CN105749337A - 一种分层分量载药人工骨支架的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，采用生物三维挤压成型机快速成型方法，将不同药物与磷酸钙骨水泥混合包埋，利用计算机处理人工骨支架三维CAD模型，将生物黏结剂与混合粉末均匀混合后装入生物三维挤压成型机，通过挤压成型得到一种符合病人个体骨孔隙率，具有抗感染特性，生物相容性好的骨支架模型。本次发明提供的人工骨支架制备方法可以根据病患的自身需求，将不同药物有选择的喷洒在人工骨的特定部位，多种药物不同梯度的配置，使得在同一载药人工骨支架不同部位可以加载多种含量不同的药物，构成复杂的局部药物联合应用。

Description

一种分层分量载药人工骨支架的制备方法
技术领域
本发明涉及医用人工骨移植材料的技术领域，具体涉及一种通过载有多种药物的磷酸钙骨水泥来制备分层分量人工骨支架的方法。
背景技术
在骨科领域，由于严重创伤、骨肿瘤、骨髓炎等多种原因所致的骨缺损十分常见。目前常用的骨修复材料包括自体骨和异体骨。自体骨来源有限，术后并发症较多，增加了患者的创伤和痛苦；异体骨由于外源性会导致机体产生排斥反应，而且存在松动、断裂等问题，移植成功率低。创伤性骨损修复过程中，极易引发感染，替代骨移植成功与否与是否感染密切相关，而很多实际工作中大多患者是在感染状态下或是高感染风险下植骨的，所以期间需大量抗生素预防治疗，时下许多研究都将重点放在骨支架的相容性，诱导活性及生物力学特性等方面，却很少注意到所采用的骨支架材料的抗感染及治疗感染的特性上。考虑到骨支架所需的抗感染特性，由于磷酸钙骨水泥有大量的微孔结构存在，为与多种药物的结合创造了优良的条件，且接合过程不改变药物的活性，所以可以将磷酸钙骨水泥作为载体，制备载药骨支架；人工骨作为成骨细胞的载体，起着为成骨细胞生长提供充足的营养物质和生存空间的重要作用，具有抗感染特性的载药人工骨可以减少患者感染风险。
理想骨替代物应该满足如下要求：1、与人体组织具有良好生物相容性，无免疫源反应，具有抗感染的功效；2、与人骨力学性能相近似，且具有一定的强度和支撑力；3、优良的三维微观结构，保证培养液及血液能够进入骨支架内部，且易于成型；4、良好的成骨诱导性；5、具有合适的表面理化性质，且能被宿主骨组织吸收替代；6、取材方便，易于大量制作。因此，在保证人工骨的承载功能(弹性模量)满足要求的前提下，人工骨需要制成多孔结构，即满足一定的孔隙率，从而促进人工骨体内生物相容性，保证骨细胞和营养液物质在支架内的传输。
在众多骨科疾病的生物材料中，磷酸钙骨水泥由于其高度的生物相容性、骨传导性、自固化和可任意塑型性、可降解性等优良性能而成为当今生物材料的热点之一。磷酸钙骨水泥的水化产物是弱结晶的羟基磷灰石，与天然骨中的无机成分很相似，因此具有良好的生物相容性。由于磷酸钙骨水泥固化后形成大量的凝胶微孔有着良好的缓释性能，载药后植入机体可以降低术后感染的风险。
大量研究资料表明，载药磷酸钙骨水泥在治疗慢性骨髓炎上与传统全身使用抗生素治疗有其独特的优势：1.可以准确的在病患所需部位投药，使抗菌的效果更强大，避免了因为抗生素用量不足而导致的病情拖延，使得骨髓炎久治不愈；2.在形成局部药物浓度较高的的同时，进入血液循环的药物量较少，避免了抗生素对其他脏器的毒副作用；3.可以直接在感染部位形成比较高的药物浓度，而无需受该部位血液供应的影响。
根据病患个体特性建立的CAD模型，将该模型导入生物三维挤压成型机中，按一定比例将所需药物与磷酸钙骨水泥混合；然后通过生物三维挤压成型机将混合物按照三维模型图喷洒出，实现人工骨支架的制备。克服了现有技术在多孔陶瓷支架制备过程中由于烧结而可能导致污染的弱点，本发明在制备磷酸钙骨水泥的过程中没有高温烧结的过程，而且反应不会发热，同时在挤压成型过程中，载体与药物未受到污染。
目前尚无报道利用载药磷酸钙骨水泥通过生物三维挤压成型机制备载药人工骨支架，同时根据病患的需要，载入多重药物，且每种药量的多少可根据病患的需求来按需加入，通过药物包埋的顺序不同可达到分层次释放的效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种生物相容性好、含不同药量，多重载药的人工骨支架的制备方法。
本发明采用生物三维挤压成型机快速成型方法，将不同药物与磷酸钙骨水泥混合包埋，利用计算机处理人工骨支架三维CAD模型，将生物黏结剂与混合粉末均匀混合后装入生物三维挤压成型机，通过挤压成型得到一种符合病人个体骨孔隙率，具有抗感染特性，生物相容性好的的骨支架模型。
本发明的技术方案为：
所述一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1：根据人工骨支架对后释放药物的浓度要求，配置含有不同质量分数后释放药物的若干种二水磷酸钙混合粉末；所述二水磷酸钙混合粉末由二水磷酸钙粉末与后释放药物粉末混合而成；
步骤2：对于含有某一质量分数后释放药物的二水磷酸钙混合粉末，采用以下过程得到满足某一后释放药物浓度要求的第一混合粉末：
将α-磷酸三钙粉末、步骤1得到的二水磷酸钙混合粉末、羟基磷灰石粉末和碳酸钙粉末进行混合，得到初始第一粉末；向初始第一粉末中加入明胶，得到初始第一混合粉末，以磷酸缓冲液为液相，将磷酸缓冲液与初始第一混合粉末调和，使初始第一混合粉末均匀分散，得到第一浆体；将第一浆体置于恒温箱中培养，然后干燥研磨得到满足某一后释放药物浓度要求的第一混合粉末；
步骤3：根据人工骨支架对先释放药物的浓度要求，配置含有不同质量分数先释放药物的若干种初始第二粉末；所述初始第二粉末由步骤2得到的第一混合粉末与先释放药物粉末混合而成；
步骤4：对于含有某一质量分数先释放药物的初始第二粉末，采用以下过程得到满足某一先释放药物浓度要求的第二混合粉末：
向初始第二粉末中加入壳聚糖，得到初始第二混合粉末，以磷酸缓冲液为液相，将磷酸缓冲液与初始第二混合粉末调和，使初始第二混合粉末均匀分散，得到第二浆体；将第二浆体置于恒温箱中培养，然后干燥研磨得到满足某一先释放药物浓度要求的第二混合粉末；
步骤5：根据人工骨支架的药物浓度要求，选择满足先释放药物浓度要求和后释放药物浓度要求的第二混合粉末；将所选择的第二混合粉末与生物胶水混合得到粘稠状混合物；将粘稠状混合物加入3D挤压成型设备的储液腔中；
步骤6：3D挤压成型设备根据控制系统内的人工骨支架三维分层模型，在成型平台上喷洒一层储液腔内粘稠状混合物，待该层成型后，3D挤压成型设备喷头上升0.1-0.3mm，若下一待喷层的药物浓度要求不变，则继续喷洒一层储液腔内粘稠状混合物，若下一待喷层的药物浓度要求改变，则返回步骤5；
步骤7：整个人工骨支架成型后，对人工骨支架进行强化、打磨处理。
进一步的优选方案，所述一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，其特征在于：步骤2中，α-磷酸三钙粉末、步骤1得到的二水磷酸钙混合粉末、羟基磷灰石粉末和碳酸钙粉末，按照58:25:8.5:8.5的质量份比进行混合。
进一步的优选方案，所述一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，其特征在于：步骤2中，磷酸缓冲液与初始第一混合粉末按液固比0.4:1进行调和。
进一步的优选方案，所述一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，其特征在于：步骤2中，明胶与初始第一粉末的质量比为1:25。
进一步的优选方案，所述一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，其特征在于：步骤2中，第一浆体置于37℃、相对湿度为98％的恒温箱中培养30h后干燥研磨，得到满足某一后释放药物浓度要求的第一混合粉末。
进一步的优选方案，所述一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，其特征在于：步骤4中，壳聚糖与初始第二粉末的质量比为1:25。
进一步的优选方案，所述一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，其特征在于：步骤4中，磷酸缓冲液与初始第二混合粉末按液固比0.4:1进行调和。
进一步的优选方案，所述一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，其特征在于：步骤4中，第二浆体置于37℃、相对湿度为98％的恒温箱中培养30h后干燥研磨，得到满足某一先释放药物浓度要求的第二混合粉末。
进一步的优选方案，所述一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，其特征在于：步骤5中，第二混合粉末与生物胶水的配比为每10-4立方米粉末配300ml生物胶水。
进一步的优选方案，所述一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，其特征在于：所述人工骨支架三维分层模型通过以下步骤得到：
首先采用Micro-CT扫描人体损伤处骨组织，获取损伤骨组织图像数据；
其次将获取的损伤处骨组织图像数据导入Mimics软件，重构人体损伤部位的骨骼三维模型；
再将重构的人体损伤部位的骨骼三维模型以STL格式导入3D挤压成型设备控制系统；
最后将人体损伤部位的骨骼三维模型从下至上顺序分割成间距为Δh的二维截面图形N份，得到人工骨支架三维分层模型。
有益效果
本发明的有益效果是：
(1)磷酸钙骨水泥有大量的微孔结构存在，为与多种药物的结合创造了优良的条件，且接合过程不改变药物的活性；利用磷酸钙骨水泥作载体，可以使药物均匀分布于磷酸钙骨水泥内部，而不只是载体表面，所以药物的释放是随载体降解一同进行，是一个持续不断地释放的过程。
(2)本发明的载药人工骨支架，通过向磷酸钙骨水泥中加入治疗性药物使得成型的骨支架具有一定的抗感染性，减轻患者痛苦，有效减少或者避免二次感染的可能。并且可根据不同患者所需的骨支架的不同，可以在骨水泥中加入不同的药物，按设计的结构模型精确地将具有一定浓度梯度的不同药物置于多药控释载药人工骨支架的不同层次，达到分层分量释放的目的。
该方法首先根据病患个体特性建立CAD模型，将该模型导入生物三维挤压成型机中，按一定比例将所需药物与磷酸钙骨水泥混合；然后通过三维挤压成型机将混合物按照三维模型图喷洒出，实现人工骨支架的制备。为了克服现有技术多孔陶瓷支架制备过程中由于烧结而可能导致污染的弱点，本发明在制备磷酸钙骨水泥的过程中避免了高温烧结的过程，而且反应不会发热，同时在挤压成型过程中，载体与药物未受到污染。
本发明解决了传统制备方法上人工骨支架与生物体相容性、可降解性问题，同时载药骨支架解决了在植骨环节中易感染的问题。植入后，生物组织能更快依附植骨生长，有较高的增值率，同时可根据病患的需求来确定药物的包埋顺序从而确定药物的释放顺序。
本发明制作方法简单，原材料易于获得，植入后生物表现性有了很大的提高，更加近似于天然骨支架在体内所发挥的作用。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例中的分层分量载药人工骨支架的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：根据人工骨支架对后释放药物的浓度要求，配置含有不同质量分数后释放药物的若干种二水磷酸钙混合粉末；所述二水磷酸钙混合粉末由二水磷酸钙粉末与后释放药物粉末混合而成。
本实施例中的后释放药物为骨碎补，根据人工骨支架对后释放药物的浓度要求，本实施例中共配置了含有骨碎补质量分数分别为3％、5％、8％的二水磷酸钙混合粉末各1份。
步骤2：对于含有某一质量分数后释放药物的二水磷酸钙混合粉末，采用以下过程得到满足某一后释放药物浓度要求的第一混合粉末：
将α-磷酸三钙粉末、步骤1得到的二水磷酸钙混合粉末、羟基磷灰石粉末和碳酸钙粉末进行混合，得到初始第一粉末，本实施例中申请人根据大量成型试验以及理论分析，优选α-磷酸三钙粉末、步骤1得到的二水磷酸钙混合粉末、羟基磷灰石粉末和碳酸钙粉末按照58:25:8.5:8.5的质量份比进行混合。
再向初始第一粉末中加入明胶，得到初始第一混合粉末，优选明胶与初始第一粉末的质量比为1:25。
而后以磷酸缓冲液为液相，将磷酸缓冲液与初始第一混合粉末调和，优选按照液固比0.4:1调和，使初始第一混合粉末均匀分散，得到第一浆体。
最后将第一浆体置于恒温箱中培养，然后干燥研磨得到满足某一后释放药物浓度要求的第一混合粉末。优选将第一浆体置于37℃、相对湿度为98％的恒温箱中培养30h后干燥研磨，得到满足某一后释放药物浓度要求的第一混合粉末。
本实施例由含有骨碎补质量分数分别为3％、5％、8％的二水磷酸钙混合粉末最终制得三种满足一定骨碎补浓度要求的第一混合粉末。
步骤3：根据人工骨支架对先释放药物的浓度要求，配置含有不同质量分数先释放药物的若干种初始第二粉末；所述初始第二粉末由步骤2得到的第一混合粉末与先释放药物粉末混合而成。
本实施例中的先释放药物为庆大霉素，根据人工骨支架对先释放药物的浓度要求，共配置了含有1％、3％、5％庆大霉素的初始第二粉末各1份。
步骤4：对于含有某一质量分数先释放药物的初始第二粉末，采用以下过程得到满足某一先释放药物浓度要求的第二混合粉末：
向初始第二粉末中加入壳聚糖，得到初始第二混合粉末，优选壳聚糖与初始第二粉末的质量比为1:25。以磷酸缓冲液为液相，将磷酸缓冲液与初始第二混合粉末调和，优选按照液固比0.4:1调和，使初始第二混合粉末均匀分散，得到第二浆体；将第二浆体置于恒温箱中培养，然后干燥研磨得到满足某一先释放药物浓度要求的第二混合粉末。优选将第二浆体置于37℃、相对湿度为98％的恒温箱中培养30h后干燥研磨，得到满足某一先释放药物浓度要求的第二混合粉末。
本实施例，最终得到9种满足先释放药物浓度要求和后释放药物浓度要求的第二混合粉末。
下面将进行3D挤压成型操作，其中3D挤压成型设备控制系统内存储有人工骨支架三维分层模型。所述人工骨支架三维分层模型通过以下过程得到：
首先采用Micro-CT扫描人体损伤处骨组织，获取损伤骨组织图像数据；
其次将获取的损伤处骨组织图像数据导入Mimics软件，重构人体损伤部位的骨骼三维模型；
再将重构的人体损伤部位的骨骼三维模型以STL格式导入3D挤压成型设备控制系统；
最后将人体损伤部位的骨骼三维模型从下至上顺序分割成间距为Δh的二维截面图形N份，Δh为层厚，优选为0.1-0.3mm，得到人工骨支架三维分层模型。
得到人工骨支架三维分层模型后进行如下步骤：
步骤5：病患的不同受伤位置和受伤时期的不同，会导致人工骨支架各层的药物浓度要求不同，根据人工骨支架的药物浓度要求，选择满足先释放药物浓度要求和后释放药物浓度要求的第二混合粉末；将所选择的第二混合粉末与生物胶水混合得到粘稠状混合物，优选第二混合粉末与生物胶水的配比为每10-4立方米粉末配300ml生物胶水；将粘稠状混合物加入3D挤压成型设备的储液腔中；
步骤6：3D挤压成型设备根据控制系统内的人工骨支架三维分层模型，在成型平台上喷洒一层储液腔内粘稠状混合物，待该层成型后，3D挤压成型设备喷头上升0.1-0.3mm，若下一待喷层的药物浓度要求不变，则继续喷洒一层储液腔内粘稠状混合物，若下一待喷层的药物浓度要求改变，则返回步骤5，将储液腔中的混合物更换为另一种载药配比的混合物。
步骤7：整个人工骨支架成型后，对人工骨支架进行强化、打磨处理。
本次发明提供的人工骨支架制备方法可以根据病患的自身需求，将不同药物有选择的喷洒在人工骨的特定部位，多种药物不同梯度的配置，使得在同一载药人工骨支架不同部位可以加载多种含量不同的药物，构成复杂的局部药物联合应用。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1：根据人工骨支架对后释放药物的浓度要求，配置含有不同质量分数后释放药物的若干种二水磷酸钙混合粉末；所述二水磷酸钙混合粉末由二水磷酸钙粉末与后释放药物粉末混合而成；
步骤2：对于含有某一质量分数后释放药物的二水磷酸钙混合粉末，采用以下过程得到满足某一后释放药物浓度要求的第一混合粉末：
将α-磷酸三钙粉末、步骤1得到的二水磷酸钙混合粉末、羟基磷灰石粉末和碳酸钙粉末进行混合，得到初始第一粉末；向初始第一粉末中加入明胶，得到初始第一混合粉末，以磷酸缓冲液为液相，将磷酸缓冲液与初始第一混合粉末调和，使初始第一混合粉末均匀分散，得到第一浆体；将第一浆体置于恒温箱中培养，然后干燥研磨得到满足某一后释放药物浓度要求的第一混合粉末；
步骤3：根据人工骨支架对先释放药物的浓度要求，配置含有不同质量分数先释放药物的若干种初始第二粉末；所述初始第二粉末由步骤2得到的第一混合粉末与先释放药物粉末混合而成；
步骤4：对于含有某一质量分数先释放药物的初始第二粉末，采用以下过程得到满足某一先释放药物浓度要求的第二混合粉末：
向初始第二粉末中加入壳聚糖，得到初始第二混合粉末，以磷酸缓冲液为液相，将磷酸缓冲液与初始第二混合粉末调和，使初始第二混合粉末均匀分散，得到第二浆体；将第二浆体置于恒温箱中培养，然后干燥研磨得到满足某一先释放药物浓度要求的第二混合粉末；
步骤5：根据人工骨支架的药物浓度要求，选择满足先释放药物浓度要求和后释放药物浓度要求的第二混合粉末；将所选择的第二混合粉末与生物胶水混合得到粘稠状混合物；将粘稠状混合物加入3D挤压成型设备的储液腔中；
步骤6：3D挤压成型设备根据控制系统内的人工骨支架三维分层模型，在成型平台上喷洒一层储液腔内粘稠状混合物，待该层成型后，3D挤压成型设备喷头上升0.1-0.3mm，若下一待喷层的药物浓度要求不变，则继续喷洒一层储液腔内粘稠状混合物，若下一待喷层的药物浓度要求改变，则返回步骤5；
步骤7：整个人工骨支架成型后，对人工骨支架进行强化、打磨处理。
2.根据权利要求1所述一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，其特征在于：步骤2中，α-磷酸三钙粉末、步骤1得到的二水磷酸钙混合粉末、羟基磷灰石粉末和碳酸钙粉末，按照58:25:8.5:8.5的质量份比进行混合。
3.根据权利要求2所述一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，其特征在于：步骤2中，磷酸缓冲液与初始第一混合粉末按液固比0.4:1进行调和。
4.根据权利要求2所述一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，其特征在于：步骤2中，明胶与初始第一粉末的质量比为1:25。
5.根据权利要求2所述一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，其特征在于：步骤2中，第一浆体置于37℃、相对湿度为98％的恒温箱中培养30h后干燥研磨，得到满足某一后释放药物浓度要求的第一混合粉末。
6.根据权利要求2所述一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，其特征在于：步骤4中，壳聚糖与初始第二粉末的质量比为1:25。
7.根据权利要求2所述一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，其特征在于：步骤4中，磷酸缓冲液与初始第二混合粉末按液固比0.4:1进行调和。
8.根据权利要求2所述一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，其特征在于：步骤4中，第二浆体置于37℃、相对湿度为98％的恒温箱中培养30h后干燥研磨，得到满足某一先释放药物浓度要求的第二混合粉末。
9.根据权利要求1所述一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，其特征在于：步骤5中，第二混合粉末与生物胶水的配比为每10-4立方米粉末配300ml生物胶水。
10.根据权利要求1所述一种分层分量载药人工骨支架的制备方法，其特征在于：所述人工骨支架三维分层模型通过以下步骤得到：
首先采用Micro-CT扫描人体损伤处骨组织，获取损伤骨组织图像数据；
其次将获取的损伤处骨组织图像数据导入Mimics软件，重构人体损伤部位的骨骼三维模型；
再将重构的人体损伤部位的骨骼三维模型以STL格式导入3D挤压成型设备控制系统；
最后将人体损伤部位的骨骼三维模型从下至上顺序分割成间距为Δh的二维截面图形N份，得到人工骨支架三维分层模型。
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