CN1326792C - 含中药的磷酸钙骨水泥粉末及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含中药的磷酸钙骨水泥粉末及其制备方法，它在磷酸钙骨水泥粉末中加入有效量的促进骨愈合或治疗骨科疾病的中药注射液经喷雾干燥制得的粉末。使用它与液相混合后能在室温或人体环境中短时间内自行硬化，塑形性好，且具有良好的生物相容性和生物活性，适于体积大、血液循环多及形状复杂的部位的骨缺损填充与修复；同时，还具有促进骨愈合或治疗骨科疾病的直接局部给药的药物治疗作用，能有效降低临床上大体积骨缺损修复时的骨不愈合或延迟愈合现象。

Description

含中药的磷酸钙骨水泥粉末及其制备方法

所属技术领域

本发明涉及医用生物材料和药物领域，尤其涉及一种用于修复骨缺损的磷酸钙骨水泥粉末及其制备方法。

背景技术

磷酸钙骨水泥具有良好的生物相容性和生物活性，已经成功地被应用于临床。但是，临床上常常会遇到大体积的骨缺损或病理情况下的骨缺损，由于病理情况会削弱宿主骨的骨愈合能力，仅有骨传导能力的磷酸钙生物材料难以修复上述情况的骨缺损，临床上称之为骨不愈合或延迟愈合(Carl A.et.al.Potential applications and delivery strategies for bone morphogeneticproteins.Advanced Drug Delivery Review，2000；43：45-92.)。为了解决临床上的困难，需要研究具有能够促进骨愈合的骨替换材料。另一方面，临床上许多骨缺损与疾病有关，如肿瘤、骨髓炎等，在治疗过程中除需要填充骨缺损外，还需要给予一些药物治疗骨科疾病。而传统的给药途径，如：口服、静脉或肌肉注射通常使药物分散在整个机体中，容易对机体造成副作用，同时由于体内一些部位的屏障作用也难以在骨缺损部位维持足够的浓度，达到治疗的目的。如果研究新的给药途径，直接向病灶局部给药，将有可能解决这一难题。对于骨修复，由于磷酸钙生物材料与自然骨的无机质成分相似，因此表现出优良的生物相容性和骨传导性，在大量的研究和临床应用常作为骨替换材料被植入骨缺损处。特别是磷酸钙骨水泥的制备避免了高温烧结的过程，因此可以作为多种药物含体材料。

在我国传统中医学中，常用不同的中药促进骨折愈合和骨科疾病的治疗，主要通过其中的有效成分刺激成骨母细胞的增殖和向成骨细胞分化、成骨细胞分泌骨基质、抑制破骨细胞的表达、促进蛋白多糖的合成并加速磷酸钙沉积和组织钙化等[侯家玉主编，中药药理学，中国中医出版社，北京，2002。龙子江等，骨伤补颗粒接骨续损、抗炎镇痛的实验研究，中医正骨，2000；12(2)：5-7。周强，骨粹补在骨伤科临床上的应用。中医正骨，2003；15(11)：59。丁寅等，丹参对成骨细胞株MC3T3-E1细胞碱性磷酸酶活性及DNA合成影响的实验研究，华西口腔医学杂志，1996；14(2)：104-107]。

本申请人申请的“磷酸钙/中药复合骨替换材料及其制备方法”(申请号：200310110705.0)中所介绍的方法可以制备含促进骨愈合和治疗骨科疾病的磷酸钙粉末，其优点在于可以在较大范围内调整中药的含量。但是，该种磷酸钙/中药复合骨替换材料呈粉末状，不能自行固化、缺乏一定的形状，仅可用于体积较小、血液循环较少部位的骨缺损的填充，但难以修复体积较大的复杂形状的，尤其是承力部位的骨缺损。为了克服上述局限，需采用一定的成型技术来解决复杂形状的骨缺损的填充问题。

发明内容

本发明的目的就是提供一种含中药的磷酸钙骨水泥粉末，它与液相混合后能在室温或人体环境中短时间内自行硬化，塑形性好，且具有良好的生物相容性和生物活性，适于体积大、血液循环多及形状复杂的部位的骨缺损填充与修复；同时，还具有促进骨愈合或治疗骨科疾病的直接局部给药的药物治疗作用，能有效降低临床上大体积骨缺损修复时的骨不愈合或延迟愈合现象。

本发明的另一目的是提供上述的含中药的磷酸钙骨水泥粉末的制备方法。

本发明解决其技术问题，所采用的技术方案为：一种含中药的磷酸钙骨水泥粉末，其特点是：磷酸钙骨水泥粉末中加入有效量的促进骨愈合或治疗骨科疾病的中药注射液经喷雾干燥制得的粉末。

由于磷酸钙骨水泥粉末与液相混合后可任意塑型和短时间(5-30分钟)内能在室温或人体环境中自行固化，适于体积大、血液循环多的部位及复杂的骨缺损修复；固化生成的羟基磷灰石、含碳酸根的磷灰石，接近骨的天然成分，会刺激成骨细胞的碱性磷酸酶活性，利于成骨细胞分化、生长，具有良好的生物相容性和生物活性；同时，磷酸钙骨水泥的塑型和固化，不需要经过高温烧结过程，使加入的药物成分不会受到破坏，且由于结晶度低，植入人体内后磷酸钙在体内容易降解，释放一定的钙离子和磷酸根离子，药物成分也更容易被吸收。并且中药成分在骨缺损部位直接给药释放，可减少中药的全身的循环，减轻某些中药对身体的毒副作用，或者减少某些名贵中药的用量；其治疗作用更加直接有效，由于中药的促进骨愈合等治疗作用，也有效降低了临床上大面积骨缺损修复时的骨不愈合或延迟愈合现象。

上述的磷酸钙骨水泥粉末和中药的干物质重量配比为：磷酸钙骨水泥粉末99.9～50份，中药0.1～50份。更佳的干物质重量配比为：磷酸钙骨水泥粉末99～70份，中药1～30份。

上述的磷酸钙骨水泥粉末含有α型磷酸三钙、β型磷酸三钙、非晶磷酸钙、磷酸四钙中的任一种或一种以上的混合物，还含有磷酸氢钙、磷酸二氢钙、碳酸钙、羟基磷灰石中任一种或一种以上的混合物相混合构成。

上述的促进骨愈合或治疗骨科疾病的中药注射液为：复方丹参注射液、川芎嗪注射液、红花注射液、三七注射液、麝香注射液、鹿茸注射液、复方麝香注射液、淫羊藿注射液、苦参素氯化钠注射液、黄芪注射液、复方中药骨碎补注射液中的一种或一种以上的混合药物。

经大量实验和临床疗效证明，这些药物具有活血化瘀、促进骨愈合或治疗骨科疾病的确切疗效。

上述的含中药的磷酸钙骨水泥粉末的颗粒直径在5～100微米。颗粒直径细微，比表面积大，更进一步提高了固化形成的磷酸钙骨水泥的生物相容性和生物活性，也有利于中药成分被人体有效吸收。

本发明的含中药的磷酸钙骨水泥粉末的制备方法是：将上述中药的注射液经喷雾干燥制得中药粉末，再与磷酸钙骨水泥粉末混合即可。

本发明的含中药的磷酸钙骨水泥粉末的另一种制备方法，其作法是：

将湿法合成的β型磷酸三钙、非晶磷酸钙或二者的混合物经表面修饰后，制成均匀分散的悬浊液，加入含有效干物质重量的中药的注射液，混成含中药成分的均匀分散的悬浊液，经喷雾干燥成粉末，再与磷酸氢钙、磷酸二氢钙、碳酸钙、羟基磷灰石中任一种或一种以上的混合物混合均匀即可；

或者是将湿法合成的磷酸氢钙、磷酸二氢钙、碳酸钙、羟基磷灰石中的任一种或一种以上的混合物经表面修饰后，制成均匀分散的悬浊液，加入含有效干物质重量的中药的注射液，混成含中药成分的均匀分散的悬浊液，经喷雾干燥成粉末；再与α型磷酸三钙、β型磷酸三钙、非晶磷酸钙、磷酸四钙中的一种或一种以上的混合物混合均匀即可；

或者是将湿法合成的β型磷酸三钙、非晶磷酸钙或二者的混合物，先与湿法合成的磷酸氢钙、磷酸二氢钙、碳酸钙、羟基磷灰石中的任一种或一种以上的混合物相混合后；再经表面修饰，制成均匀分散的悬浊液，加入含有效干物质重量的中药的注射液，混成含中药成分的均匀分散的悬浊液，经喷雾干燥成粉末即可。

通过喷雾干燥的方法制备含中药的磷酸钙粉末，可以通过控制加入中药注射液的多少控制磷酸钙粉末中中药的含量。也便于通过控制磷酸钙骨水泥中的不同磷酸钙盐的比例、粉末粒径的大小、结晶度大小、孔隙结构及孔隙率等实现中药的可控释放。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例一

取湿法合成的含干物质量为54克的β型磷酸三钙，采用烯酸系列的表面活性剂，如聚丙烯酸进行表面修饰，制成均匀分散的悬浊液；加入含丹参干物质量10克的复方丹参注射液，制成含丹参的均匀分散的悬浊液，充分混合后，经喷雾干燥制得含丹参的β型磷酸三钙粉末。

取上步制得的颗粒直径在5-100微米之间的含中药的β型磷酸三钙粉末64克，与同样粒径的湿法合成的羟基磷灰石9克、磷酸二氢钙27克混合均匀，即制得本发明的含中药的磷酸钙骨水泥粉末，其干物质重量配比为：磷酸钙骨水泥粉末90份、中药10份。

实施例二

取湿法合成的含干物质量为24克的磷酸二氢钙，采用二异氰酸、作为表面活性剂对磷酸二氢钙进行表面修饰，制成均匀分散的悬浊液；加入含黄芪干物质量1克的黄芪注射液，制成含黄芪的均匀分散的悬浊液，待磷酸二氢钙沉淀与黄芪注射液充分混合后，经喷雾干燥制得含中药的磷酸二氢钙粉末。

取上步制得的颗粒直径在5-100微米的含中药的磷酸二氢钙粉末25克，与同样粒径的湿法合成的羟基磷灰石8.5克、α型磷酸三钙58克、碳酸钙8.5克混合均匀，即制得本发明的含中药的磷酸钙骨水泥粉末，其干物质重量配比为：磷酸钙骨水泥粉末99份、中药1份。

实施例三

取湿法合成的干物质量为43克的羟基磷灰石和β型磷酸三钙的混合物，其中含羟基磷灰石与β型磷酸三钙的比例为64∶9，采用烷基酸系列的表面活性剂，对羟基磷灰石和β型磷酸三钙的混合物进行表面修饰，制成均匀分散的悬浊液；加入含红花干物质量30克的红花注射液，制成含红花的均匀分散的悬浊液，待羟基磷灰石与β型磷酸三钙的混合物与红花注射液充分混合后，经喷雾干燥制得含中药的磷酸钙粉末。

取上步制得的颗粒直径在5-100微米之间的含中药的羟基磷灰石/β型磷酸三钙粉末73克，与同样粒径的磷酸二氢钙27克混合均匀，即制得本发明的含中药的磷酸钙骨水泥粉末，其干物质重量配比为：磷酸钙骨水泥粉末70份、中药30份。

实施例四

取湿法合成的含干物质量为30克的羟基磷灰石，制成均匀分散的悬浊液；加入含三七干物质量10克的三七注射液，制成含三七的均匀分散的悬浊液，待羟基磷灰石与三七注射液充分混合后，经喷雾干燥制得含中药的羟基磷灰石粉末。

取上步制得的颗粒直径在5-100微米之间的含中药的羟基磷灰石粉末40克，与同样粒径的磷酸四钙41克、磷酸二氢钙19克混合均匀，即制得本发明的含中药的磷酸钙骨水泥粉末，其干物质重量配比为：磷酸钙骨水泥粉末90份、中药10份。

实施例五

取湿法合成的含干物质量为30克的碳酸钙，采用钛酸酯系列的表面活性剂对碳酸钙进行表面修饰，制成均匀分散的悬浊液；加入含复方中药骨碎补干物质量5克的复方中药骨碎补注射液，制成含复方中药骨碎补的均匀分散的悬浊液，待碳酸钙与骨碎补注射液充分混合后，经喷雾干燥制得含中药的碳酸钙粉末。

取上步制得的颗粒直径在5-100微米之间的含中药的碳酸钙粉末35克，与同样粒径的羟基磷灰石粉末5克、β型磷酸三钙粉末60克混合均匀，即制得本发明的含中药的磷酸钙骨水泥粉末，其干物质重量配比为：磷酸钙骨水泥粉末95份、中药5份。

实施例六

取湿法合成的含干物质量为40克的非晶磷酸钙，采用烯酸系列的表面分散剂，如聚乙烯酸对非晶磷酸钙进行表面修饰，制成均匀分散的悬浊液；加入含川芎嗪干物质量0.1克的川芎嗪注射液，制成含川芎嗪的均匀分散的悬浊液，待非晶磷酸钙与川芎嗪注射液充分混合后，经喷雾干燥制得含中药的非晶磷酸钙。

取上步制得的颗粒直径在5-100微米之间的含中药的非晶磷酸钙粉末40.1克，与同样粒径的磷酸四钙粉末45克，碳酸钙粉末14.9克混合均匀，即制得本发明的含中药的磷酸钙骨水泥粉末，其干物质重量配比为：磷酸钙骨水泥粉末90份、中药0.1份。

实施例七

取湿法合成的含干物质量为65克的磷酸氢钙，采用钛酸酯系列的表面活性剂对磷酸氢钙进行表面修饰，制成均匀分散的悬浊液；加入含麝香、鹿茸干物质量25克的麝香注射液和鹿茸注射液，制成含麝香、鹿茸的均匀分散的悬浊液，待磷酸氢钙与麝香注射液和鹿茸注射液充分混合后，经喷雾干燥制得含中药的磷酸氢钙。

取上步制得的颗粒直径在5-100微米之间的含中药的磷酸氢钙粉末90克，与同样粒径的磷酸四钙粉末10克混合均匀，即制得本发明的含中药的磷酸钙骨水泥粉末，其干物质重量配比为：磷酸钙骨水泥粉末75份、中药25份。实施例八

取湿法合成的含干物质量为20克的磷酸二氢钙，采用二异氰酸作为表面活性剂对磷酸二氢钙进行表面修饰，制成均匀分散的悬浊液；加入含苦参素氯化钠干物质量5克的苦参素氯化钠注射液，制成含苦参素氯化钠的均匀分散的悬浊液，待磷酸二氢钙沉淀与苦参素氯化钠注射液充分混合后，经喷雾干燥制得含中药的磷酸二氢钙粉末。

取上步制得的颗粒直径在5-100微米之间的含中药的磷酸二氢钙25克，与同样粒径的湿法合成的羟基磷灰石8.5克、α型磷酸三钙58克、碳酸钙8.5克混合均匀，即制得本发明的含中药的磷酸钙骨水泥粉末，其干物质重量配比为：磷酸钙骨水泥粉末95份、中药5份。

实施例九

取湿法合成的含干物质量为78克的磷酸氢钙，采用钛酸酯系列的表面活性剂对磷酸氢钙进行表面修饰，制成均匀分散的悬浊液；加入含淫羊藿干物质量12克的淫羊藿注射液，制成含淫羊藿的均匀分散的悬浊液，待磷酸氢钙与淫羊藿注射液充分混合后，经喷雾干燥制得含中药的磷酸氢钙粉末。

取上步制得的颗粒直径在5-100微米之间的含中药的磷酸氢钙粉末90克，与同样粒径的磷酸四钙10克混合均匀，即制得本发明的含中药的磷酸钙骨水泥粉末，其干物质重量配比为：磷酸钙骨水泥粉末88份、中药12份。

本发明在磷酸钙盐悬浊液中加入中药注射液混匀后，再喷雾干燥，以便有效向磷酸钙骨水泥粉末中添加中药成分的方法，不限于上述实施例一至九列举的磷酸钙盐的种类及其组合，实际上除了α型磷酸三钙、磷酸四钙两种不能湿法合成，制成悬浊液，采用此种方法加入中药外，本发明采用的其他磷酸钙盐或者混合物均可采用此种方法添加中药成分。

实施例十

取含麝香干物质量50克的复方麝香注射液，经喷雾干燥制备麝香粉末。

取上步制得的颗粒直径在5-100微米之间的麝香粉末50克与粒径在5-100微米之间的磷酸四钙25克、磷酸氢钙25克混合均匀，即制得本发明的含中药的磷酸钙骨水泥粉末，其干物质重量配比为：磷酸钙骨水泥粉末50份、中药50份。

由于中药注射液中的中药成分粒径小于100微米，故本发明采用的任何一种中药的注射液均可经喷雾干燥工艺制得粉末。再和各种的磷酸钙骨水泥粉末混合制得本发明的含中药的磷酸钙骨水泥粉末。

本发明中采用的中药还可以是其它具有活血化瘀和骨愈合功能的中药药物。如采用的中药无现成的注射液，则可以采用现有的中药注射液制剂工艺将其现配制成注射液进行使用。

本发明制备方法中的喷雾干燥，可以采用Buchi MiNi Spray Dryer B-290喷雾干燥器等适合5～100微米粒径材料喷雾干燥用的喷雾干燥器。

本发明制备方法中的表面修饰为现有技术，其采用的表面活性剂也为现有广泛使用的表面活性剂。除可为上述的二异氰酸、烯酸系列、烷基酸系列、有机硅烷系列RSiX₃、钛酸酯系列-Ti(OR)₃外，还可以是其它现有的能对粒径为5～100微米材料进行表面分散的表面活性剂。

本发明的含中药的磷酸钙骨水泥粉末，在制备时可方便的通过选择磷酸钙骨水泥的不同化学组成、控制磷酸钙的结晶度、起始粉末的粒径以及磷酸钙骨水泥的的孔隙率，可以实现中药的控制释放。也能很方便的根据促进骨愈合或治疗骨科疾病的中药所需的剂量，控制磷酸钙骨水泥中中药的含量。

具体而言，本发明的产品影响中药成分调控释放的主要影响因素，包括：药物与含体的结合性；含体的材料学性能，如：含体材料的孔隙结构及孔隙率、化学组成、比表面积、结晶度、物相成分等；药物释放的机理，如：是含体降解，还是含体扩散机制，或者两者的结合；药物的性质，如：含药的总量、药物扩散系数、药物溶解度、药物浓度等；对上述因素可方便的采用现有的技术与仪器进行分析、测试得出其相应参数，实现医疗及临床应用时的按需配制与可控释放。

本发明的含中药的磷酸钙骨水泥粉末，在使用时与普通的磷酸钙骨水泥粉末一样，应与液相成分配合使用，其液相的配合使用技术为现有技术。液相成分主要有：a、蒸馏水或去离子水或生理盐水作为液相(传统型骨水泥)，b、Na₂HPO₄和/或NaH₂PO₄配制的溶液为液相(快速凝结型骨水泥)。

本发明的含中药的磷酸钙骨水泥粉末，与液相配合使用时，一般以0.07-0.3mol/L的Na₂HPO₄溶液、0.2mol/L的Na₂HPO₄溶液和0.2mol/L的NaH₂PO₄溶液等体积混合液、生理盐水(0.9％的氯化钠溶液)、蒸馏水或去离子水中的任一种作为磷酸钙骨水泥的液相。按1克粉末与0.35-4.0毫升的比例将液相与粉末均匀混合，调成糊状，即可塑型，进行临床使用。可在室温下塑型，固化后形成的固化体，植入体内；也可通过适当的器械直接注入手术部位。

Claims (5)

1、一种含中药的磷酸钙骨水泥粉末，其特征在于：磷酸钙骨水泥粉末中加入有效量的促进骨愈合或治疗骨科疾病的中药注射液经喷雾干燥制得的粉末。

2、根据权利要求1所述的一种含中药的磷酸钙骨水泥粉末，其特征在于：所述的磷酸钙骨水泥粉末含有α型磷酸三钙、β型磷酸三钙、非晶磷酸钙、磷酸四钙中的任一种或一种以上的混合物，还含有磷酸氢钙、磷酸二氢钙、碳酸钙、羟基磷灰石中任一种或一种以上的混合物。

3、根据权利1所述的含中药的磷酸钙骨水泥粉末，其特征在于，所述的促进骨愈合或治疗骨科疾病的中药注射液为：复方丹参注射液、川芎嗪注射液、红花注射液、三七注射液、麝香注射液、鹿茸注射液、复方麝香注射液、淫羊藿注射液、苦参素氯化钠注射液、黄芪注射液、复方中药骨碎补注射液中的一种或一种以上的混合药物。

4、一种制备权利要求1所述的含中药的磷酸钙骨水泥粉末的方法，是将所述的中药注射液经喷雾干燥制得中药粉末，再与磷酸钙骨水泥粉末混合即可。

5、一种制备权利要求2所述的含中药的磷酸钙骨水泥粉末的方法，其作法是：

将湿法合成的β型磷酸三钙、非晶磷酸钙或二者的混合物经表面修饰后，制成均匀分散的悬浊液，加入含有效干物质重量的中药的注射液，混成含中药成分的均匀分散的悬浊液，经喷雾干燥成粉末，再与磷酸氢钙、磷酸二氢钙、碳酸钙、羟基磷灰石中任一种或一种以上的混合物混合均匀即可；

或者是将湿法合成的磷酸氢钙、磷酸二氢钙、碳酸钙、羟基磷灰石中的任一种或一种以上的混合物经表面修饰后，制成均匀分散的悬浊液，加入含有效干物质重量的中药的注射液，混成含中药成分的均匀分散的悬浊液，经喷雾干燥成粉末；再与α型磷酸三钙、β型磷酸三钙、非晶磷酸钙、磷酸四钙中的一种或一种以上的混合物混合均匀即可；

或者是将湿法合成的β型磷酸三钙、非晶磷酸钙或二者的混合物，先与湿法合成的磷酸氢钙、磷酸二氢钙、碳酸钙、羟基磷灰石中的任一种或一种以上的混合物相混合后；再经表面修饰，制成均匀分散的悬浊液，加入含有效干物质重量的中药的注射液，混成含中药成分的均匀分散的悬浊液，经喷雾干燥成粉末即可。