CN1317290C - 高纯度灯盏花乙素原料药的制备工艺 - Google Patents

高纯度灯盏花乙素原料药的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制药工业中原料药的制备工艺，尤其是高纯度原料药的制备工艺。本发明所述的高纯度灯盏花乙素原料药的制备工艺由以下步骤组成：一、取灯盏花素置于容器中加入2倍重量以上的水，加入碱溶液调节pH至4-8，使完全溶解，所述的碱溶液为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾的一种或几种；二、再加入重量为三倍以上的溶剂在18-35℃温度条件下进行沉淀，静置，滤过，沉淀物用溶剂洗涤；三、沉淀移至含有重量百分比为10-60%溶剂的溶液中，加酸酸化至pH1-2，沉淀，滤过，水洗至中性，干燥，即得到高纯度灯盏花乙素原料药。

Description

高纯度灯盏花乙素原料药的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种制药工业中原料药的制备工艺，尤其是高纯度原料药的制备工艺。
背景技术
灯盏花素系从灯盏花Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz全草中分离出的黄酮类有效成份，其中主要为灯盏花乙素(又名灯盏乙素，野黄芩苷，以下简称乙素)，化学命名为4′5、6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸甙，目前从市场上购得的灯盏花素原料药经HPLC分析，乙素含量在90％左右，衍生的各种制剂在临床上已广泛用于治疗心脑血管疾病，疗效显著，但其注射液稳定性差，贮存时间短，临床上个别患者用后时有冷热反应、皮肤瘙痒、皮疹等现象发生，这些现象的出现主要由于原料药在生产过程中未除尽其中一些杂质所致，这一问题自从灯盏花产品问世30多年来一直未能解决。
在部颁《药品标准》记载灯盏花素注射液中对灯盏花乙素原料药的提取，其描述仅是用活性碳处理，和加入EDTA作稳定剂，灯盏花乙素含量达90％。有关文献和专利资料中未记载对灯盏花乙素精制工艺的报道，也未报道对灯盏花乙素纯度的提高及副作用的消除。
发明内容
本发明的目的旨在克服现有技术的缺点，提供一种高纯度灯盏花乙素原料药的制备工艺。
本发明所述工艺系以灯盏花乙素的理化性质以及化学结构上的特征进行工艺设计，灯盏花乙素在水中不溶，在甲醇、乙醇、丙酮中的溶解度也很小，故以这些溶剂进行大量重结晶是不可行的。其中所含杂质难以除去的原因，主要还是由于灯盏花乙素结构上的羧基和多个羟基所致，形成一个强的带电体，由于其静电效应，与其它一些成份易产生缔合、络合，故难以分开。根据这种因素，本发明采用以下特殊设计，利用结构上的羟基制作成特殊的盐溶液，通过系统筛选，发现某些盐可与灯盏花乙素生成可溶性的盐，或络合物，这种盐在有机溶剂中不溶，利用溶剂沉淀法进行沉淀，达到乙素与其它杂质分离的目的，沉淀物经酸化离解，还原成灯盏花乙素，用HPLC分析，灯盏花乙素的纯度可达到99％以上，如反复处理多次，灯盏花乙素的纯度还可以提高，甚至可达到99.9％以上。
本发明所述的高纯度灯盏花乙素原料药的制备工艺由以下步骤组成：
一、取灯盏花素置于容器中加入2倍重量以上的水，加入碱溶液调节PH至4-8，使完全溶解，所述的碱溶液为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾的一种或几种；
二、再加入重量为三倍以上的溶剂在18-35℃温度条件下进行沉淀，静置，滤过，沉淀物用溶剂洗涤；
三、沉淀移至含有重量百分比为10-60％溶剂的溶液中，加酸酸化至PH 1-2，沉淀，滤过，水洗至中性，干燥，即得到高纯度灯盏花乙素原料药。
在上述工艺步骤(一)中所述灯盏花素为在市售灯盏花素，所加入水的量为2倍以上，其上限可以不受限制，只是加入的水量越大，在以后的步骤中应加入的溶剂量也随之增大，从工业成本及可行性角度考虑，一般以2-15倍为宜；所加入的碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾，可以为其中的一种或是几种的组合。从工业上便于操作的角度考虑，显然是以加入一种为佳。其加入的方式可以直接加入，也可以配制成水溶液加入，加入的量以最终调节的PH值为度；步骤(二)和(三)中所述的溶剂为能与水以任意比例相溶的有机溶剂，如：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种，步骤(二)中溶剂加入的量与步骤(一)中的水量有关，系成正比关系，一般以步骤(一)中所述灯盏花素的3-15倍为宜；步骤(二)中的静置主要是使沉淀与液相分离，时间一般为5-30小时。步骤(三)中所加入的酸，主要作用是酸化离解沉淀物，还原灯盏花乙素，以强酸为宜，如：盐酸、硫酸等，所述的含有重量百分比为10-60％溶剂的溶液是指溶剂的水溶液。上述过程可在常温下进行，也可以在所用溶剂的沸点温度以下进行，但以10-45℃为最佳。
本发明所述工艺步骤简单，易于工业化生产，所制备灯盏花乙素经高压液相层析HPLC分析，灯盏花乙素纯度在99％以上，得到了意想不到的效果和商业上的成功。高纯度灯盏花乙素在工业上尤其是制药领域有着极其重要的价值，它解决了灯盏花素在近30年的临床应用中没有解决的技术难题，即：解决了注射剂的不稳定性；消除了该产品存在的发冷、发热、皮疹、皮肤瘙痒等不良反应；降低毒性，提高了疗效和使用的安全性，LD50由原来的1314mg/kg提高到1794.98mg/kg。
本发明所制得产物不仅可作为原料药，还可用作对照品。
附图说明
附图为本发明实施例液相色谱图。
使用仪器类型：液相色谱         梯度方式：恒流      检测器：紫外
仪器型号：LC-10A               波长(nm)：335       柱温(℃)：32
柱型号：Phenomenx              型号Prodigy(250*4.6mm)5u ODS3 100R
积分方法：面积归一法
                                 分析结果表
  峰号   峰名   保留时间   峰高   峰面积   含量
  12   9.28214.315   431.831100913.797   8272.4002653385.500   0.310899.6892
  总计   101345.627   2661657.900   100.0000
                                            峰参数表
  峰宽   斜率   漂移   最小面积   时间变参   锁定时间   停止时间   样品重量
  10   100.000   0.000   10.000   0.000   4.000   49.375   0.0000
                                  系统评价
  峰号   峰名   保留时间   半峰宽   理论塔板数   分离度   拖尾因子   不对称度
  12   9.28214.315   0.2950.402   5484.2557036.568   0.0007.225   1.1091.173   1.1991.283
具体实施方式
实施例：
称市售灯盏花素原料药1000g，加10倍重量的水，用30％氢氧化钠溶液调PH值至7，使完全溶解，滤过，滤液在25℃下加8倍丙酮沉淀，边加边搅拌，使沉淀完全，静置12小时，滤过，加丙酮洗涤三次，再将沉淀物移至另一容器中，加入6倍量40％丙酮，搅匀，再加25％盐酸调整酸度为PH 1-2，静置10小时，抽滤，用水洗涤至中性，再加乙醇洗一次，烘干，即为精制灯盏花乙素，经HPLC分析乙素含量为99.6892％，如附图所示。
检测方法：色谱条件与系统适用性试验(用十八烷基键合硅胶为填充剂：甲醇-0.1％磷酸溶液(40∶60)为流动相；检测波长为335nm。理论板数按灯盏乙素峰计算不应低于5000)。取本品，按照每10mg灯盏乙素加水1ml溶解，加甲醇制成每1ml约含灯盏乙素0.4mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加甲醇至刻度，混匀，作为对照溶液。取对照溶液5ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％。再取供试品溶液5ul注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5。测量供试品溶液色谱图上各杂质峰面积并与对照溶液主成分的峰面积比较，计算出灯盏花乙素纯度。

Claims (4)

1、一种高纯度灯盏花乙素原料药的制备工艺，其特征在于由以下步骤组成：
(一)取灯盏花素置于容器中加入2倍重量以上的水，加入碱溶液调节PH至4-8，使完全溶解，所述的碱溶液为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾的一种或几种；
(二)再加入重量为三倍以上的能与水以任意比例相溶的有机溶剂在18-35℃温度条件下进行沉淀，静置，滤过，沉淀物用溶剂洗涤；
(三)沉淀移至含有重量百分比为10-60％能与水以任意比例相溶的有机溶剂的溶液中，加酸酸化至PH 1-2，沉淀，滤过，水洗至中性，干燥，即得到高纯度灯盏花乙素原料药。
2、按照权利要求1所述的高纯度灯盏花乙素原料药的制备工艺，其特征在于步骤(一)中加入水的量为2-15倍。
3、按照权利要求1所述的高纯度灯盏花乙素原料药的制备工艺，其特征在于所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种。
4、按照权利要求1所述的高纯度灯盏花乙素原料药的制备工艺，其特征在于步骤(二)中所述的溶剂加入量为3-15倍。
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