CN1326864C - 6r－(3,6－双脱氧－l－阿糖基－己吡喃糖基氧基)庚酸、其制备方法及其持久作用 - Google Patents

6r－(3,6－双脱氧－l－阿糖基－己吡喃糖基氧基)庚酸、其制备方法及其持久作用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及6R-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸的立体化学测定、合成和持久作用，该6R-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸是分离自秀丽隐杆线虫的涉及抑制衰老和应激的信息素。使用涉及衰老、应激、代谢、体内信号传递系统和抗癌、肥胖症的信息素可以开发药物和衰老和应激的抑制剂。

Description

6R-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸、其制备方法及其持久作用
技术领域
本发明涉及与抑制衰老和应激(stress)有关的6R-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸的绝对立体构型，其制备方法及其持久作用。更具体地，本发明涉及6R-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸(分离自秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegance)的一种信息素)的三维立体化学测定，合成它所需的中间体，该信息素的制备方法和持久(dauer)作用。
背景技术
作为生理活性物质而出名的信息素定义为在动物体内产生并分泌到体外作用于其它相同物种个体由此诱导特定激活或多种生理现象的物质。
按照先前研究，由秀丽隐杆线虫分泌的信息素以极低浓度存在，少于1,000道尔顿。信息素已知为单分子或相关化合物，是非常稳定并且非挥发性的，具有色谱性能如短脂肪酸氢氧化物(Riddle，D.L.，Science，218：578-580，1982)。
在Riddle的论文中，尽管部分纯化了信息素部分，但是纯信息素的确切化学构型和物理性能仍然未知。另外，因为研究者使用的秀丽隐杆线虫分泌的信息素是部分纯化的粗提物，没有办法研究发现确切生理靶标和生物学机理。
因此，本发明的发明人大量培养以最大状态含有信息素的秀丽隐杆线虫，该状态可以诱导由于应激或恶化的生存环境导致的持久幼虫期。然后本发明人分离和纯化由秀丽隐杆线虫分泌的信息素，测定纯化的信息素的化学构型。结果，注意到纯化的信息素是6R-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸，具有下列二维平面结构式(Paik等，韩国专利申请号10-2002-0070591和PCT申请号PCT/KR03/02059)。
Figure C20048000101700071
然而，以上二维信息素化合物的三维化学构型和全合成仍然未知。因为新型信息素化合物具有5个不对称碳原子，信息素化合物的立体化学构型可能提供36种立体异构体。因此，必须测定立体化学构型以合成与具有正确立体化学的确切天然信息素相同的信息素化合物。
另外，为了研究衰老、应激、代谢、体内信号传递系统以开发与抗癌、肥胖症相关的药物和衰老和应激的抑制剂，和研究该信息素的活性靶蛋白体，不可避免地需要开发大量生产信息素的全合成方法。
因此，使用光谱技术本发明人测定了从秀丽隐杆线虫中分离的信息素的三维立体化学构型以便合成与天然信息素相同的信息素。另外，本发明人成功地进行了立体有择全合成，由此获得了与天然信息素完全相同的信息素。该方法提供了信息素的大量生产，克服了天然信息素的有限量。另外，鉴定按照本发明获得的信息素在使用秀丽隐杆线虫的体内试验中具有持久形成作用。
发明内容
技术解决方案
因此，本发明的一个目的是提供具有立体化学式(I-1)的信息素化合物。
Figure C20048000101700072
(I-1)
其中X是氢、碱金属或碱土金属，n为1-6的整数。
本发明另一个目的是提供以高产率大量生产信息素的方法。
本发明还有一个目的是测定三维立体化学构型以准确合成信息素。
本发明还有一个目的是提供以高产率大量合成信息素的中间体。
本发明还有一个目的是提供信息素作为治疗与衰老和应激有关的疾病的药剂的应用。
附图简述
图1是按照本发明的立体化学式(I)的信息素的HR-MS-FMB光谱；
图2是按照本发明的信息素的IR光谱；
图3是按照本发明的信息素的1H-NMR光谱；
图4是按照本发明的信息素的13C-NMR光谱；
图5是按照本发明的信息素的13C-NMR DEPT光谱；
图6是按照本发明的信息素的2D-NMR HMBC光谱；
图7是按照本发明的信息素的2D-NMR HMQC光谱；
图8是按照本发明的信息素的2D-NMR ROESY光谱；
图9是按照本发明的信息素的2D-NMR TOCSY光谱；
图10是按照本发明的信息素的2D-NMR NOE(1)光谱；
图11是按照本发明的信息素的2D-NMR NOE(2)光谱；
图12是按照本发明的信息素的2D-NMR NOE(3)光谱。
具体实施方式
按照光谱分析如HR-MASS，IR，DEPT，2D-NMR(HMBC，HMQC，NOE，ROESY，和TOCSY)测定作为分离自秀丽隐杆线虫的信息素化合物的6R-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸的三维立体化学式(I)。
信息素6R-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸的纯分子量是276道尔顿，信息素的分子(monocular)式是C13H24O6。信息素的计算的高分辨质量数为276.1651。注意通过高分辨-FAB测量的高分辨质量数是276.1652，该质量数几乎与计算的质量数相同(参见图1)。信息素分子的相关羰基和羟基的官能团通过红外(IR)分析鉴定(参见图2)。
为了测定式(I)的新型信息素化合物三维立体化学构型，通过使用氘(dutro)-甲醇(CD3OD)作为溶剂测量2D-质子核磁共振光谱(1H-NMR)。化学位移用ppm表示。
在通过1H-NMR(参见图3)、13C-NMR(参见图4)和DEPT(参见图5)鉴定每个碳原子的定位后，通过使用HMBC(参见图6)、HMQC(参见图7)、ROESY(参见图8)和TOCSY(参见图9)光谱测量1H-和13C-的化学位移以鉴定1H-和13C的准确关系。表4显示HMBC光谱的结果。
为了测量三维空间中的立体相互关系，使用NOE的二维NMR技术。图10至12显示获得的NOE光谱。
通过式(II)和(III)表示的反应物的偶联反应获得立体化学式(I)的6R-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸。
Figure C20048000101700101
如下列反应式1所示由式(IV)的L-鼠李糖一水合物合成式(II)的2，4-二-O-苯甲酰基-3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖。
(反应式1)
其中，Bz是苯甲酰基或苄基。
通过使用苯甲酰氯保护化合物(IV)的4氢氧化物基团，由式(IV)的化合物生产式(V)的化合物。通过使用氨选择性消除化合物(V)的C-1苯甲酰基，生产化合物(VI)。
通过使用氯铬酸吡啶(PCC，pyridinum chlorochlomate)氧化化合物(VI)的C-1氢氧化物基团来生产式(VII)的酮化合物。通过选择性消除式(VII)的化合物的C-3苄基来生产式(VIII)的化合物。通过在10％钯/碳催化剂的存在下氢化，由式(VIII)的化合物获得式(IX)的化合物。此时，式(IX)的化合物的C-2 O-苯甲酰基具有β-方向。
最终，通过使用手性二异戊基氢硼化物还原式(IX)的化合物的C-1酮基，生产作为立体有择的C-1中间体的2，4-二-O-苯甲酰基-3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖(II)的α-异头物。
按照下列反应式2由作为原材料的(R)-(+)-1，2-环氧丙烷生产另一反应物，式(III)的化合物。
(反应式2)
产率：65％
如反应式2所示，将(R)-(+)-1，2-环氧丙烷加入分开合成的1M 4-戊烯基溴化镁，获得(2R)-7-辛烯-2-醇(III)。
通过将式(II)和(III)的化合物通过下列反应式3反应获得式(I)的化合物。
(反应式3)
Figure C20048000101700112
通过在Lewis酸催化剂的存在下缩醛化式(II)和(III)的化合物获得偶联化合物，(2R)-辛-7-烯-2-基-2，4-二-O-苄基-3，6-双脱氧-α-L-阿糖基-己吡喃糖苷(X)。通过使用高锰酸钾作为氧化剂，式(X)的化合物的末端脂族双键的单次反应生产作为有机酸的(6R)-6-(2，4-二-O-苄基-3，6-双脱氧-α-L-阿糖基-己吡喃糖基)庚酸(XI)。最终，通过氢氧化钠消除式(XI)的化合物的C-2和C-4苄基和使用amberlite酸化来生产式(I)的化合物。
另外，式(I)的化合物与碱反应形成式(I-1)的化合物的加成盐。作为碱，可以使用在药学上可允许的碱金属盐或碱土金属盐。
Figure C20048000101700121
其中X是氢，碱金属或碱土金属，n为1-6的整数。
通过光谱测定法(2D-NMR，C-13 NMR，IR，HRMS，比旋光＝[α]D20＝-81.0(c＝0.1，MeOH))注意到全合成的式(I)化合物的光谱与天然信息素的光谱相同。
因为全合成从L-鼠李糖开始，L-鼠李糖的绝对立体构型是公知的，式(I)的化合物的所有光谱测量值与天然信息素的光谱测量值相同，所以可以知道分离自秀丽隐杆线虫的天然信息素的绝对立体构型是式(I)。
另外，在反应式3合成的期间，通过偶联其它具有1-6个碳链的烷基有机酸而不是式(III)来制备多种式(I-1)的衍生物。
另外，在反应式3合成的期间，当式(III)的7S-立体异构体反应时，可以合成化合物(I)的6S立体异构体(I-2)。
在反应式1中由式(IX)的化合物制备式(II)的化合物期间，当使用获得的式(II)的化合物的C1’β-差向异构体时，可以合成具有C-1’S立体异构体的式(I-3)的化合物。
Figure C20048000101700131
其中，n为1-6的整数和X为H，碱金属或碱土金属。
通过以上合成，可以大量生产本发明的信息素(I)及其衍生物。因此，可以研究信息素的活性靶蛋白体和与抑制衰老和应激有关的医学功效。
接下来，使用秀丽隐杆线虫测量按照本发明方法合成的化合物6R-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸(I)的持久形成作用。
即，在彼此不同的喂养、温度和群集密度条件下使用秀丽隐杆线虫测量合成信息素的持久形成作用。
尽管在喂养和温度(15-25℃)适合和群集密度低的条件下它应当从L2上半阶段或L3下半阶段进入成年阶段，当混合合成信息素时，该阶段转向持久幼虫期。
持久幼虫的秀丽隐杆线虫不吃和移动，形成环形。为了比较，比较观察七只持久幼虫的秀丽隐杆线虫和一只成年阶段的秀丽隐杆线虫。结果，注意到合成的信息素极大地影响持久形成作用。在照片1中，可以注意到秀丽隐杆线虫没有生长，没有移动。
照片1在合成信息素(I)处理后的持久幼虫和年幼成年秀丽隐杆线虫。
Figure C20048000101700141
照片2显示阐明秀丽隐杆线虫转向持久幼虫期的图像。
照片2C幼虫期的秀丽隐杆线虫
接下来，如表3所示，可以注意到当使用320μg/平板的合成信息素时可以获得100％的幼虫形成作用。
该结果成为推进研究的基础，许多研究需要大量信息素。因此，这显示合成的信息素是重要的。即，因为按照本发明大量信息素和多种衍生物的合成成为可能，可以预计更优选的研究。
发明详述
现在通过详细描述其例举性的实施方案将更明显地描述本发明。
实施例1
1，2，3，4-四-O-苯甲酰基-L-鼠李吡喃糖(V)的合成
将L-鼠李吡哺糖一水合物(IV)(7.5g，41.2mmol)溶解在无水吡啶(100ml)中，然后在温度降低至0℃的状态下向其中加入苯甲酰氯(28.7ml，0.247mmol)。将反应物的温度逐渐增加到室温，在16小时后加入水(15ml)，完成反应。
用CH2Cl2(50ml×2)萃取获得的产物。用1M HCl(40ml×2)和饱和NaHCO3溶液(40ml)洗涤，MgSO4干燥。真空浓缩溶液，然后使用快速柱色谱法(甲苯/EtOAc，10∶1，v/v)分离化合物(V)(22.7g，95％，α∶β＝2∶1)。
Vα；无定形白色固体，Rf＝0.58(甲苯/EtOAc，10∶1，v/v)；
[α]D22＝+82.0(c＝1.5，CHCl3)[lit.41[α]D＝+80.0(c＝1.5，CHCl3)]；
IR(膜)Vmax 3066，3032，2986，1730，1601，1452，1260，1176，1094，1068，1027，965cm-1；
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ 8.22-7.25(m，20H，芳族H)，6.57(d，1H，J＝1.6Hz，H-1)，6.01(dd，1H，J＝3.4，10.2Hz，H-3)，5.89(dd，1H，J＝1.9，3.2Hz，H-2)，5.82(t，1H，J＝10.0Hz，H-4)，4.41-4.35(m，1H，H-5)，1.42(d，3H，J＝6.2Hz，-CH3)；
13C NMR(62.9MHz，CDCl3)δ165.8(2)，165.4，164.1，134.0，133.8，133.6，133.4，130.2(2)，130.1(2)，129.8(4)，129.1(2)，129.0(2)，128.8(2)，128.7(2)，128.6(2)，128.4(2)，91.4(C-1，α)，71.3，70.0，69.8，69.4，17.8(C-6)；
对于C34H28NaO9(M++Na)m/z的HRMS(FAB)计算值为603.1631，实际测量值为603.1637。
实施例2
2，3，4-三-O-苯甲酰基-L-鼠李糖(VI)的合成
将化合物(V)(22.4g，38.6mmol)溶解在MeOH∶THF(3∶7，400ml)中，然后在0℃下鼓泡NH3气体15分钟，在0℃下搅拌1小时。在重复以上方法同时通过薄层色谱法鉴定反应过程。真空浓缩溶剂，然后使用快速柱色谱法(甲苯/EtOAc，10∶1，v/v)分离化合物(VI)(16g，87％，α∶β＝14∶1)。
Vα；白色固体，Rf＝0.18(甲苯/EtOAc，10∶1，v/v)；
[α]D23＝+236.0(c＝1.0，CHCl3)；
IR(膜)Vmax 3458，3062，2985，2935，1727，1601，1451，1348，1264，1102，1069，1027cm-1；
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ 8.12-7.22(m，15H，芳族H)，5.95(dd，1H，J＝3.2，10.1Hz，H-3)，5.74-5.62(m，2H)，5.49-5.48(m，1H)，4.54-4.43(m，1H，H-5)，4.21(d，1H，J＝4.0Hz，-OH)，1.37(d，3H，J＝6.2Hz，-CH3)；
13C NMR(62.9MHz，CDCl3)δ 166.0，165.9，165.8，133.6，133.5，133.3，130.0(2)，129.9(2)，129.8(2)，129.4，129.3，129.2，128.7(2)，128.5(2)，128.4(2)，92.3(C-1，α)，72.1，71.5，69.9，66.7，17.8(C-6)；
对于C27H24NaO8(M++Na)m/z的HRMS(FAB)计算值为488.1369，实际测量值为499.1372。
实施例3
2，3，4-三-O-苯甲酰基-L-鼠李糖-1，5-内酯(VII)的合成
在N2气流下将PCC(30g，0.139mmol)和非常干燥的4分子筛(25 g)加入摇瓶。将干燥CH2Cl2(250ml)加入摇瓶并在室温下搅拌摇瓶1小时，冷却至0℃。将化合物(VI)(16g，33.6mmol)溶解在干燥CH2Cl2(250ml)中并在室温下搅拌4小时。加入冷却的Et2O(200ml)和通过硅胶过滤完成反应。真空浓缩溶剂，然后使用快速柱色谱法(甲苯/EtOAc，10∶1，v/v)分离化合物(VII)(13.54g，85％)。
VII；无定形白色固体，Rf＝0.51(甲苯/EtOAc，10∶1，v/v)；
[α]D22＝-10.0(c＝0.5，CHCl3)；
IR(膜)Vmax 3064，3031，2983，2936，1784，1730，1601，1452，1393，1259，1096，1026cm-1；
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ 8.10-7.29(m，15H，芳族H)，6.28(d，1H，J＝3.8Hz)，6.05(dd，1H，J＝1.4，3.8Hz)，5.34(dd，1H，J＝1.4，11.0Hz)，4.96-4.85(m，1H，H-5)，1.61(d，3H，J＝6.3Hz，-CH3)；
13C NMR(62.9MHz，CDCl3)δ165.9(C-1)，165.1，164.9，164.8，134.0，133.9，133.8，130.1(4)，130.0(2)，128.7(5)，128.5(3)，128.4，74.8，74.1，71.8，67.6，19.0(C-6)；
对于C27H2308(M++H)m/z的HRMS(FAB)计算值为475.1393，实际测量值为475.1393。
实施例4
2，4-二-O-苯甲酰基-3，6-双脱氧-L-赤糖-己-2-烯酮-1，5-内酯(VIII)的合成
在N2气流下将化合物(VII)(13.2g，27.8mmol)溶解在Et3N:CHCl3(1∶4，500ml)中，并在室温下搅拌16小时。在反应完成后，用水洗涤。使用无水MgSO4干燥有机层。真空浓缩溶液，然后使用快速柱色谱法(甲苯/EtOAc，10∶1，v/v)分离化合物(VIII)(6.37g，65％)。
VII；结晶白色固体，Rf＝0.53(甲苯/EtOAc，10∶1，v/v)；
mp 108-112℃(lit.40 mp 107-110℃)；
[α]D21＝-93.1(c＝1.0，CHCl3)[lit.43[α]D20＝-93.0(c＝1.0，CHCl3)]；
IR(膜)Vmax 3069，3007，2936，2920，1738，1674，1598，1452，1355，1257，1155，1115，1060cm-1；
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ 8.13-7.44(m，10H，芳族H)，6.71(d，1H，J＝4.3Hz，H-3)，5.69(t，1H，J＝4.7Hz，H-4)，5.00-4.90(m，1H，H-5)，1.64(d，3H，J＝6.7Hz，-CH3)；
13C NMR(62.9MHz，CDCl3)δ 165.5，164.3，158.0(C-2)，140.8，134.3，133.9，130.5(2)，130.0(2)，128.7(5)，127.9，125.6，77.4，68.6，18.4(C-6)；
对于C20H17O6(M++H)m/z的HRMS(FAB)计算值为353.1025，实际测量值为353.1023。
实施例5
2，4-二-O-苯甲酰基-3，6-双脱氧-L-阿糖基-己酮-1，5-内酯(IX)的合成
将化合物(VIII)(6.1g，17.31mmol)溶解在EtOAc(300ml)中，然后加入10％-Pd/C(400mg)，在用氢气取代后在室温下搅拌3小时。使用硅藻土545过滤反应物。真空浓缩溶液，然后使用快速柱色谱法(甲苯/EtOAc，10∶1，v/v)分离化合物(IX)。
IX；白色固体，Rf＝0.45(甲苯/EtOAc，10∶1，v/v)；
[α]D21＝+18.4(c＝1.0，CHCl3)[lit.43[α]D20＝+18.2(c＝1.0，CHCl3)]；
IR(膜)Vmax 3031，2982，2939，1724，1601，1452，1383，1273，1114，1070，1028cm-1；
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ 8.11-7.43(m，10H，芳族H)，5.90(dd，1H，J＝7.6，12.0Hz，H-2)，5.30-5.25(m，1H，H-4)，4.87-4.77(m，1H，H-5)，2.78-2.52(m，2H，H-3eq，3ax)，1.58(d，3H，J＝6.5Hz，-CH3)；
13C NMR(62.9MHz，CDCl3)δ 168.0(C-1)，165.5(2)，133.9，133.8，130.2(2)，129.9(2)，129.1，129.0，128.8(2)，128.6(2)，76.9，70.5，65.0，30.2(C-3)，19.3(C-6)；
对于C20H19O6(M++H)m/z的HRMS(FAB)计算值为355.1182，实际测量值为355.1178。
实施例6
2，4-二-O-苯甲酰基-3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖(II)的合成
(1)0.5M二异戊基氢硼化物的制备
在N2气流下将1M BH3-THF(65ml)冷却至-10℃，然后逐渐加入2M2，3-二甲基-2-丁烯(65m1)。在0℃下搅拌2小时并用于反应(2)。
(2)2，4-二-O-苯甲酰基-3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖(II)的合成
将溶解在无水THF(15ml)中的化合物(IX)(5g，14.11mmol)加入在反应(1)中制备的0.5M二异戊基氢硼化物(127ml)。然后，在室温下搅拌20小时。在反应完成后，加入水(3ml)，然后搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后加入30％H2O2(15ml)，加入3N NaOH保持pH7-8。真空浓缩溶剂THF，然后将其溶解在CH2Cl2(100ml)中并用水(50ml)洗涤。使用无水MgSO4干燥有机层。真空浓缩溶液，然后使用快速柱色谱法(甲苯/EtOAc，10∶1，v/v)分离化合物(II)(4.72g，93.8％，α∶β＝4.6∶1)。
IIα；无色淤浆，Rf＝0.23(甲苯/EtOAc，10∶1，v/v)；
[α]D24＝+51.4(c＝1.0，CHCl3)；
IR(膜)Vmax 3448，3065，3027，2979，1720，1601，1452，1270，1112，1095，1068，1025cm-1；
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ 8.15-7.43(m，10H，芳族H)，5.29(s，1H，H-1)，5.25-5.15(m，2H，H-2，H-4)，4.39-4.28(m，1H，H-5)，3.51(d，1H，J＝3.6Hz，-OH)，2.44(td，1H，J＝3.8，13.5Hz，H-3eq)，2.29(ddd，1H，J＝3.1，11.0，13.7Hz，H-3ax)，1.30(d，3H，J＝6.2Hz，-CH3)；
13C NMR(62.9MHz CDCl3)δ 166.0，165.8，133.5，133.4，130.0(3)，129.8(3)，128.6(4)，91.1(C-1，α)，71.0(C-2)，70.7(C-4)，67.0(C-5)，29.2(C-3)，18.0(C-6)；
对于C20H21O6(M++H)m/z的HRMS(FAB)计算值为357.1338，实际测量值为357.1334。
实施例7
(2R)-7-辛烯-2-醇(III)的合成
(1)4-戊烯基溴化镁的合成
在30分钟内将溶解在无水THF(20ml)中的5-溴-1-戊烯(2.8ml，23.5mmol)滴加至溶解在无水THF(3ml)中的Mg悬浮液(571mg，23.5mmol)中。在60℃下将反应混合物回流3小时，其后将其冷却至室温，由此制备格利雅溶液。
(2)(2R)-7-辛烯-2-醇(III)的合成
将(R)-(+)-1，2-环氧丙烷(1.12mg，16.0mmol)溶解在无水THF(23ml)中，向其中加入CuBr(230mg，1.6mmol)，之后将温度降低至-78℃。将在反应(1)中制备的1M 4-戊烯基溴化镁溶液(23ml，23.5mmol)加入反应混合物。将温度逐渐升高至室温，搅拌混合物4小时。用饱和NH4Cl溶液(10ml)完成反应。用Et2O(20ml×2)萃取获得的产物，用水(10ml)洗涤。使用无水MgSO4干燥有机层。真空浓缩溶液，然后使用快速柱色谱法(Et2O/正戊烯，5∶1，v/v)分离化合物(III)(1.3g，65％)。
III；无色液体，Rf＝0.15(Et2O/正戊烯，5∶1，v/v)；
[α]D23＝-10.7(c＝0.28，CHCl3)；
IR(膜)Vmax 3357，2969，2930，2858，1641，1460，1416，1374，1305，1122cm-1；
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ 5.89-5.73(m，1H，H-2)，5.03-4.92(m，2H，H-1)，3.80-3.78(m，1H，H-7)，2.07(m，2H，H-3)，1.43-1.39(m，6H，H-4，5，6)，1.18(d，3H，J＝6.1Hz，-CH3)；
13C NMR(62.9MHz，CDCl3)δ138.9(C-2)，114.4(C-1)，68.0(C-7)，39.2(C-6)，33.8(C-3)，29.0(C-4)，25.3(C-5)，23.5(C-8)
实施例8
(2R)-辛-7-烯-2-基-2，4-二-O-苄基-3，6-双脱氧-α-L-阿糖基-己吡喃糖苷(X)的合成
在N2气流下将化合物(II)(2.0g，5.61mmol，1当量)，化合物(III)(1/08g，8.42mmol)，和4分子筛(200g)溶解在无水CH2Cl2(30ml)中，之后将温度冷却至0℃。逐渐加入BF3-Et2O(2.85ml，16.8mmol，4当量)并搅拌10小时，之后加入Et3N(5ml)，完成反应并过滤。真空浓缩溶液，然后使用快速柱色谱法(正己烷/EtOAc，5∶1，v/v)分离化合物(X)(1.89g，72％)。
VII；无色淤浆，Rf＝0.55(正己烷/EtOAc，5∶1，v/v)；
[α]D22＝+0.9(c＝1.0，CHCl3)；
IR(膜)Vmax 3069，2974，2933，2859，1723，1602，1451，1316，1267，1152，1108，1068，1025cm-1；
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.14-7.42(m，10H，芳族H)，5.93-5.76(m，1H)，5.26-5.16(m，2H，H-2，H-4)，5.07-5.00(m，3H，H-1)，4.20-4.09(m，1H，H-5)，3.85(m，1H)，2.48-2.41(m，1H，H-3’eq)，2.28-2.17(m，1H，H-3’ax)，2.11(m，2H)，1.68-1.37(m，6H)，1.30(d，3H，J＝6.2Hz)，1.20(d，3H，J＝6.1Hz)；
13C NMR(62.9MHz，CDCl3)δ165.9，165.7，138.9，133.3，133.2，129.9(3)，129.6(2)，128.5(4)，114.5，93.8(C-1’，α)，72.5，71.3，70.7，67.0，37.0，33.8，29.8，28.8，25.3，19.2，17.9；
对于C28H35O6(M++H)m/z的HRMS(FAB)计算值为467.2434，实际测量值为467.2438。
实施例9
(6R)-6-(2，4-二-O-苯甲酰基-3，6-双脱氧-α-L-阿糖基-己吡哺糖基)庚酸(XI)的合成
将化合物(X)(1.8g，3.86mmol)溶解在丙酮中，然后向其中加入NaHCO3(972mg，11.57mmol)。然后，逐渐加入KNnO4(3g，19.29mmol)并搅拌12小时。在反应完成后，使用10％HCl(20ml)酸化。用EtOAc(100ml×2)萃取获得的产物，用盐水(70ml)洗涤。用无水MgSO4干燥有机层。真空浓缩溶液，然后使用快速柱色谱法(正己烷/EtOAc，5∶1，v/v)分离化合物(XI)(1.51g，87％)。
XI；无色糖浆，Rf＝0.13(己烷/EtOAc，5∶1，v/v)；
[α]D22＝-1.9(c＝1.0，CHCl3)；
IR(膜)Vmax 3063，2973，2935，1721，1602，1451，1316，1267，1109，1068，1025cm-1；
1H NMR(250MHz CDCl3)δ10.69(bs，1H，-OH)，8.14-7.42(m，10H，芳族H)，5.26-5.17(m，2H，H-2’，H-4’)，4.98(s，1H，H-1’)，4.19-4.08(m，1H，H-5’)，3.87(m，1H)，2.47-2.36(m，3H)，2.28-2.17(m，1H，H-3’ax)，1.72-1.45(m，6H)，1.31(d，3H，J＝6.2Hz)，1.21(d，3H，J＝6.0Hz)；
13C NMR(62.9MHz CDCl3)δ 179.8，165.8，165.7，133.3，133.2，130.0，129.9(2)，129.8，129.7(2)，128.5(4)，93.8(C-1’，α)，72.4，71.2，70.7，67.1，36.7，34.0，29.7，25.2，24.6，19.1，17.9；
对于C27H33O8(M++H)m/z的HRMS(FAB)计算值为485.2175，实际测量值为485.2165。
实施例10
(6R)-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸(I)的合成
将化合物(XI)(472.9mg，0.976mmol)溶解在MeOH(20ml)中，在0℃下加入NaOMe(52.7mg，0.976mmol)。将温度逐渐升高至室温，搅拌混合物12小时。在反应完成后，真空浓缩MeOH。然后，为了消除副产物苯甲酸甲酯，将其溶解在水(20ml)中并用CH2Cl2(20ml×5)洗涤。使用amberlite IR-120(H+)(500mg)调节溶液的pH。在过滤后，通过冰冻干燥方法从溶液层中去除水，然后使用快速柱色谱法(EtOAc/MeOH，11∶1，v/v)分离化合物(I)(234.6mg，87％)。
I；无色油，Rf＝0.43(EtOAc/MeOH，11∶1，v/v)；
[α]D20＝-81.0(c＝0.1，MeOH)；
IR(膜)Vmax 3391，2969，2933，1712，1452，1379，1244，1126，1103，1042，1031cm-1；
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ 4.64(s，1H，H-1’)，3.80-3.77(m，1H，H-6)，3.72-3.71(m，1H，H-2’)，3.63-3.59(m，1H，H-5’)，3.54-3.49(m，1H，H-4’)，2.30(t，2H，J＝7.5 Hz，H-2)，1.96-1.92(m，1H，H-3’eq)，1.79-1.74(m，1H，H-3’ax)，1.61(m，2H，H-3)，1.56-1.50(m，2H，H-5)，1.47(m，2H，H-4)，1.21(d，3H，J＝6.5Hz，H-6’)，1.12(d，3H，J＝6.5Hz，H-7)；
13C NMR(125.7MHz，CD3OD)δ 177.7(C-1)，97.6(C-1’，α)，72.4(C-6)，71.3(C-5’)，70.1(C-2’)，68.5(C-4’)，38.2(C-5)，36.1(C-3’)，35.0(C-2)，26.5(C-3)，26.1(C-4)，19.4(C-7)，18.2(C-6’)；
对于C13H25O6(M++H)m/z的HRMS(FAB)计算值为277.1651，实际测量值为277.1652。
实施例11
(6R)-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸(I)的碱加成盐(I-1：n＝4，X＝Na)的合成
将化合物(I)(267mg，1.0mmol)溶解在MeOH(10ml)中。在0℃下加入NaOMe(40.0mg，1.0mmol)。然后，逐渐将温度升高至室温，搅拌混合物1小时。在反应完成后，真空浓缩MeOH并过滤。然后，通过冰冻干燥方法从溶液层中去除水，分离化合物(I-1)(271mg，95％)。
试验实施例
持久形成作用活性的测量
为了鉴定本发明信息素的持久形成作用，在将信息素化合物提供给不含蛋白胨的S.basal琼脂培养基以后测量活性(Vowels和Thomas，Genetics130：105-123，1992)。
本发明化合物对于秀丽隐杆线虫的持久形成作用活性在表3中显示。
表3(秀丽隐杆线虫信息素的持久形成作用活性)
在OP 50上的信息素持久形成作用(160μg/平板)
浓度[μg/平板]
表4(信息素的光谱分析结果，(6R)-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸)
    位置 δH(mult，J)     δc HMBC(H至C)
    1     177.3 2，3
    2 2.30(t，7.5)     34.6 1，3
    3 1.64(m)     25.5 2，4，5，6
    4 1.47(m)     25.1 2，3，5
    5 1.50-1.48(m)     37.1 3，4，6，7
    6 3.80-3.77(m)     71.3 5，7，1’
    7 1.14(d，6.5)     18.3 5,6
    1’ 4.66(s)     96.6 2’，3’，6
    2’ 3.73-3.72(m)     69.0 1’，3’
    3’ 1.97-1.95(m)     34.9 1’，4’，5’
1.79-1.74(m)
    4’ 3.54-3.59(m)     67.4  3’，5’，6’
    5’ 3.64-3.62(m)     70.2  3’，4’，6’
    6’ 1.24(d，6.5)     17.2  4’，5’
工业适用性
如上所述，本发明首先测定信息素((6R)-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸)及其盐的立体化学构型。基于该事实，成功进行了有效的全合成，由此克服了获自秀丽隐杆线虫的信息素的微量分离，使得可以大量生产信息素。
因此，使用与衰老、应激、代谢、体内信号传递和抗癌、肥胖症有关的信息素可以开发药物和衰老及应激的抑制剂。另外，还可以研究信息素的活性靶蛋白体。
尽管参考其例举性的实施方案已经具体显示和描述了本发明，本领域普通技术人员应当理解可以在不背离如下列权利要求定义的本发明的精神和范围下进行形式和细节上的各种变化。

Claims (14)

1.一种具有立体化学式(I-1)的信息素化合物
Figure C2004800010170002C1
(I-1)
其中X是氢、碱金属或碱土金属，n为1-6的整数。
2.权利要求1的信息素化合物，其中所述式(I-1)的化合物是6R-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸。
3.权利要求1的信息素化合物，其中所述式(I-1)的化合物是6R-(3，6-双脱氧-L-阿糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸的碱金属盐或碱土金属盐。
4.权利要求1的信息素化合物，其中所述式(I-1)的化合物是具有立体化学式(I-2)的S-型立体异构体。
Figure C2004800010170002C2
5.权利要求1的信息素化合物，其中所述式(I-1)的化合物是具有立体化学式(I-3)的C-1’S-型立体异构体。
6.具有式(X)的信息素中间体，
其中，R1是H、苯甲酰基或苄基。
7.具有式(XI)的信息素中间体，
其中，R2是H、苯甲酰基或苄基。
8.具有立体化学式(I-1)的信息素化合物的制备方法，该方法包含以下步骤：
在Lewis酸催化剂的存在下将式(II)的化合物和(III)的化合物缩醛化；
通过氧化剂将产生的偶联反应物的脂族末端双键转化为有机酸；和通过碱去除脱氧鼠李糖基的两个O-苯甲酰基保护基并用酸酸化，
其中，Bz是苯甲酰基或苄基。
9.权利要求8的制备方法，其中所述催化剂是BF3-Et2O和分子筛。
10.权利要求8的制备方法，其中所述氧化剂是KMnO4，且将NaHCO3用作补充剂。
11.权利要求8的制备方法，其中所述碱是NaOH或KOH并且所述酸是amberlite树脂型酸。
12.权利要求8的制备方法，其中式(II)的化合物从式(VII)的化合物获得。
13.权利要求12的方法，其中通过氧化式(VI)的化合物获得式(VII)的化合物
14.具有立体化学式(I-1)的6R-(3，6-双脱氧-L-可糖基-己吡喃糖基氧基)庚酸的信息素化合物及其碱金属盐和碱土金属盐在制备作为治疗与衰老和应激有关的疾病的药剂的应用，
其中X是H，碱金属或碱土金属并且n为1-6的整数。
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