a)使用简便，可以在很短的时间内，典型地为5分钟或5分钟以下完成检验。
(b)只需要两种试剂，这些试剂可以预先装入滴瓶40、44中，不需要任何吸管。
(c)盒10是一次性的。
(d)用户可以很容易调整检验条件，例如通过改变所加入病人样品的体积和所加入信号溶液的体积调整检验条件，因为可以让相当大的信号溶液体积流过膜16，所以能够得到强有力的结果。
(e)取决于所使用试剂的质量，可以得到高精度的检验结果。
(f)可以直接地观察检验结果，不需要任何检验仪器。
(g)使用单个的人或动物检验样品可以进行多种分析物的测定
(h)不需要高度熟练人员，在家，在野外，或在医生外科手术时，都可以立刻检验从病人身上采的样品。可以检验运动员的样品，例如像促蛋白合成甾类之类滥用药物的初步筛选。在医院或实验室的条件下，也可以用来检验所得到的应立刻检验的样品，或者用来检验例如因为从很远检验地送来而延迟的检验样品。
上述检验方法可以作各种修改，但没有超出本发明的范围。如果在固体载体或膜16上不连续区域被涂布，可以检测出小分子或半抗原。如果希望，任何的不连续区域都可用于固定负对照物或标准物。
图11a和11b示出了另外一种特别盒的形式，尽管不是唯一的，试图用来检验完整血液的血清，该盒有将血清与血液细胞和其它缓慢-移动的血液部分分离，和对分离血清进行一种或多种免疫检验的构造。该盒包括两个长约5厘米、宽约3厘米和深约2厘米的部件壳，所述的盒包括盖12a、托盘14a、相对小的载带样品的亲合性膜16a，膜16安装在盖12a下方中心处，以及相对大的厚吸收填塞物18a，它安装在托盘14a内膜16下方。盖12a形状是上表面20a一般为平的，上表面接四周垂直的壁22a，有接受检验流体的第一开口24a，在这个具体实施方案中，这个开口在平面上一般为椭圆，侧视是向下会聚的，尽管这个盖12a具有例如像上述图4-9所示的各种不同的形状。限定第一开口的一个或多个壁26a向下倾斜约45°，这样有良好的美感和具有收集和提供装检验样品和其它使用溶液容器的漏斗结构。开口碰到填塞物16a时，它的长度可以是约1厘米，宽度可以是约0.5厘米。壁26a有一个水平取向的平下端面，控制和给膜16a传输压力，以便为如前述具体实施方案中流过膜的检验试剂提供适当的流动特性。托盘14a与盖12a配合，它有底座15a，和提供装吸收材料本体18a的容器。洗涤液和信号溶液由开口24a通过膜流入吸收材料18a，如图1-3的盒中所示。血液通过第二个井50加入，该井通过盖12a通到第二开口52。一条多孔材料54从开口52通到膜16a下面。血液中不移动组分被多孔材料阻止，因此血浆已成为分离的，并加到亲合性膜16a，通过膜16a侧向流到每个样品区域。血液流到样品和对照区域因此通过亲合性膜16a的多孔结构，而洗涤液和使可视化(visulizating)试剂流过膜。
起作血浆分离器作用的多孔材料54可以是惰性的疏水材料板，例如玻璃纤维、尼龙、硝基纤维素、聚偏二氟乙烯、聚丙烯或醋酸酯类膜，其孔径为0.2-0.8微米。该材料可以用化学品混合物进行浸渍，为的是有利于在材料表面一侧加完整血液样品时血清或血浆与完整血液样品的分离。材料54的厚度可以是20-250微米。它可以用含有下述化合物的混合物浸渍：
含水的PBS(pH7.4)
Sigma Poly Prep       2重量％
GAF Gantrez AN-139    8重量％
麦芽葡萄糖            5重量％
抗凝结剂              适量
抗菌剂                0.01重量％
浸渍的板状材料54有利于从完整血液样品中分离血清和血浆组分，血清或血浆送到处在远离第二开口52的血浆分离器端部的相邻检验膜16a。
现在参看下述实施例将更进一步描述本发明的具体实施方案。
实施例1
结核分支杆菌抗体的检测
使用采用层析纯化方法由结核细菌得到了脂多糖抗原在含水缓冲液中的溶液，该溶液浓缩到强度为约2毫克/毫升。该溶液用25％戊二醛在水中的溶液(10微克/升)，在激烈搅拌下处理约30分钟。得到的交联材料适合于固定在膜载体上。作为对照，纯化的人的IgG以同样方式进行交联。
使用尼龙板状的亲合性膜，该尼龙板的平均孔径为约0.45微米，重量约80克，使用部分为约14毫米×7毫米。往膜表面上预定的检验位置定量加0.25-1微升聚合的抗原溶液，并让其干燥5-30分钟，在膜上形成检验区域。在离检验区域约2-4毫米的邻近位置以同样的方式在膜上形成对照区域。为了完成对照和检验材料的固定作用，膜在37℃炉中加热15-30分钟。在这个期间，认为在亲合性膜的活性基团与脂多糖抗原或IgG之间生成了共价键，此外，还认为有离子的、疏水和亲水的相互作用，所有这些作用都易于使相关物质保持适当位置，并且提高了检验的灵敏度。
有检验和对照材料的亲合性膜可用于制造如图1所描述的检验盒。盒的外部尺寸(它是薄壁聚苯乙烯)是约2.5厘米×2.5厘米×1厘米，膜下面吸收材料填塞物是压缩棉，达到饱和之前液体容量是约3毫升。该填塞物能够导致所有检验样品流过紧紧地压向填塞物的膜。它保持的容量是进行检验所需要总液体容量的几倍，其结果是促进了很强的非直接液体流动，返流极低，背景颜色也极低。
从许多带肺TB和从已知无结核的人们取血。按照下述方法将血清与血液样品分离并进行检验。
用两滴洗涤/阻断溶液润湿如上述制造的盒，该溶液是磷酸盐缓冲盐溶液，含有约0.1重量％乙醇胺、0.05重量％吐温20和0.3重量％酪蛋白。在洗涤溶液中的酪蛋白在起初润湿时用作阻断亲合性膜的活性位点，并且在还会使背景着色的检验期间停止抗体或蛋白质与那些位点结合。洗涤溶液典型地花30秒通过膜进入下面的吸收材料。血清样品可以用上述洗涤/阻断溶液按照1∶10进行稀释，往膜上放3-4滴，因此膜被液体覆盖，而液体花60-90秒通过膜。该膜然后用两滴洗涤/阻断溶液处理，洗去过量样品，接着加2-3滴信号溶液，目测对照区域和检验区域，即使阳性反应。在这种情况下信号溶液是与20微米金胶体共轭的蛋白质A。对照区域应该总是变成红色，检验区域也变成红色，即使阳性反应。
许多肺TB病人的结果可给出接近100％特异性(即发现所有阴性样品都是阴性的)和85％灵敏度(通过这个检验发现样品是阳性的与通过痰培养发现这些样品是阳性的比例)。在每种情况下，对照区域转变成红色。发现在同样的条件下重复但不使用戊二醛作为交联剂，达到的反应水平低得多。
使用以水-分散疏水染料或颜料为主要成分的信号溶液，其中免疫反应组分与染料或颜料含水分散液颗粒偶合，可以代替以金为主要成分的信号溶液，例如参见US 4 373 932和4 419 435，其公开内容作为参考文献列于本文。使用这样一些染料或颜料，该检验和对照区域的反应颜色任意地改变，例如得到青色或黑色反应。还可以使用除金之外的过渡金属胶体。
实施例2
HIV1&2抗原的抗体检测
重复实施例1的方法，但下面内容除外：
(a)通过用戊二醛使与HIV-2(杆)合成肽混合的重组体HIV-1蛋白质交联制得的溶液涂布检验位点。
(b)采用FDA-批准的ELISA和Western Blot检验，通过检验血清校正灵敏度。
测定特异性是100％，以500个病人样品计并与Western Blot检验比较，测定灵敏度是100％。
使用有限数量病人的唾液样品重复该方法，得到了类似的特效性和灵敏度。
实施例3
幽门螺杆菌抗原的抗体检测
遵循实施例1的方法，但检验位点用幽门螺杆菌抗原处理除外。通过获得一种活组织检查和培养得到的样品，核对特异性。在涉及约300病人的检验中，特异性是98％，而灵敏度是97％。

Claims (29)

1.进行免疫检验用的设备，该设备包括：
(a)一种膜，该膜具有含水液体在其间流过的第一个和第二个面，还具有允许含水液体逐渐地从一个面流到另一个面的微孔结构；
(b)多个彼此隔开的通过膜可读的区域，每个区域分别有固定其上的抗原、抗体或半抗原；
(c)第一个膜面的盖，由限定供给膜含水液体第一个井的部件构成，可读区域通过该井是可见的，并且排列成与供给井的含水液体同时接触；以及
(d)与第二个膜面接触的吸收材料，它用来接受流过膜的含水液体，第一个膜面与井，和第二个膜面与吸收材料紧密接触。
2.权利要求1的设备，其中膜是改性的含有反应性基团的疏水材料。
3.权利要求1或2的设备，其中膜是尼龙。
4.上述权利要求中任一项的设备，其中膜的孔径是约0.2-1.2微米。
5.上述权利要求中任一项的设备，其中膜的孔径是约0.45微米。
6.上述权利要求中任一项的设备，其中至少一个可读区域是用于检测结核分支杆菌抗体。
7.权利要求1-5中任一项的设备，其中至少一个可读区域是用于检测HIV1和/或2的抗体。
8.权利要求1-5中任一项的设备，其中至少一个可读区域是用于检测幽门螺杆菌的抗体。
9.权利要求1-5中任一项的设备，其中有可读区域，该区域提供一种用于检测因心肌梗塞而出现的抗体的系列检验，TORCH系列筛选、胃肠病筛选、ANA筛选或筛选滥用药物的系列检验。
10.上述权利要求中任一项的设备，其中检验区域含有交联的抗体或抗原。
11.上述权利要求中任一项的设备，其中抗体、抗原或半抗原至少部分地因与膜生成共价键而固定在可读区域上。
12.上述权利要求中任一项的设备，其中有两个通过井显现出的可读区域。
13.权利要求1-11中任一项的设备，其中有至少三个通过井显现出的可读区域。
14.上述权利要求中任一项的设备，其中吸收材料是棉花或纸。
15.上述权利要求中任一项的设备用于涉及预定总体积的的含水液体检验，其中吸收材料的吸收容量是检验液体体积的许多倍。
16.权利要求15的设备，其中吸收材料的吸收容量是含水液体总体积的至少5倍。
17.权利要求15的设备，其中吸收材料的吸收容量是含水液体总体积的至少10倍。
18.上述权利要求中任一项的设备，其中吸收材料是有弹性的，并促使膜与井接触。
19.一种检验试剂盒，包括上述权利要求中任一项的设备、洗涤/缓冲溶液的分散容器和使可视化试剂的分散容器。
20.权利要求19的检验试剂盒，其中洗涤/缓冲溶液和/或使可视化试剂含有表面活性剂。
21.一种进行免疫检验的方法，该方法包括提供权利要求1-18中任一项的设备，把待检验液体样品加到井中，并让其通过膜，往井加入显色溶液或使可视化溶液，并让其通过膜，得到可观察的结果。
22.权利要求21的方法，其中含有表面活性剂的洗涤/缓冲溶液在加入液体样品之前加到膜上。
23.权利要求21或22的方法，其中膜的孔隙度和表面特性是这样，以致液体样品和使可视化溶液需要约20-120秒通过膜。
24.权利要求21、22或23的方法，该方法是夹层检验。
25.权利要求21、22或23的方法，该方法是竞争检验。
26.权利要求21-25中任一项的方法，其中使可视化溶液含有可见染料或颜料。
27.根据权利要求2-18中任一项的设备的变通设备，其中所述的设备有一个血液样品进口和从另一进口到膜一侧的多孔材料血清分离器。
28.基本上如前面图1-3所描述的，权利要求4-9中任一权利要求所述的，附图中图10a-10f或图11a和11b所述的方法或设备。
29.基本上如实施例中任一实施例所描述的方法或设备。
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