CN1319006A - 有机磷化合物在制备用于治疗或预防性治疗感染的药物或者在植物中作为杀真菌剂、杀菌剂或除草剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(Ⅰ)的有机磷化合物在制备用于治疗和预防性治疗由病毒、细菌、真菌和寄生虫引起的人和动物感染的药物组合物中的用途,以及其作为植物的杀真菌剂、杀菌剂和除草剂的用途。

Description

有机磷化合物在制备用于治疗或预防性治疗感染的药物或者 在植物中作为杀真菌剂、杀菌剂或除草剂的用途
本发明涉及有机磷化合物及其盐、酯和酰胺在制备用于治疗和预防性治疗由病毒、细菌、真菌和寄生虫引起的人和动物感染的药物组合物中的用途，以及其作为植物的杀真菌剂、杀菌剂和除草剂的用途。根据本发明，有机磷化合物包括膦酰基衍生物和次膦酸衍生物。
为扩大对人和动物的治疗及植物的保护的选择，迫切需要不仅强效，而且与其它药物组合物和植物保护剂不同，其副作用低且对环境的影响小，并因此对人类健康的危害更低的药剂。
因此，本发明的目的是提供一种可以用于病毒、细菌、真菌和寄生虫在人和动物中引起的感染并可以作为植物的杀真菌剂、杀菌剂和除草剂且满足上述条件的物质。
通过权利要求1定义的物质，以非常惊人的方式达到了该目的。该组物质对病毒、细菌、真菌、单细胞和多细胞寄生虫显示了抗感染作用以及在植物中的杀真菌、杀菌和除草作用。
根据本发明的有机磷化合物相应于通式(Ⅰ)：其中R1和R2相同或不同，选自于以下组中：氢原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的链烯基、取代和未取代的链炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的酰基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、卤素、OX1和OX2，其中X1和X2可以相同或不同，并选自于以下组中：氢原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的链烯基、取代和未取代的链炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的酰基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基，A选自由亚烷基、亚烯基和羟基亚烷基组成的组，R3选自于以下组中：氢原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的酰基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的链烯基、取代和未取代的链炔基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环基、卤素，R4选自于以下组中：氢原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的酰基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的链烯基、取代和未取代的链炔基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环基、卤素、OX4，其中X4可选自于以下组中：氢原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的链烯基、取代和未取代的链炔基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的甲硅烷基、有机或无机碱的阳离子，特别是周期系的第Ⅰ、第Ⅱ或第Ⅲ主族的金属、铵、取代的铵和衍生自乙二胺或氨基酸的铵化合物组成的组；及它们的药学可接受的盐、酯和酰胺以及酯的盐。
合适的化合物特别是以下式(Ⅱ)的化合物：
Figure A9981115800121
其中X1选自于以下组中：氢原子、取代和未取代的酰基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环基，R2、R3、R4及A与式(Ⅰ)中的定义相同。
特别优选的是，A为三个碳原子的链，其将氮原子连接在磷原子上。该三个碳原子的链可以是取代的。
特别优选的是，式(Ⅱ)的化合物中，R2=酰基，特别是甲酰基或乙酰基；R3=氢、甲基或乙基；R4=氢、甲基、乙基或OX4，而X4=氢、钠、钾、甲基、乙基；X1=H，而A=亚烷基、亚烯基或羟基亚烷基。R2=甲酰基或乙酰基，而A=亚丙基、亚丙烯基或羟基亚丙基时，可得到特别好的结果。
上述定义的特定特征和其适当的例子在下面给出。
“酰基”是源于酸的取代基如有机羧酸、碳酸、氨基甲酸或相应于单个上述酸的硫羰酸或亚氨酸，或有机磺酸，其中在各情况中这些酸在分子中包括脂族、芳族和/或杂环基团以及氨基甲酰基或亚氨基甲酰基(carbamimidoyl)。
这些酰基的适当例子如下。
源于脂肪酸的酰基定义为脂族酰基并包括：烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等)；烯酰基(如丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基等)；烷基硫代烷酰基(如甲基硫代乙酰基、乙基硫代乙酰基等)；烷磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)；烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基等)；烷基氨基甲酰基(如甲基氨基甲酰基等)；(N-烷基)-硫代氨基甲酰基(如(N-甲基)-硫代氨基甲酰基等)；烷基亚氨基甲酰基(如甲基亚氨基甲酰基等)；乙二酸-酰基；烷草酰基(如甲草酰基、乙草酰基、丙草酰基等)。
在脂族酰基基团的上述例子中，脂族烃部分，特别是烷基基团和烷基可以任选地含有一个或多个适当的取代基，如氨基、卤素(如氟、氯、溴等)、羟基、羟基亚氨基、羧基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、烷氧羰基、酰氨基(如苄氧羰基氨基等)、酰氧基(如乙酰氧基、苯甲酰氧基等)等。优选的带有这些取代基的脂族酰基是，例如，被氨基、羧基、氨基以及羧基、卤素、酰氨基等取代的烷酰基。
源于带有取代的或未取代的芳基基团的酸的酰基，其中芳基可以包括苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等，定义为芳族酰基。适当的例子如下：芳酰基(如苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯酰基、萘酰基、邻苯二甲酰等)；芳烷酰基(例如苯乙酰基等)；芳烯酰基(例如肉桂酰基等)；芳氧烷酰基(例如苯氧基乙酰基等)；芳基硫代烷酰基(例如苯基硫代乙酰基等)；芳基氨基烷酰基(例如N-苯基甘氨酰基等)；芳烃磺酰基(例如苯磺酰基、甲苯磺酰基或甲苯磺酰、萘磺酰基等)；芳氧羰基(例如苯氧羰基、萘氧羰基等)；芳烷氧羰基(如苄氧羰基等)；芳基氨基甲酰基(如苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等)；芳基乙醛酰基(如苯基乙醛酰基等)。
在芳族酰基的上述例子中，芳烃部分(特别是芳基)和/或脂族烃部分(特别是烷基)可以任选地含有一个或多个适当的取代基，如已提及的作为烷基基团和烷基的适当的取代基。具体地讲并作为优选的带有特定取代基的芳族酰基的例子，是被卤素和羟基或者被卤素和酰氧基和酰氧基取代的芳酰基，以及被羟基、羟基亚氨基、二卤代烷酰氧基亚氨基取代的芳烷酰基，以及芳基硫代氨基甲酰基(例如苯基硫代氨基甲酰基等)，芳基亚氨基甲酰基(例如苯基亚氨基甲酰基等)。
杂环酰基被理解为源自带有杂环基团的酸的酰基。这包括：
杂环羰基，其中杂环基是芳族或脂族的5至6元杂环，且有至少一个选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组中的杂原子(例如硫代苯基、呋喃甲酰基、吡咯羰基、烟酰基等)；
杂环烷酰基，其中杂环基团为5至6元，且有至少一个选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组中的杂原子(如硫代苯基-乙酰基、呋喃基乙酰基、咪唑基丙酰基、四唑基乙酰基、2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨基乙酰基等)，等等。
在杂环酰基的上述例子中，杂环和/或脂族烃部分可以任选地含有一个或多个适当的取代基，如提及的与适合于烷基和烷基基团的那些相同的。
“烷基”为含多达9个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“羟基烷基”为至少含一个羟基、优选1或2个羟基的、含多达9个碳原子的直链或支链烷基。
“链烯基”包括含多达9个碳原子的直链或支链烯基，如乙烯基、丙烯基(例如1-丙烯基、2-丙烯基)、1-甲基丙烯基、2-甲基丙烯基、丁烯基、2-乙基丙烯基、戊烯基、己烯基。
“链炔基”包括含多达9个碳原子的直链或支链炔基。
环烷基优选表示被任选地取代的C3-C7环烷基；可能的取代基为，例如，烷基、链烯基、链炔基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、卤素(如氟、氯、溴等)、硝基等。
芳基是芳族烃基，如苯基、萘基等，其可以任选地含一个或多个适当的取代基如烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、卤素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
“芳烷基”包括单、二、三苯基烷基如苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等，其中芳族部分可以任选地含有一个或多个适当的取代基如烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、卤素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
“亚烷基”包括含多达9个碳原子的直链或支链亚烷基，可以用式-(CnH2n)-表示，其中n是1至9的整数，如亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、甲基亚乙基、1,4-亚丁基、1-甲基-1,3-亚丙基、2-乙基亚乙基、1,5-亚戊基、2-甲基-1,4-亚丁基、异丙基亚乙基、1,6-亚己基等。优选的亚烷基含多达4个碳原子、特别优选含3个碳原子，如1,3-亚丙基。氢原子也可以被取代基代替，如卤素基。
“亚烯基”包括含多达9个碳原子的直链或支链亚烯基团，可以用式-(CnH2n-2)-表示，其中n是2至9的整数，例如亚乙烯基、亚丙烯基(如1-亚丙烯基、2-亚丙烯基)、1-甲基亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚丁烯基、2-乙基亚丙烯基、亚戊烯基、亚己烯基等。亚烯基可以特别优选含多达5个碳原子，特别是3个碳原子，如1-亚丙烯基。氢原子也可以被取代基代替，如卤素基。
“羟基亚烷基”可以包括含多达9个碳原子的直链或支链亚烷基，其中一个或多个选定的碳原子被羟基基团取代。这些基团可以用式-(CnH2n-2)(OH)z-表示，其中n是1至9的整数而z是小于等于n的整数。这些羟基亚烷基基团的适当的例子包括羟基亚甲基、羟基亚乙基(例如1-羟基亚乙基和2-羟基亚乙基)、羟基1,3-亚丙基(例如1-羟基1,3-亚丙基、2-羟基1,3-亚丙基和3-羟基1,3-亚丙基)、羟基1,4-亚丁基(例如2-羟基1,4-亚丁基)、2-羟基-2-甲基1,3-亚丙基、羟基1,5-亚戊基(如2-羟基1,5-亚戊基)、羟基1,6-亚己基(如2-羟基1,6-亚己基)等。含多达4个碳原子的低级羟基亚烷基是特别优选的，特别是含3个碳原子的，例如2-羟基1,3-亚丙基。氢原子也可以被取代基代替如卤素基。
基团X4优选选择为在膦酰基上形成酯的。相应于式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物的酯的适当的例子为适当的单和二酯，且这样的酯的优选的例子包括烷基酯(例如甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、丁基酯、异丁基酯、己基酯等)；芳烷基酯(例如苄基酯、苯乙基酯、二苯甲基酯、三苯甲基酯等)；芳基酯(如苯基酯、甲苯基酯、萘基酯等)；芳酰基烷基酯(如苯乙酮酯等)；及甲硅烷基酯(如三烷基卤代甲硅烷基、二烷基二卤代甲硅烷基、烷基三卤代甲硅烷基、二烷基芳基卤代甲硅烷基、三烷氧基卤代甲硅烷基、二烷基芳烷基卤代甲硅烷基、二烷氧基卤代甲硅烷基、三烷氧基卤代甲硅烷基等)等。
对于以上酯，烷和/或芳烃部分可以任选地含有至少一个适当的取代基如卤素、烷氧基、羟基、硝基等。
X4优选为周期系的第Ⅰ、第Ⅱ或第Ⅲ主族的金属、铵、取代的铵或得自亚乙基二胺或氨基酸的铵化合物。换言之，有机磷化合物与有机或无机碱形成了盐化合物(例如钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、铵盐、镁盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、二环己基胺盐、乙二胺盐、N,N＇-二苄基乙二胺盐等)以及与氨基酸形成了盐(如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐)等。
如式(Ⅰ)至(Ⅱ)的根据本发明的化合物可以以有机或无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等的铵盐的质子化的形式存在。
如式(Ⅰ)或(Ⅱ)的根据本发明的化合物允许例如含双键或手性基团R1、R2、R3、R4、X1、X2、X4、或A的基团的立体异构体的出现。根据本发明的化合物的用途包括所有的立体异构体，不论是纯物质还是其混合物。
有机磷化合物特别适于治疗和预防性治疗由病毒、细菌、单细胞和多细胞寄生虫以及真菌引起的人和动物的感染。
这些化合物对单细胞寄生虫(原生动物)，特别是对疟疾和昏睡病，以及恰加斯氏病、弓形体病、变形虫痢疾、利什曼病、毛滴虫病、肺囊虫病、小袋虫病、隐孢子虫病、肉孢子虫病、棘阿米巴病、纳归虫病、球虫病、贾第鞭毛虫病和lambliosis的病原体有效。
因此，它们特别适于疟疾预防并作为昏睡病以及恰加斯氏病、弓形体病、变形虫痢疾、利什曼病、毛滴虫病、肺囊虫病、小袋虫病、隐孢子虫病、肉孢子虫病、棘阿米巴病、纳归虫病、球虫病、贾第鞭毛虫病和lambliosis的预防剂。
根据本发明的活性试剂可以特别用于抗下列细菌：丙酸菌科细菌，特别是丙酸菌属，特别是疮疱丙酸杆菌；放线菌科细菌，特别是放线菌属；棒状杆菌属细菌，特别是白喉棒状杆菌和假结核棒状杆菌；分枝杆菌科的细菌，特别是分枝杆菌属，特别是麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌、牛分枝杆菌和鸟分枝杆菌；噬几丁质菌科的细菌，特别是沙眼衣原体和鹦鹉热衣原体；利斯特氏菌属，特别是单核细胞增生利斯特氏菌；猪红斑丹毒丝菌的细菌；梭菌属的细菌；耶尔森氏菌属的细菌，特别是鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌和鲁氏耶尔森氏菌；枝原体科的细菌，枝原体属和尿枝原体属，特别是肺炎枝原体；布鲁氏菌属；博代氏杆菌属的细菌；弯曲杆菌属的细菌，特别是空肠弯曲杆菌、大肠弯曲杆菌和胚胎弯曲杆菌；螺杆菌属的细菌，特别是幽门螺杆菌；螺旋体科和钩端螺旋体科的细菌，特别是密螺旋体属、疏螺旋体属和细螺旋体属，特别是布氏疏螺旋体；放线杆菌属的细菌；军团菌科、军团菌属的细菌；立克次氏体科和巴尔通氏体科的细菌；诺卡氏菌属和红球菌属的细菌；以及嗜皮菌属的细菌。
因此，有机磷化合物适于治疗动物的白喉、寻常痤疮、李司忒氏菌病、丹毒，治疗人和动物的产气性坏疽，人和动物中的恶性浮肿，人和动物的肺结核，人和动物的麻风病以及分直杆菌病，动物的类结核，人和动物的鼠疫、肠系膜淋巴腺炎和假结核病，人和动物的霍乱、军团菌病、疏螺旋体病，人和动物的钩端螺旋体病，人和动物的梅毒、肠弯曲杆菌病感染，动物的摩拉克氏菌属角膜结膜炎和浆膜炎，动物和人的布鲁氏菌病，人和动物的炭疽，人和动物的放线菌病，动物的链丝菌病、鹦鹉热/鸟疫，Q-发热，艾希氏体病(ehrlichiosis)。
此外，该用途在胃肠道溃疡的消灭螺杆菌治疗中是有优势的。
此外，与其它抗生素结合也可以用于治疗上述疾病。作为与其它抗感染剂特别是异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素、丙硫异烟胺和氨苯砜的联合制剂，适用于治疗肺结核。
根据本发明的活性试剂还可以另外用于特别是下列病毒的感染：细小病毒：细小病毒、依赖病毒、浓核病毒；腺病毒科：腺病毒、mastadeno病毒、禽腺病毒；乳多空病毒：乳多空病毒病毒，特别是乳头瘤病毒(所谓的瘤病毒)、多瘤病毒，特别是JC病毒、BK病毒，以及miopapova病毒；疱疹病毒：所有疱疹病毒，特别是单纯疱疹病毒、varizella-zoster病毒、人巨细胞病毒、Epstein-Barr病毒、所有人疱疹病毒病毒、人疱疹病毒6、人疱疹病毒7、人疱疹病毒8；痘病毒：痘病毒、正痘病毒、副痘病毒、软疣触染性病毒、禽痘病毒、山羊痘病毒、野兔痘病毒；所有主要嗜肝病毒、肝炎病毒：甲型肝炎病毒、乙型肝炎B病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒；嗜肝DNA病毒：所有肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒；小RNA病毒：微小RNA病毒、所有肠道病毒、所有脊髓灰质炎病毒、所有柯萨奇病毒、所有艾可病毒、所有鼻病毒、甲型肝炎病毒、口疮病毒；嗜钙病毒：戊型肝炎病毒；呼肠病毒：呼肠病毒、环状病毒、轮状病毒；披膜病毒科：披膜病毒、甲病毒、锈红病毒、鼠疫病毒、风疹病毒；黄病毒科：黄病毒、FSME病毒、丙型肝炎病毒；正粘病毒科：所有流感病毒；副粘病毒科：副粘病毒、麻疹病毒、肺病毒、风疹病毒、流行性腮腺炎病毒；棒状病毒科：棒状病毒、狂犬病病毒、狂犬病病毒、粘(viscula)口腔炎病毒；冠形病毒科：冠形病毒；布尼奥罗病毒科：布尼奥罗病毒、纳伊罗病毒、白蛉病毒、乌库病毒、汉坦病毒；沙粒病毒：沙粒病毒，淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒；逆转录病毒：逆转录病毒、所有HTL病毒、人T细胞白血病病毒、致癌RNA病毒、spuma病毒、慢病毒、所有HI病毒；丝状嗜菌体：Marburg和Ebola病毒；慢病毒感染，朊病毒；肿瘤病毒，白血病病毒。
因此，根据本发明的有机磷化合物适于抗下列病毒感染：消除乳头瘤病毒以防止肿瘤，特别是在人的由乳头瘤病毒引起的生殖器官肿瘤，消除JC病毒和BK病毒，消除疱疹病毒，消除人疱疹病毒8以治疗卡波济氏肉瘤，在移植前消除巨细胞病毒，在移植前消除Eppstein-Barr病毒并预防与Eppstein-Barr病毒有关的肿瘤，消除肝炎病毒以治疗慢性肝疾病并预防肝脏的肿瘤和肝硬化，消除心肌病患者的柯萨奇病毒，消除糖尿病患者的柯萨奇病毒，消除人和动物免疫缺陷病毒，治疗AIDS患者的二次感染，治疗呼吸道病毒性感染(喉炎，增生，鼻炎，咽炎，支气管炎，肺炎)、感觉器官病毒性感染(角膜结膜炎)、神经系统的病毒性感染(脊髓炎，脑膜炎，脑炎，亚急性硬化性全脑炎SSPE，进行性多病灶脑白质病，淋巴细胞脉络丛脑膜炎)、胃肠道(口腔炎，龈口炎，食管炎，胃炎，肠胃炎，腹泻引起的疾病)、肝胆膀胱系统病毒性感染(肝炎，胆管炎，肝细胞癌)、淋巴组织病毒性感染(单核细胞病，淋巴腺炎)，造血系统病毒性感染、性器官病毒性感染(流行性腮腺炎睾丸炎)、皮肤病毒性感染(疣，皮炎，唇疱疹，热蠕动波，带状疱疹，带状疱疹(shingles))、粘膜病毒性感染(乳头瘤，结膜乳头瘤，增生，发育不良)、治疗心脏/血管系统病毒性感染(动脉炎，心肌炎，心内膜炎，心包炎)、肾/尿道系统病毒性感染，性器官病毒性感染(肛生殖索损伤，疣，生殖器疣，急性湿疣，发育不良，乳头瘤，子宫颈发育异常，湿疣，疣状表皮发育不良)、运动器官病毒性感染(肌炎，肌痛)，治疗裂蹄动物的足和口腔疾病、科罗拉多蜱热、登革热、出血热、治疗夏初脑膜脑炎(FSME)及黄热病。
所述化合物，根据式(Ⅰ)和(Ⅱ)的有机磷化合物及其在膦酰基上形成的酯和酰胺以及其盐对单细胞和多细胞寄生虫表现出强的细胞毒性作用。因此，根据本发明的化合物有助于治疗人和动物中由病毒、细菌、寄生虫和真菌引起的感染性疾病。这些化合物也适用于预防因病毒、细菌、寄生虫和真菌引起的疾病，特别是用于预防疟疾和昏睡病。
根据本发明的有机磷化合物，其一般包括其药学可接受的盐、酰胺、酯、这些酯的盐或在应用时以代谢或分解产物形式提供本发明化合物的化合物，也称为“前药”，都可以如已知的抗感染剂那样以任何适当的方式(与无毒药学可接受的载体混合)制备以给药。
所述化合物的药学可接受的盐包括以其无机或有机酸，如盐酸、硫酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、对甲苯磺酸的铵盐的质子化形式形成式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物的盐。
通过适当地选择X4形成的盐是特别适用的，如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、乙醇胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐以及氨基酸盐如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐。
上述物质特别适用于制备抗细菌性疾病或者预防该疾病的药物制剂或者用于制备除草剂。
物质的活性在实验系统中测定。该系统是基于测定对细菌、寄生虫、病毒、真菌或植物在体外生长的抑制。最后，使用一些本领域技术人员已知的检测方法。
为了测定抗疟疾活性，例如测定对疟疾寄生虫在血液培养物中生长的抑制。
抗菌活性的测定，例如是基于测定对在培养基和液体培养基中细菌生长的抑制。
抗病毒活性的测定是基于对细胞培养物中病毒元素形成的抑制。
对杀真菌活性的测定是基于对细胞培养基和液体培养基中真菌生长的抑制。
一些应研究的微生物只能在动物模型中研究。在此情况下，我们将采用相应的模型。
在体外系统中显效的物质将在体内模型中进一步研究。
抗寄生虫、抗病毒或杀真菌活性将在适当的动物模型中进一步评价。
除草活性的筛选通过藻类系统测定，和在标准状态下测定植物的异戊二烯散发来测定。
药学有效制剂可以剂量单元的药物制剂的形式制备。就是说药物制剂可以以独立部分的形式存在，例如片剂、糖衣片、胶囊剂、丸剂、栓剂和安瓿，其活性组份的含量相当于单剂量的一部分或几倍。例如，配制单位可以例如含1、2或4个单剂量或1/2、1/3或1/4个单剂量。单剂量优选含在一次应用期间给予的活性组分的量，且其通常相应于日剂量的全部、一半或3/4。
无毒的、惰性药学适用的载体被理解为表示固体、半固体或液体稀释剂、填充剂以及所有类型的制剂辅剂。
片剂、糖衣片、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、栓剂、溶液剂、混悬剂和乳剂、糊剂、软膏剂、凝胶、霜剂、洗剂、粉剂和喷雾剂是优选的药物制剂。除活性组份外，片剂、糖衣片、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可以含有常规的赋形剂，如(a)填充剂和增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和二氧化硅，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮，(c)保湿剂，例如甘油，(d)分粉剂，例如琼脂、碳酸钙和碳酸钠，(e)溶出缓释剂，例如石蜡和(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)湿润剂，例如鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯，(h)吸附剂，如高岭土和皂土以及(i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁及固体聚乙二醇或(a)至(i)所列物质的混合物。
片剂、糖衣片、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可以含有常规的包衣及壳，它们任选地包括不透明剂，也可以放在一起以使它们只在或优先在肠道的特定部分任选地以缓释方式释放一种或多种活性组份，例如，其中聚合物物质和蜡可以用作包埋化合物。
一种或多种活性组份还可以任选地和一种或多种上述赋形剂以微囊化的形式出现。
除了一种或多种活性组份外，栓剂还可以含有常规水溶性或水不溶性赋形剂，例如聚乙二醇、脂肪如可可脂和高级酯(如C14醇与C16脂肪酸形成的酯)或这些物质的混合物。
除了活性组份外，软膏剂、糊剂、霜剂或凝胶中可以含有常规的赋形剂，例如动物和植物脂肪、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、皂土、二氧化硅、滑石粉和氧化锌或这些物质的混合物。
除了活性物质外，粉剂和喷雾剂可以含有常规的赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规喷射剂，例如氯氟烃。
除了活性组份外，溶液剂和乳剂可以含有常规赋形剂如溶剂、增溶剂和乳化剂，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，特别是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、甘油缩甲醛、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物。
溶液剂和乳剂还可以以灭菌和与血液等渗的形式存在以备非肠道使用。
除了活性组份外，混悬剂可以含有常规赋形剂如液体稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇，助悬剂例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯，微晶纤维素，aluminium metahydroxide，皂土，琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物。
上述配方还可以含染料、防腐剂和芳香矫味剂，例如薄荷油和桉树油以及甜味剂如糖精。
在以上列出的药物制剂中式(Ⅰ)和(Ⅱ)的活性剂优选应以占总混合物重量的约0.1至99.5％，优选约0.5至95％的浓度存在。
除了式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物外，药物制剂也可以含其它药剂。
这些化合物可以与此前已描述的具有抗菌、抗病毒、抗真菌和抗寄生虫性质的物质一起使用。在治疗中已经有所应用或者仍在被使用的化合物特别属于这一组。列于Red List或Simon/Stille,Antibiotika-Therapiein Klinik und Praxis，第9版，1998,Schattauer Verlag，或者在Internet上http:/www.customs.treas.gov/imp-exp/rulings/harmoniz/hrm129.html的物质是特别适于此目的的。具体地说，可以使用青霉素的衍生物、苄基青霉素(青霉素G)、苯氧基青霉素、异恶唑基青霉素、氨基青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、巴氨西林、羧基青霉素、替卡西林、它莫西林、酰氨基青霉素、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、美西林，头孢菌素类，头孢唑啉类，头孢呋辛类，头孢西丁类，头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、拉氧头孢、氟氧头孢、头孢噻肟类、cefazidime，头孢他啶类，头孢他啶、头孢比隆、cefepim，其余的头孢菌素类，头孢黄啶、头孢哌酮、头孢氨苄类的口服头孢菌素类，氯拉卡比、头孢罗齐，新的广谱口服头孢菌素类，头孢克肟、头孢泊肟丙酯、头孢呋肟酯、头孢他美、头孢替安己酯、头孢地平、头孢布坦，其它β-内酰胺抗生素类，carbapenem、亚胺培南/西司他丁、美罗倍南、比阿培南、氨曲南，β-内酰胺酶抑制剂，棒酸/阿莫西林、棒酸/替卡西林、舒巴坦/氨苄青霉素、唑巴坦/哌拉西林，四环素类，四环素、硝酸吡甲四环素、多西环素、米诺环素、氯霉素、氨基苷类，庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、丁胺卡那霉素、壮观霉素，大环内酯类，红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿齐诺霉素、地红霉素、螺旋霉素、交沙霉素，林可酰胺类，克林霉素、夫西地酸，糖肽抗生素类，万古霉素、太可菌素，原始霉素衍生物类，磷霉素，抗菌叶酸拮抗剂，磺胺类，co-trimoxazole、甲氧苄啶，其它二氨基嘧啶磺胺联合，硝基呋喃、硝基呋喃妥英、硝呋醛，回旋酶抑制剂(喹诺酮类)，诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、西洛沙星、依诺沙星、氟罗沙星、培氟沙星、洛美沙星，Bay Y3118，硝基咪唑类，抗分支杆菌试剂，异烟肼、利福平、利福布丁、吡嗪酰胺、链霉素、缠霉素、丙硫异烟胺、苯环丝氨酸、达普宋、氯法齐明，局部用抗生素，杆菌肽、短杆菌素、多粘菌素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、百多邦，抗病毒试剂，阿昔洛韦、更昔洛韦、叠氮胸苷、地达诺新、扎西他宾、噻胞苷、stavudin、利巴韦林、碘苷、曲氟尿苷、膦卡萘替、金刚烷胺、干扰素类，tibol衍生物，蛋白酶抑制剂，抗真菌剂，聚烯类，两性霉素B、制霉素、那他霉素，吡咯类，脓毒病治疗的吡咯类化合物，咪康唑、酮康唑、依他康唑、氟康唑、UK-109496，局部应用的唑系，克霉唑、益康唑、异康唑、奥昔康唑、联苯苄唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、环吡酮胺、托萘酯、纳夫替芬、特比萘芬、阿莫罗芬，蒽醌类，桦木酸、半蒽醌类，氧杂蒽酮类，萘醌类，芳氨基醇类，奎宁，喹宁丁类，甲氟喹、氯氟菲醇、氯奎、阿莫地喹、吖啶、苯并萘啶、麦帕克林、萘洛啶、胺苯砜，磺胺类，磺胺多辛、磺胺林、甲氧苄啶、氯胍、氯丙胍，二氨基嘧啶类，乙胺嘧啶、伯氨喹，氨基喹啉类，WR 238,605、四环素、多西环素、克林霉素、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、青蒿素、二氢青蒿素、10b蒿甲醚、蒿甲醚、青蒿酯、阿托夸酮、苏拉明、美拉胂醇、硝呋莫司、葡萄糖酸锑钠、戊双脒、两性霉素B、甲硝唑、氯碘喹啉、甲苯咪唑、氯硝柳胺、吡喹酮、噻嘧啶、噻唑咪唑、二乙碳酰嗪、伊维菌素、硫二氯酚、羟氨喹、敌百虫、驱蛔灵、双羟萘酸盐。
此外，有机磷化合物可以与以下磺胺、磺胺多辛、青蒿素、阿托夸酮、奎宁、氯奎、羟氯奎、甲氟喹、氯氟菲醇、乙胺嘧啶、armesin、四环素、多西环素、氯胍、甲硝唑、吡喹酮、氯硝柳胺、甲苯咪唑、噻嘧啶、噻唑咪唑、乙胺嗪、哌嗪、扑蛲灵、敌百虫、羟氨喹、硫氯酚或苏拉明或若干种这些物质结合存在于药物制剂中。
以上列出的物制剂通过已知方法用常规方式制备，例如，通过将一种或多种活性组份与一种或多种赋形剂混合。
上述制剂可以通过口服、直肠、非肠道(静脉内、肌肉内、皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(粉剂、软膏剂、滴剂)用于人和动物，并用于治疗腔、管口感染。适当的制剂为注射溶液剂、口服溶液剂和混悬剂、凝胶、输液剂、乳剂、软膏或滴剂。眼科和皮肤科制剂，银及其它盐，滴耳剂、眼用软膏剂、粉剂或溶液剂可以用于局部治疗。对于动物，吸收可以通过适当配方的食物或饮用水进行。另外，凝胶、粉剂、片剂、缓释片剂、预混合物、浓缩物、颗粒剂、丸剂、片剂、boli、胶囊剂、气雾剂、喷剂、吸入剂也可以用于人和动物。根据本发明的化合物还可以被掺入到其它载体中如整形材料(局部治疗用整形链)、胶原或骨胶质。
总之，已证实在人和兽医中给予总量约每24小时0.05至约600、优选0.5至200mg/kg体重的式(Ⅰ)和(Ⅱ)的活性组份是有利的，任选地可以若干个独立的剂量的形式以便得到需要的结果。独立的剂量优选含约1至约200、特别是1至60mg/kg体重的一种或多种活性组份。但是，可能需要偏离上述剂量，这依赖于所治疗的患者的特征和体重、疾病的本质和严重性、药物组合物的本质和方法和应用以及给药的时间或间隔。
因此，在一些情况下，可能使用小于上述量的活性组份就足够了，而在另外一些情况下，必须超出上述活性组份的量。本领域技术人员根据其实践经验，可以确定各种情况下活性组份的最佳剂量和使用方法。
对于动物，根据本发明的化合物可以以常规的浓度和制剂形式与饲料或配方饲料或饮用水一起给予。
此外，对于植物，根据本发明的化合物可以用作极好的杀菌剂、杀真菌剂和除草剂。

Claims (14)

1、通式(Ⅰ)的有机磷化合物的用途：
Figure A9981115800021
其中R1和R2相同或不同，选自于以下组中：氢原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的链烯基、取代和未取代的链炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的酰基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、卤素、OX1和OX2，其中X1和X2可以相同或不同，并选自于以下组中：氢原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的链烯基、取代和未取代的链炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的酰基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基，A选自由亚烷基、亚烯基和羟基亚烷基组成的组，R3选自于以下组中：氢原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的酰基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的链烯基、取代和未取代的链炔基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环基、卤素，R4选自于以下组中：氢原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的酰基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的链烯基、取代和未取代的链炔基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环基、卤素、OX4，其中X4可选自于以下组中：氢原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的链烯基、取代和未取代的链炔基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的甲硅烷基、有机或无机碱的阳离子，特别是周期系的第Ⅰ、第Ⅱ或第Ⅲ主族的金属、铵离子、取代的铵和衍生自乙二胺或氨基酸的铵化合物，及它们的药学可接受的盐、酯和酰胺以及酯的盐，以及在给药时能够以代谢物或者分解产物的形式提供本发明化合物的化合物；其是制备用于治疗和预防性治疗由病毒、细菌、真菌和寄生虫引起的人和动物感染的药物组合物，以及其作为植物的杀真菌剂、杀菌剂和除草剂；所述病毒、细菌、真菌和寄生虫选自于以下组中：丙酸菌科细菌，特别是丙酸菌属，特别是疮疱丙酸杆菌；放线菌科细菌，特别是放线菌属；棒状杆菌属细菌，特别是白喉棒状杆菌和假结核棒状杆菌；分枝杆菌科的细菌，特别是分枝杆菌属，特别是麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌、牛分枝杆菌和鸟分枝杆菌；噬几丁质菌科的细菌，特别是沙眼衣原体和鹦鹉热衣原体；利斯特氏菌属，特别是单核细胞增生利斯特氏菌；猪红斑丹毒丝菌的细菌；梭菌属的细菌；耶尔森氏菌属的细菌，特别是鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌和鲁氏耶尔森氏菌；枝原体科的细菌，枝原体属和尿枝原体属，特别是肺炎枝原体；布鲁氏菌属；博代氏杆菌属的细菌；弯曲杆菌属的细菌，特别是空肠弯曲杆菌、大肠弯曲杆菌和胚胎弯曲杆菌；螺杆菌属的细菌，特别是幽门螺杆菌；螺旋体科和钩端螺旋体科的细菌，特别是密螺旋体属、疏螺旋体属和细螺旋体属，特别是布氏疏螺旋体；放线杆菌属的细菌；军团菌科、军团菌属的细菌；立克次氏体科和巴尔通氏体科的细菌；诺卡氏菌属和红球菌属的细菌；以及嗜皮菌属的细菌。
2、如权利要求1所述的用途，其特征在于，有机磷化合物是以下式(Ⅱ)的化合物：
Figure A9981115800041
其中X1选自于以下组中：氢原子、取代和未取代的酰基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环基，R2、R3、R4及A与式(Ⅰ)中的定义相同。
3、如权利要求2所述的用途，其特征在于，
R2是酰基，特别是甲酰基或乙酰基；
R3选自于氢、甲基或乙基；
R4选自于氢、甲基、乙基或OX4，而X4选自于氢、钠、钾、甲基和乙基；
X1是H，而
A选自于亚烷基、亚烯基或羟基亚烷基。
4、如前述权利要求之一所述的用途，其特征在于，A在磷原子和氮原子之间形成三个碳原子的链。
5、如权利要求2所述的用途，其特征在于，X选自于以下组中：氢，铵，周期系的第Ⅰ和Ⅱ主族的金属、优选钠、钾、钙或镁，得自亚乙基二胺或氨基酸、优选乙醇胺、乙二胺、N,N＇-二苄基乙二胺和精氨酸的铵化合物。
6、如权利要求2-5之一所述的用途，其特征在于，R2为酰基，A为亚烷基，其中R2优选为甲酰基或乙酰基，而A优选为亚丙基、亚丙烯基或羟基亚丙基。
7、如前述权利要求之一所述的用途，其是制备用于治疗由细菌、病毒、真菌或者单细胞或多细胞寄生虫引起的感染的药物组合物。
8、如权利要求7所述的用途，其是制备用于治疗由以下组中的细菌引起的感染的药物组合物：丙酸菌科细菌，特别是丙酸菌属，特别是疮疱丙酸杆菌；放线菌科细菌，特别是放线菌属；棒状杆菌属细菌，特别是白喉棒状杆菌和假结核棒状杆菌；分枝杆菌科的细菌，特别是分枝杆菌属，特别是麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌、牛分枝杆菌和鸟分枝杆菌；噬几丁质菌科的细菌，特别是沙眼衣原体和鹦鹉热衣原体；利斯特氏菌属，特别是单核细胞增生利斯特氏菌。
9、如权利要求7所述的用途，其特征在于，其是制备用于治疗由以下组中的病毒引起的感染的药物组合物：细小病毒属，特别是细小病毒、依赖病毒、浓核病毒，腺病毒属，特别是腺病毒、mastadeno病毒、禽腺病毒，乳多空病毒科，特别是乳多空病毒属病毒，特别是乳头瘤病毒(所谓的瘤病毒)多瘤病毒，特别是JC病毒、BK病毒和miopapova病毒，疱疹病毒属，特别是单纯疱疹病毒、人α疱疹病毒3、人巨细胞病毒、Epstein-Barr病毒、人疱疹病毒6、人疱疹病毒7、人疱疹病毒8，痘病毒属，特别是痘病毒、正痘病毒、副痘病毒、软疣触染性病毒、禽痘病毒、山羊痘病毒、野兔痘病毒，主要嗜肝病毒，特别是肝炎病毒，如甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒，嗜肝DNA病毒属，特别是所有肝炎病毒，如乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒，小RNA病毒属，特别是微小RNA病毒，所有肠道病毒，所有脊髓灰质炎病毒，所有柯萨奇病毒，所有艾可病毒，所有鼻病毒，甲型肝炎病毒，口疮病毒，嗜肝病毒属，特别是戊型肝炎病毒，呼肠病毒属，特别是呼肠病毒、环状病毒、轮状病毒，披膜病毒属，特别是披膜病毒、甲病毒、锈红病毒、鼠疫病毒、风疹病毒，黄病毒属，特别是黄病毒、FSME病毒、丙型肝炎病毒，正粘病毒属，特别是流感病毒，副粘病毒属，特别是副粘病毒、麻疹病毒、肺病毒、风疹病毒、流行性腮腺炎病毒，弹状病毒属，特别是弹状病毒、狂犬病病毒、狂犬病病毒、粘口腔炎病毒，冠形病毒属，特别是冠形病毒，布尼奥罗病毒属，特别是布尼奥罗病毒、纳伊罗病毒、白蛉病毒、乌库病毒、汉坦病毒，沙粒病毒属，特别是沙粒病毒、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒，逆转录病毒属，特别是逆转录病毒、所有的HTL病毒、人T细胞白血病病毒、致癌RNA病毒、spuma病毒、慢病毒、所有的HI病毒，线状病毒属，特别是Marburg和Ebola病毒，慢病毒，朊病毒，肿瘤病毒，白血病病毒。
10、如权利要求7所述的用途，其是制备用于预防和治疗由以下单细胞寄生虫引起的感染的药物组合物，所述寄生虫是疟疾、昏睡病、恰加斯氏病、弓形体病、变形虫痢疾、利什曼病、毛滴虫病、肺囊虫病、小袋虫病、隐孢子虫病、肉孢子虫病、棘阿米巴病、纳归虫病、球虫病、贾第虫病的病原体。
11、如权利要求1-10之一所述的用途，其特征在于，药物组合物包括有效量的至少一种有机磷化合物和药学可接受的赋形剂。
12、如权利要求11所述的用途，其特征在于，药物组合物包含至少一种其它的药物活性成份。
13、如权利要求12所述的用途，其特征在于，药物组合物包含一种或多种选自于以下组中的成分：磺胺、磺胺多辛、青蒿素、阿托夸酮、奎宁、氯奎、羟氯奎、甲氟喹、氯氟菲醇、乙胺嘧啶、armesin、四环素、多西环素、氯胍、甲硝唑、吡喹酮、氯硝柳胺、甲苯咪唑、噻吩嘧啶、噻唑咪唑、乙胺嗪、哌嗪、扑蛲灵、敌百虫、羟氨喹、硫二氯酚或苏拉明。
14、如权利要求12所述的用途，其特征在于，药物组合物包括一种或多种选自于以下组中的成分：青霉素、苄基青霉素(青霉素G)、苯氧基青霉素、异恶唑基青霉素、氨基青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、巴氨西林、羧基青霉素、替卡西林、替莫西林、酰氨基青霉素、阿诺西林、硫苯咪唑青霉素、哌拉西林、阿帕西林、美西林，头孢菌素类，头孢唑啉类，头孢氨呋肟类，头孢西丁类，头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、拉他头孢、头孢佛英、头孢氨噻类、cefazidime，头孢他啶类，头孢他啶、头孢比隆、头孢平，其余的头孢菌素类，头孢黄啶、头孢哌酮、头孢氨苄类的口服头孢菌素类，氯拉卡比、头孢罗齐，新的广谱口服头孢菌素类，头孢克肟、头孢泊肟丙酯、头孢呋肟酯、头孢他美、头孢替安己酯、头孢地尼、头孢布坦，其它β-内酰胺抗生素类，carbapenem、亚胺培南/西司他丁、美罗匹宁、比阿培南、氨曲南，β-内酰胺酶抑制剂，棒酸/阿莫西林、棒酸/替卡西林、青霉烷砜/氨苄青霉素、唑巴克坦/氧哌嗪青霉素，四环素类，土霉素、硝酸吡甲四环素、多西环素、米诺环素、氯霉素、氨基苷类，庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、丁胺卡那霉素、壮观霉素，大环内酯类，红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿齐霉素、地红霉素、螺旋霉素、交沙霉素，林可酰胺类，氯克林霉素、褐霉酸，糖肽抗生素类，万古霉素、太可菌素，原始霉素衍生物类，磷霉素，抗菌叶酸拮抗剂，磺胺类，co-trimoxazole、甲氧苄啶，其它二氨基嘧啶磺胺联合，硝基呋喃、硝基呋喃妥英、呋喃西林，回旋酶抑制剂(喹诺酮类)，诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、西洛沙星、依诺沙星、氟罗沙星、培氟沙星、洛美沙星，Bay Y3118，硝基咪唑类，抗分支杆菌剂，异烟肼、利福平、利福布丁、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素、缠霉素、丙硫异烟胺、苯环丝氨酸、达普宋、氯法齐明，局部用抗生素，杆菌肽、短杆菌素、多粘菌素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、百多邦，抗病毒试剂，阿昔洛韦、甘昔洛维、叠氮胸苷、地达诺新、扎西他宾、噻胞苷、stavudin、利巴韦林、碘苷、三氟尿苷、膦卡萘替、金刚烷胺、干扰素类，tibol衍生物，蛋白酶抑制剂，抗真菌剂，多烯类，两性霉素B、制霉素、纳他霉素，吡咯类，脓毒治疗的吡咯类，咪康唑、酮康唑、依他康唑、氟康唑、UK-109496，局部应用的吡咯类，克霉唑、益康唑、异康唑、奥昔康唑、联苯苄唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、环吡酮胺、癣退、纳夫替芬、特比萘芬、阿莫罗芬，蒽醌类，白桦脂酸、半蒽醌类，氧杂蒽酮类，萘醌类，芳氨基醇类，奎宁，喹宁丁类，甲氟喹、氯氟菲醇、氯奎、阿莫地喹、吖啶、苯并萘啶、奎纳克林、咯萘啶、胺苯砜，磺胺类，磺胺多辛、磺胺甲氧吡嗪类、甲氧苄啶、氯胍、氯丙胍，二氨基嘧啶类，乙胺嘧啶、伯氨喹，氨基喹啉类，WR 238,605、四环素、多西环素、克林霉素、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、青蒿素、二氢青蒿素、10b蒿甲醚、蒿甲醚、青蒿酯、阿托夸酮、苏拉明、美拉胂醇、硝呋莫司、葡萄糖酸锑钠、戊双脒、两性霉素B、甲硝唑、氯碘喹啉、甲苯咪唑、氯硝柳胺、吡喹酮、噻嘧啶、噻唑咪唑、二乙碳酰嗪、伊维菌素、硫二氯酚、羟氨喹、敌百虫、驱蛔灵、双羟萘酸盐。
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