TWI400101B - 治療股骨頭壞死之刺激血管新生性注射式可降解骨水泥 - Google Patents
治療股骨頭壞死之刺激血管新生性注射式可降解骨水泥 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI400101B TWI400101B TW98142010A TW98142010A TWI400101B TW I400101 B TWI400101 B TW I400101B TW 98142010 A TW98142010 A TW 98142010A TW 98142010 A TW98142010 A TW 98142010A TW I400101 B TWI400101 B TW I400101B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- bone cement
- angiogenic
- femoral head
- ppf
- ttcp
- Prior art date
Links
- 239000002639 bone cement Substances 0.000 title claims description 40
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 title claims description 26
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title description 6
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 title 1
- GBNXLQPMFAUCOI-UHFFFAOYSA-H tetracalcium;oxygen(2-);diphosphate Chemical compound [O-2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GBNXLQPMFAUCOI-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 38
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 20
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 18
- -1 poly(hydroxypropyl) Polymers 0.000 claims description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 12
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 10
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 claims description 8
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 claims description 8
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 claims description 8
- GYVGXEWAOAAJEU-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C)C=C1 GYVGXEWAOAAJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims 3
- BXBBQMFWCACOBG-UHFFFAOYSA-N 3,3-dihydroxypropyl prop-2-enoate Chemical compound OC(O)CCOC(=O)C=C BXBBQMFWCACOBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims 1
- YURJSTAIMNSZAE-HHNZYBFYSA-N ginsenoside Rg1 Chemical compound O([C@@](C)(CCC=C(C)C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@]([C@@]3(C[C@@H]([C@H]4C(C)(C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3C[C@H]2O)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C)(C)CC1)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YURJSTAIMNSZAE-HHNZYBFYSA-N 0.000 description 40
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N propanil Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LFULEKSKNZEWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 13
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 12
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 8
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 8
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- CGBYBGVMDAPUIH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=C(C)C(O)=O CGBYBGVMDAPUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- YURJSTAIMNSZAE-UHFFFAOYSA-N UNPD89172 Natural products C1CC(C2(CC(C3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O YURJSTAIMNSZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- CBEHEBUBNAGGKC-UHFFFAOYSA-N ginsenoside Rg1 Natural products CC(=CCCC(C)(OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O)C2CCC3(C)C2C(O)CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CC(OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C34C)C CBEHEBUBNAGGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 4
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 4
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- OQUUTERJWTYTHP-UHFFFAOYSA-N butanedioate;1h-tetrazol-1-ium Chemical compound [NH2+]1C=NN=N1.[NH2+]1C=NN=N1.[O-]C(=O)CCC([O-])=O OQUUTERJWTYTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 238000002843 lactate dehydrogenase assay Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N silicon carbide Chemical compound [Si+]#[C-] HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000010938 white gold Substances 0.000 description 2
- 229910000832 white gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 241000219318 Amaranthus Species 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 231100000416 LDH assay Toxicity 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O NAD(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 238000010811 Ultra-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- ISGXZRIDYZBDFG-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;butan-2-one Chemical compound CCCCO.CCC(C)=O ISGXZRIDYZBDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043256 calcium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229930182494 ginsenoside Natural products 0.000 description 1
- 229940089161 ginsenoside Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004359 mandibular condyle Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 1
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001299 polypropylene fumarate Polymers 0.000 description 1
- 208000034133 primary 1 avascular necrosis of femoral head Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- FDFYYWMHPJTGEO-UHFFFAOYSA-K tetracalcium;phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O FDFYYWMHPJTGEO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000008130 triterpenoid saponins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006711 vascular endothelial growth factor production Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本發明係關於一種治療股骨頭壞死之刺激血管新生性注射式可降解骨水泥，尤指一種由可降解的材料聚富馬酸二羥丙酯(poly(propylene fumarate))及磷酸鈣水泥(calcium phosphate cement)，添加人參皂苷(ginsenoside Rg1)製成強度足以支撐經核心減壓術處理之股骨頭缺陷。
股骨頭缺血性壞死是常見的骨疾之一，一般早期的治療手術為核心減壓，但是病人在此種手術之後，股骨頭無法立即得到機械強度上的支撐，必須避免讓股骨頭承受壓力。有需要發展出生物可分解及促進血管新生的骨泥，於病人核心減壓之後注入，初期提供機械強度及幫助血管新生提供營養，以促進股組織復原，期望新的股組織能取代分解掉的骨泥，使患部復原。
聚富馬酸二羥丙酯(PPF)作為生物可分解性組織工程材料及藥物輸送材料係已知者(Lakshmi S et al.(2006)(Adv Biochem Engin/Biotechnol(2006)102：47-90：“Polymers as Biomaterials for Tissue Engineering and Controlled Drug Delivery”)。聚富馬酸二羥丙酯(PPF)與磷酸鹽水泥的複合材料已在林峰輝等人(2009)於中華民國發明公開公報編號：200902469，名稱"具有生物可分解性之骨水泥及其製備方法"中提及，其為一種具有
生物可分解性之骨水泥及，係在製備出高分子聚富馬酸二羥丙酯(PPF)後，將其溶在N-乙烯基吡咯烷酮(N-VP)中攪拌均勻，再將一磷酸四鈣(TTCP)/無水磷酸氫鈣(DCPA)溶入N-VP/PPF溶液中，把一泡打粉(baking powder)(BP)溶入溶液中，再將兩者混合均勻，在室溫下讓其固化完全，即可得到該發明所述具有生物可分解性之骨水泥，具有可注射性、生物可分解性、放射線不通透性、更接近骨骼強度的抗壓強度性、聚合溫度較低性，以及高生物相容性等優點。
人蔘皂苷(Ginsenoside)是一種固醇類化合物，三萜皂苷。其只在人蔘屬植物中發現到。其中，人蔘皂苷Rg1(Ginsenoside Rg1)為無色半结晶物(正丁醇-甲基乙基酮)，可溶於吡啶、甲醇及熱丙酮，稍溶於醋酸乙酯及氯仿。
人蔘皂苷Rg1經證實可以刺激微血管形成、及人類臍靜脈內皮細胞(Human umbilical vein endothelial cell,HUVEC)的增生與移動(Lin et al.Vascul.Pharmacol.,2008,49(1)：37-43)。人蔘皂苷Rg1可透過基因途徑與非基因途徑刺激血管生成。於基因途徑中，Rg1可增加血管內皮生長因子的產生(Leung et al.J.Biol.Chem.2006；(281)：36280-8)且增加與細胞骨重塑(cytoskeleton remodeling)、細胞-細胞黏著和遷移相關的基因之表現。於非基因途徑中，Rg1可提升氧化氮的產生而誘導血管生成(Leung et al.FEBS Lett.2006；580(13)：3211-6)。
本案發明人鑒於可利用聚富馬酸二羥丙酯(PPF)與磷酸鹽骨水泥生物可降解的特性，釋放混合於骨水泥成分中之促進血管新生因子Rg1，對促進上皮細胞型成血管具有統計學上顯著的功效，預期應用於臨床可加速早期骨癒合，提供骨缺損足夠的機械強度，促進股骨頭血管新生，且最後被人體代謝並由正常骨組織取代，乃積極研究開發，最後經多年苦心孤詣虔心研究而開發出一種治療股骨頭壞死之刺激血管新生性注射式可降解骨水泥，因而完成本發明。
本發明的一目的為提供一種治療股骨頭壞死之刺激血管新生性注射式可降解骨水泥，其可利用該骨水泥生物可降解的特性，釋放混合於骨水泥成分中之促進血管新生因子Rg1，對促進上皮細胞型成血管具有統計學上顯著的功效。
本發明另一目的為提供一種治療股骨頭壞死之刺激血管新生性注射式可降解骨水泥，其包括：1.純高分子聚富馬酸二羥丙酯(PPF)、泡打粉(Baking Power)(BP)和人蔘皂苷Rg1，在N-乙烯基吡咯烷酮(N-VP)中的混合物，形成第一分劑；2.提供磷酸四鈣(TTCP)/無水磷酸氫鈣(DCPA)作為第二分劑；3.提供N,N-二甲基-對-甲苯胺(N,N-dimethyl-p-toluidine)(DMT)作為加速劑以加速交聯反應；其中係於使用前刻，將磷酸四鈣(TTCP)/無水磷酸氫鈣
(DCPA)溶入第一分劑中，混合均勻，形成刺激血管新生性注射式可降解骨水泥，加入N,N-二甲基-對-甲苯胺，混合均勻後即可注入。
其中該高分子聚富馬酸二羥丙酯(PPF)係根據林峰輝等人(2009)於中華民國發明公開公報編號：200902469中所述方法製備。簡述如下：第一步驟，取莫耳比二甲基丁烯二酸(DEF)：丙二醇(PG)：氯化鋅(ZnCl2)：對苯二酚(Hq)=1：3：0.01：0.002進行均勻攪拌，將溫度升到100℃，然後緩慢加熱到150℃，反應過程必須在隔絕空氣的狀態下進行，所以通氮氣。反應過程中，二甲基丁烯二酸(DEF)跟丙二醇(PG)反應會產生乙醇，利用冷凝管將其冷凝下來，當乙醇不再冷凝出來時，表示第一步驟反應完成；第二步驟，將溫度設定在100℃，將壓力抽至0.1托爾(Torr)，在這個過程中，未反應的丙二醇(PG)將會被冷凝出來，之後在兩小時內將溫度升至130-150℃，此時開始反應成高分子PPF，在兩小時將溫度提高至200℃，並且在200℃恆溫12小時，之後冷卻至室溫，產生具有黏稠性的琥珀色液體，就是所要的產物高分子PPF。
該高分子PPF尚須純化以移除裡面所含之催化劑、交聯抑制劑，其純化步驟為：將高分子PPF以體積比一比一的比例溶解在二氯甲烷中，再加入氯化氫(HCl)去除催化劑；以相同體積的二次蒸餾水、鹽水反覆萃取，移去有機溶劑二氯甲烷，之後加入濃硫酸去除多餘的水分；再將剩餘的高分子PPF和二氯甲烷溶液加入冷的乙
醚，以去除掉多餘的交聯抑制劑；以及將產物利用真空乾燥去除多餘的有機溶劑。
本發明採用的是此種純高分子PPF。
而磷酸四鈣(TTCP)/無水磷酸氫鈣(DCPA)雙相骨水泥係依照下述步驟製備成：第一步驟，依化學計量比取一莫耳焦磷酸鈣(Ca2P2O7)粉末與兩莫耳碳酸鈣(CaCO3)粉末，使其充分混合均勻後，將均勻之混合物平鋪在白金鉗鍋中，置於碳化矽(SiC)高溫爐中進行高溫燒結；第二步驟，將該粉末混合物以10℃/分的加熱速率，加熱升溫至燒結溫度1440℃，並在該溫度持溫三小時，之後須迅速焠火至室溫，如此，即得到磷酸四鈣(TTCP)；在本實施例中，係以研缽研磨成細粉，再用細篩(篩網型號mesh No.106)過濾，其反應式如下：Ca2P2O7+2CaCO3 → Ca4(PO4)2O+2CO2；第三步驟，將上述得到之磷酸四鈣(TTCP)粉末與一無水磷酸氫鈣(DCPA)以一莫耳比一莫耳的比例混合均勻後，即得到磷酸四鈣(TTCP)/無水磷酸氫鈣(DCPA)雙相骨水泥。
於本發明中係將高分子聚富馬酸二羥丙酯(PPF)及泡打粉(Baking Power)(BP)溶在N-乙烯基吡咯烷酮(N-VP)中攪拌均勻，然後將人蔘皂苷Rg1(Ginsenoside Rg1)溶於該混合物中，形成第一分劑。
之後，將磷酸四鈣(TTCP)/無水磷酸氫鈣(DCPA)作為第二分劑。
最後，於使用前刻，將磷酸四鈣(TTCP)/無水磷酸氫鈣(DCPA)溶入該第一分劑中，混合均勻，形成刺激血管新生
性注射式可降解骨水泥，加入N,N-二甲基-對-甲苯胺，混合均勻後即可注入。
其中，純高分子PPF的分子量經膠透層析術(gel permeation chromatography)測定分別具有1060 Da之數平均分子量與1839之重量平均分子量。其多分散指數(Polydispersity index)(PDI)為1.729502。
本發明要用下列非限制性實施例予以進一步闡明。
取莫耳比二甲基丁烯二酸(DEF)：丙二醇(PG)：氯化鋅(ZnCl2)：對苯二酚(Hq)=1：3：0.01：0.002進行均勻攪拌，將溫度升到100℃，然後緩慢加熱到150℃，反應過程必須在隔絕空氣的狀態下進行，所以通氮氣。反應過程中，二甲基丁烯二酸(DEF)跟丙二醇(PG)反應會產生乙醇，利用冷凝管將其冷凝下來，當乙醇不再冷凝出來時，表示第一步驟反應完成。
將溫度設定在100℃，將壓力抽至0.1托爾(Torr)，在這個過程中，未反應的丙二醇(PG)將會被冷凝出來，之後在兩小時內將溫度升至130-150℃，此時開始反應成高分子PPF，在兩小時將溫度提高至200℃，並且在200℃恆溫12小時，之後冷卻至室溫，產生具有黏稠性的琥珀色液體，就是所要的產物高分子PPF。
將該高分子PPF以體積比一比一的比例溶解在二氯甲烷中，再加入氯化氫(HCl)去除催化劑；以相同體積的二次蒸餾水、鹽水反覆萃取，移去有機
溶劑二氯甲烷，之後加入濃硫酸去除多餘的水分；再將剩餘的高分子PPF和二氯甲烷溶液加入冷的乙醚，以去除掉多餘的交聯抑制劑；以及將產物利用真空乾燥去除多餘的有機溶劑。
該純高分子PPF的分子量經膠透層析術(Waters；515 HPLC泵，717自動樣品注射器，2410折射率偵測器)測定分別具有1060 Da之數平均分子量與1839之重量平均分子量。其多分散指數(PDI)為1.729502。
第一步驟，依化學計量比取一莫耳焦磷酸鈣(Ca2P2O7)粉末與兩莫耳碳酸鈣(CaCO3)粉末，使其充分混合均勻後，將均勻之混合物平鋪在白金鉗鍋中，置於碳化矽(SiC)高溫爐中進行高溫燒結；
第二步驟，將該粉末混合物以10℃/分的加熱速率，加熱升溫至燒結溫度1440℃，並在該溫度持溫三小時，之後須迅速淬火至室溫，如此，即得到磷酸四鈣(TTCP)；在本實施例中，係以研缽研磨成細粉，再用細篩(篩網型號mesh No.106)過濾。
第三步驟，將上面所得磷酸四鈣(TTCP)粉末與一無水磷酸氫鈣(DCPA)以一莫耳比一莫耳的比例混合均勻後，即得到磷酸四鈣(TTCP)/無水磷酸氫鈣(DCPA)雙相骨水泥。
該配方的設計如下表所示。首先，將PPF和BP溶解在N-乙烯基吡咯烷酮(N-VP)中。然後，將TTCP/DCPA摻加到該PPF/N-VP糊內。最後，快速混合入DMT以加速交聯反應。將該骨泥複合材料混合物注射到圓柱型模子內。在室溫下交聯之後，從模子取出樣品。
根據ASTM D695-02a，將該骨泥複合材料液注射到直徑6毫米與高度12毫米的模子內。於室溫下交聯之後，從模子取出樣品。使用機械檢驗機(MTS Bionix 858 Test System)測量樣品的機械性質。試驗樣品係在1.3毫米/分的十字頭速度下壓縮。使用所記錄到的負載和變
形數據來標繪應力-應變曲線。應力係以負載除以初始橫截面面積而測定而應變係以位移除以初始圓柱長度而定出。壓縮強度係以應力-應變曲線的初始線型部份之最大應力來測定。楊氏模數(Young’s modulus)係以應力-應變曲線的初始線型部份之之斜率來分析。衰竭能量(Failure energy)為材料吸收能量至破斷的能力之測量。應力-應變曲線下至破斷的面積決定該衰竭能量。結果標繪於圖1至圖3中。圖1顯示出在C/P=0與C/P=2之間有明顯差異。其趨勢為增加TTCP/DCPA比例可提高壓縮強度之值。人類海綿骨(human cancellous bone)的壓縮強度為約4-12 Mpa。於本實施例中所有配方的壓縮強度都高於此範圍。於圖2中，所有組別之間都有統計學意義。人類海綿骨的楊氏模數取於骨密度絕為50-1000 Mpa。配方C/P=1與C/P=2的楊氏模數都位於此範圍之內。於2003中，Giesen et al.(Calcif Tissue Int.2003；73(3)：225-31)報導防腐處理過的人類屍體之下顎髁(mandibular condyle)所得海綿骨之衰竭能量為約0.041MJ/m3(19女性，5男性平均年齡±SD：74.8±11.7歲)。所有配方的衰竭能量都高於此值(圖3)。此外，在C/P=0組與C/P=2組之間有明顯差異。
乳酸脫氫酶(Lactate dehydrogenase)(LDH)為細胞裂解後釋放出的穩定性細胞溶質酵素。在菸酰胺腺嘌呤二
核苷酸(NAD+)與乳酸等反應物之下，LDH可產生丙酮酸與菸醯胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)。再配合黃遞酶(diaphorase)之下，所形成的NADH與四唑鎓鹽(INT)反應將INT轉化為紅色的formazan產物。紅色formazan產物的量係以標準96-洞盤讀取器予以偵測。溶解細胞的數目正比於紅色formazan產物的量。於此實施例中，胞毒性係經由萃取液體來檢驗。將104細胞/洞接種於96-洞盤中。一天之後，用萃取液體取代培養基。將各盤溫置一天。用市售檢定套組(CytoTox 96® Assay,Promega)檢驗各檢驗洞。
經由分析對3T3細胞系的LDH檢定結果(圖4)，發現在空白組與實驗組之間沒有明顯差異。對人類臍靜脈內皮細胞(HUVEC)的胞毒性檢定結果顯示添加CPC具有明顯的影響(圖5)。在用萃取液取代培養基後的第三天，於空白組與C/P=0組之間有明顯差異。此外，在第三天，空白組與C/P=1組之間也有明顯差異。我們推斷較高的TTCP/DCPA含量可減低胞毒性。
為了知道釋放出的化學品是否會刺激內皮細胞增生，乃使用水溶性四唑鎓鹽-1(WST-1)細胞增生檢定套組來檢驗細胞活性。存在於粒線體內且只在活細胞中有活性的丁二酸-四唑鎓鹽還原酶(Succinate-tetrazolium reductase)(粒線體脫氫酶(mitochondrial
dehydrogenase))會將四唑鎓鹽(WST-1)切斷而形成可溶性formazan。活細胞的增加導致丁二酸-四唑鎓鹽還原酶總活性的提高。酵素活性的增加造成formazan形成的增加，因而formazan的量正比培養基內代謝活性細胞之數目。活細胞產生的formazan可用ELISA讀取器測量該染料溶液在440 nm的吸光度予以定量且較高的formazan染料溶液吸光度值係由更加的細胞活性所造成。於本實施例中，係以萃取液檢驗細胞增生。將104細胞/洞接種於96-洞盤中。一天之後，以萃取液取代培養基。將各盤溫置一天與三天。用用市售檢定套組(CytoTox 96® Assay,Promega)檢驗各檢驗洞。WST-1試劑處理每一檢驗洞。
更高的光學密度值(optic density(OD))代表較高的在活細胞內的粒線體脫氫酶之活性且經認為正比於活細胞的數目。根據對3T3細胞系的WST-1檢定之結果(圖6)在空白組與實驗組之間沒有明顯差異。對HUVEC的WST-1檢定結果顯示在空白組與C/P=0組之間有明顯差異(圖7)。整體而言，添加TTCP/DCPA可減低PPF系統的負面影響。
進行藥物釋放實驗時，係將直徑3.4毫米與高度6.8毫米的圓柱形骨水泥複合材料樣品浸沒在小管瓶所裝2毫升的磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)中。將該管瓶溫浸於37℃下。於特定時間間隔(6小時、1天、2天、3天、5
天、7天、其後每週)收集PBS且用2毫升新鮮PBS補充。在固相萃取之後，使用超性能液體層析術-三段四極質譜儀(ultraperformance liquid chromatography)(Waters Acquity UPLC)-triple quadrupole mass spectrometer)(Quattro Premier XE MS)(UPLC-MS/MS)定量所收集的PBS內之人參皂苷Rg1。使用得自Waters的有加VanGuard Pre-column之Acquity UPLC BEH C18管柱(100毫米×2.1毫米直徑，1.7微米)。分析時管柱溫度係調定在45℃。樣品係使用由甲醇(69%)和水(31%)組成的移動相予以濃縮。移動相的流速為0.35毫升/[分且注射體積為30微升(Guan J et al.,J Pharm Biomed Anal.2007；44(4)：996-1000)。所收集到的樣品係用電噴霧正電離法(electrospray ionization positive method(ESI+))噴灑到級聯四極質譜儀內。使用多重反應監測模式(MRM)來測定樣品內的Rg1之量。
從前面諸實施例可以找出最佳配方。C/P=2組不具胞毒性。C/P=2組的機械性質比其他組都強。與其他組相比，C/P=2組的交聯溫度較低且吸收較少的水分。所以選擇C/P=2組來混合Rg1以進行藥物分析。其組成如下表所示。
藥物釋放分布曲線係用UPLC串聯MS/MS取得。分析所收集到的PBS樣品。結果顯示於圖8中。Rg1在PBS中的每日釋放量係表成所釋放出的Rg1濃度(ppm)除以相應的以天計的釋放時間因而表為ppm/天。圖形顯示在樣品內有較高的Rg1含量者會釋放出相對較高的Rg1到周圍的PBS內。如從圖9明顯可看出者，三個實驗組具有幾乎相同的累積釋放分布曲線。
HUVEC經研究在接種於Matrigel基質(Becton Dickinson Biosciences)上之後，具有貼附、遷移和形成管狀結構之能力(Huang YC,et al.Pharm Res.2005；22(4)：636-46；Yu LC,et al.,2007；32 Int J Pharm.8(2)：168-76)。HUVEC管形成檢定係在每洞塗覆著20微升Matrigel的96-洞盤抗試驗。將其量為7×104細胞/洞的HUVEC分別接種到塗覆盤上的空白組萃取液以及有
摻加與沒有摻加Rg1的水泥之萃取液內。將諸盤至於37℃保溫箱內12小時。以附帶Nikon數位攝影機的光學顯微鏡用4倍放大倍率攝取顯微域內的五張照片。血管新生活性係以照片域中管子網絡所覆蓋的面積和直徑測定。面積分析係用ImageJ軟體予以量化。管結構的直徑係從HUVECs所圈住的空位面積及圓圈面積方程式導出。
Rg1的試管內(in vitro)血管生成效應業經探討過。Sengupta et al.(2004；110(10)：1 Circulation.219-25)報導過相對最佳濃度為1250 nM(1ppm)。在此濃度之下，Rg1會比空白組明顯地刺激HUVEC的增生。於此檢定中，使用培養基中R/N=0.01組的萃取液來處理HUVEC。培養基內的藥物釋放樣式經假設與在PBS內者相同方式。收集第二天到第三天R/N=0.01組在2毫升培養基內的萃取液。根據先前的藥物釋放分布曲線，假設Rg1在所收集的培養基內之濃度為8.19 ppm如同在PBS內的釋放量。將所收集的培養基內8.19 ppm的假設濃度稀釋到1 ppm。於接種12小時之後，HUVECs形成如圖10中所示的蜂巢狀結構之網絡。與空白組和無Rg1組的水泥相異者，有Rg1組(1 ppm)的水泥形成相當完全，壓縮且狹窄的管狀結構。所觀察到的管子形成進一步經由分析管子網絡的面積和直徑在量上評估。管形成活性經定為相對於空白組的面積和直徑百分比。圖11和12顯示出從水泥釋放出的Rg1會刺激HUVEC管形成，且此刺激相比於空白組和無Rg1組的水泥具有統計顯著性。經
由Rg1的刺激，HUVEC會聚集形成較密的結構導致每攝影域更高的面積覆蓋率。計算出的直徑也小於其他組因而更肯定Rg1的刺激作用。
綜上所述，本發明成功地製造出可治療股骨頭壞死之刺激血管新生性注射式生物可降解骨水泥。經由LDH和WST-1檢定，隨著CPC對PPF的比例增加，本發明骨水泥更具生物相容性。機械檢驗也顯示，增加TTCP/DCPA比例可提升壓縮強度、楊氏模數和衰竭能量之值。簡言之，C/P=2組的配方為所有實驗配方中相對較優者。因此，本發明含聚富馬酸二羥丙酯(PPF)、磷酸四鈣(TTCP)/無水磷酸氫鈣(DCPA)和人蔘皂苷Rg1的生物可降解骨水泥係新穎者。
藥物釋放分析證明樣品內有較高Rg1含量者可釋放相對較高量的Rg1到周圍PBS中。根據釋放樣式，使用萃取液來試驗釋放出的Rg1之血管新生功能。其結果證明釋放出的Rg1之刺激作用相對於空白組與Rg1的骨泥組別都具有統計上的明顯性。釋放出的Rg1仍然能夠明顯地刺激血管新生。整體而言，本發明骨水泥複合材料有希望用來治療股骨頭的缺血性壞死。因此本發明含聚富馬酸二羥丙酯(PPF)、磷酸四鈣(TTCP)/無水磷酸氫鈣(DCPA)和人蔘皂苷Rg1的生物可降解骨水泥具有進步性與產業應用性。
總而言之，本發明刺激血管新生性注射式可降解骨水泥具有可專利性，爰據以提出專利權申請，懇請准予
專利權為禱。
圖1顯示出本發明刺激血管新生性注射式可降解骨水泥的壓縮強度(*表在p<0.05層次的統計顯著性。數據係表為平均值±標準偏差)。
圖2顯示出本發明刺激血管新生性注射式可降解骨水泥的楊氏模數(Young’s moduli)(*表在p<0.05層次的統計顯著性。數據係表為平均值±標準偏差)。
圖3顯示出本發明刺激血管新生性注射式可降解骨水泥的衰竭能量(Failure energy)(*表在p<0.05層次的統計顯著性。數據係表為平均值±標準偏差)。
圖4顯示出本發明刺激血管新生性注射式可降解骨水泥對3T3細胞系的胞毒性。
圖5顯示出本發明刺激血管新生性注射式可降解骨水泥對HUVEC的胞毒性(*表在p<0.05層次的統計顯著性。數據係表為平均值±標準偏差)。
圖6顯示出本發明刺激血管新生性注射式可降解骨水泥對3T3的WST-1檢定結果。
圖7顯示出本發明刺激血管新生性注射式可降解骨水泥對HUVEC的WST-1檢定結果(*表在p<0.05層次的統計顯著性。數據係表為平均值±標準偏差)。
圖8顯示出本發明刺激血管新生性注射式可降解骨水泥中Rg1在PBS中的每日釋放曲線。
圖9顯示出本發明刺激血管新生性注射式可降解骨
水泥中Rg1在PBS中的累積釋放量。
圖10顯示出本發明刺激血管新生性注射式可降解骨水泥中Rg1的HUVEC管形成。
圖11顯示出相對於空白組的管形成面積百分比(*表在p<0.05層次的統計顯著性。數據係表為平均值±標準偏差)。
圖12顯示出相對於空白組的管形成直徑百分比(*表在p<0.05層次的統計顯著性。數據係表為平均值±標準偏差)。
Claims (5)
- 一種治療股骨頭壞死之刺激血管新生性注射式可降解骨水泥，其包括：1.純高分子聚富馬酸二羥丙酯(PPF)、泡打粉(Baking Power)(BP)和人蔘皂苷Rg1，在N-乙烯基吡咯烷酮(N-VP)中的混合物，形成第一分劑；2.提供磷酸四鈣(TTCP)/無水磷酸氫鈣(DCPA)作為第二分劑；3.提供N,N-二甲基-對-甲苯胺(N,N-dimethyl-p-toluidine)(DMT)作為加速劑以加速交聯反應；其中係於使用前刻，將磷酸四鈣(TTCP)/無水磷酸氫鈣(DCPA)溶入第一分劑中，混合均勻，形成刺激血管新生性注射式可降解骨水泥，加入N,N-二甲基-對-甲苯胺，混合均勻後即可注入。
- 如申請專利範圍第1項所述之治療股骨頭壞死之刺激血管新生性注射式可降解骨水泥，其中該純高分子聚富馬酸二羥丙酯(PPF)不含催化劑、交聯抑制劑與溶劑。
- 如申請專利範圍第1項所述之治療股骨頭壞死之刺激血管新生性注射式可降解骨水泥，其中該磷酸四鈣(TTCP)/無水磷酸氫鈣(DCPA)對該純高分子聚富馬酸二羥丙酯(PPF)的重量比例為1-2。
- 如申請專利範圍第1項所述之治療股骨頭壞死之刺激血管新生性注射式可降解骨水泥，其中該N-乙烯基吡咯烷酮(N-VP)的含量為該骨水泥的約15~20重量%。
- 如申請專利範圍第1項所述之治療股骨頭壞死之刺激血管新 生性注射式可降解骨水泥，其中該人蔘皂苷Rg1的用量可為該N-乙烯基吡咯烷酮(N-VP)的1%~10%。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW98142010A TWI400101B (zh) | 2009-12-09 | 2009-12-09 | 治療股骨頭壞死之刺激血管新生性注射式可降解骨水泥 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW98142010A TWI400101B (zh) | 2009-12-09 | 2009-12-09 | 治療股骨頭壞死之刺激血管新生性注射式可降解骨水泥 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201119693A TW201119693A (en) | 2011-06-16 |
| TWI400101B true TWI400101B (zh) | 2013-07-01 |
Family
ID=45044904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW98142010A TWI400101B (zh) | 2009-12-09 | 2009-12-09 | 治療股骨頭壞死之刺激血管新生性注射式可降解骨水泥 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TWI400101B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1597590A (zh) * | 2004-07-27 | 2005-03-23 | 西南交通大学 | 含中药的磷酸钙骨水泥粉末及其制备方法 |
| TW200902469A (en) * | 2007-07-10 | 2009-01-16 | Purzer Pharmaceutical Co Ltd | Bio-degenerable bone cement and manufacturing method thereof |
-
2009
- 2009-12-09 TW TW98142010A patent/TWI400101B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1597590A (zh) * | 2004-07-27 | 2005-03-23 | 西南交通大学 | 含中药的磷酸钙骨水泥粉末及其制备方法 |
| TW200902469A (en) * | 2007-07-10 | 2009-01-16 | Purzer Pharmaceutical Co Ltd | Bio-degenerable bone cement and manufacturing method thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201119693A (en) | 2011-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210101946A1 (en) | High molecular weight silk fibroin and uses thereof | |
| US8252851B2 (en) | Formulations and composites with reactive fillers | |
| Jiang et al. | Injectable sericin based nanocomposite hydrogel for multi-modal imaging-guided immunomodulatory bone regeneration | |
| Xie et al. | Development of injectable citrate-based bioadhesive bone implants | |
| EP2626092B1 (en) | Medical absorbable hemostatic material for bone wounds and preparation method therefor | |
| US20170274115A1 (en) | Methods of Making and Using Bioadhesive Compositions | |
| Chang et al. | A poly (propylene fumarate)–calcium phosphate based angiogenic injectable bone cement for femoral head osteonecrosis | |
| RU2011105299A (ru) | Кизельзоль-материал, по меньшей мере, с одним терапевтически активным веществом для получения биологически разлагаемых и/или впитываемых кизельгель-материалов для медицины человека и/или медтехники | |
| CN104591679B (zh) | 一种改性氯氧镁骨水泥及其制备方法和应用 | |
| CN104195369A (zh) | 一种Zn-Ca系锌合金及其制备方法与应用 | |
| Li et al. | A conductive photothermal non-swelling nanocomposite hydrogel patch accelerating bone defect repair | |
| Ding et al. | Super-assembled core/shell fibrous frameworks with dual growth factors for in situ cementum–ligament–bone complex regeneration | |
| CN104220096A (zh) | 用于形成生物粘附基质的制剂和试剂盒 | |
| Zeng et al. | Sustained delivery of alendronate by engineered collagen scaffold for the repair of osteoporotic bone defects and resistance to bone loss | |
| WO2022088634A1 (zh) | 一种注射型镁基碳纳米管复合微球活化磷酸钙生物骨粘合剂及其制备方法和应用 | |
| Han et al. | A diagnostic and therapeutic hydrogel to promote vascularization via blood sugar reduction for wound healing | |
| KR20110008006A (ko) | 진통성 아파타이트 인산 칼슘 시멘트 | |
| CN104163622A (zh) | 一种锂皂石生物陶瓷的制备方法及其用途 | |
| JP2016525374A (ja) | 架橋キトサン−ラクチドヒドロゲル | |
| Cai et al. | Multifunctional zwitterionic microneedle dressings for accelerated healing of chronic infected wounds in diabetic rat models | |
| Calder et al. | Thermoresponsive and injectable hydrogel for tissue agnostic regeneration | |
| Leng et al. | Bioactive anti-inflammatory antibacterial metformin-contained hydrogel dressing accelerating wound healing | |
| Li et al. | An Injectable Thermosensitive Hydrogel Containing Resveratrol and Dexamethasone‐Loaded Carbonated Hydroxyapatite Microspheres for the Regeneration of Osteoporotic Bone Defects | |
| TWI400101B (zh) | 治療股骨頭壞死之刺激血管新生性注射式可降解骨水泥 | |
| Young et al. | Chemical characterization of a degradable polymeric bone adhesive containing hydrolysable fillers and interpretation of anomalous mechanical properties |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |