CN100360192C

CN100360192C - 磷酸钙/中药复合骨替换材料及其制备方法

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Publication number: CN100360192C
Application number: CNB2003101107050A
Authority: CN
Inventors: 屈树新; 翁杰; 冯波
Original assignee: Southwest Jiaotong University
Current assignee: Southwest Jiaotong University
Priority date: 2003-10-08
Filing date: 2003-10-08
Publication date: 2008-01-09
Anticipated expiration: 2023-10-08
Also published as: CN1605362A

Abstract

本发明公开了一种促进骨愈合的磷酸钙/中药复合骨替换材料，它的组份及其干物质重量配比为：磷酸钙95～50份，具有促进活血化淤和骨愈合功能的中药5～50份。该种替换材料既能直接植入骨缺损处起填充、支架作用，同时又能直接在骨缺损部位释放药物，产生镇痛、活血化淤、消炎和促进骨愈合的药物治疗作用。

Description

磷酸钙/中药复合骨替换材料及其制备方法

所属技术领域

本发明涉及医用生物材料和药物领域，尤其涉及一种具有促进骨愈合的磷酸钙/中药复合骨替换材料及其制备方法。

背景技术

由于运动、交通事故或疾病等原因引起骨组织损伤或病变，从而导致骨缺损；此外，随着人口老龄化，在老年人群中常出现骨质疏松，易引起骨折或骨缺损，上述骨缺损的治疗均需要适当的骨替换材料进行填充替换。目前临床上常见的骨缺损填充的材料有：自体骨移植、异体骨移植、人工合成材料等。自体骨移植虽然是最好的方法，但由于供骨有限，并且需要开辟第二术野，给患者带来痛苦，因此受到局限；异体骨移植在抗原性问题上总不能完全解决；大多数人工合成材料缺乏促进新骨发生的作用。迄今为止，临床上应用最广泛的人工合成骨替换材料是磷酸钙基生物材料。虽然磷酸钙生物材料与人体自然骨组织的无机质成分相似，植入体内后具有优良的生物相容性和骨传导性，但是由于磷酸钙生物陶瓷本身是无机材料，植入体内后新骨长入的深度和速度有限，因此临床上利用传统的磷酸钙基骨替换材料处理大体积骨缺损，或在病理情况下，如骨质疏松引起的骨缺损时遇到困难，临床上称为骨不愈合。因此改进磷酸钙陶瓷，赋予其促进新骨发生的能力，是研制新型具有促进骨发生的骨替换材料，解决临床上骨不愈合的重要方向之一。

药物的控制释放也称为可控给药体系(Controlled Release Drug DeliverySystem，简称DDS)。DDS是20世纪70年代开始迅速发展起来的，随着生物材料科学、临床医学及药物学的发展和交叉而逐渐兴起的一种新型医用生物材料制品。它的目标是通过选择和改进药物释放载体，使药物在需要的时间和需要的部位施以准确的有效剂量，使药物更好的发挥效力。DDS的研究将涉及到材料学，生物工程学和药学多个学科交叉的新领域。

目前，已有研究尝试用磷酸钙基生物材料作药物的传输载体，传送药物有：二磷酸盐类药物、氯已定、抗生素、阿司匹林、胰岛素、荷尔蒙、抗癌药物、消炎痛、叠氮胸腺嘧啶(艾滋病治疗药)、肾上腺素等。此外，关于利用磷酸钙陶瓷作为各类骨生长因子的载体替换病变或缺损的骨组织以促进新骨的生长的研究一直非常引人注目。最近，台湾一个研究小组的研究报道是将中药骨碎补与磷酸氢钙(CaHPO₄，简称CHP)粉末复合，体外细胞培养实验证明骨碎补与磷酸氢钙复合后能够明显促进成骨细胞的碱性磷酸酶活性增加，保存成骨细胞的表型表达(Jui-Sheng Sun，et.al.，The effect of Gu-Sui-Bu(Drynariafortunei J.Sm)immobilized modified calcium hydrogenphosphate on bonecell activities，Biomaterials，2003，24，873-882)。但是，磷酸钙基生物材料作为药物或不同生物信号分子的载体的研究仍不成熟，其效果尚需要进一步的提高。

在中医骨科，常应用不同的中药来促进骨折的愈合。如骨碎补(多味中药的简称)被证明是能非常有效的刺激人的成纤维细胞和成骨细胞、大白鼠骨膜的骨母细胞和颅骨的成骨细胞的增殖和生长，骨碎补的另一个作用是促进蛋白多糖的合成，从而加速磷酸钙沉积和组织钙化。此外，骨碎补还具有抑制破骨细胞的表达的功效。其中川芎和丹参是骨碎补的重要有效成分。有研究证明丹参明显增强体外培养分化晚期的克隆化细胞株MC3T3-E1细胞内碱性磷酸酶活性的作用(丁寅等，丹参对成骨细胞株MC3T3-E1细胞碱性磷酸酶活性及DNA合成影响的实验研究，华西口腔医学杂志，1996；14(2)：104-107)。总的来说，中药对骨愈合的作用主要有以下四个方面，(1)、降低血液粘度，抑制血小板聚集，促使血肿清散；(2)、镇痛；(3)、对一些炎症具有明显的抑制作用；(4)、改善软骨组织功能，促使矿化骨组织发生。

发明内容

本发明的目的是提供一种促进骨愈合的磷酸钙/中药复合骨替换材料，该种替换材料既能直接植入骨缺损处起填充、支架作用，同时又能直接在骨缺损部位释放药物，产生镇痛，活血化瘀、消炎和促进骨愈合的药物治疗作用。

本发明的另一目的是提供上述的促进骨愈合的磷酸钙/中药复合骨替换材料的制备方法。

本发明解决其技术问题，所采用的技术方案为：一种促进骨愈合的磷酸钙/中药复合骨替换材料，其组份和干物质重量配比为：磷酸钙 95～50份，具有促进活血化瘀和骨愈合功能的中药 5-50份；所述的中药为丹参、川芎、红花、三七中的一种或一种以上的复合药物，或者为复方中药骨碎补、血栓通、络泰。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：将磷酸钙生物材料与具有促进骨愈合功能的中药有效成分复合。磷酸钙生物材料是目前临床上使用较广泛的人工合成骨替换材料，它植入骨缺损处能较好的填充骨缺损和重建骨连续性，并能在植入部位释放一定的钙离子和磷酸根离子，提高病灶区局部的钙离子和磷酸根离子浓度，利于新骨的发生；同时本发明替换材料中的中药成分能直接在病灶区局部释放，产生镇痛，活血化瘀、消炎和促进骨愈合的药物治疗作用，其治疗作用比其它给药方式(外敷、口服及注射)更为直接、有效。使骨缺损的修复和治疗环节更加简单、方便。

上述的磷酸钙为羟基磷灰石或磷酸三钙或二者的混合物。

磷酸钙是磷酸钙盐的总称，目前临床用于骨组织替换的磷酸钙生物材料主要有羟基磷灰石(Hydroxyapatite，简称HA)和磷酸三钙(Tricalcium Phosphate，简称TCP)。HA是人体内骨和齿的重要组成部分，如人骨成分中HA的质量分数约65％，人的牙齿釉质中HA的质量分数则在95％以上，因此HA具有优良的生物相容性和生物活性。自然骨的无机质中还有少量的TCP，与HA相比TCP更容易降解，属于可生物降解生物材料。因此本发明采用的磷酸钙是一类优良的骨替换材料，植入体内后新骨直接在磷酸钙基材料的表面形成，同时，磷酸钙材料将起承载，支撑作用，无需经过二次手术将其取出。TCP或HA在体内的适当降解，将提供一定的钙离子和磷酸根离子，增加病灶区局部的钙离子和磷酸根离子的浓度，利于新骨的矿化和形成。

上述复合骨替换材料的颗粒直径在10～100微米。这样本发明的骨替换材料具有较大的比表面积，利于中药的释放。

一种制备上述的促进骨愈合的磷酸钙/中药复合骨替换材料的方法为：取含所述配比干物质重量的湿法合成的磷酸钙，经表面修饰后，制成均匀分散的悬浊液，加入含所述配比干物质重量的中药注射液，混成含中药成分的均匀分散的悬浊液，经喷雾干燥即制得成品。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

的表面活性剂，如聚丙烯酸进行表面修饰，制成均匀分散的悬浊液；加入含丹参干物质量16克的丹参注射液，制成含丹参的均匀分散的悬浊液，待羟基磷灰石沉淀与丹参注射液充分混合后，经喷雾干燥即可制得成品。

实施例二：取湿法合成的含干物质量为95克的磷酸三钙，采用二异氰酸作为表面活性剂对磷酸三钙进行表面修饰，制成均匀分散的悬浊液；加入含川芎干物质量5克的川芎嗪注射液，制成含川芎的均匀分散的悬浊液，待磷酸三钙沉淀与川芎嗪注射液充分混合后，经喷雾干燥即可制得成品。

实施例三：取湿法合成的羟基磷灰石和磷酸三钙的混合物，其中含羟基磷灰石与磷酸三钙混合物干物质量为50克，采用烷基酸系列的表面活性剂，对羟基磷灰石和磷酸三钙的混合物进行表面修饰，制成均匀分散的悬浊液；加入含红花干物质量50克的红花注射液，制成含红花的均匀分散的悬浊液，待羟基磷灰石与磷酸三钙的混合物沉淀与红花注射液充分混合后，经喷雾干燥即可制得成品。

实施例四：取湿法合成的含干物质量为75克的羟基磷灰石，采用有机硅烷系列的表面活性剂对羟基磷灰石进行表面修饰，制成均匀分散的悬浊液；加入含三七干物质量25克的三七注射液，制成含三七的均匀分散的悬浊液，待羟基磷灰石与三七注射液充分混合后，经喷雾干燥即可制得成品。

实施例五：取湿法合成的含干物质量为65克的磷酸三钙，采用钛酸酯系列的表面活性剂对磷酸三钙进行表面修饰，制成均匀分散的悬浊液；加入含复方中药骨碎补干物质量35克的复方中药骨碎补注射液，制成含复方中药骨碎补的均匀分散的悬浊液，待磷酸三钙与骨碎补注射液充分混合后，经喷雾干燥即可制得成品。

实施例六：取湿法合成的含干物质量为88克的羟基磷灰石，采用烯酸系列的表面分散剂，如聚乙烯酸对羟基磷灰石进行表面修饰，制成均匀分散的悬浊液；加入含复方中药血栓通干物质量12克的复方中药血栓通注射液，制成含复方中药血栓通的均匀分散的悬浊液，待羟基磷灰石与血栓通注射液充分混合后，经喷雾干燥即可制得成品。

实施例七：取湿法合成的含干物质量为60克的磷酸三钙，采用二异氰酸作为表面活性剂对磷酸三钙进行表面修饰，制成均匀分散的悬浊液；加入含复方中药络泰干物质量40克的复方中药络泰注射液，制成含复方中药络泰的均匀分散的悬浊液，待磷酸三钙与络泰注射液充分混合后，经喷雾干燥即可制得成品。

实施例八：取湿法合成的含干物质量为55克的磷酸三钙，采用烷基酸系列的表面活性剂对磷酸三钙进行表面修饰，制成均匀分散的悬浊液；加入含干物质含量为45克的丹参注射液与川芎嗪注射液混合物，制成含丹参和川芎的均匀分散的悬浊液，待磷酸三钙与丹参注射液与川芎嗪注射液的充分混合后，经喷雾干燥即可制得成品。

实施例九：取干物质含量为90克的湿法合成的羟基磷灰石和磷酸三钙的混合物，采用有机硅烷系列的表面活性剂对羟基磷灰石和磷酸三钙的混合物进行表面修饰，制成均匀分散的悬浊液；加入含干物质含量为10克的红花注射液与三七注射液混合物，制成含红花和三七的均匀分散的悬浊液，待羟基磷灰石及磷酸三钙混合物沉淀与红花注射液及三七注射液充分混合后，经喷雾干燥即可制得成品。

实施例十：取干物质含量为50克的湿法合成的羟基磷灰石，采用钛酸酯系列的表面活性剂对羟基磷灰石进行表面修饰，制成均匀分散的悬浊液；加入干物质含量为50克的红花、三七、丹参及川芎嗪四种注射液混合物，制成含红花、三七、丹参及川芎的均匀分散的悬浊液，待羟基磷灰石与红花、三七、丹参及川芎嗪四种注射液充分混合后，经喷雾干燥即可制得成品。

本发明复合骨替换材料制备中喷雾干燥时可以采用Buchi MiNi Spray DryerB-290喷雾干燥器等适合10～100微米粒径材料喷雾干燥用的喷雾干燥器。

本发明复合骨替换材料中的中药还可以采用其它具有活血化瘀和骨愈合功能的中药药物。如采用的中药无现成的注射液，则可以采用现有的中药注射液制剂工艺将其现配制成注射液进行使用。

本发明复合骨替换材料制作中表面修饰时的表面活性剂除可为上述的二异氰酸、烯酸系列、烷基酸系列、有机硅烷系列RSiX₃、钛酸酯系列-Ti(OR)₃外，还可以是其它现有的能对粒径为10～100微米材料进行表面分散的表面活性剂。

Claims

1、一种促进骨愈合的磷酸钙/中药复合骨替换材料，其组份和干物质重量配比为：磷酸钙 95～50份，具有促进活血化瘀和骨愈合功能的中药5～50份；所述的中药为丹参、川芎、红花、三七中的一种或一种以上的混合药物，或者为复方中药骨碎补、血栓通、络泰。

2、根据权利要求1所述的一种促进骨愈合的磷酸钙/中药复合骨替换材料，其特征在于：所述的磷酸钙为羟基磷灰石或磷酸三钙或二者的混合物。

3、根据权利要求1所述的一种促进骨愈合的磷酸钙/中药复合骨替换材料，其特征在于：所述复合骨替换材料的颗粒直径在10～100微米。

4、一种制备权利要求1所述的材料的方法，取含所述配比干物质重量的湿法合成的磷酸钙，经表面修饰后，制成均匀分散的悬浊液，加入含所述配比干物质重量的中药注射液，混成含中药成分的均匀分散的悬浊液，经喷雾干燥即制得成品。