CN1307553A - 醛、酮、肟、胺、异羟肟酸和α,β－不饱和羧酸及醛化合物的固相合成方法 - Google Patents

醛、酮、肟、胺、异羟肟酸和α,β－不饱和羧酸及醛化合物的固相合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种醛、酮、肟、胺、异羟肟酸和α,β－不饱和羧酸及醛化合物的固相合成方法,以及适用于该方法的聚合的羟胺树脂化合物。

Description

醛、酮、肟、胺、异羟肟酸和 α，β-不饱和羧酸及醛化合物的固相合成方法
本发明为1997.12.17申请的国际专利申请No.PCT/US97/23920的部分继续，该申请要求1996.12.19申请的美国专利申请系列No.60/032453和1996.12.24申请的美国专利申请系列No.60/033881为优先权；同时本发明为1998.2.23申请的美国专利申请系列No.08/928943的部分继续，而该申请又是1997.1.2申请的国际专利申请No.PCT/US97/00264的继续。
本发明涉及醛、酮、肟、胺、异羟肟酸和α，β-不饱和羧酸及醛化合物的固相合成方法，以及适用于该方法的聚合的羟胺树脂化合物。
固相合成技术是制备酰胺、肽和异羟肟酸的重要合成手段，固相合成中反应物在对反应物和所用反应条件呈惰性的聚合物材料上不移动，并且它不溶于所用介质中。对于固相肽的合成，可在下述文献中找到许多技术的总结：J.M.Stewart and J.D.Young，Solid PhasePeptide Synthesis 2nd. Ed.，Pierce ChemicalCo.(Chicago，IL，1984)；J.Meienhofer，Hormonal Proteins andPeptides，vol.2，p.46，Academic Press(New York)，1973；以及E.Atherton and R.C.Sheppard，Solid Phase Peptide Synthesis：APractical Approach，IRL Press  at  Oxford  UniversityPress(Oxford，1989)。对于在非肽分子的制备中固相合成工艺的使用，参见Leznoff，C.C.，Acc.Chem.Res.， 11，327-333(1978)。
许多聚合物反应物在简单官能团的转移中发现了合成上的用途。参见A.Akelah和D.C.Sherrington，Application of FunctionalizedPolymers in Organic Synthesis，Chem Rev.， 81，557-587(1981)和W.T.Ford和E.C.Blossey，Polymer Supported Reagents，Polymersupported Catalysts，和Polymer Supported Coupling Reactions，in Preparative Chemistry using Supported Reagents，Pierre：aszlo，ed.，Academic Press，Inc.，193-212(1987)。对于聚合物反应物在氧化反应中的应用，参见J.M.J.Frechet et al.，J.Org.Chem.， 43，2618和G.Cainelli et al.，J.Am.Chem.Soc.， 98，6737(1976)。对于聚合物反应物在卤化反应中的应用，参见J.M.J.Frechet et al.，J.Macromol.Sci.Chem.， A-11，507(1977)和D.C.Sherrington et al.，Eur.Polym.J.， 13，73，(1977)。对于聚合物反应物在环氧化反应中的应用，参见J.M.J.Frechet et al.，Macromolecules， 8，130(1975)和C.R.Harrison et al.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1009(1974)。对于聚合物反应物在乙酰化反应中的应用，参见M.B.Shambhu et al.，Tet.Lett.，1627(1973)和M.B.Shambhuet al.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，619(1974)。对于聚合物在维悌希(Wittig)反应中的应用，参见S.V.McKinley et al.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，134(1972)。
还发现聚合物反应物在组合合成和制备组合物质中有者广泛的应用。参见F.Balkenhohl et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，35，2288-2337(1996)和L.A.Thompson et al.，ChemRev.， 96，555-600(1996)。
聚合物反应物所具有的优点是，容易通过过滤或选择沉淀从低分子量反应物或产物中分离。还可以过量使用聚合物反应物以进行快速和定量的反应，例如在乙酰化反应中，或者可以使用大大过量的反应物以促使反应平衡向着形成产物以使产物转化基本上定量的方向进行，如在固相肽的合成中。载体反应物和催化剂的另一个优点是，它们是可循环使用的，并且较容易借助自动化操作。此外，有毒和有气味反应物的载体化类似物在使用上是安全的。
PCT申请No.WO96/26223公开了使用固相羟胺基质的异羟肟酸化合物的合成。
Prasad等在J.Steroid Biochem.， 18，257-261(1983)中公开了O-甲基羟胺-聚苯乙烯树脂化合物。
Fehrentz et al.，Tet.Lett.，1995，36，7871-7874和Dinh etal.，Tet.Lett.，1996，37，1161-1164公开了树脂-连接的类似于Weinreb的酰胺。
Wipf et al.，J.Org.Chem.，1997，62，1586和Johnson et al.，Tetrahedron Lett.，36，9253公开了聚合物Horner-Wadsworth-Emmons反应物。
本发明涉及一种通式如下的酮化合物的制备方法，其中Rc和Ra独立地为脂族或芳族基团，该方法包括：(a)使通式如下的N-烷基化的聚合的异羟肟酸树脂化合物
Figure A9980768900452
与通式为RcM的有机金属试剂反应，其中·为固体载体，L不存在或者为一连接基团，Rb为脂族或芳族基团，Rc为脂族或芳族阴离子，M为金属阳离子；和(b)从树脂中释放出酮化合物。
另一方面，本发明涉及一种通式为RaCHO的醛化合物的制备方法，其中Ra如上所定义，该方法包括：(a)使通式如下的N-烷基化的聚合的异羟肟酸树脂化合物
Figure A9980768900461
与一种还原剂反应，其中·、L、Ra和Rb如上所定义；和(b)从树脂从释放出醛化合物。
另一方面，本发明涉及一种通式如下的N-烷基化的聚合的异羟肟酸树脂化合物的制备方法，其中·、L、Ra和Rb如上所定义，该方法包括：(a)使通式为RaCOOH的羧酸化合物与通式如下的聚合的异羟肟酸树脂化合物偶合，形成通式如下的聚合的异羟肟酸树脂化合物；和
Figure A9980768900464
(b)使该聚合的异羟肟酸树脂化合物与通式为RbLG的烷基化试剂反应，其中LG为一离去基团。
另一方面，本发明涉及一种通式如下的N-烷基化的聚合的异羟肟酸树脂化合物的制备方法，
Figure A9980768900471
其中·、L、Ra和Rb如上所定义，该方法包括：(a)使通式如下的N-保护的聚合的异羟肟酸树脂化合物与通式为RbLG的烷基化试剂反应，其中P为胺保护基团，LG如上所定义，形成通式如下的N-保护的N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物；(b)除去胺保护基团，形成通式如下的聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物；和
Figure A9980768900474
(c)使该聚合物N-烷基化的羟胺树脂化合物与通式为RaCOOH的羧酸化合物偶合。
另一方面，本发明涉及一种通式如下的异羟肟酸化合物的制备方法，
Figure A9980768900481
其中A2为一个直接键、亚烷基或NR13；R13为氢或烷基；R9为-L1-R14或-L2-R15；L1为一个直接键或亚烷基；R14为氢、芳基、羧基、氰基、环烷基、环烯基、环氨基甲酰基、环亚氨基烷基、杂环基、杂芳基、-NH-C(＝O)-NH2、(N-氨基甲酰基)环胺、-C＝N-O-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NY1Y2、-NY1SO2芳基、-NHR13或-OR13；L2为亚链烯基或亚炔基；R15为氢、芳基、羧基、氰基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基；R10和R12独立地为氢或烷基；或者R10和R12一起形成一个键，或者R10和R9与一个碳原子一起形成螺环烷基，其中R10和R9连接成杂环烷基；R11为基团-L3-R16，或者R11和R9与它们所连的碳原子一起形成环亚烷基，或者R11和R12与它们所连的碳原子一起形成螺环烷基；L3为一个直接键、亚烷基、亚链烯基或亚炔基；
R16为氢、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环基杂芳基、-NH-C(＝O)-NH2、-C＝N-O-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NY1Y2、-NY1SO2芳基、-NR13、-SR13或-OR13；
Y1和Y2独立地表示氢、烷基、芳烷基和芳基，或者Y1和Y2与连在Y1和Y2上的氮原子一起形成氮杂环烷基；
Ar选自下述通式：R17为烷基，或者当Z3为一个直接键时，R17为氢、烷基、链烯基或炔基；
R18为环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、稠合烷基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环基杂芳基；
R19为R20、-OR20、-SR20、-SOR20、-SO2R20、-SO2NR20R21、-NR20SO2R21、-NR20R21、-O(C＝O)NR20R21、-NR20C(＝O)R21、-N(OH)C(＝O)R20、或-C(＝O)N(OH)R21，
R20和R21独立地表示氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、稠合烷基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环基杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者R20和R21与连在R20和R21上的氮原子一起形成氮杂环烷基；
A3为一个直接键、亚烷基、亚链烯基或亚炔基；
Z1和Z3独立地表示一个直接键、氧、硫或NH；
Z2为一个直接键、氧或硫；
B、C、D和E独立地表示CH或选自O、S、N、NOR22或NR22的杂原子，或者B、C、D或E中的三个独立地表示CH或选自O、S、N或NR22的杂原子，且B、C、D或E中的另一个为一个直接键；相邻位置上的B、C、D和E中的两个不是O或S；
R22为氢、烷基、芳基、低级芳烷基、杂芳基或低级杂芳烷基；
Q1、Q2和Q3独立地不是CH、CX1或N；
X1为卤素；和
n为0、1或2；或者
本发明涉及其药物前体、其酸等排物、其药物上可接受的盐或其溶剂化物的制备方法，该方法包括用酸处理通式如下的聚合的异羟肟酸树脂化合物：
另一方面，本发明涉及一种通式如下的聚合的肟醚树脂化合物的制备方法：
Figure A9980768900502
其中·和L如这里所定义，Rd和Re独立地表示H、脂族或芳族基团，该方法包括使通式如下的聚合的羟胺树脂化合物与通式如下的羰基化合物反应。另一方面，本发明涉及一种通式如下的α-胺化合物的制备方法，
Figure A9980768900513
其中Rd和Re独立地表示H、脂族或芳族基团，条件是Rd和Re不都是H，该方法包括还原性地解离通式如下的聚合的肟醚树脂化合物，其中·和L如上所定义。
另一方面，本发明涉及一种通式如下的取代的α-胺化合物的制备方法，
Figure A9980768900521
其中Rd和Re独立地表示H、脂族或芳族基团，条件是Rd和Re不都是H，Rf为脂族或芳族基团，该方法包括(a)使通式如下的聚合的肟醚化合物其中·和L如上所定义，与通式为RfM的有机金属试剂反应，其中Rf为脂族或芳族阴离子，M为金属阳离子，形成通式如下的聚合物α-取代的羟胺树脂化合物，和(b)还原性地解离α-取代的羟胺树脂化合物。
另一方面，本发明涉及一种通式如下的内酯化合物的制备方法，
Figure A9980768900524
其中Rg、Rh和Ri为脂族或芳族基团，Ph为苯基，该方法包括(a)用苯硫酚和自由基引发剂处理通式如下的α，β-不饱和聚合的异羟肟酸酯树脂化合物，
Figure A9980768900531
其中·和L如这里所定义，形成通式如下的聚合的肟基内酯化合物，
Figure A9980768900532
和(b)用含水酸处理该聚合的肟基内酯化合物。
另一方面，本发明涉及一种通式如下的α，β-不饱和聚合的异羟肟酸酯树脂化合物的制备方法，其中·、L、Rg、Rh和Ri如这里所定义，该方法包括使通式如下的聚合的羟胺树脂化合物
Figure A9980768900534
与通式如下的α，β-不饱和羧酸酯化合物反应。
另一方面，本发明涉及一种通式如下的α-环羟胺化合物的制备方法，
Figure A9980768900542
其中Rj和Rk为脂族或芳族基团，Q为-O-或-CH2-，该方法包括(a)用氢化三烷基锡和自由基引发剂处理通式如下的聚合物乙酰苯酮肟化合物，
Figure A9980768900543
其中·和L如这里所定义，形成通式如下的聚合物α-环羟胺树脂化合物，和(b)用含水酸处理该聚合物α-环羟胺树脂化合物。
另一方面，本发明涉及一种通式如下的α-环氨基化合物的制备方法，
Figure A9980768900551
其中Rj和Rk为脂族或芳族基团，Q为-O-或-CH2-，该方法包括还原性地解离通式如下的聚合物α-环羟胺树脂化合物，
Figure A9980768900552
其中·和L如这里所定义。
另一方面，本发明涉及一种通式如下的α-环羟胺化合物的制备方法，
Figure A9980768900553
其中Rj、Rk和Rl为脂族或芳族基团，Q为-O-或-CH2-，该方法包括(a)用氢化三烷基锡和自由基引发剂处理通式如下的聚合物乙酰苯酮肟化合物，
Figure A9980768900554
其中·和L如这里所定义，形成通式如下的聚合物α-环羟胺树脂化合物，和(b)用含水酸处理该聚合物α-环羟胺树脂化合物。
另一方面，本发明涉及一种通式如下的α-环氨基化合物的制备方法，其中Rj、Rk和Rl为脂族或芳族基团，Q为-O-或-CH2-，该方法包括还原性地解离通式如下的聚合物α-环羟胺树脂化合物，
Figure A9980768900563
其中·和L如这里所定义。
另一方面，本发明涉及一种通式如下的N-保护的羟胺树脂化合物，其中·和L如这里所定义，P为胺保护基团，条件是P不是4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基。
另一方面，本发明涉及一种通式如下的聚合物氟代苯基羟胺树脂化合物，其中·、A、R3和R4如这里所定义，P1为胺保护基团，R28、R29和R30为环系取代基，或者R28和R29与连接它们的碳原子一起形成6元芳基或5～6元杂芳基。
另一方面，本发明涉及一种α，β-不饱和链烯酸酯树脂化合物的制备方法，其中·和L如这里所定义，Rm为H或脂族基团；Rn为脂族或芳族基团，该方法包括(a)在反应器中用过量的碱处理第一溶剂和通式如下的聚合物膦酰基乙酰氧基树脂化合物的混合物，
Figure A9980768900573
其中R20和R21为烷基；(b)从反应器中排出溶剂；和(c)加入在弱极性第二溶剂中的通式为RnCHO的醛的溶液。
另一方面，本发明涉及通式如下的N-烷基化的聚合的异羟肟酸树脂化合物，其中·为含有一个或多个氟原子的固体载体。
另一方面，本发明涉及通式如下的N-烷基化的聚合的异羟肟酸树脂化合物的应用，其中·为含有一个或多个氟原子的固体载体，对于醛、酮、肟、胺、异羟肟酸和α，β-不饱和羧酸化合物的固相合成，其中含有一个或多个氟原子的固体载体易于通过19F NMR检测并使固相反应量化。通过19FNMR使固相反应量化的方法，以及氟化树脂合成的详细内容公开于1998.12.14申请的PCT/US98/26512中，这里将其内容引为参考。术语的定义
如上所述并将贯穿于本发明中的下述术语，除非另加说明，应理解为含义如下。
“固体载体”是指对这里所描述的反应物和反应条件呈惰性、并且基本上不溶于所用介质中的基质。代表性的固体载体包括无机基质，如硅藻土、硅胶和孔径受控的玻璃；有机聚合物包括聚苯乙烯，包括1～2％二乙烯基苯的共聚聚苯乙烯(凝胶形式)和20～40％二乙烯基苯的共聚聚苯乙烯(大孔形式)、聚丙烯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、纤维素等；以及复合无机/聚合物组合物，如在硅藻土粒子基质内承载的聚丙烯酰胺。参见J.M.Stewart和J.D.Young，Solid Phase PeptideSynthesis，2nd，Ed.，Pierce Chemical Co.(Chicago，IL，1984)。固体载体在本发明中通常用“●”表示。
此外，“固体载体”包括固定在第二惰性载体上的如上所述的固体载体，其中第二惰性载体例如为Technical Manual，MultipinTM SPOC，Chiron Technologies(1995)及其参考文献中所描述的针状物，该针状物包括接枝有氨基官能化的甲基丙烯酸酯共聚物的、基于聚乙烯或聚丙烯的、可分离的头(head)，和惰性的干(stem)。
此外，“固体载体”包括聚合物载体，如由Janda等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA， 92，6419-6423(1995)和S.Brenner在WO 95/16918中公开的聚乙二醇载体，它们可溶解在许多溶剂中，但通过加入沉淀溶剂可被沉淀出来。
此外，”固体载体”包括如上所述的聚合物载体，它们含有一个或多个氟原子。用本领域公知的方法通过聚合，以在固体载体内并入一个或多个含氟的单体，可以制备含有一个或多个氟原子的聚合物载体。代表性的含氟单体的例子包括4-氟苯乙烯、4-三氟甲基苯乙烯、2-氟-4-乙烯基苄基氯等。例如通过共聚合4-氟苯乙烯、苯乙烯、1，4-二乙烯基苯和4-乙烯基苄基氯的混合物，可以容易地制备出含一个或多个氟原子的聚合物载体。合成氟化树脂方法的详细说明公开于1998.12.14申请的PCT/US98/26512中，这里将其内容引为参考。本发明中，含有一个或多个氟原子的固体载体可表示为“●”或者“0-F：
“聚合的羟胺树脂化合物”是指如本领域公知被化学改性结合了多个羟胺(-ONH2)或保护的羟胺(-ONHP)基团的、如上所定义的固体载体。羟胺或保护的羟胺基团直接共价键连在固体载体上，或者通过经连接基团的共价键连接在固体载体上。按照本发明方法部分的聚合的羟胺树脂化合物这里表示为
Figure A9980768900601
，其中●为如这里所定义的固体载体，L不存在或者为一连接基团，P为胺保护基团。
“连接基团”和“连接部分”是指通过该基团，氨基或氨基甲基官能团被共价地连接到固体载体上。连接基团对这里所述的反应物和反应条件通常呈惰性。
“胺保护基团”是指本领域公知的容易除去的基团，它在合成过程中防止氨基进行不期望的反应，并且可选择性地被除去。使用N-保护基团以防止基团在合成过程中进行不期望的反应在本领域中是公知的，许多这类保护基团也是公知的。例如参考T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd edition，JohnWiley & Sons，New York(1991)，这里将其引为参考。优选的N-保护基团为酰基，包括甲酰基、乙酰基、氯带乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、甲代吡啶酰基(picolinoyl)、酰基异硫氰酸盐、氨基己酰基和苯甲酰基等，以及酰氧基，包括甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、1，1-二甲基丙烯氧基羰基、苄氧基羰基(CBZ)、对硝基苯基亚硫酰基、对硝基苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基和烯丙氧基羰基(Alloc)等。
“羧酸保护基团”和“酸保护基团”是指本领域公知的容易除去的基团，它在合成过程中防止羧酸(-COOH)基团进行不期望的反应，并且可选择性地被除去。使用羧酸保护基团以防止基团在合成过程中进行不期望的反应在本领域中是公知的，许多这类保护基团也是公知的。例如参考T.H.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，2nd edition，John Wiley & Sons，NewYork(1991)，这里将其引为参考。羧酸保护基团的实例包括酯类，如甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、苄氧基甲基、取代的和非取代的苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、肉桂基、取代的和非取代的苄基、三甲基甲硅烷基和烯丙基酯等，以及酰胺和酰肼，包括N，N-二甲基、7-硝基二氢吲哚基、酰肼和N-苯基酰肼等。特别优选的羧酸保护基团为叔丁基和苄基。
“羟基保护基团”是指本领域公知的容易除去的基团，它在合成过程中防止羟基进行不期望的反应，并且可选择性地被除去。使用羟基保护基团以防止基团在合成过程中进行不期望的反应在本领域中是公知的，许多这类保护基团也是公知的。例如参考T.H.Greene andP.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2ndedition，John Wiley & Sons，New York(1991)，这里将其引为参考。羟基保护基团的实例包括醚类，如甲基醚；取代的甲基醚，如甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、二(2-氯代乙氧基)甲基、四氢吡喃基(THP)、四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基醚等；取代的乙基醚，如1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、邻硝基苄基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、9-(9-苯基-10-氧)蒽基(三苯甲基酮)醚等；甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基(TMS)、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对-二甲苯基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基醚等；酯类如甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、苯氧基乙酸酯、异丁酸酯、新戊酸酯、金刚烷酸酯(adamantoate)、苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯等；以及碳酸酯如甲基、2，2，2-三氯乙基、烯丙基、对硝基苯基、苄基、对硝基苄基、S-苄基硫代碳酸酯等。
“氨基酸”是指选自如这里所定义的天然和非天然氨基酸的氨基酸。
“天然氨基酸”是指α-氨基酸，它们选自丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酸盐、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天门冬氨酸和谷氨酸。
“非天然氨基酸”是指没有核酸密码子的氨基酸。非天然氨基酸的实例包括例如，如上所述的天然α-氨基酸的D-异构体；氨基丁酸(Aib)、3-氨基异丁酸(bAib)、正缬氨酸(Nva)、β-Ala、2-氨基己二酸(Aad)、3-氨基己二酸(bAad)、2-氨基丁酸(abu)、ν-氨基丁酸(Gaba)、6-氨基己酸(Acp)、2，4-二氨基丁酸(Dbu)、α-氨基庚二酸、三甲基甲硅烷基-Ala(TMSA)、同分异构的异亮氨酸(alle)、正亮氨酸(Nle)、叔-Leu、瓜氨酸(Cit)、鸟氨酸(Orn)、2，2’-二氨基庚二酸(Dpm)、2，3-二氨基丙酸(Dpr)、α-或β-Nal、环己基-Ala(Cha)、羟基脯氨酸、肌氨酸(sar)等；环状氨基酸；Nα-烷基化的氨基酸，如Nα-甲基甘氨酸(MeGly)、Nα-乙基甘氨酸(EtGly)和Nα-乙基天冬酰胺(EtAsn)；以及其中α-碳原子上带有两个侧链取代基的氨基酸。
“等价的氨基酸”是指在肽中被另一个氨基酸替代，同时按照本发明又不丧失任何适宜功能的氨基酸。在这些改变中，类似氨基酸的取代是基于侧链取代基的相对类似性，例如如这里所所述的涉及大小、电荷、亲水性、水疗性(hydropathicity)和疏水性。
“肽”和“多肽”是指一种聚合物，其中作为单体的天然或非天然氨基酸残基通过酰胺键连接在一起。术语“肽主链”是指一系列酰胺键，氨基酸残基通过它们而连接在一起。术语“氨基酸残基”是指组成肽或多肽的单个氨基酸单元。
“脂族”是指通过除去氢原子而从非芳族C-H键得到的基团。如这里所述，脂族基团还可以进一步被其它的脂族或芳族基团所取代。代表性的脂族基团包括烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳烯基、芳烷氧基烷基、芳烷氧基羰基烷基、芳烷基、芳炔基、芳烷氧基烯基、杂芳烯基、杂芳烷基、杂芳烷氧基烯基、杂芳烷氧基烷基、杂芳炔基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基等。这里所用的“脂族”还包括残基、如这里所定义的天然和非天然氨基酸的非羧基部分。
“芳族”是指通过除去氢原子而从芳族C-H键得到的基团。如这里所定义，芳族包括芳基和杂芳环。如这里所定义，芳基或杂芳环可以进一步被其它脂族或芳族基团所取代。代表性的芳族基团包括稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、杂芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基等。
“酸生物等排物(Acid bioisostere)”意为一种具有产生大致相同生物性质的化学和物理等同性的基团(参见Lipinsky，药物化学年度报告(Annual Reports in Medical Chemistry)1986，21，283页“药物设计中的生物等排性(Bioisosterism In Drug Design)”；Yun，Hwahak Sekye，1993，33，576-579页“生物等排性在新药物设计中的应用(Application of Bioisosterism To New Drug Design)”；Zhao，Huaxue Tongbao，1995，p34-38“药物设计中的生物等排取代与先导化合物的展开：Graham，理论化学(Theochem)，1995，343，105-109页“应用于药物设计中的理论研究：生物等排中的从头开始电子分布(Theoretical Studies Applied To Drug Design：ab initioElectronic Distributions In Bioisosteres)”)。适当的酸生物等排物的例子包括：-C(＝O)-NH-OH，-C(＝O)-CH2OH，-C(＝O)-CH2SH，-C(＝O)-NH-CN，磺基，膦酰基，烷基磺酰基氨基甲酰基，四唑基，芳基磺酰基氨基甲酰基，杂芳基磺酰基氨基甲酰基，N-甲氧基氨基甲酰基，3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮，3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷基或杂环酚类例如3-羟基异茋唑基和3-羟基-1-甲基吡唑基。
“酰基”指H-CO-或烷基-CO-，其中烷基如本文所定义。优选的酰基含有低级烷基。酰基的例子包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，2-甲基丙酰基，丁酰基和棕榈酰基。
“酰氨基”指酰基-NH-基团，其中酰基如本文所定义。
“链烯酰基”是指链烯基-CO-，其中链烯基如本文所定义。
“链烯基”指含至少一个碳-碳双键的、含2至大约15个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选链烯基具有2至大约12个碳原子，更优选具有2至大约4个碳原子。链烯基可任选地被如本文所定义的一个或多个烷基所取代。代表性的链烯基包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，异丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，正戊烯基，庚烯基，辛烯基，环己基丁烯基和癸烯基。
“链烯氧基”是指链烯基-O-基团，其中链烯基如这里所定义。代表性的链烯氧基包括烯丙氧基或3-丁烯氧基。
“烷氧基”指烷基-O-基团，其中烷基如本文所定义。代表性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基和庚氧基等。
“烷氧基烷基”指烷基-O-亚烷基-，其中烷基和亚烷基各自独立地如本文所定义。代表性的烷氧基烷基包括甲氧基乙基，乙氧基甲基，正丁氧基甲基和环戊基甲氧基乙基。
“烷氧基烷氧基”是指烷基-O-亚烷基-O-基团。代表性的烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基和乙氧基乙氧基等。
“烷氧基羰基”是指酯基基团；即烷基-O-CO-基团，其中烷基如本文所定义。代表性的烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
“烷氧基羰基烷基”是指烷基-O-CO-亚烷基基团，其中烷基和亚烷基如本文所定义。代表性的烷氧基羰基烷基包括甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基等。
“烷基”指链上具有1至大约15个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选烷基链上具有1至大约12个碳原子。支链意为线性烷基链上连有一或多个低级烷基，如甲基，乙基或丙基。“低级烷基”指链上有1至大约4个碳原子的直链或支链烷基。烷基可任选地被一个或多个“烷基取代基”取代，这些烷基取代基可以是相同或不同的，并包括卤素、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、氨基甲酰基、酰胺基、芳酰胺基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或杂芳烷氧基羰基。代表性的烷基包括甲基，三氟甲基，环丙基甲基，环戊基甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，3-戊基，甲氧基乙基，羧甲基、甲氧基羰基乙基、苄氧基羰基甲基和吡啶基甲氧基羰基甲基。
“亚烷基”是指含有1至约6个碳原子的直链或支链二价烃基。亚烷基可任选地被一个或多个“亚烷基取代基”所取代，这些亚烷基取代基可相同或不同，且包括卤素、环烷基、羟基、烷氧基、氨基甲酰基、羧基、氰基、芳基、杂芳基或氧。亚烷基可任选地被-O-、-S(O)m(其中m为0～2)、亚苯基或-NR’-(其中R’为低级烷基)隔断，也就是它的一个碳原子被上述基团取代。优选的亚烷基为具有1至约4个碳原子的低级亚烷基。代表性的亚烷基包括亚甲基、亚乙基等。
“亚烯基”是指含至少一个碳-碳双键的直链或支链二价烃基。亚烯基可任选地被一个或多个如这里所定义的“亚烷基取代基”所取代。亚烯基可任选地被-O-、-S(O)m(其中m为0～2)、亚苯基或-NR’-(其中R’为低级烷基)隔断，也就是它的一个碳原子被上述基团取代。代表性的亚烯基包括-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-CH2CH＝CHCH2-等。
“亚炔基”是指含至少一个碳-碳三键的直链或支链二价烃基。亚炔基可任选地被一个或多个如这里所定义的“亚烷基取代基”所取代。亚炔基可任选地被-O-、-S(O)m(其中m为0～2)、亚苯基或-NR’-(其中R’为低级烷基)隔断，也就是它的一个碳原子被上述基团取代。代表性的亚烯基包括-CH≡CH-，-CH≡CH-CH2-，-CH≡CH-CH(CH3)-等。
“烷基亚磺酰基”是指烷基-SO-基团，其中烷基如本文所定义。优选的烷基亚磺酰基中烷基为低级烷基。
“烷基磺酰基”是指烷基-SO2-基团，其中烷基如本文所定义。优选的烷基磺酰基中烷基为低级烷基。
“烷基磺酰基氨基甲酰基”是指烷基-SO2-NH-CO-基团，其中烷基如本文所定义。优选的烷基磺酰基氨基甲酰基中烷基为低级烷基。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中烷基如本文所定义。优选的烷硫基中烷基为低级烷基。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基等。
“烷基”是指含至少一个碳-碳三键、具有2至约15个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选的炔基具有2至约12个碳原子。更优选的炔基含有2至约4个碳原子。“低级炔基”是指具有2至约4个碳原子的炔基。炔基可以被一个或多个如这里所定义的烷基取代基所取代。代表性的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等。
“炔氧基”是指炔基-O-基团，其中炔基如本文所定义。代表性的炔氧基包括丙炔氧基和3-丁炔氧基等。
“炔氧烷基”是指炔基-O-亚烷基基团，其中炔基和亚烷基如本文所定义。
“脒基”或“脒”是指通式
Figure A9980768900661
所表示的基团，其中R25为氢；R27O2C-，其中R27为氢、烷基、芳烷基或杂芳烷基；R27O-；R27C(O)-；氰基；烷基；硝基；或氨基，R26选自氢；烷基；芳烷基；和杂芳烷基。
“氨基”是指通式Y1Y2N-表示的基团，其中Y1和Y2独立地表示氢；酰基；或烷基，或者Y1和Y2与连接Y1和Y2的N一起形成4～7元氮杂环基。代表性的氨基包括氨基(H2N-)、甲基氨基、二甲氨基、二乙氨基等。
“氨基烷基”是指氨基-亚烷基-基团，其中氨基和亚烷基如本文所定义。代表性的氨基烷基包括氨基甲基、氨基乙基、二甲氨基甲基等。
“芳烯基”是指芳基-亚烯基基团，其中芳基和亚烯基如本文所定义。优选的芳烯基含低级亚烯基部分。代表性的芳烯基为2-苯乙烯基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如本文所定义。代表性的芳烷氧基包括苄氧基、萘-1-基甲氧基、萘-2-基甲氧基等。
“芳烷氧基烷基”是指芳烷基-O-亚烷基基团，其中芳烷基和亚烷基如本文所定义。代表性的芳烷氧基烷基为苄氧基乙基。
“芳烷烷氧基羰基”是指芳烷基-O-CO-基团，其中芳烷基如本文所定义。代表性的芳烷氧基羰基为苄氧基羰基。
“芳烷氧基羰基烷基”是指芳烷氧基羰基-亚烷基-基团，其中芳烷氧基羰基和亚烷基如本文所定义。代表性的芳烷氧基羰基烷基包括苄氧基羰基甲基和苄氧基羰基乙基。
“芳烷基”是指芳基亚烷基。优选的烷基磺酰基氨基甲酰基中烷基为低级烷基。优选的芳烷基含有低级烷基部分。代表性的芳烷基包括苄基、2-萘乙基和萘甲基等。
“芳烷氧基烯基”是指芳烷基-O-亚烯基-基团，其中芳烷基和亚烯基如本文所定义。代表性的芳烷氧基烯基为3-苄氧基烯丙基。
“芳烷基磺酰基”是指芳烷基-SO2-基团，其中芳烷基如本文所定义。
“芳烷基亚磺酰基”是指芳烷基-SO-基团，其中芳烷基如本文所定义。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如本文所定义。代表性的芳烷硫基为苄硫基。
“芳酰基”是指芳基-CO-基团，其中芳基如本文所定义。代表性的芳酰基包括苯甲酰基、萘-1-酰基和萘-2-酰基。
“环烷基”是指约3～10个碳原子，优选约5～10个碳原子的非芳族单环或多环系。优选的环烷基环含有约5～6个碳原子。环烷基可任选地被一个或多个如本文所定义的、可相同或不同的“环系取代基”所取代，或者其中R18为取代的环烷基，环烷基被一个或多个(例如1、2或3个)选自下述的取代基所取代，这些取代基为OR23、SR24、SOR24、SO2R24、NH2、NR22R24、＝NOR24、＝NOH、＝NNHR24、＝NOCONHR24、＝NCO2R24、SOR24、NHCOR24、NHSO2R24、SO2NR22R24、R23、CONHR24、CONHCH2CO2R22、CONR24R22、N3或氮杂环烷基；其中R23如这里所定义；R23为氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；R24为烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。代表性的单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。环烷基之前的螺是指一个碳原子上成对的取代基被替换形成1，1-环烷基。“环亚烷基”是指具有约4～8个碳原子的二价环戊基。优选的环亚烷基包括1，2-、1，3-或1，4-顺式或反式环亚己基。
“环烯基”是指约3～10个碳原子，优选约5～10个碳原子的、含至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环系。优选的环烯基环含有约5～6个碳原子。环烯基可任选地被一个或多个如本文所定义的、可相同或不同的“环系取代基”所取代。代表性的单环环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。代表性的多环环烯基为降冰片烯基。
“环氨基甲酰基烷基”是指通式如下的化合物，
Figure A9980768900681
其中环氨基甲酰基由氧代氧杂氮杂杂环基环部分组成，且亚烷基如本文所定义。亚烷基部分可通过氨基甲酰基部分的碳原子或氮原子连接在氨基甲酰基上。代表性的环氨基甲酰基烷基为N-草唑烷基丙基。
“环酰亚胺基烷基”是指通式如下的化合物，
Figure A9980768900682
其中酰亚胺基由氧代二氮杂杂环基环部分组成，且亚烷基如本文所定义。亚烷基部分可通过氨基甲酰基部分的碳原子或氮原子连接在氨基甲酰基上。代表性的环酰亚胺基烷基为N-邻苯二甲酰亚胺丙基。
“杂环烯基”是指约3～10个环原子，优选约5～10个环原子的非芳族单环或多环系，其中环系中的一个或多个原子为非碳原子，如氮、氧或硫原子，并且它含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。优选的杂环烯基环含有约5～6个环原子。杂环烯基之前的氮杂、氧杂或硫杂是指分别至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环烯基可任选地被一个或多个环系取代基所取代，其中“环系取代基”如本文所定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选地被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的单环氮杂环烯基包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。代表性的氧杂杂环烯基包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。代表性的多环氧杂杂环烯基为7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基。代表性的单环硫杂杂环烯基环包括二氢硫杂苯基、二氢硫杂吡喃基等。
“杂环基”是指约3～10个环原子，优选约5～10个环原子的非芳族饱和单环或多环系，其中环系中的一个或多个原子为非碳原子，如氮、氧或硫原子。优选的杂环基含有约5～6个环原子。杂环基之前的氮杂、氧杂或硫杂是指分别至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基可任选地被一个或多个相同或不同的环系取代基所取代，其中“环系取代基”如本文所定义，或者其中R18为取代的杂环基，杂环基被一个或多个(例如1、2或3个)选自下述的取代基取代了环上的碳原子，这些取代基为氧、氰基、CO2R22、CONHCH2CO2R22、芳基、芳烷基、烷基或羟烷基，或者在环氮原子上被选自下述的取代基取代，这些取代基为R22、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOR24、(CH2)nCONR22R24、(CH2)nCOR24、CONH2、CONHR24、COR24、SO2R24或OR24，其中R22和R24如本文所定义。杂环基的氮或硫原子可任选地被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的单环杂环基环包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑啉基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢硫代苯基、四氢硫代吡喃基等。
“芳基”是指含6～约14个碳原子，优选约6～10个碳原子的芳族单环或多环系。芳基可任选地被一个或多个相同或不同的、如本文所定义的“环系取代基”所取代。代表性的芳基包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指约5～14个环原子，优选约5～10个环原子的芳族单环或多环系，其中环系中的一个或多个原子为非碳原子，如氮、氧或硫原子。优选的杂芳基含有约5～6个环原子。杂芳基可任选地被一个或多个相同或不同的、如本文所定义的“环系取代基”所取代。杂芳基之前的氮杂、氧杂或硫杂是指分别至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选地被氧化成相应的N-氧化物。代表性的杂芳基包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、，3-二氮杂萘基、咪唑[1，2-a]吡啶、咪唑[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、二氢吲哚基、氮杂二氢吲哚基、唑基、苯并噻吩基、喹啉基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶、异喹啉基、苯并氮杂二氢吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“稠合芳环烯基”是指通过从环烯基部分除去氢原子而由如本文所定义的稠合的芳基和环烯基得到的基团。优选的稠合芳环烯基中芳基为苯基，且环烯基由约5～6个环原子组成。稠合芳环烯基可任选地被一个或多个如本文所定义的环系取代基所取代。代表性的稠合芳环烯基包括1，2-二氢亚萘基、茚等，其中连接到母核部分的键是经过一非芳族碳原子。
“稠合环烯基芳基”是指通过从芳基部分除去氢原子而如本文所定义的稠合芳环烯基得到的基团。代表性的稠合环烯基芳基如本文所描述的稠合芳环烯基，所不同的是连接到母核部分的键是经过一芳族碳原子。
“稠合芳环烷基”是指通过从环烷基部分除去氢原子而由如本文所定义的稠合的芳基和环烷基得到的基团。优选的稠合芳环烷基中芳基为苯基，且环烷基由约5～6个环原子组成。稠合芳环烷基可任选地被一个或多个如本文所定义的环系取代基所取代。代表性的稠合芳环烷基包括1，2，3，4-四氢萘基等，其中连接到母核部分的键是经过一非芳族碳原子。
“稠合环烷芳基”是指通过从芳基部分除去氢原子而由如本文所定义的稠合的芳环烷基得到的基团。代表性的稠合环烷芳基如本文所描述的稠合芳环烷基，所不同的是连接到母核部分的键是经过一芳族碳原子。
“稠合芳杂环烯基”是指通过从杂环烯基部分除去氢原子而由如本文所定义的稠合的芳基和杂环烯基得到的基团。优选的稠合芳杂环烯基中芳基为苯基，且杂环烯基由约5～6个环原子组成。稠合芳杂环烯基的杂环烯基部分之前的氮杂、氧杂或硫杂是指分别至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。稠合芳杂环烯基可任选地被一个或多个如本文所定义的环系取代基所取代。稠合芳杂环烯基的杂环烯基部分的氮或硫原子可任选地被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合芳杂环烯基包括3H-二氢吲哚基、1H-2-氧代喹啉基、2H-1-氧代异喹啉基、1，2-二氢喹啉基、3，4-二氢喹啉基、1，2-二氢异喹啉基、3，4-二氢异喹啉基等，其中连接到母核部分的键是经过一非芳族碳原子。
“稠合杂环烯基芳基”是指通过从芳基部分除去氢原子而由如本文所定义的稠合芳杂环烯基得到的基团。代表性的稠合杂环烯基如本文所描述的稠合芳杂环烯基，所不同的是连接到母核部分的键是经过一芳族碳原子。
“稠合芳杂环基”是指通过从杂环基部分除去氢原子而由如本文所定义的稠合的芳基和杂环基得到的基团。优选的稠合芳杂环基中芳基为苯基，且杂环基由约5～6个环原子组成。稠合芳杂环烯基的杂环烯基部分之前的氮杂、氧杂或硫杂是指分别至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。稠合芳杂环基可任选地被一个或多个如本文所定义的环系取代基所取代。稠合芳杂环基的杂环基部分的氮或硫原子可任选地被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合芳杂环基包括邻苯二甲酰亚胺、1，4-苯并二氧六环、二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢异喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、1H-2，3-二氢异吲哚基、2，3-二氢苯并[f]异吲哚基、1，2，3，4-四氢[g]异喹啉基等，其中连接到母核部分的键是经过一非芳族碳原子。
“稠合杂环基芳基”是指通过从杂环基部分除去氢原子而由如本文所定义的稠合芳杂环基得到的基团。代表性的稠合杂环基芳基如本文所描述的稠合芳杂环基，所不同的是连接到母核部分的键是经过一芳族碳原子。
“稠合杂芳基环烯基”是指通过从环烯基部分除去氢原子而由如本文所定义的稠合的杂芳基和环烯基得到的基团。优选的稠合杂芳基环烯基中杂芳基和环烯基分别含有约5～6个环原子。杂芳基之前的氮杂、氧杂或硫杂是指分别至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。稠合杂芳基环烯基可任选地被一个或多个如本文所定义的环系取代基所取代。稠合杂芳基环烯基的杂芳基部分的氮原子可任选地被氧化成相应的N-氧化物。代表性的稠合杂芳基环烯基包括5，6-二氢喹啉基、5，6-二氢喹喔啉基、4，5-二氢-1H-苯并唑基、4，5-二氢苯并噁唑基等，其中连接到母核部分的键是经过一非芳族碳原子。
“稠合环烯基杂芳基”是指通过从杂芳基部分除去氢原子而由如本文所定义的稠合杂芳基环烯基得到的基团。代表性的稠合环烯基杂芳基如本文所描述的稠合杂芳基环烯基，所不同的是连接到母核部分的键是经过一芳族碳原子。
“稠合杂芳基环烷基”是指通过从环烷基部分除去氢原子而由如本文所定义的稠合的杂芳基和环烷基得到的基团。优选的稠合杂芳基环烷基中其杂芳基由约5～6个环原子组成，环烷基由约5～6个环原子组成。杂芳基之前的氮杂、氧杂或硫杂是指分别至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。稠合杂芳基环烷基可任选地被一个或多个如本文所定义的环系取代基所取代。稠合杂芳基环烷基的杂芳基部分的氮原子可任选地被氧化成相应的N-氧化物。代表性的稠合杂芳基环烷基包括5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并唑基、4，5，6，7-四氢苯并噁唑基、1H-4-氧杂-1，5-二氮杂萘-2-酮基、1，3-二氢咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基等，其中连接到母核部分的键是经过一非芳族碳原子。
“稠合环烷基杂芳基”是指通过从杂芳基部分除去氢原子而由如本文所定义的稠合杂芳基环烷基得到的基团。代表性的稠合环烷基杂芳基基如本文所描述的稠合杂芳基环烷基，所不同的是连接到母核部分的键是经过一芳族碳原子。
“稠合杂芳基杂环烯基”是指通过从杂环烯基部分除去氢原子而由如本文所定义的稠合的杂芳基和杂环烯基得到的基团。优选的稠合杂芳基杂环烯基中其杂芳基由约5～6个环原子组成，杂环烯基由约5～6个环原子组成。杂芳基或杂环烯基之前的氮杂、氧杂或硫杂是指分别至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。稠合杂芳基杂环烯基可任选地被一个或多个如本文所定义的环系取代基所取代。稠合杂芳基杂环烯基的杂芳基部分的氮原子可任选地被氧化成相应的N-氧化物。代表性的稠合杂芳基杂环烯基包括7，8-二氢[1，7]二氮杂萘基、1，2-二氢[2，7]二氮杂萘基、6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1，2-二氢-1，5-二氮杂萘基、1，2-二氢-1，6-二氮杂萘基、1，2-二氢-1，7-二氮杂萘基、1，2-二氢-1，8-二氮杂萘基、1，2-二氢-2，6-二氮杂萘基等，其中连接到母核部分的键是经过一非芳族碳原子。
“稠合杂环烯基杂芳基”是指通过从杂芳基部分除去氢原子而由如本文所定义的稠合杂芳基杂环烯基得到的基团。代表性的稠合杂环烯基杂芳基如本文所描述的稠合杂芳基杂环烯基，所不同的是连接到母核部分的键是经过一芳族碳原子。
“稠合杂芳基杂环基”是指通过从杂环基部分除去氢原子而由如本文所定义的稠合的杂芳基和杂环基得到的基团。优选的稠合杂芳基杂环基中其杂芳基由约5～6个环原子组成，杂环基由约5～6个环原子组成。稠合杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基之前的氮杂、氧杂或硫杂是指分别至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。稠合杂芳基杂环基可任选地被一个或多个如本文所定义的环系取代基所取代。稠合杂芳基杂环基的杂芳基部分的氮原子可任选地被氧化成相应的N-氧化物。稠合杂芳基杂环基的杂环基部分的氮或硫原子可任选地被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合杂芳基杂环基包括2，3-二氢-1H-吡咯[3，4-b]喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，7]二氮杂萘-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]二氮杂萘-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氢氮杂鎓并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氢氮杂鎓并[4，3-b]吲哚-3-基、1H-2，3，4，5-四氢氮杂鎓并[4，5-b]吲哚-2-基、5，6，7，8-四氢[1，7]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[2，7]二氮杂萘基、2，3-二氢[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶基、3，4-二氢-2H-1-氧杂[4，6]二氮杂萘基、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、6，7-二氢[5，8]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，5]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，6]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，7]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，8]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[2，6]二氮杂萘基等，其中连接到母核部分的键是经过一非芳族碳原子。
“稠合杂环基杂芳基”是指通过从杂芳基部分除去氢原子而由如本文所定义的稠合杂芳基杂环基得到的基团。代表性的稠合杂环基杂芳基如本文所描述的稠合杂芳基杂环基，所不同的是连接到母核部分的键是经过一芳族碳原子。
“芳炔基”是指芳基-亚炔基-基团，其中芳基和亚炔基如本文所定义。代表性的芳炔基包括苯基乙炔基和3-苯基-2-丁炔基。
“芳基二偶氮”是指芳基-N＝N-基团，其中芳基如本文所定义。代表性的芳基二偶氮基团包括苯基二偶氮和萘基二偶氮。
“芳基氨基甲酰基”是指芳基-NHCO-基团，其中芳基如本文所定义。
“苄基”是指苯基-CH2-基团。取代的苄基是指苯环被一个或多个环系取代基所取代的苄基。代表性的苄基包括4-溴苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基等。
“氨基甲酰基”是指通式Y1Y2NCO-表示的基团，其中Y1和Y2如本文所定义。代表性的氨基甲酰基包括氨基甲酰基(H2NCO-)、二甲基氨基甲酰基(Me2NCO-)等。
“羧基”是指HO(O)C-基团(即羧酸)。
“羧烷基”是指HO(O)C-亚烷基-基团，其中亚烷基如本文所定义。代表性的羧烷基包括羧甲基和羧乙基。
“环烷氧基”是指环烷基-O-基团，其中环烷基如本文所定义。代表性的环烷氧基包括环戊氧基和环己氧基等。
“五偶氮”是指二价-N＝N-基团。
“亚乙烯基”是指-CH＝CH-基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“杂芳烯基”是指杂芳基-亚烯基-基团，其中杂芳基和亚烯基如本文所定义。优选的杂芳烯基含有低级亚烯基部分。代表性的杂芳烯基基团包括4-吡啶基乙烯基、噻吩基乙烯基、吡啶基乙烯基、咪唑基乙烯基、吡嗪基乙烯基等。
“杂芳烷基”是指杂芳基-亚烷基-基团，其中杂芳基和亚烷基如本文所定义。优选的杂芳烷基含有低级亚烷基。代表性的杂芳烷基包括噻吩基甲基、吡啶基甲基、咪唑基甲基、哌嗪基甲基等。
“杂芳烷氧基”是指杂芳烷基-O-基团，其中杂芳烷基如本文所定义。代表性的杂芳烷氧基为4-吡啶基甲氧基。
“杂芳烷氧基烯基”是指杂芳烷基-O-亚烯基-基团，其中杂芳烷基和亚烯基如本文所定义。代表性的杂芳烷氧基烯基为4-吡啶基甲氧基烯丙基。
“杂芳烷氧基烷基”是指杂芳烷基-O-亚烷基-基团，其中杂芳烷基和亚烷基如本文所定义。代表性的杂芳烷氧基烷基为4-吡啶基甲氧基乙基。
“杂芳炔基”是指杂芳基-亚炔基-基团，其中杂芳基和亚炔基如本文所定义。优选的杂芳基炔基含有低级亚炔基部分。代表性的杂芳基炔基包括吡啶-3-基乙炔基、喹啉-3-基乙炔基、4-吡啶乙炔基等。
“杂芳酰基”是指杂芳基-CO-基团，其中杂芳基如本文所定义。代表性的杂芳酰基包括硫代苯氧基、烟酰基、吡咯-2-基羰基、吡啶酰基等。
“杂芳基二偶氮”是指杂芳基-N＝N-基团，其中杂芳基如本文所定义。
“杂芳基磺酰基氨基甲酰基”是指杂芳基-SO2-NH-CO-基团，其中杂芳基如本文所定义。
“杂环基烷基”是指杂环基-亚烷基-基团，其中杂环基和亚烷基如本文所定义。优选的杂环基烷基含有低级亚烷基部分。代表性的杂环基烷基为四氢吡喃基甲基。
“杂环基烷氧基烷基”是指杂环基烷基-O-亚烷基-基团，其中杂环基烷基和亚烷基如本文所定义。代表性的杂环基烷氧基烷基为四氢吡喃基甲氧基甲基。
“杂环基氧基”是指杂环基-O-基团，其中杂环基如本文所定义。代表性的杂环基氧基包括奎宁环基氧基、五亚甲基硫化物氧基、四氢吡喃基氧基、四氢硫代苯氧基、吡咯烷氧基、四氢呋喃基氧基、7-氧杂二环[2，2，1]庚氧基、羟基四氢吡喃基氧基、羟基-7-氧杂二环[2，2，1]庚氧基等。
“羟烷基”是指被一个或多个羟基取代的如本文所定义的烷基。优选的羟烷基含有低级烷基。代表性的羟烷基包括羟甲基和2-羟乙基。
“N-氧化物”是指基团。
“氧代”是指通式＞C＝O所表示的基团(即羰基)。
“苯氧基”是指苯基-O-基团，其中苯环可任选地被一个或多个如本文所定义的环系取代基所取代。
“亚苯基”是指-苯基-，其中苯环可任选地被一个或多个如本文所定义的环系取代基所取代。
“苯硫基”是指苯基-S-基团，其中苯环可任选地被一个或多个如本文所定义的环系取代基所取代。
“吡啶基氧基”是指吡啶基-O-基团，其中吡啶环可任选地被一个或多个如本文所定义的环系取代基所取代。
“环系取代基”是指连接到芳族或非芳族环系上的取代基，包括氢、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、腈、NO2、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基二偶氮、杂芳基二偶氮、脒基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2独立地表示氢、烷基、芳基和芳烷基，或者是其中取代基为Y1Y2N-或Y1Y2N-烷基-，Y1和Y2中的一个为酰基或芳酰基，另一个为氢、烷基、芳基和芳烷基。当环系为饱和或部分饱和时，“环系取代基”还可含有亚甲基(H2C＝)、氧代(O＝)和硫代(S＝)。优选的环系取代基为氢、CF3、氟、烷基、烷氧基、腈或NO2。
“氨磺酰基”是指通式Y1Y2NSO2-表示的基团，其中Y1和Y2如本文所定义。代表性的氨磺酰基为氨磺酰基(H2NSO2-)和二甲基氨磺酰基(Me2NSO2-)。
根据本发明，流程1概述了制备醛和酮的方法，其中Ra和Rb独立地表示任何脂族基团或芳基，这些基团适合于所述方法中用到的溶剂和试剂。Ra和Rb基团可进一步被取代，并可含有在与羟胺树脂连接时适于进一步化学转化的官能团。这些官能团可被适当地保护起来，以防止干扰下述的反应。关于常见官能团保护与去保护方面的专著，参见T.H.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基，第二版，JohnWiley & Sons，纽约(1991)，(合并于此作为参考)。Rc表示适于用作有机金属试剂的脂族或芳族基团。方案1
按照以上方案1，聚合的羟胺树指化合物 1与式RaCO2H表示的羧酸衍生物偶合，形成聚合的异羟肟酸树脂化合物 2。该偶合反应在活化剂存在下进行，这种活化剂在肽合成领域中为人所知。有代表性的活化剂包括氯甲酸异丙酯，二异丙基碳化二亚胺(DIC)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)，1-羟基苯并三唑(HOBT)，二(2-氧代-3-噁唑烷基)-膦酰氯(BOP-Cl)，苯并三唑-1-基氧基-三((二甲氨基)鏻)的六氟磷酸盐(BOP)，苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基-鏻的六氟磷酸盐(PyBROP)，溴代-三吡咯烷基-鏻的六氟磷酸盐(PyBOP)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟硼酸盐(HBTU)，2-[2-氧代-1-(2H)-吡啶基]-1，1，3，3-二亚戊基脲鎓四氟硼酸盐(TOPPipU)，N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)等。用于偶合反应的适当的溶剂包括二氯甲烷，DMF，DMSO，THF等。根据所欲偶合的树脂和羧酸衍生物、活化剂、溶剂和温度，偶合时间范围为大约2至大约24小时。偶合反应在大约-10℃到大约50℃的温度下进行，优选在室温下进行。
偶合反应优选在DMF中使用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐于室温下反应12个小时完成。
然后用式RbLG所示的烷基化试剂将聚合的异羟肟酸树脂化合物 2烷基化，其中LG为离去基团，反应在非亲核性碱，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，在惰性有机溶剂，如甲苯中进行，形成N-烷基化聚合的异羟肟酸树脂化合物 3。烷基化试剂RbLG的用量可以是等摩尔当量到过量的约25摩尔当量，优选大约使用15摩尔当量。非亲核性碱的用量可以是等摩尔当量到过量的约10摩尔当量，优选大约5摩尔当量。离去基团LG为任何在上述反应条件下，易于被聚合的异羟肟酸树脂化合物 2的氮原子亲核取代的基团。优选的离去基团为卤原子。可以将N-烷基化的聚合的异羟肟酸树脂化合物酸解使取代的异羟肟酸解离，以确定反应进行得是否令人满意。
将聚合的N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物 3与式RcM的有机金属试剂反应，其中Rc为脂族或芳族负离子，M为金属阳离子，然后水解得到酮 4。优选的有机金属试剂为式RcLi的有机锂试剂和式RcMgX的格利雅试剂，其中X为卤素。根据本发明的酮的优选制备方法中，在室温下，于乙醚中用RcMgX将聚合的异羟肟酸树脂化合物 3处理大约18小时，然后用盐酸或KHSO4水溶液终止反应，游离出酮 4。
醛的制备是通过用氢化物还原剂处理聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物 3，然后如流程1所示，经酸解而制得。有代表性的氢化物还原剂包括LiAlH4，(iso-Bu)2AlH，LiAlH(O-t-Bu)3，LiAlH4-EtOH，LiAlH4-MeOH等。优选的还原剂为LiAlH4和LiAlH4-MeOH。优选用KHSO4水溶液进行酸解。
如方案1所示，N-烷基化的聚合的异羟肟酸树脂化合物 3是一种类Weinreb酰胺，并可用于醛和酮的合成(S.Nahm和S.Weinreb，Tet.Lett.，1981，22，3815-3818)。这种N-烷基化的聚合的异羟肟酸树脂化合物比以前的与树脂键合的类Weinreb酰胺更具优越性(J.-A.Fehrentz，M.Paris，A.Heitz，J.Velek，C.-F.Liu，F.Winternitz和J.Martinez，Tet，Lett.，1995，36，7871-7874。b)T.Q.Dinh的R.W.Armstrong，Tet.Lett.，1996，37，1161-1164)，其中它可用大体积的亲油性基团，例如对优化固相反应所必需的苄基、取代的苄基、萘基或任何烷基，进行烷基化。例如N-苯基-O-甲基聚苯乙烯基部分很适于形成稳定的金属螯合中间体。据信亲油性苄基有助于屏蔽增加其稳定性的螯合物。
方案2概括了制备醛和酮的一个优选方法，方案2中，“P”表示这里所定义的胺保护基。
                      方案2
如以上方案2所示，聚合的羟胺树脂化合物被胺保护基保护，形成N-保护的聚合的羟胺树脂化合物 6。然后，按照以上方案1所述，将N-保护的聚合的羟胺树脂化合物烷基化，形成N-烷基化N-保护的聚合的羟胺树脂化合物 7。将胺保护基去除，得到单N-烷基化的聚合的羟胺树脂化合物 8。将 8与以上所述的式RaCO2H的羧酸化合物偶合，得到聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物 3，它可按照以上方案1所述的方法转化为酮 4或醛 5。
优选的胺保护基“P”包括烯丙氧羰基(Aloc)，苄氧羰基(Cbz)，对-甲氧基苄氧羰基(Moz)，对-硝基苄氧羰基(4-NO2-Z)，三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)，2，4-二甲氧基苄氧羰基，邻-硝基苄氧羰基，邻-硝基苄基磺酰基(o-Nbs)，对-硝基苄基磺酰基(p-Nbs)，以及2-硝基-4-三氟甲基苯磺酰基。
最优选的胺保护基为烯丙氧羰基。
在上述方案1和2所述方法的优选方案中，Ra表示天然或非天然氨基酸或肽的残余非羧基部分。因此，上述方法提供了相对于目前较困难的、一条较容易的获得氨基酸或肽的醛类化合物的途径。
在按照本发明的制备氨基酸或肽氨基酸的醛类化合物的方法中，优选用这里表示为P”的适宜的胺保护基团，将氨基酸或钛起始原料的N-端基氮原子保护起来。而且，可适当地对含在氨基酸或肽侧链中的任何官能团进行保护，以防止干扰所述的反应。
在上述的制备氨基酸或肽的醛类化合物的优选方案中，Rb为苄基或取代的苄基。
在上述的制备氨基酸或肽的醛类化合物的更优选的方案中，Rb为苄基或被卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苄基，且P”为叔丁氧基羰基(BOC)。
此外，其中Ra为天然氨基酸或肽的残余非羧基部分的、N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物3，为氨基酸或肽的醛类化合物的等价物，它可以被储存并用来生成相应的氨基酸或肽的醛类化合物，需要时如上所述，用氢化物还原剂处理并用酸水解。
优选的聚合的N-保护的羟胺树脂化合物包括：N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，N-烯丙氧羰基-4-[4-(O-甲基羟胺)-3-甲氧基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)-树脂。N-烯丙氧羰基-4-(2′，4’-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂。N-烯丙氧羰基-4-[4-(1-氨氧乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂。N-烯丙氧羰基-O-羟胺-2′-氯代三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯-树脂。N-烯丙氧羰基-O-羟胺-三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯-树脂，N-烯丙氧羰基-5-(4-O-甲基羟胺-3，5-二甲氧基苯氧基)-戊酸-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯树脂，N-烯丙氧羰基-4-O-甲基羟胺-3-甲氧基苯氧基-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯树脂，N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，N-烯丙氧羰基-4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，以及N-烯丙氧羰基-3-羟基-呫吨氢醇胺-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯树脂。
最优选的聚合的N-保护的羟胺树脂化合物是N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂。
根据本发明，方案3概括了制备胺的一种方法。在方案3中，Rd和Re独立地代表H或任何从属于本文所述方法中所用溶剂和试剂的脂族或芳基，前提是Rd和Re不能都是H。Ra，Rb和Rc可以被进一步取代，并可含有当与羟胺树脂结合时适于进一步化学转化的官能团。应当理解的是，当这些官能团具有可能与下述反应相冲突的反应性时，它们应该适当地被保护起来。关于常见官能团的保护与去保护的许多专著，参见T.H.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基，第二版，John Wiley & Sons，纽约(1991)，合并于此作为参考。Rf表示任何适合用于有机金属试剂的脂族或芳族基团。方案3
Figure A9980768900831
根据以上方案3，将聚合的羟胺树脂化合物 1与醛或酮 9反应，得到聚合的肟醚树脂化合物 10。肟的形成优选在大约室温下，通过将聚合的羟胺树脂化合物 1溶胀于适当的惰性有机溶剂，如二氯甲烷中，再加入过量的醛或酮来完成。将该树脂还原解离，如通过与NaCNBH3或BH3·THF反应，再与LiAlH4反应，得到胺 11。将聚合的肟醚树脂化合物10与金属有机试剂RfM反应，其中Rf为如本文所述的脂族或芳族负离子，M为金属阳离子，得到聚合物α-取代的羟胺树脂化合物 12。将α-胺 13从树脂上解离出来，如使用BH3·THF或LiAlH4来解离。参见Y.Ukaji等，Chem.Lett.，173，(1991)和R.P.Dieter等，Can.J.Chem.71，814(1993)。优选的金属阳离子为Li和MgX，其中X为卤素。借助于手性辅助剂，如手性苄基羟胺连接基，将得到手性α-取代的胺。
方案4表示通过自由基环化制备内酯的方法。方案4中，Rg，Rh和Ri为本文所定义的脂族基团或芳基。方案4
Figure A9980768900841
如以上方案4所示，该聚合的羟胺树脂化合物 1与α，β-不饱和羧酸酯化合物 14反应，形成聚合的肟基树脂化合物 15，将 15进行自由基环化，例如在惰性有机溶剂如苯中，在偶氮二异丁腈(AIBN)和苯硫酚存在下加热，得到聚合物g-内酯树脂化合物 16。将 16酸解，如用10％的HCl水溶液酸解，得到内酯 17。参见O.Miyata等.，Tet.Lett.，37，229-232，(1996)。
方案5显示了通过自由基环化制备碳环或杂环化合物的方法。在方案5中，Rj，Rk和Rl为本文所述的脂族基团或芳基。方案1中描述的方法可用于制备5-，6-或7-元环。当酚氧原子被碳原子取代时，可得到碳环。方案5
根据以上方案5，聚合的羟胺树脂化合物 1与苯乙酮化合物 18和溴代烯烃化合物或邻-溴苄化合物反应，形成聚合的苯乙酮肟化合物19或 23。将 19或 23进行自由基环化，例如在惰性有机溶剂如苯中，在AIBN和氢化三正丁基锡存在下加热，形成聚合物N-环基羟胺树脂化合物 20或 24。将 20或 24用酸，优选用三氟乙酸处理，形成环异羟肟酸化合物 21或 25。将 20或 24进行还原解离，如按照以上方案3所述用LiAlH4还原解离，可得到环胺化合物 22或 26。参见S.E.Booth等，J.Chem.Soc.Commun.，1248-1249，(1991)。
通式 29的异羟肟酸化合物，其中Ar、A2、R9、R10、R11、R12和n如本文所定义，公开在WO97/24117中，这里将其引为参考。通式 29的化合物抑制了肿瘤坏死因子(TNF)生成或生理作用，并适用于处理由病理条件所给病人带来的痛苦，例如由TNF的生理有害过量所表征的炎症或自身免疫的疾病。
方案6显示了制备异羟肟酸化合物 29的方法，其中n以及Ar，A2，R9，R10，R11和R12等基团定义如上。方案6
Figure A9980768900862
i)3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酸(5当量)；1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，5当量)；DMF；25℃，12小时。
ii)50％TFA(100当量)的CH2Cl2溶液；30分钟。
根据以上方案6，按照以上方案1所述将羧酸化合物 27与聚合的羟胺树脂化合物 1偶合，形成聚合的异羟肟酸树脂化合物 28。然后在惰性溶剂如二氯甲烷中，用酸如三氟乙酸(TFA)处理该聚合的异羟肟酸树脂化合物 28，以释出异羟肟酸化合物 29。与Rink型树脂相比，将异羟肟酸化合物从Wang型树脂解离需要更高百分比的TFA(三氟乙酸)和更长的反应时间。在通过蒸发TFA分离纯化异羟肟酸的后处理过程中，发现在浓缩时加热样品会产生大量来自母体异羟肟酸的N，O-二酰化的二聚体副产物。为使这种副反应降至最低程度，反应混合物应在室温或室温以下浓缩，并以甲苯作为共沸物。
按照本发明制备聚合物α，β-不饱和链烷酸酯化合物54的方法显示于方案7中。在方案7中，Rm为H或脂族基团，Rn为脂族或芳族基团，R20和R21为烷基。Rm和Rn可含有其它的官能团。应当理解的是，这些官能团可被适当地保护起来，以防止干扰下述的反应。方案7
Figure A9980768900871
按照上述的方案7，聚合的羟基树脂 30与膦酰基乙酸化合物 51的偶合得到聚合物膦酰基乙酰氧基树脂化合物 31。偶合的完成优选使用预先形成的对称酸酐(下述方法i)，或使用Sieber，P.，Tetrahedron Lett.，1987，28，6147-6150(下述方法ii)公开的2，6-二氯苯甲酸酐。i) 51(6当量)：二异丙基碳化二亚胺(3当量)；二氯甲烷；0℃30分钟，然后8，4-二甲氨基吡啶(0.2当量)；12小时。ii) 51(3当量)：2，6-二氯苯甲酰氯(3当量)；吡啶(6当量)；DMF；12小时。
然后通过在0至约25℃下，在有机溶剂如THF或甲苯中，用过量的碱，如叔丁氧基钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾或二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂处理 31，实现聚合物膦酰基乙酰氧基树脂化合物 31和醛RnCHO的Horner-Emmons缩合。将混合物搅拌或振动足够长的时间，通常约15分钟至2小时，以定量生成键连在树脂上的阴离子。然后加入醛RnCHO，并搅拌混合物上至3天，以生成聚合物链烷酸酯树脂化合物32。
在特别优选的制备聚合物链烷酸酯树脂化合物32的方法中，在0至约25℃下，在有机溶剂如THF中，用过量的碱如叔丁氧基钾或二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂处理聚合物膦酰基乙酰氧基树脂化合物 31。将混合物搅拌或振动足够长的时间，通常约15分钟至2小时，以定量生成键连在树脂上的阴离子。然后从反应器中除去溶剂和过量的碱，并在室温下加入于弱极性溶剂混合物中的醛溶液，该溶剂混合物包括在制备键连在树脂上的阴离子中所用的溶剂，以及第二种弱极性溶剂，并搅拌混合物上至3天，以生成聚合物链烷酸酯树脂化合物 32。
优选的弱极性溶剂为链烷，如戊烷、己烷或庚烷，或者环烷烃，如环己烷、环戊烷或环庚烷。特别优选的弱极性溶剂混合物为60％环己烷-THF。
与用极性溶剂中的强碱生成阴离子并用醛进行缩合相比，在上述的Horner-Emmons缩合中使用弱极性溶剂具有许多优点。需要强碱来定量生成键连在树脂上的阴离子。然而，在强碱和相对极性溶剂的反应条件下，发生树脂连接的水解，导致聚合物链烷酸酯树脂化合物 32的产率较低。然而，在基本上定量生成了键连在树脂上的阴离子之后除去溶剂和过量的碱，并加入醛RnCHO在弱极性溶剂混合物中的溶液，对树脂连接向水解方向的进行起到了稳定作用，由此意外地获得了聚合物链烷酸酯树脂化合物 32的高产率。
如方案8所述，聚合物链烷酸酯树脂化合物 32可被用来进行进一步的转化，或者用本领域公知的方法从树脂上解离掉α，β-不饱和链烷酸酯化合物 54，例如用酸在适宜的有机溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷或二氧六环中处理聚合物链烷酸酯树脂化合物 53。优选地，在室温下用三氟乙酸(TFA)-二氯甲烷溶剂混合物，经大约1小时完成解离。
方案8显示了固相合成羧酸化合物 27的方法，该化合物为适用于制备异羟肟酸化合物 29的中间体，其中Ar，A2，n和R11如本文所定义，R9，R10，和R12为H。
                     方案8
Figure A9980768900891
在大约0℃的条件下，于惰性溶剂如甲苯中，用碱例如二(三甲基甲硅烷基)氨合钾处理聚合的二乙基膦酰基乙酰氧基树脂化合物 31，再在大约室温下，用醛R11CHO(其中R11定义如上)处理，得到聚合物链烯酸酯树脂化合物 32。
按照上述的方案8，如方案7中所述制备的聚合物链烷酸酯树脂化合物 32a与通式Ar-A2-SH反应，得到聚合物链烷酸酯树脂化合物 33，其中Ar和A2如本文所定义。该加成可容易地在温和的碱性条件下进行，例如在约室温下在氢氧化锂存在下进行。
然后如上述方案7所述，可以用酸处理该聚合物链烷酸酯树脂化合物 33，将其水解解离，以制备羧酸化合物 27，其中n为0。
或者，也可以在室温下于惰性溶剂如二氧六环中，用氧化剂例如间-氯过苯甲酸处理该聚合物链烷酸酯树脂化合物 33，得到该聚合物的亚砜(n＝1)或砜(n＝2)树脂化合物 34。如上述方案7所述将 34进行酸性水解，得到羧酸化合物 35。
方案9a概括了制备聚合的羟胺树脂化合物1的方法。方案9a
Figure A9980768900901
根据以上方案8，通过如下方法可将聚合的羟基树脂化合物 30转化为聚合的N-羟基苯邻二甲酰亚氨基树脂化合物 36：即在Mitsunobu条件下(Mitsunobu，O.，合成(Synthesis)1981，1)，将 30与N-羟基苯邻二甲酰亚胺偶合。可通过将所述羟基转化为离去基团，如甲磺酸酯，再进行亲核取代，或在酸例如苯磺酸存在下，将该聚合的羟基树脂化合物与N-羟基苯邻二甲酰亚胺反应。除去邻苯二甲酰亚胺基，即可得到所述的聚合的羟胺树脂化合物 1。
例如，当 30为4-(羟甲基)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)-树脂(Wang树脂)时，在偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦存在下，在DMF中将该树脂与N-羟基苯邻二甲酰亚胺偶合。在40℃下THF中，通过甲氨解将苯邻二甲酰亚胺基保护基除去，反应经大约2小时完成。与通常使用的肼解方法(Wolf等，Can.J.Chem.，1970，48，3572)相比，用甲胺解离苯邻二甲酰亚胺保护的方法具有显著的优越性。
当使用4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)-树脂(Rink树脂)时，优选通过如下方法制备1：即在DMF中，在催化的苯磺酸存在下，聚合的羟基树脂化合物与N-羟基苯邻二甲酰亚胺反应，形成聚合的N-羟基苯邻二甲酰亚胺基树脂化合物 36。在约60℃下于叔丁醇中，用水合肼与之反应，除去苯邻二甲酰亚胺基保护，得到相应的聚合的羟胺树脂化合物。
方案9b概括了制备聚合物N-保护的羟胺树脂 6的另一种路线。
                        方案9b
Figure A9980768900911
根据以上方案9，聚合的羟基树脂化合物 30与N，N-双保护的羟胺化合物 37偶合，其中P和P′为方案8中所述的胺保护基，形成聚合物N，N-双保护的羟胺树脂化合物 38。然后选择性除去胺保护基P′，形成聚合物N-保护的羟胺树脂化合物 6。
在方案9所述合成的一个优选实施方案中，P为苄基，P’为烯丙氧基羰基。通过用四(三苯基膦)钯(O)处理，可选择性地除去烯丙氧基羰基保护基团。
通过向O-保护的通式为H2NOP2的羟胺化合物中引入保护基团P和P’，其中P2为羟基保护基团，可制备N，N-二保护的羟胺化合物 37。优选的羟基保护基团为烷基。然后使用有机合成领域公知的试剂和反应条件，引入胺保护基团P和P’。例如，O-叔丁基羟胺与烯丙氧基氯代甲酸酯反应，形成N-烯丙氧基羰基-O-叔丁基羟胺，该化合物再与苄基溴反应形成N-苄基-N-烯丙氧基羰基-O-叔丁基羟胺。用三氟乙酸处理N-苄基-N-烯丙氧基羰基-O-叔丁基羟胺，得到N-苄基-N-烯丙氧基羰基羟胺。
方案10显示了制备聚合物4-(O-甲基羟胺)-2-氟苯氧基甲基树脂化合物的方法。
                         方案10
根据以上方案10，在碱存在下，聚合的氯甲基树脂如氯甲基聚苯乙烯(39，Merrifield树脂)与4-羟基-2-氟乙酰苯甲酮反应，形成4-(1-羟乙基)-2-氟苯氧基甲基树脂化合物 40。酮基的还原，例如在THF存在下用硼氢化锂，得到4-(1-羟乙基)-2-氟苯氧基甲基树脂化合物 41。将 41转化为羟基苯邻二甲酰亚胺基树脂化合物 42，再除去苯邻二甲酰亚胺基(如方案8所述)，得到4-(甲基-O-甲基羟胺)-2-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂化合物 43。
方案11显示了制备聚合物4-(O-甲基羟胺)-氟苯氧基甲基树脂化合物的方法。方案11
按照上述方案11，在碱存在下使聚合物氯甲基树脂化合物如氯甲基聚苯乙烯( 39，Merrifield树脂)与4-羟基-2，3，5，6-苯甲酸反应，形成4-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基树脂化合物 44。用还原剂，例如LiAlH4，氢化二异丁基铝，或BH3-THF还原羧基，得到4-羟甲基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基树脂化合物 45。将 45转化为羟基苯邻二甲酰亚胺基树脂化合物 46，再除去苯邻二甲酰亚胺基(如方案8所述)，得到4-(O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂化合物 47。
方案12显示了制备聚合的4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基树脂化合物的方法。方案12
根据以上方案12，在碱存在下，聚合的氯甲基树脂化合物与4-苯氧基-2，3，5，6-四氟苯基-2，4-二甲氧基苯基酮 48反应(如以上方案11所述)，形成4-(2′，4′-二甲氧基苯基羰基)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基树脂化合物 49。将羰基还原(如用LiBH4)，得到4-(羟甲基-2′，4′-二甲氧基苯基)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基树脂化合物50。将 50转化为羟基苯邻二甲酰亚胺基树脂化合物 51，然后除去苯邻二甲酰亚胺基(如方案8所述)，得到4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基树脂化合物 52。
优选的聚合的羟胺树脂化合物如式1所示，其中L为连接基团。
优选的连接基团L的通式如下：
Figure A9980768900942
其中A不存在或为式-X1-Z-的基团，其中X1为-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R为H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2取代的苯基，Y为-O-或-NH-n为从1到6的整数，并且Z为-O-或-NH-；R1，R1a，R2和R2a独立地为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2；以及R3和R4独立地为-H，烷基，苯基，或被一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；
或者R1和R2之一与R3和R4之一以及与它们相连的碳原子一起形成如下式所示的连接基：其中R1’为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2，以及R6，R7，R8独立地选自-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2。
更优选的连接基团的通式如下：其中R1和R2独立地为H或F；R1a和R2a独立地为环系取代基；以及R3和R4之一为H，另一个为H或2，4-二甲氧基苯基。
有代表性的优选的聚合的羟胺树脂化合物包括4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，表示如下
Figure A9980768900961
4-[4-(O-甲基羟胺)-3-甲氧基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)-树脂，表示如下4-(2′，4’-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，表示如下4-[4-(1-氨氧乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，表示如下
Figure A9980768900971
O-羟胺-2′-氯代三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯树脂，表示如下
Figure A9980768900972
O-羟胺-三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯-树脂，表示如下
Figure A9980768900973
5-(4-O-甲基羟胺-3，5-二甲氧基苯氧基)-戊酸-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯树脂，表示如下4-O-甲基羟胺-3-甲氧基苯氧基-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯树脂，表示如下3-羟基呫吨基羟胺-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯树脂，表示如下
Figure A9980768900982
4-(O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，表示如下4-(1-甲基-1-酮)-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，表示如下4-(1-甲基-1-羟胺)-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，表示如下
Figure A9980768900991
4-(1-甲基-1-羟基)-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，表示如下4-羧基-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，表示如下
Figure A9980768900993
4-(羧基醛)-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，表示如下4-(甲醇基)-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，表示如下
Figure A9980768901001
以及4-(2′，4’-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，表示如下
Figure A9980768901002
最优选的聚合的羟胺树脂化合物为4-(O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，4-(1-甲基-1-酮)-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，4-(1-甲基-1-羟胺)-2-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，4-(1-甲基-1-羟基)-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，4-羧基-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，4-(O-甲基羟胺)苯氧甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂4-甲醛基-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，和4-(2′，4’-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂。
Rink处理(H.Rink，Tet.Lett.28，3787-3790，1987年)的优点在于可以用温和的酸解在短时间内完成解离(即在DCM中10％TFA，10-15分钟)。然而，由于该树脂的成本较高，希望在Wang固体载体上合成相应的功能树脂((a)S.S.Wang，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，(1973)，95，1328.b)Lu等，有机化学杂志(J.org.Chem.)，(1981)，46，3433)。
其中R1a和R1b为氟的聚合的羟胺树脂化合物尤其有用，因为它可以使其自身易于对树脂加载定量并可用氟NMR监测在树脂上进行的反应。
这里描述的方法还可用于制备肽醛，酮和异羟肟酸。通常，该方法包括将适当N-保护的第一种氨基酸的羧基与树脂偶合，形成聚合物N-保护的氨基酸异羟肟酸树脂化合物。然后除去氨基酸的N-保护基，将未保护的聚合物氨基酸异羟肟酸树脂化合物与第二种适当N-保护的氨基酸偶合。然后重复此过程，直到所需氨基酸残基均联到该肽中。
作为一种替代方法，也可以通过以下途径制备含有多个氨基酸的肽，将含两个或更多个氨基酸的适当N-保护的肽亚单位(subunit)偶合，形成聚合物N-保护的肽的异羟肟酸树脂化合物。然后除去氨基酸的N-保护基，将未保护的聚合物肽的异羟肟酸树脂化合物与第二种适当的N-保护的氨基酸或肽偶合。这样，除顺序引入上述的单个氨基酸亚单位之外，也可以通过偶合肽亚单位来制备多肽。
一旦所需氨基酸都已并入肽中，将聚合的肽异羟肟酸化合物与金属有机试剂反应，然后进行酸解，形成肽酮化合物；还原解离形成肽醛化合物；或用酸解离形成肽的异羟肟酸化合物。任何残余的保护基均可在将肽从树脂上解离前或解离以后除去。
可用于以上所述的肽合成的适当的N-保护基应具有如下性质，即它在偶合到聚合的羟胺树脂化合物的条件下稳定，并且还可以容易地除去而且不破坏增长的肽链或不会将任何所含的手性中心外消旋化。适当的保护基为9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Cbz)，联苯基异丙氧羰基，叔-戊氧羰基，异冰片氧基羰基，(a，a)二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基，邻-硝基苯亚磺酰基，2-氰基叔丁氧羰基等。
另外，这种树脂作为组合库合成试剂可用于构造醛，酮或胺的组合库系统(arrays)或醛类和酮类的系统(arrays)如用作Ugi 4-组分缩合的试剂(Ivar Ugi，in isonitrile Chemistry(Ivar Ugi，在异腈化学中)，1971年，145页，学术出版社(Academic press)。羟胺键合的树脂不仅可用于单个官能团的转化，还可以用于多步的固相合成，以形成组合库。
本发明的官能化树脂还可用于平行合成众多不同醛，酮或胺终产物，方案12a和12b概括了这些酮化合物。方案12a和12b中，Rb和Rc定义如上。n为代表欲制备的不同醛，酮或胺产物总数的整数，Ra1-Ran独立地代表这里所定义的脂族基团或芳基。
                          方案13a
方案13a显示了使用众多羧酸化合物Ra1CO2H-RanCO2H和单个金属有机化合物RcMgX的众多酮化合物的平行合成。根据方案13a，按方案2中所述制备的N-烷基化的羟胺树脂化合物 8，分成n份。每份树脂与不同的羧酸化合物偶合，得到n份的聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物。然后将每份聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物与格利雅试剂RcX反应，再经酸解，得到n份衍生自单个金属有机试剂的酮。
                        方案13b
Figure A9980768901031
以上方案13b概括了衍生自单一羧酸化合物RaCO2H和n种不同的金属有机化合物Rc1MgBr到RcnMgBr的n种不同的酮化合物的平行合成。根据方案13b，聚合的N-烷基化的羟胺树脂化合物与羧酸化合物RaCO2H偶合，然后将所得聚合物N-烷基化异羟肟酸树脂化合物分成n份，每份聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物与不同的格利雅试剂Rc1-RcnMgBr反应，再经酸解，得到n种不同的得自单一羧酸化合物的酮化合物。
本发明的官能化树脂也可用于构造酮或胺的组合库，方案14概括了衍生自4种羧酸化合物和4种格利雅试剂的酮库。方案14
Figure A9980768901051
根据以上方案14，将聚合的N-烷基化的羟胺树脂化合物 8分为4份，每份与不同羧酸化合物偶合，制备出4种不同的聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物。然后将4份聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物混合在一起，形成一份，然后再将其分为4份聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物，其中每份包含大致等量的各聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物。然后将4份中的每一份与不同格利雅试剂Rc1-Rc4MgBr反应，再经酸解，得到4份的酮化合物，每份含有4种化合物，代表4种不同聚合物N-烷基化的异羟肟酸树脂化合物与同一格利雅试剂的反应产物。用这种方法，可以迅速建立起包含多种酮化合物的组合库。
通过同样方法，对每种氨基酸或肽构建单元，重复分组-再组合过程，可建立肽的组合库。
通过参考以下实施例，可以更好的理解以上描述，这些实施例仅作为示例而不应看作是对本发明范围的限制。实施例14-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
Figure A9980768901061
在室温下，于DMF(10ml)中，将Rink酸树脂(1g；0.63mmol)溶胀15分钟。将N-羟基苯邻二甲酰亚胺(514mg，3.15mmol)加入到该树脂悬浮体中，再加入苯磺酸(19mg；0.13mmol)。所得混合物用机械搅拌装置搅拌并加热至50℃，保持5小时。然后将混合物冷却至室温并再搅拌12小时，之后将树脂过滤并顺序用DMF(5×25ml)；DMF∶H2O(70∶30；5×25ml)；THF(10×25ml)和乙醚(10×25ml)无分洗涤。然后将树脂在40℃、高真空下干燥过夜。IR谱显示出在1733cm-1的羰基吸收，对应于苯邻二甲酰亚胺羰基的伸缩振动。元素分析：计算值：0.28％N。测定值：0.26％N。加载量：0.18mmol/g。
将该树脂在20ml叔丁醇中溶胀10分钟。将水合肼(10ml)加入到该混合物中，并在机械搅拌的条件下升温至60℃并保持12小时。随后将反应体系降至室温。过滤该树脂并顺序用DMF(10×25ml)，THF(10×25ml)和乙醚(10×25ml)充分洗涤，然后将树脂在40℃、高真空下干燥过夜。树脂III的IR谱表明1733cm-1处的起始原料中存在的羰基伸缩振动峰消失了。元素分析：％N测定值＝0.43；0.42(对应于0.3mmol/g加载量)。实施例2N-[3-((4-甲氧基苯基)磺酰基)丙-1-基羰基]4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
Figure A9980768901071
将4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(200mg)溶胀于DMF(3ml)中。在室温下，向悬浮液中加入3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酸(610mg；2.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI；477mg；2.5mmol)。用Vortex振荡仪将反应混合物在室温下振荡12小时，然后过滤树脂，再依次用DMF∶H2O(80∶20；5×5ml)、DMF(5×5ml)、THF(5×5ml)和乙醚(5×5ml)充分洗涤。所得树脂IV在40℃高真空下干燥12小时。IR谱显示对应于连接的异羟肟酸脂的1675cm-1处的羰基吸收。实施例3N-羟基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酰胺
将实施例2制备的干燥的N-〔3-((4-甲氧基苯基)磺酰基-丙-1-基羰基〕4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(200mg)在3ml二氯甲烷中溶胀10分钟，在室温下向混合物中滴加入三氟乙酸(TFA；0.3ml)并将所得混合物振荡30分钟。加入TFA后，树脂变为深蓝色。然后将混合物过滤并用二氯甲烷洗涤每次5ml。旋转蒸发所得滤液，得到20mg粗产物。粗反应混合物的LC/MS分析表明它含有多于75％(面积)的目标产物，3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酸为6％(面积))。1H NMR(Me OH-d4)δ2.45(t，2H)；3.45(t，2H)；3.90(s，3H)，7.15(d，2H)；7.85(d，2H)。实施例44-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(100-200目)
Figure A9980768901081
向一个具有底阀和顶搅拌的1升套层反应器(Ace目录#8090)中加入Wang树脂(18.35g，20meq)和无水四氢呋喃(THF，450ml)。将此混合物温和搅拌15分钟，然后经装有多孔玻璃的试管通过真空吸气尽可能地除去溶剂。加入新鲜的THF，再加入三苯基磷(15.74g，60mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(16.31g，100mmol)。所得混合物搅拌并冷却至-5-0℃。缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(11.8ml，60mmol)使温度保持在＜5℃。加料完毕后，搅拌混和物，缓慢升至室温并搅拌过夜。然后经上述浸渍管通过真空吸气尽可能地除去反应液。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF，200ml)并将混合物搅拌3-5分钟来洗涤树脂，然后通过吸气尽可能除去洗涤液。同样地，顺序用另外的DMF和甲醇(两次)，THF(两次)和甲醇(一次)洗涤树脂。取出一部分树脂用于分析：IR 1734 cm-1(C＝O)。
向反应器内剩余树脂中加入THF(400ml)和200ml甲胺(2.31mol)的40％水溶液。反应混合物在40℃下温和搅抖2小时，然后冷却至室温(混合物可在此温度下保持过夜)。通过吸气尽可能多地除去反应液，所得树脂用上述溶剂顺序洗涤。用甲醇最后一遍洗涤后，再加入甲醇将树脂从反应器底部冲洗转移出来，通过过滤分离。分离出的树脂在40℃真空下干燥。产量18-18.5g树脂：胺加载量1.02meq/g(基于用对甲苯磺酸在THF悬浮液中的电位滴定)；IR(显微数)3316cm-1(w，-NH2)。元素分析测定值：C，87.07％；H，7.77％；N，1.58％，对应1.13氮原子/克树脂。测定：4-硝基苯基乙烷异羟肟酸的制备。
将200mg干燥树脂样品(大约0.2mmol)加入到5或10ml的树脂反应器(装有聚丙烯玻璃料的聚丙烯注射器筒)中。树脂在无水的DMF中溶胀大约15分钟，然后加入115mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，0.6mmol)。然后向此混合物中加入4-硝基苯基乙酸(115mg，0.6mmol)。将反应器盖上，混合物缓慢振动过夜(用摇摆床(rocker bed)设备)。真空过滤除去反应液(树脂反应器插入一个小橡胶真空烧瓶接口(Vacuum Flask adapter))，再用几种少量(2-3ml)以下溶剂洗涤该树脂：DMF(4-5份)，MeOH或50％DMF水溶液(3-4份)，THF(3-4份)和MeOH(2-3份)。树脂(仍留在注射反应器中)在40℃真空下干燥至少4小时。
向此干燥的树脂中加入2ml二氯甲烷，再加入2ml三氟乙酸(TFA)。另外，再加入20ml水(确信可减少由异羟肟酸产物生成“酐”)。使混合物反应约1小时，将反应液排入配衡收集器0所得树脂用1-2份每份1ml二氯甲烷洗涤，再用1-2份每份1ml甲苯洗涤。合并的滤液在30℃下浓缩至约2ml，加入另外的2ml甲苯，所得溶液在真空下浓缩至干(在30℃下旋转蒸发，再用真空烘箱烘干；注意，在TFA存在下加热能促进“酐”杂质的生成)。所得残余物称重并分析其纯度(重量％)(HPLC，用羧酸作为标准响应因子)。4-硝基苯基乙烷异羟肟酸的典型结果为：29-30mg固体，60-70wt％纯度，90-97A％纯度(261nm)；1H NMR(CD3OD)δ 8.13(d，2H)，7.25(d，2H)，4.85(宽峰，OH，NH)，3.55(s，2H)；13C NMR δ 169.4，144.3，131.3，124.6，40.2。以上反映出由1meq/q树脂得到的加载/夹载化学收率为50-55％。实施例5N-4-苯基丁-1-酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
Figure A9980768901101
将实施例4制备的干燥的4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(2g，1.5mmol)在DMF(8ml)中溶胀10分钟，然后用4-苯基丁酸和EDC(0.86g，4.5mmol)处理。所得混合物振荡24小时然后过滤。树脂用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗涤，然后在40℃下真空干燥，得到N-4-苯基丁-1-酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(2.2g)。IR：C＝O 1670cm-1。元素分析：计算值；N，1.05％。测定值：N，1.07％。实施例6N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
Figure A9980768901111
将实施例4制备的干燥4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(4g，3mmol)在DMF(32ml)中溶胀10分钟，然后用4-溴-3-甲基苯甲酸和EDC(1.725g，9mmol)处理。混合物振荡24小时然后过滤。所得树脂用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗涤，并在40℃下真空干燥，得到N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(4.5g)。IR：C＝O 1677.5cm-1。元素分析：计算值：Br，5.2％；N，1.05％。测定值：Br，5.3％；N，0.91％。实施例7N-羟基-4-溴-3-甲基苯甲酰胺
将实施例6制备的N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂在50％TFA/CH2Cl2中悬浮2小时。过滤树脂并用CH2Cl2洗涤三次，得到N-羟基-4-溴-3-甲基苯甲酰胺。LCMS：m/z 230/232(Br)〔M+H〕+面积＝78％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.42(s，3H)，7.4(宽峰J＝7.89，1H)7.58(宽峰J＝7.89 1H)，7.62(宽峰，1H)。实施例8N-4-溴苄基-N-4-苯基丁-1-基羰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
将实施例5制备的N-4-苯基丁-1-酰基-4-6-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(1.46g，1.095mmol)在甲苯(26ml)中悬浮10分钟。加入DBU(0.83ml，5.5mol)，混合物在腕式式振动器(Wrist Shaker)上搅动2小时。加入溴代苄基溴(4.1g，16.425mol)，所得混合物激烈搅拌4天。过滤树脂并用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗涤，在40℃下真空干燥，得到N-4-溴苄基-N-4-苯基丁-1-基羰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯苯)树脂(1.4g)。IR C＝O 1668 cm-1。元素分析：计算值：Br，5.3％；N，0.94％。测定值：Br，5.4％；N，0.85％。实施例94-苯基丁醛
将N-4-溴苄基-N-4-苯基丁-1-酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(0.2g，0.6mmol/g0.12mmol)在乙醚中悬浮10分钟，在轨道摇动器(orbital Shaker)中冷却至5℃。用LiAlH3OMe(0.46M在乙醚中，0.22ml，0.1mmol)处理该悬浮液并在该温度下搅拌30分钟。加入酒石酸钾钠并再搅拌该混合物10分钟。加入硫酸钠并使该混合物经过硅胶柱过滤，用二氯甲烷充分洗涤。浓缩滤液得到4-苯基丁醛。GC：面积＝91％；1H NMR(CDCl3)δ9.75(1H，s)，7.05-7.30(5H，m)，2.58-2.68(2H，m)，2.41-2.50(2H，t)，2.91-2.02(2H，m)；MS(EI)：m/z＝149[M+H+]。实施例106-苯基己-3-酮
将N-4-溴苄基-N-4-苯基丁-1-酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(0.15g，约0.75mmol/g 0.11mmol)悬浮于乙醚(1ml)中，并用1M的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(0.34ml，0.34mmol)处理。反应混合物搅拌8小时，再加入2M盐酸终止反应(pH值约为3)。混合物搅拌30分钟。加入硫酸钠，所得混合物经硅胶塞过滤，用二氯甲烷充分洗涤，浓缩得到6-苯基己-3-酮。GCMS(EI)面积＝97.1％，m/z 176.2(M)+；MS(EI-LRP)m/z 176(M)-；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02(t，3H)，1.9(m，2H)，2.4(m，4H)2.6(m，2H)，7.2-7.3(m，5H)。实施例11N-4-氯苄基-N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
将实施例6制备的N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂悬浮于甲苯(27ml)中并将所得混合物搅拌10分钟。加入DBU(1.6g，10.5mmol)，所得混合物在腕式振动器上搅动2小时。加入氯代苄基溴(6.47g，31.5mmol)，将反应混合物激烈搅抖3天。过滤树脂并用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗涤，在40℃下真空干燥，得到N-4-氯苄基-N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(3g)。IR C＝O 1644cm-1；元素分析：计算值：Br，4.2％；Cl，1.9％；N，0.8％。测定值：Br，3.8％；Cl，2.0％；N，0.9％。实施例12N-(4-氯苄基)-N-羟基-3-甲基-4-溴苯甲酰胺
将如实施例11中制备的N-4-氯苄基-N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂在50％TFA/CH2Cl2中悬浮2小时。过滤树脂，并用CH2Cl2洗涤三次，得到N-(4-氯苄基)-N-羟基-3-甲基-4-溴苯甲酰胺。LC MS(H-ISP)m/z 354/356(Cl/Br)〔M+H〕+面积64％；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ 2.3(宽峰，3H)，4.65(宽峰，2H)，7.2-7.6(m，7H)。实施例134-溴-3-甲基苯甲醛
将按实施例11制备的N-4-氯苄基-N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(0.2g，0.5mmol/g 0.1mmol)在乙醚中悬浮10分钟，然后在轨道摇动器(orbital shaker)中冷却至5℃。所得悬浮液用LiAlH3OMe(0.46M乙醚溶液，0.2ml，0.092mmol)并在此温度下搅拌30分钟。加入2M盐酸水溶液终止反应，旋涡搅动30分钟。加入酒石酸钠钾，并再将反应混合物旋涡搅动10分钟。加入硫酸钠，混合物经硅胶塞过滤，用二氯甲烷彻底洗涤。浓缩所得滤液，得到4-溴-3-甲基苯甲醛。GC MS：EI面积＝99.5％，m/z 179/199(Br)〔M〕+；1H NMR(CDCl3)δ 9.94(1H，s)7.70(2H，d)，7.52(1H，d)，2.45(3H，s)；MS(EI)：m/z＝199〔M+H〕+。实施例141-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮
将按实施例11制备的N-4-氯苄基-N-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(0.23g，0.5mmol/g 0.115mmol)悬浮于乙醚(1ml)中并用乙基溴化镁(1.0 M THF溶液，0.23ml，0.23mmol)处理。所得反应混合液搅拌18小时，然后加入2M盐酸终止反应(pH值约为3)。混合物搅拌30分钟。加入硫酸钠，混合物通过硅胶塞过滤，再用二氯甲烷彻底洗涤。浓缩残余物得到1-(4-溴-3-甲基苯基)丙-1-酮、GC面积＝78.7％；MS(EI)m/z 226 Br〔M+-H〕；NMR(300Mhz，CDCl3)δ1.22(t J＝7.89，3H)，2.96(q J＝7.89，2H)7.6(宽峰，2H)，7.8(s，1H)。实施例15N-3-溴代苯甲醛肟-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
Figure A9980768901151
将4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(105mg；0.08mmol)在二氯甲烷(DCM)(@ml)中溶胀10分钟。向树脂中加入原甲酸三甲酯(1ml)和3-溴苯甲醛(500mg；2.7mmol；34当量)，将混合物摇动过夜。然后将淤浆过滤，依次用二氯甲烷(5ml)，DMF(5ml×3)，H2O(5ml×4)，THF(5ml×10)和乙醚(5ml×10)淋洗。所得树脂在40℃下真空干燥12小时。IR肟伸缩振动1602cm-1。元素分析：计算值：Br，5.52％；N，1.04％。测定值：Br，5.76％；N，1.08％。实施例16N-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
Figure A9980768901161
将4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(1g，0.73mmol)在DMF中溶胀10分钟，然后用3-(4-甲氧基苯基)丙酸(0.658g，3.65mmol)和DIC(0.46g，3.65mmol)处理。所得混合物振摇24小时，然后过滤，残余物用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗涤，并在40℃真空下干燥，得到N-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂。IR：C＝O 1698 cm-1。元素分析：计算值：N，1.02％。测定值：N，1.21％。实施例17N-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺
用N-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂和TFA按照实施例7的步骤制备N-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺。1H NMR 300MHz(CDCl3/CD3OD)δ2.25(t，2H)，2.78(t，2H)，3.68(s，3H)，6.72(d，2H)，7.04(d，2H)。实施例18N-2-(4-溴苄基)乙-1-酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
用实施例16的方法，将3-(4-甲氧基苯基)丙酸替换为4-溴苯基乙酸，制备标题树脂。IR C＝O 1713.9cm-1。元素分析：计算值：Br，5.8％；N，1.02％。测定值：Br，8.29％，8.18％；N，0.97％，0.96％。能谱(EDS)：净X-射线计数
               K线    L线       M线O：                969    1024C：                2662   3003Br：                             12855 10436实施例19N-4-溴肉桂酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
用实施例16的方法，将3-(4-甲氧基苯基)丙酸替换为4-溴肉桂酸制备标题树脂，IR：C＝O 1671.1cm-1(宽峰)。元素分析：计算值：Br，5.8％；N，1.02％。测定值：Br，4.45％，4.54％。能谱(EDS)：净X-射线计数
                K线    L线    M线O：                 818    1365C：                   4549    5059Br：                                   6384  5271实施例20N-羟基-4-溴肉桂酰胺
按实施例7的步骤，用TFA处理N-溴肉桂酰基-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，制备N-羟基-4-溴肉桂酰胺。LC MS(H-ISP)m/z 241/243 Br〔M+〕，面积＝84％；1H NMR(300Mhz，CDCl3/CD3OD)δ：3.23(s，1H)，6.35(d，J＝15.8)，7.3(d，J＝7.9)，7.4(d，J＝7.9)，7.6(d，J＝15.8)。实施例21N-(4-氯苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
用实施例16的方法，将3-(4-甲氧基苯基)丙酸替换为4-氯苯甲酸，制备标题树脂。IR：C＝O 1678cm-1。元素分析：计算值：Cl，2.66％；N，1.05％。测定值：Cl，2.39％；N，1.02％。实施例22N-羟基-4-氯苯甲酰胺
按照实施例7的步骤，用TFA处理N-(4-氯苯甲酰基)-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，制备N-羟基-4-氯苯甲酰胺。LC MS(H-ISP)m/z 172，174(Cl)〔M+H〕+，面积＝96％；1H NMR(300Mhz，DMSO-d6)δ 7.48(d J＝9.42，2H)，7.69(d J＝9.42，2H)，8.9-9.2(宽峰，H)，11.28(s，1H)。实施例23N-甲基-N-(4-氯苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
Figure A9980768901191
将N-(4-氯苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(0.1g，0.075mmol，0.75mmol/g)悬浮于甲苯(2ml)中并冷却至5℃。所得混合物先用碘甲烷(1.5mmol，0.21g，93μl)，再用DBU(0.22ml，0.228g，1.5mmol)处理。将反应混合物置于涡流器(Vortexer)上并升到室温。在几分钟内形成大量白色沉淀，所得混合物再用甲苯(2ml)稀释。反应混合物继续搅拌18小时。过滤N-甲基-N-(4-氯苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂并用DMF，DMF/H2O，DMF，THF和Et2O洗涤，然后在40℃下真空干燥。实施例241-(4-氯苯基)丙-1-酮
将N-甲基-N-(4-氯苯甲酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂悬浮于乙醚(0.7ml)中，然后用乙基溴化镁(1.0M THF溶液，0.225ml，0.225mmol)处理。反应混合物在腕式振动器上搅动18小时。加入HCl的5％乙醇溶液终止反应。再继续搅拌30分钟，然后将所得混合物用小硅胶塞过滤以除去无机物。浓缩所得滤液得到1-(4-氯苯基)丙-1-酮。MS(EL-LRP)m/z 168/170 Cl〔M+〕，169/171 Cl〔M+H〕+；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ1.22(t，3H)，2.98(q，2H)，7.42(d，2H)，7.9(d，2H)。实施例25N-〔3-((4-甲氧基苯基)磺酰基)丙-1-酰基羰基〕-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
Figure A9980768901201
按照实施例16的方法，用3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酸代替3-(4-甲氧基苯基)丙酸，制备N-〔3-((4-甲氧基苯基)磺酰基)丙-1-酰基羰基〕-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂。IR C＝O 1691.6cm-1(宽峰)。元素分析：计算值：N，1.02％；S，2.34％。测定值：N，1.03％；S，2.5％。实施例26N-羟基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酰胺
按照实施例7的方法，用TFA处理N-〔3-((4-甲氧基苯基)磺酰基)丙-1-酰基羰基〕-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，制备N-羟基-3-(4-甲氧基苯磺酰)丙酰胺。1H NMR(300Mhz，DMSO-d6)δ2.25(t，2H)，3.42(t，2H)，3.85(s，3H)，7.13(d，2H)，7.79(d，2H)；LC MS(离子喷雾)m/z 259〔M+〕，面积＝44％。实施例27N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
将4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(2g，2mmol)悬浮于15ml二氯甲烷中并在腕式振动器上振摇10分钟，并加入284mg(383μl，2.2mmol)二异丙基乙胺。将所得混和物摇动30分钟。再加入氯甲酸烯丙酯(265mg，233μl，2.2mmol)。混合物摇动过夜。15ml二氯甲烷，THF(3×)和二氯甲烷(3×)洗涤N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，然后真空干燥。实施例28N-4-溴苄基-N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
Figure A9980768901212
将实施例27制备的N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂悬浮于15ml甲苯中。加入DBU(1.522g，1.5ml，10mmol〕和4-溴代苄基溴，所得混合物摇动70小时。用15ml DMF(3×)，THF(3×)和二氯甲烷洗涤N-4-溴苄基-N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，然后真空干燥。实施例29N-4-溴苄基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
Figure A9980768901221
将按实施例28制备的N-4-溴苄基-N-烯丙氧羰基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂溶胀于6ml THF，6ml DMSO，3ml的0.5n HCl中。再加入Pd(Ph3P)4(347mg，15％(重量))，所得混合物振摇5分钟。加入吗啉(4.3ml)，将所得混合物振摇过夜。倒出试剂，并用DMF(2×)，THF(2×)，二氯甲烷(2×)，0.5％二异丙基乙胺的二氯甲烷溶液(3×)，0.5％二乙基二硫代氨基甲酸钠的DMF溶液(3×)，DMF(3×)，THF(3×)和二氯甲烷(3×)洗涤N-4-溴苄基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，然后真空干燥过夜。实施例30N-(吲哚-2-基羰基)-N-4-溴苄基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
将按实施例29制备的N-4-溴苄基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(1.17g，1mmol)悬浮于150ml DMF中。再加入吲哚-2-甲酸(483mg，3mmol)和575.1mg(3mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-二乙基碳化二亚胺盐酸盐，所得混合物振摇16小时。倒出N-(吲哚-2-基羰基)-N-4-溴苄基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，并用15ml DMF(3×)，THF/20％H2O(3×)，THF(3×)和二氯甲烷(3×)洗涤，然后真空干燥。实施例31吲哚-2-甲醛
将干燥的N-(吲哚-2-基羰基)-N-4-溴苄基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂溶胀于12ml THF中，振摇并在0℃冷却30分钟。加入LiAlH4(0.62ml，3当量)，混合物在0℃振摇30分钟。然后加入饱和KHSO4溶液(0.5ml)和0.3ml酒石酸钠钾溶液，所得混合物升至室温同时摇动30分钟。加入无水的Na2SO4并再摇动15分钟除去过量H2O。混合物在低压氮气下过滤，并用8ml二氯甲烷涤洗3次，然后过滤，滤液用Na2SO4干燥，再通过硅胶60短柱(1英寸)柱色谱(颗粒尺寸0.040-0.063mm)过滤两次，真空除去溶剂，得到吲哚-2-甲醛。1H NMR(CDCl3)δ9.84(1H，s)，9.22(1H，brs)，7.75(1H，d)，7.14-7.48(4H，m)；MS(EI)：m/z＝146〔M+H+〕。实施例32N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)-树脂
Figure A9980768901231
4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(1g，1mmol)用DMF(15ml)洗涤，然后将其悬浮于15ml DMF中，并加入624.6mg(3mmol，3位过量)3，4-二甲氧基肉桂酸和575.1mg(3mmol3倍过量)的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，所得混合物振摇16小时。倒出所得树脂并用15ml DMF(1×)，THF/20％H2O(3×)，THF(3×)，二氯甲烷(3×)洗涤，然后真空干燥过夜。实施例33
N-4-溴苄基-N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂
将干燥的N-(3，4-二甲氯基肉桂酰)-4-O-甲基羟胺)苯氧甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂在15ml甲苯中振荡10分钟，然后加0.9ml(6mmol，6×过量)DBU，并振荡混合物2小时。加入对溴苄基溴(1.5g，6mmol，6×过量)，振荡混合物3天。真空干燥该树脂。实施例343’- 4-二甲氧基肉桂醛
将干燥的N-4-溴苄基-N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)-4-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂溶胀于12ml无水THF中，摇荡并在0℃冷却30分钟。加入LiAlH4的THF溶液(0.5ml，2当量)，所得混合物在0℃摇动30分钟。加入饱和KHSO4水溶液(0.5ml)和酒石酸钠钾溶液(0.3ml)，混合物升至室温同时摇动30分钟。加入无水Na2SO4并摇动15分钟以除去过量H2O。混合物在低压氮气下过滤，并用8ml二氯甲烷洗涤3次，然后过滤，滤液用Na2SO4再次干燥，并通过短(1英寸)硅胶60色谱柱(颗粒尺寸0.040-0.063mm)过滤，真空除去溶剂，得到3，4-二甲氧基肉桂醛。1H NMR(CDCl3)δ9.65(1H，d)，7.40(1H，d)，7.12(1H，d)，7.06(1H，s)，6.87(1H，d)，6.60(1H，dd)，3.90(6H，s)；MS(EI)：m/z＝193〔M+H〕+。实施例35-42
实施例35-42的化合物根据实施例32-34的步骤，由所需羧酸起始原料制备。实施例35邻氨基苯甲醛
1H NMR(CDCl3)δ9.88(1H，s)，7.52-7.58(1H，d)，7.11-7.38(7H，m)，6.81(1H，t)；MS(EI)：m/z＝198〔M+H+〕。实施例362-联苄醛
1H NMR(CDCl3)δ10.18(1H，s)，7.83(1H，d)，7.14-7.52(8H，m)，3.30(2H，t)，2.87(2H，t)；MS(EI)：m/z＝211〔M+H+〕。实施例374-甲氧基-2-喹啉甲醛
1H NMR(CDCl3)δ10.17(1H，s)，8.27(1H，d)，8.18(1H，d)，7.78(1H，t)，7.62(1H，t)，7.38(1H，s)，4.12(3H，s)；MS(EI)：m/z＝188〔M+H+〕实施例383-乙酰氨基苯甲醛
1H NMR(CDCl3)δ 9.98(1H，s)，7.97(1H，s)，7.86(1H，d)，7.62(1H，d)，7.48(1H，t)，2.21(3H，s)。MS(EI)：m/z＝164〔M+H+〕。实施例394-(4-N-丙基苯基)苯甲醛
1H NMR(CDCl3)δ10.02(1H，s)，7.92(2H，d)，7.72(2H，d)，7.53(2H，d)，7.26(2H，d)，2.65(2H，t)，1.68(2H，dt)，0.95(3H，t)；MS(EI)：m/z＝225〔M+H+〕。实施例403-喹啉甲醛
1H NMR(CDCl3)δ10.26(1H，s)，9.38(1H，s)，8.64(1H，s)，8.20(1H，d)，7.98(1H，t)，7.89(1H，t)，7.65(1H，t)；MS(EI)：m/z＝158〔M+H+〕。实施例413-(3，4-亚甲二氧基)丙醛
1H NMR(CDCl3)δ9.80(1H，s)，7.60-7.74(3H，m)，5.92(2H，s)，2.88(2H，t)，2.74(2H，t)；MS(EI)：m/z＝179〔M+H+〕。实施例422-苯基-4-喹啉甲醛
1H NMR(CDCl3)δ10.58(1H，s)，9.00(1H，d)，8.19-8.30(4H，m)，7.82(1H，t)，7.70(1H，t)，7.47-7.59(3H，m)；MS(EI)：m/z＝234〔M+H+〕。实施例434-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
将Merrifield树脂(2mmol/g，1.2mmol)溶涨在无水DMF(20ml)中。加入2，3，5，6-四氟-4-羟基苯甲酸水合物(2.28g，10mmol)和碳酸铯(3.26g，10mmol)，并在温和的搅拌下将反应混合物在85℃下加热12小时。过滤反应混合物，用DMF(5x)、20％含水DMF(5x)、THF(5x)和二氯甲烷洗涤4-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，并在真空下干燥过夜。IR(显微镜，cm-1)：1640(C＝O)；19F NMR(纳米探针)-144.4ppm，-160.2ppm。实施例44N-4-苄基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
Figure A9980768901271
将实施例4中制备的4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(2g，2mmol)溶涨在DCM(15ml)中，加入DIEA(0.383ml，2.2mmol)，并将该混合物振荡1小时。加入氯代甲酸烯丙酯(0.234ml，2.2mmol)，并将混合物振荡过夜。排出树脂并用DCM、THF和DCM分别洗涤三次，真空下干燥。将干燥的树脂溶涨在无水甲苯(18ml)中，加入DBU(1.5ml，10mmol)，并将该混合物振荡1小时。加入苄基溴(1.19ml，10mmol)，并将该混合物振荡3天。排出树脂并用DCM、DMF、THF和DCM分别洗涤三次，真空下干燥过夜。向树脂中加入THF(6ml)、DMSO(6ml)、0.5N HCl(2.5ml)、四(三苯基膦)钯(O)(347mg，15mol％)和吗啉(4.3ml)，并将该混合物振荡过夜。然后将树脂排出，分别用DMF、THF、DCM、二乙基二硫代氨基甲酸钠在DMF中的0.5％的溶液、DMF、THF和DCM洗涤三次，然后在真空下干燥。在室温下用过量的1∶1的TFA/DCM对树脂样品进行解离1小时，然后用解离混合物洗涤三次，蒸发并在真空下干燥。1H NMR(CD3OD)：δ7.44(m，5H)，4.36(s，2H)；MS(EI)：m/z＝124[M+H]+。实施例454-(1-乙酮)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
Figure A9980768901272
向氯甲基聚苯乙烯(Merrifield树脂)(5.0g，8.9mmol，树脂含量1.78mmol/g)和碳酸铯(29.0g，90mmol，10当量)在干燥DMF(100ml)的悬浮液中加入4-羟基-2-氟苯乙酮(6.9g，45mmol，5当量)(在20ml干燥的DMF中)。该混合物在80℃下机械搅拌24小时。冷却溶液，用THF∶1N HCl溶液(3∶1，x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、THF(x3)和DCM(x3)洗涤。40℃下将4-(1-乙酰基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂真空干燥过夜。IR(C＝O)1682cm-1，d19F(CDCl3)-108ppm。理论含量1.47mmol/g。分析发现C，80.04；H，6.47；F，2.92，对应于1.53氟原子/g；1.47计作100％含量。实施例464-(羟乙基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂的制备
向4-(1-乙酮)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(0.25g，0.37mmol)在干燥THF的悬浮液中加入硼氢化锂(在THF中的2.0M的溶液0.93ml，1.85mmol，5当量)。该混合物在室温下振荡4小时。对树脂进行过滤，用THF(x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、THF(x3)和DCM(x3)洗涤。40℃下将4-(羟乙基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂真空干燥过夜。IR(C＝O)消失，d19F(CDCl3)-121ppm。理论含量1.47mmol/g。分析发现C，78.02；H，6.79；F，2.76，对应于1.45氟原子/g；1.47算作100％含量。实施例474-(甲基-O-甲基羟胺)-2-氟代苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂的制备
Figure A9980768901291
0℃下向4-(羟乙基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(2.0g，2.9mmol)、三苯基膦(2.3g，8.7mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.4g，14.5mmol，5当量)在THF(30ml)中的悬浮液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(1.7ml，8.7mmol，3当量)。经过大约30分钟将该溶液加热至室温。振荡该混合物24小时。对树脂进行过滤，用DFM(x3)、MeOH(x3)、THF(x3)和DCM(x3)洗涤。40℃下将羟基邻苯二甲酰亚胺基树脂真空干燥过夜。IR(C＝O)1737cm-1，19F(CDCl3)-119ppm。理论含量1.19mmol/g。
将羟基邻苯二甲酰亚胺基树脂在THF(40ml)中再悬浮，并加入甲胺(40重量％的水溶液，20ml)。将该反应混合物在40℃下加热2小时。对树脂进行过滤，用DFM(x3)、MeOH(x3)、THF(x3)和DCM(x3)洗涤。40℃下将树脂真空干燥过夜，得到4-(甲基-O-甲基羟胺)-2-氟代苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂。IR(C＝O)消失，(N-H)3380cm-1宽峰。分析发现C，82.62；H，7.21；N，0.60，F，3.13；d19F(CDCl3)-120ppm。理论含量1.41mmol/g。实施例48N-苄基-4-(甲基-O-甲基羟胺)-2-氟代苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂的制备
Figure A9980768901301
向4-(甲基-O-甲基羟胺)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(2.78g，3.92mmol)在CH2Cl2(30ml)中的悬浮液中加入氯代甲酸烯丙酯(1.25ml，11.8mmol，3当量)和二异丙基乙胺(2.05ml，11.8mmol，3当量)。振荡该混合物24小时。对树脂进行过滤，用CH2Cl2(x3)、THF(x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、THF(x3)和DCM(x3)洗涤。40℃下将N-(1-亚丙基羰基)-4-(甲基-O-甲基羟胺)-2-氟代苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂真空干燥过夜。IR(C＝O)1757cm-1，19F(CDCl3)-120ppm。理论含量1.26mmol/g。
将N-(1-亚丙基羰基)-4-(甲基-O-甲基羟胺)-2-氟代苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂在干燥的甲苯(30ml)中再悬浮，并加入DBU(2.93ml，19.6mmol，5当量)。将反应混合物振荡1小时。然后加入苄基溴(2.33ml，19.6mmol，5当量)。将树脂振荡过夜。对树脂进行过滤，用THF(x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、THF(x3)和DCM(x3)洗涤。40℃下将N-苄基-N-(1-亚丙基羰基)-4-(甲基-O-甲基羟胺)-2-氟代苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂真空干燥过夜。IR(C＝O)1761cm-1，19F(CDCl3)-120ppm。理论含量1.13mmol/g。
将树脂悬浮在DMSO(10ml)和THF(10ml)中。加入0.5N HCl溶液(2.5ml)，然后加入四(三苯基膦)钯(0.23g，0.196mmol，5mol％)和吗啉(5ml)。将该混合物振荡过夜。对树脂进行过滤，用DMF(x5)、THF(x3)、MeOH(x3)、DCM(x3)、HCl在DMF中0.5％的溶液(x3)、二硫代氨基甲酸二乙酯在DMF中5wt％的溶液(x3)、DMF(x5)、THF(x3)、MeOH(x3)、DCM(x3)洗涤，并在40℃下真空干燥，得到N-苄基-4-(甲基-O-甲基羟胺)-2-氟代苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂。IR(C＝O)消失，d19F(CDCl3)-120ppm。理论含量1.25mmol/g。实施例49O-(N-9-芴基甲氧基羰基氨基乙酸)-4-(羟乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂的制备
Figure A9980768901311
向4-(羟乙基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(1.0g，1.47mmol)在DMF(20ml)中的悬浮液中加入Fmoc-Gly-OH(1.31g，4.41mmol，3当量)、吡啶(0.71ml，8.82mmol，6当量)和2，6-二氯苯甲酰氯(0.63ml，4.41mmol，3当量)。振荡该混合物24小时。对树脂进行过滤，用THF(x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、THF(x3)、MeOH(x3)和CH2Cl2(x3)洗涤。40℃下将O-(N-9-芴基甲氧基羰基氨基乙酸)-4-(羟乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂真空干燥过夜。IR(C＝O)1726cm-1，19F-120ppm。理论含量1.04mmol/g。实施例50O-(N-二苯基亚甲基氨基乙酸)-4-(羟乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂的制备
Figure A9980768901321
将树脂(0.75g，0.78mmol)悬浮在哌啶在DMF的20％溶液(10ml)中。将该混合物振荡2小时。对溶液进行过滤，用DMF(x5)和NMP(x5)洗涤。将树脂再次悬浮在NMP(8ml)中，并加入苯并苯甲酮亚胺(1.3ml，7.8mmol，10当量)和乙酸(0.40ml，7.0mmol，9当量)。将该混合物振荡过夜。对溶液进行过滤，用NMP(x5)、CH2Cl2(x3)、THF(x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、THF(x3)、和CH2Cl2(x3)洗涤。40℃下将O-(N-二苯基亚甲基氨基乙酸)-4-(羟乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂真空干燥过夜。IR(C＝O)1742cm-1，(C＝N)1627cm-1。理论含量1.11mmol/g。实施例51N-[1-(4-甲基苯基)-乙酸]-2-亚萘基甲酰胺的制备
Figure A9980768901322
将O-(N-二苯基亚甲基氨基乙酸)-4-(羟乙基)-2-氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％＝乙烯基苯)树脂(0.045g，50mmol)悬浮于干燥的NMP(1ml)，加入4-甲基苄基溴(0.019g，100mmol，2eq.)，再加入2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂膦(0.03ml，100mmol，2eq.)。混合物振荡过夜。过滤树脂并用NMP(x3)，DCM(x3)，THF(x3)，THF∶H2O(3∶1，x3)，THF(x3)洗涤。
将THF∶1NHCl溶液(2∶1，1.5ml)的混合物加入树脂中，并振荡混合物4小时。过滤树脂，并用NMP(x3)，D1EA∶NMP(1∶10，x3)。NMP(x3)，DCM(x3)，NMP(x3)洗涤。
将树脂再悬浮在NMP(1ml)，加入2-萘甲酸(0.086g，500mmol，10eq.)HOBt(0.068g，500mmol，10eq)和DIC(0.078ml，500mmol，10eq.)。混合物振荡过夜。过滤树脂并用NMP(x3)，DCM(x3)，DCM∶MeOH(1∶1，x3)，MeOH(x3)和DCM(x3)洗涤。
加三氟乙酸(1ml)和DCM(1ml)，混合物振荡1小时。溶液滤入配衡瓶，树脂用DCM(x3)洗涤。真空除溶剂，得到N-[1-(4-甲基苯基)乙酸]-2-萘甲酰胺(0.0167g，100％)。LCMS得到333[(M)+，100％]。实施例52O-(二乙基膦酰基乙酰基)-4-(羟乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂的制备向4-(羟乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(1.0g，1.47mmol)在干燥DMF(8ml)中的悬浮液中加入二乙基膦酰基乙酸(0.71ml，4.41mmol，3当量)、吡啶(0.71ml，8.82mmol，6当量)和2，6-二氯苯甲酰氯(0.63ml，4.41mmol，3当量)。将反应混合物振荡过夜。对树脂进行过滤，用DMF(x3)、THF(x3)、DCM(x3)、MeOH(x3)和THF(x3)洗涤。40℃下将O-(二乙基膦酰基乙酰基)-4-(羟乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂真空干燥过夜。IR(C＝O)1737cm-1，(P＝O)1260cm-1，d19F(CDCl3)-119ppm。理论含量1.17mmol/g。实施例534-甲基肉桂酸的制备
0℃下向O-(二乙基膦酰基乙酰基)-4-(羟乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(0.1g，0.117mmol)在干燥THF(3ml)中的悬浮液中加入LiHMDS溶液(在THF中的1.0M溶液，0.29ml，0.29mmol，2.5当量)。经过30分钟使该溶液加热至室温。在惰性气氛下对溶液进行过滤，并加入在干燥环己烷(1.5ml)中的对甲苯甲醛(0.033ml，0.28mmol，2.4当量)。将反应混合物振荡过夜。对树脂进行过滤，用DMF(x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、DCM(x3)、THF(x3)和DCM(x3)洗涤。40℃下将该树脂真空干燥过夜。IR(C＝O)消失，(P＝O)消失。
加入三氟乙酸(1ml)和DCM(1ml)，将混合物振荡1小时。将溶液过滤至涂以焦油的小瓶中，用DCM(x3)洗涤树脂。真空下除去溶剂得到4-甲基肉桂酸(0.0201g，定量)。LCMS得到144[(M-H2O)+，＞90％]。实施例54N-羟基-苯基-乙酰胺的制备
向4-(甲基-O-甲基羟胺)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(0.10g，0.14mmol)在干燥DMF(2ml)中的悬浮液中加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物(0.08g，0.42mmol，3当量)。然后向混合物中加入苯基乙酸(0.06g，0.42mmol，3当量)。将混合物振荡过夜。对树脂进行过滤，并用DMF(x5)、THF∶H2O(3∶1，x3)、THF(x3)、MeOH(x3)、和DCM(x3)洗涤。向树脂中加入TFA(1ml)和DCM(1ml)，并将该混合物振荡1小时。将混合物过滤至涂以焦油的小瓶中，用DCM(x2)和甲苯(x2)洗涤树脂。将滤液混合物在真空下蒸发，得到N-羟基-苯基-乙酰胺(0.0084g，39％)。LCMS得到151[M+]。实施例55
用公知的方法，如在碘存在下用氢氧化钠可很容易地将如下所述的4-(1-乙酰基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂氧化，得到羧酸树脂衍生物(如Hing等，J.Am.Soc.，66，894，1944)。
Figure A9980768901361
实施例56
可以很容易地用二硼烷或其它还原剂将如下所述的羧酸树脂衍生物还原，得到苄醇树脂衍生物。实施例57
在类似于上述实施例47合成4-(甲基-O-甲基羟胺)-2-氟代苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂的条件下，可很容易地将如下所述的单氟苄醇树脂衍生物转化为羟胺树脂。
Figure A9980768901363
实施例584-(1-乙酰基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％4-氟苯乙烯)树脂的制备
Figure A9980768901371
向氟化的氯甲基聚苯乙烯(氟-Merrifield树脂)(5.0g，8.0mmol，树脂含量1.60mmol/g，5重量％氟代苯乙烯)和碳酸铯(26.1g，80mmol，10当量)在干燥DMF(80ml)的悬浮液中加入4-羟基-2-氟苯乙酮(6.17g，40mmol，5当量)(在20ml干燥的DMF中)。该混合物在80℃下机械搅拌24小时。冷却溶液，用THF∶1N HCl溶液(3∶1，x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、THF(x3)和DCM(x3)洗涤。40℃下将4-(1-乙酰基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％ 4-氟苯乙烯)树脂真空干燥过夜。IR(C＝O)1682cm-1，d19F(CDCl3)-109，-122ppm。理论含量1.35mmol/g。分析发现C，84.25；H，6.80；F，3.86。实施例594-(1-羟乙基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％4-氟苯乙烯)树脂的制备
Figure A9980768901372
向4-(1-乙酰基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％4-氟苯乙烯)树脂(3.0g，4.05mmol)在干燥THF(50ml)的悬浮液中加入硼氢化锂(在THF中的2.0M的溶液10.1ml，20.2mmol，5当量)。该混合物在室温下振荡2小时。对树脂进行过滤，用THF(x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、THF(x3)和DCM(x3)洗涤。40℃下将4-(1-羟乙基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％4-氟苯乙烯)树脂真空干燥过夜。IR(C＝O)消失，d19F(CDCl3)-121，-122ppm。理论含量1.35mmol/g。分析发现C，84.00；H，7.10；F，3.77。实施例60O-(二乙基膦酰基乙酸酯)-4-(羟乙基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％4-氟苯乙烯)树脂的制备
向4-(1-羟乙基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％4-氟苯乙烯)树脂(1.5g，2.03mmol)在干燥DMF(20ml)的悬浮液中加入二乙基膦酰基乙酸(0.98ml，6.1mmol，3当量)、吡啶(0.99ml，12.2mmol，6当量)和2，6-二氯苯甲酰氯(0.87ml，6.1mmol，3当量)。将反应混合物振荡过夜。对树脂进行过滤，用DMF(x3)、THF(x3)、DCM(x3)、MeOH(x3)和THF(x3)洗涤。40℃下将O-(二乙基膦酰基乙酸酯)-4-(羟乙基)-2-(氟代苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％4-氟苯乙烯)树脂真空干燥过夜。IR(C＝O)1742cm-1，(P＝O)1265cm-1，19F(CDCl3)-120，-121ppm。理论含量1.17mmol/g。实施例614-甲基肉桂酸的制备
Figure A9980768901391
0℃下向O-(二乙基膦酰基乙酸酯)-4-(羟乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％4-氟苯乙烯)树脂(0.1g，0.11mmol)在干燥THF(3ml)中的悬浮液中加入LiHMDS溶液(在THF中的1.0M溶液，0.55ml，0.55mmol，5当量)。经过30分钟使该溶液加热至室温。在惰性气氛下对溶液进行过滤，并加入在干燥环己烷(1.5ml)中的对甲苯甲醛(0.08ml，0.66mmol，6当量)。将反应混合物振荡过夜。对树脂进行过滤，用DMF(x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、DCM(x3)、THF(x3)和DCM(x3)洗涤。40℃下将该树脂真空干燥过夜。IR(C＝O)消失，(P＝O)消失。19F(CDCl3)-119，-121ppm。
加入三氟乙酸(1ml)和DCM(1ml)，将混合物振荡1小时。将溶液过滤至涂以焦油的小瓶中，用DCM(x3)洗涤树脂。真空下除去溶剂得到4-甲基肉桂酸(17.6g，99％)。1H NMR(MeOH)2.35(3H，s)，6.40(1H，d，J＝16Hz)，7.21(2H，d，J＝8Hz)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.63(1H，d，J＝16Hz)。LCMS得到162[(M)+，100％]。实施例62O-(N-9-芴基甲氧基羰基苯基丙氨酸)-4-(羟乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％4-氟苯乙烯)树脂的制备
向树脂(0.25g，0.34mmol)在DMF(4ml)中的悬浮液中加入Fmoc-Phe-OH(0.40g，1.02mmol，3当量)、吡啶(0.16ml，2.04mmol，6当量)和2，6-二氯苯甲酰氯(0.15ml，1.02mmol，3当量)。将该混合物振荡过夜。对树脂进行过滤，用THF(x3)、THF∶H2O(3∶1，x3)、THF(x3)、MeOH(x3)和CH2Cl2(x3)洗涤。40℃下将O-(N-9-芴基甲氧基羰基苯基丙氨酸)-4-(羟乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％4-氟苯乙烯)树脂真空干燥过夜。IR(C＝O)1732cm-1，理论含量0.89mmol/g。实施例63Fmoc-Gly-Phe-OH的制备
Figure A9980768901402
向O-(N-9-芴基甲氧基羰基苯基丙氨酸)-4-(羟乙基)-2-(氟苯氧基甲基)-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯-5％4-氟苯乙烯)树脂(0.04g，0.036mol)的悬浮液中加入哌啶在DMF中的溶液(10％的溶液，1ml)。将该混合物振荡1小时。对混合物进行过滤，并用DMF(x5)和NMP(x5)洗涤。IR(C＝O)1737cm-1。
将树脂再次悬浮在NMP(1.5ml)中并加入Fmoc-Gly-OH(0.069g，225mmol，5当量)、HOBt(0.034g，225mmol，5当量)和DIC(0.035g，225mmol，5当量)。将混合物振荡过夜。对树脂进行过滤，并用NMP(x3)、DCM(x3)、DCM∶MeOH(1∶1，x3)、MeOH(x3)和DCM(x3)洗涤。IR(C＝O)1668-1，1732cm-1。加入三氟乙酸(1ml)和DCM(1ml)，并将混合物振荡1小时。将溶液过滤至涂以焦油的小瓶中，用CH2Cl2(x3)洗涤树脂。真空下除去溶剂得到Fmoc-Gly-Phe-OH(12.2mg，78％)。LCMS得到444[(M)+，100％]。实施例64N-α-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨醛(alaninal)
用DMF(15ml)洗涤实施例44中制备的N-4-苄基-4-(甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂(1.08g，1mmol)，将其悬浮在15ml DMF中，加入Boc-Ala-OH(568mg，3mmol)和EDCI(575.1mg，3mmol)，并将混合物振荡16小时。排出树脂并用15ml DMF(2x)、THF/20％H2O(3x)、THF(3x)和DCM(3x)洗涤，并在真空下干燥过夜。氮气下将干燥的树脂溶涨在12ml无水THF中，振荡10分钟并在0℃下冷却30分钟。加入在THF中的LAH(0.75ml，3mmol)，并将混合物在0℃下振荡30分钟。加入饱和的KHSO4(0.5ml)和酒石酸K，Na(0.3ml)溶液，将反应混合物振荡20分钟，同时加热至室温。通过加入干燥Na2SO4干燥掉过量的水，并振荡15分钟。在较低氮气压力下对混合物进行过滤，用8ml DCM洗涤三次并过滤。将滤液进一步用Na2SO4干燥，用DCM经短的(1英寸)色谱柱用的硅胶60(粒径0.040-0.063mm)床进行过滤。除去溶剂并在真空下干燥，得到44mg标题化合物。1H NMR：δ9.56(s，1H)，5.10(brs，1H)，4.22(q，1H)，1.45(m，9H)，1.34(d，3H)；MS(IS)：m/z＝173[M-]。由1H NMR测定纯度为90％。实施例65～69
用实施例65的方法由适当的氨基酸起始原料制备下述化合物。实施例65N-α-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨醛
1H NMR：δ9.61(s，1H)，5.09(brs，1H)，4.27(m，1H)，1.80(brm，1H)，1.48(m，9H)，1.03(d，3H)，0.95(d，3H)；MS(IS)：m/z＝201[M+]。由1H NMR仲测纯度为90％。实施例66N-α-(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨醛
1H NMR：δ 9.62(s，1H)，7.12-7.34(m，5H)，5.04(brs，1H)，4.42(t，1H)，3.09(d，2H)，1.39(s，9H)；MS(IS)：m/z＝250[M+H]+LC面积(UV220)＝91％。实施例67N-α-(叔丁氧基羰基)-β-(叔丁基)-L-天冬醛
1H NMR：δ 9.63(s，1H)，5.60(brs，1H)，2.82(m，2H)，2.02(m，1H)，1.42(m，18H)；MS(IS)：m/z＝274[M+H]+LC面积(UV220)＝80％。实施例68N-α-(叔丁氧基羰基)-N-ε-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨醛-OH
1H NMR：δ9.53(s，1H)，5.21(brs，1H)，3.12(m，2H)，1.88(m，2H)，1.18-1.66(m，22H)；MS(IS)：m/z＝331[M+H]+LC面积(UV220)＝67％。实施例69吲哚-2-甲醛
1H NMR：δ 9.82(s，1H)，7.14-7.75(m，6H)；MS(EI)：m/z＝145[M+]LC面积(UV254)＝90％。实施例70～120一组邻氨基苯甲酸化合物的平行合成试验
i)二(三甲基甲硅烷基)氨合锂(4当量，在THF中1.0M)；THF，1小时，25℃
ii)除去溶剂；加入RnCHO(5当量，在60％环己烷/THF中0.5M)；2～3天；25℃
iii)30％三氟乙酸/二氯甲烷；1小时；25℃
用Tecan Combitec有机合成自动机械完成平行的合成。将48个反应容器放置在自动机械的反应区中，通过吸移管将膦酸乙酯树脂化合物在THF中的浆液转移至每一反应容器中。对于该合成来说，发现将膦酸酯大量地放到树脂中，然后将树脂分开放入反应区中是更方便的。当反应容器被放置在自动机械平台的冰浴中时，自动机械将无水THF分配到反应容器中，然后分配碱溶液(在THF中1.0摩尔)。以在60％环己烷(在THF中)中的0.5M溶液的形式制备出表1中所列的16种醛。然后将反应区手动地移到轨道振荡器中，并在室温下搅拌1小时。然后将反应区重新放回到仪器中。然后使容器排空，将醛溶液分配到它们各自的反应容器中。然后将反应区移到轨道振荡器中，并在室温下搅拌2～3天。反应在自动机械上的后处理由下述组成，使容器排空，用THF、20％含水DMF、DMF、THF，然后用二氯甲烷洗涤树脂。一共需要21次洗涤，以从树脂基质中除去所有杂质。然后将树脂制成样品，进行单个珠粒的FTIR分析。确定羰基的位移是确定反应是否完成的一种定量手段。
然后用30％三氟乙酸(TFA)在二氯甲烷中的溶液，将邻氨基苯甲酸从树脂上解离。将TFA溶液转移至预先涂以焦油的测试管中，这些测试管放置在Benchmate II6兼容5×10个位置的固定架上，该固定架已被限定在自动机械的平台上。这样的初始化步骤可有效地使样品的浓缩和称重合在一起。用Zymark Turbovap浓缩仪实现样品的浓缩，浓缩仪中可匹配使用Benchmate II兼容固定架，这样可有效地使氮气流向下吹过样品。然后将含有所需样品的Benchmate II兼容固定架放入Zymark Turbovap浓缩仪中，以除去溶剂(Turbovap已作过轻微的改动，在歧管上涂敷有Teflon，以防止气嘴的腐蚀)。在大约30分钟内对48个样品进行浓缩，其中每一样品含有约3mL在二氯甲烷中的30％TFA。通常用1毫升甲醇萃取样品，然后再蒸发，以保证TFA溶液的完全除去。然后用1H NMR和LC-MS对反应组进行分析(见表1)。表1
实施例 Rm IR树脂伸缩振动 Rn 邻氨基苯甲酸纯度
70 Et 1733  - -
71 Ph(CH2)3- 1733  - -
72 H 1737  - -
73 Et 1707  A 81
74 Et 1704  B 92
75 Et 1711  C 95
76 Et 1699  D 85
77 Et 1703  E 95
78 Et 1708  F 95
79 Et 1706  G 85
80 Et 1709  H 90
81 Et 1708  I 96
82 Et 1705  J 97
83 Et 1704  K 77
84 Et 1706  L 95
85 Et 1707  M 50
86 Et 1705  N 93
87 Et 1703  O 81
88 Et 1703  P 80
89 Ph(CH2)3- 1707  A 93
90 Ph(CH2)3- 1705  B 88
91 Ph(CH2)3- 1711  C 89
92 Ph(CH2)3- 1699  D 87
93 Ph(CH2)3- 1703  E 88
94 Ph(CH2)3- 1708  F 82
95 Ph(CH2)3- 1707  G 90
96 Ph(CH2)3- 1708  H 86
 97 Ph(CH2)3- 1708  I 97
98 Ph(CH2)3- 1704  J 91
99 Ph(CH2)3- 1704  K 76
100 Ph(CH2)3- 1705  L 93
101 Ph(CH2)3- 1706  M 73
102 Ph(CH2)3- 1705  N 80
103 Ph(CH2)3- 1702  O 95
104 Ph(CH2)3- 1702  P 83
105 H 1712  A 76
106 H 1711  B 87
107 H 1717  C 93
108 H 1706  D 48
109 H 1708  E 90
110 H 1711  F 75
111 H 1708  G 50
112 H 1712  H 85
113 H 1714  I 70
114 H 1711  J 81
115 H 1708  K 90
116 H 1711  L 85
117 H 1711  M 74
118 H 1711  N 76
119 H 1711  O 75
120 H 1711  P 89
Figure A9980768901451
实施例1213-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-5-甲基己酸羟基酰胺
步骤A：将Wang树脂(20g，15mmol)在300mL无水DMF中溶涨15分钟。然后加入膦酰基乙酸二乙酯(8.83g，45mmol)在50mL DMF中的溶液，随后加入吡啶(7.12g，90mmol)和2，6-二氯苯甲酰氯(9.4g，45mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。对树脂进行过滤，并顺序地用DMF(3x)、H2O(3x)、DMF(3x)、THF(10x)和Et2O(10x)洗涤，然后在40℃下真空干燥20小时。IR(微)u C＝o 1738cm-1。
步骤B：0℃下将步骤A中承载的树脂(1g，0.75mmol)在无水THF(10ml)中溶涨15分钟，然后加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾在甲苯(4ml)中的0.5M溶液。使该混合物加热至室温并振荡30分钟。然后使溶剂排至树脂的顶部，随后加入无水环己烷(10ml)和异戊醛(0.17g，2mmol)。将该混合物振荡约72小时，并如步骤A所述进行后处理。IR(微)u C＝o 1718cm-1。
步骤C：0℃下向3，4-二甲氧基苯硫醇(11.9g，70mmol)在无水THF(54.4ml)中的溶液加入2.5M的正丁基锂溶液(5.6ml，14mmol)，并将该溶液在室温下搅拌15分钟。
将步骤B中的树脂(0.25g，0.19mmol)在无水THF(2.5ml)中溶涨15分钟，并加入上述制备的1N硫醇/硫醇盐储备溶液4mL。将混合物振荡约100小时，并如步骤A所述进行后处理。IR(微)u C＝O 1732cm-1。
步骤D：将步骤C的树脂(0.25g，0.19mmol)在1，4-二氧六环(5ml)中溶涨15分钟，并加入间氯过氧苯甲酸(0.44g，2.5mmol)在2mL 1，4-二氧六环中的溶液。将混合物振荡16小时，并如步骤A所述进行后处理。
步骤E：将步骤D的树脂(0.25g，0.19mmol)用1∶1的二氯甲烷/三氟乙酸(3ml)处理1～2小时。对树脂进行过滤，并用二氯甲烷(2×1mL)洗涤。将混合的滤液在真空下浓缩，得到3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-5-甲基己酸(9.8mg)。1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ0.85(d，3H)，0.92(d，3H)，1.4(m，1H)，1.6-1.8(m，2H)，2.55(dd，1H)，2.9(dd，1H)，3.65(m，1H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，7.0(d，1H)，7.32(s，1H)，7.5(d，1H)，MS(APCI；Loop)m/z 348(M+NH4)+，331(M+H)+。
步骤F：将羟胺键连的Wang树脂(50mg，0.037mmol)在无水DMF(1ml)中溶涨15分钟，然后加入1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物(30mg，0.16mmol)以及步骤E中的羧酸在1mL无水DMF中的溶液。将混合物振荡20小时，并如步骤A所述进行后处理。
步骤G：将步骤F的树脂用1∶1的二氯甲烷/三氟乙酸(2mL)处理1.5小时。对树脂进行过滤，并用二氯甲烷(2×1mL)洗涤。将混合的滤液在真空下浓缩，得到3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-5-甲基己酸羟基酰胺(9.8mg)。MS(H-isp；LCMS)m/z 363(M+NH4)+，346(M+H)+。实施例122～147
用适当的起始原料并用该实施例的步骤合成下述异羟肟酸化合物。实施例1225-(4-丁氧基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)戊酸羟基酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 466(M+H)+。实施例1233-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)己酸羟基酰胺
MS(H-isp；LCMS)m/z 332(M+H)+。实施例1243-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-4-甲基戊酸羟基酰胺
MS(H-isp；LCMS)m/z 332(M+H)+。实施例1253-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-5-甲基己酸羟基酰胺
MS(H-isp；LCMS)m/z 346(M+H)+。实施例1263-(3-苄氧基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-N-羟基丙酰胺
MS(H-isp；LCMS)m/z 472(M+H)+。实施例1273-(2-苄氧基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-N-羟基丙酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 472(M+H)+。实施例1283-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-N-羟基丙酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 502(M+H)+。实施例1293-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-N-羟基-3-(3-苯氧基)丙酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 458(M+H)+。实施例1303-(3-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-N-羟基丙酰胺
MS(H-isp；LCMS)m/z 492(M+H)+。实施例1313-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-N-羟基-3-(3-(4-甲氧基-苯氧基)苯基)丙酰胺
MS(H-isp；LCMS)m/z 488(M+H)+。实施例1322-[联苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)甲基]-4-甲基戊酸羟基酰胺，通过2-[联苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)甲基]-4-甲基戊酸获取
1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ 0.9-1.1(2xd，6H)，1.6(m，1H)，1.9(m，1H)，3.55(s，3H)，3.7(m，1H)，3.9(s，3H)，4.3(d，1H)，6.6-7.5(系列m，12H)，MS(APCI；LCMS)m/z 500(M+NH4)+，483(M+H)+得到2-[联苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)甲基]-4-甲基戊酸羟基酰胺(4.9mg)。MS(APCI；LCMS)m/z 515(M+NH4)-，498(M+H)+。实施例1332-[(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-(4-苯氧基苯基)甲基]-N-羟基-4-(2-甲氧基乙氧基)丁酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 560(M+H)+。实施例1342-[(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-(4-苯氧基苯基)甲基]-N-羟基-丁酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 486(M+H)+。实施例1354-苯磺酰基-2-[联苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)甲基]-N-羟基丁酰胺
MS(isp；Loop)m/z 610(M+H)+。实施例1362-[联苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)甲基]-N-羟基-4-苯基-丁酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 546(M+H)+。实施例1372-[联苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)甲基]-N-羟基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-丁酰胺
MS(isp；Loop)m/z 544(M+H)+。实施例1382-[联苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)甲基]-N-羟基丁酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 470(M+H)+。实施例1392-[联苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)甲基]-4-甲基戊酸羟基酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 498(M+H)+。实施例1402-[联苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)甲基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 484(M+H)+。实施例1412-[联苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)甲基]-7-苯基庚酸羟基酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 588(M+H)+。实施例1422-[联苯-4-基-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)甲基]-5-苯基戊酸羟基酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 560(M+H)+。实施例1432-[(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-(4-苯氧基苯基)甲基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 500(M+H)+。实施例1442-[(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-(4-苯氧基苯基)甲基]-7-苯基庚酸羟基酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 604(M+H)+。实施例1453-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-2-乙基己酸羟基酰胺
步骤C进行改动：反应温度＝60℃，反应时间＝2×20小时。
MS(APCI；LCMS)m/z 360(M+H)+。实施例1463-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-2-(3-苯基-丙基)己酸羟基酰胺
步骤C进行改动：反应温度＝60℃，反应时间＝2×20小时。
MS(APCI；LCMS)m/z 450(M+H)+。实施例1472-[(3-苄氧基苯基)-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)甲基]-5-苯基戊酸羟基酰胺
步骤C进行改动：反应温度＝60℃，反应时间＝2×20小时。
MS(APCI；Loop)m/z 590(M+H)+。实施例148～161
步骤A：将键连羟胺的Rink树脂(0.1g，0.031mmol)在无水DMF(1mL)中溶涨15分钟，然后加入1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物(30mg，0.16mmol)，以及适当的如在实施例73的步骤A-E中制备的羧酸在1mL无水DMF中的溶液。将该混合物振荡20小时，并如实施例73步骤A所述进行后处理。
步骤B：用9∶1二氯甲烷/三氟乙酸(2mL)处理步骤A的树脂(0.1g，0.031mmol)1小时。对树脂进行过滤，并用二氯甲烷(2×1mL)洗涤。真空下将混合的滤液进行浓缩，得到下述异羟肟酸：实施例148N-[2-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-3-羟基氨基甲酰基-丙基]-N-甲基苯甲酰胺
MS(APCI；Loop)m/z 437(M+H)+。实施例149N-[2-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-3-羟基氨基甲酰基-丁基]-N-甲基苯甲酰胺
MS(APCI；Loop)m/z 451(M+H)+。实施例150甲基-苯基-氨基甲酸3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-4-羟基氨基甲酰基-丁基酯
MS(APCI；Loop)m/z 452(M+H)+-15。实施例151[3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-4-羟基氨基甲酰基-丁基]甲基-氨基甲酸苄酯
MS(APCI；Loop)m/z 481(M+H)+。实施例1523-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)己二酸-1-羟基酰胺-6-(甲基-苯基-酰胺)
MS(APCI；Loop)m/z 451(M+H)+。实施例1533-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)己二酸-1-羟基酰胺-7-(甲基-苯基-酰胺)
MS(APCI；Loop)m/z 465(M+H)+。实施例1543-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)己酸羟基酰胺
MS(APCI；Loop)m/z 477(M+H)+。实施例1557-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-7-氧代-庚酸羟基酰胺
MS(APCI；Loop)m/z 491(M+H)+。实施例1567-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-6-氧代-己酸羟基酰胺
MS(APCI；Loop)m/z 477(M+H)+。实施例1577-苯并(1，3)二噁唑-5-基-3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)庚酸羟基酰胺
MS(APCI；Loop)m/z 466(M+H)+。实施例1583-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-3-(噻吩-3-基)-N-羟基丙酰胺
MS(APCI；Loop)m/z 372(M+H)+。实施例1593-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-5-苯基戊酸羟基酰胺
MS(APCI；Loop)m/z 394(M+H)+。实施例1603-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-5-(3-苯氧基苯基)戊酸羟基酰胺
MS(APCI；Loop)m/z 486(M+H)+。实施例1615-(4-苄氧基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)戊酸羟基酰胺
MS(APCI；Loop)m/z 500(M+H)+。实施例1622-{(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-[4-(4-氟苄氧基-苯基)甲基]}-4-甲基戊酸羟基酰胺
步骤A：将Wang树脂(2g，1.5mmol)在20mL无水DMF中溶涨15分钟。然后加入膦酰基乙酸在DMF(1.13g，4.5mmol)中的溶液，随后加入吡啶(0.71g，9mmol)和2，6-二氯苯甲酰氯(0.94g，4.5mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。对树脂进行过滤，并顺序地用DMF(3x)、H2O(3x)、DMF(3x)、THF(10x)和Et2O(10x)洗涤，然后在40℃下真空干燥20小时。IR(微)u C＝O 1730cm-1。
步骤B：0℃下将步骤A中承载的树脂(0.5g，0.375mmol)在无水THF(5ml)中溶涨15分钟，然后加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾在甲苯(2ml)中的0.5M溶液。使该混合物加热至室温并振荡30分钟。然后使溶剂排至树脂的顶部，随后加入无水环己烷(10ml)和醛(0.25g，1mmol)。将该混合物振荡约72小时，并如步骤A所述进行后处理。IR(微)u C＝O 1704cm-1。
步骤C：0℃下向3，4-二甲氧基苯硫醇(11.9g，70mmol)在无水THF(54.4ml)中的溶液加入2.5M的正丁基锂溶液(5.6ml，14mmol)，并将该溶液在室温下搅拌15分钟。
将步骤2的树脂(0.2 g，0.15mmol)在无水THF(2.5ml)中溶涨15分钟，并加入上述制备的1N硫醇/硫醇盐储备溶液4mL。将混合物振荡约100小时，并如步骤A所述进行后处理。IR光谱(u C＝O 1703cm-1)证明硫醇的加成并没有完全。重复上述步骤两次使反应趋于完成。IR(微)u C＝o 1731cm-1。
步骤D：将步骤C的树脂(0.2g，0.15mmol)在l，4-二氧六环(5ml)中溶涨15分钟，并加入间氯过氧苯甲酸(0.44g，2.5mmol)在2mL 1，4-二氧六环中的溶液。将混合物振荡16小时，并如步骤A所述进行后处理。
步骤E：将步骤D的树脂(0.2g，0.15mmol)用l∶1的二氯甲烷/三氟乙酸(3ml)处理1～2小时。对树脂进行过滤，并用二氯甲烷(2×lmL)洗涤。将混合的滤液在真空下浓缩，得到2-{(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-[4-(4-氟苄氧基-苯基)甲基]}-4-甲基戊酸(40mg)。1HNMR(300Mhz，CDCl3)δ 0.7-1.1(2xd，6H)，1.55(m，1H)，1.85(m，1H)，2.35(m，1H)，3.65(s，3H)，3.85(s，3H)，4.18(d，1H)，4.9(s，2H)，6.6-7.4(m系列，11H)。MS(H-isp；Loop)m/z 548(M+NH4)+，531(M+H)+。
步骤F：将羟胺键连的Wang树脂(0.1g，0.03lmmol)在无水DMF(1ml)中溶涨15分钟，然后加入1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物(20mg，0.1mmol)以及步骤E中的羧酸在1mL无水DMF中的溶液。将混合物振荡20小时，并如步骤A所述进行后处理。
步骤G：将步骤F的树脂用9∶1的二氯甲烷/三氟乙酸(2mL)处理1小时。对树脂进行过滤，并用二氯甲烷(2×lmL)洗涤。将混合的滤液在真空下浓缩，得到2-{(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-[4-(4-氟苄氧基-苯基)甲基]}-4-甲基戊酸羟基酰胺(2.3mg)。MS(H-isp；LCMS)m/z546(M+H)+。实施例163～183
用适当的起始原料并按照该实施例的下述步骤合成下述异羟肟酸化合物。实施例1633-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-7-苯基-2-(4-苯基丁基)庚酸羟基酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 554(M+H)+。实施例1642-[1-(3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-5-苯基戊基)]-N-1-羟基-N-4-苯基琥珀酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 568(M)+。实施例1653-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-7-苯基-2-(3-苯基丙基)庚酸羟基酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 540(M+H)+。实施例1663-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-2-异丙基-7-苯基庚酸羟基酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 464(M+H)+。实施例1673-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-2-异丁基-7-苯基庚酸羟基酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 478(M+H)+。实施例1683-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-7-苯基-2-丙基庚酸羟基酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 464(M+H)+。实施例1693-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-7-苯基-2-(4-苯基-丁基)庚酸羟基酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 450(M+H)+。实施例1703-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-7-苯基庚酸羟基酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 524(M+H)+。实施例1713-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-2-苯磺酰基乙基-7-苯基庚酸羟基酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 590(M+H)+。实施例1723-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-7-苯基-2-(5-苯基戊基)庚酸羟基酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 568(M+H)+。实施例1734-苯磺酰基-2-{(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-[4-(4-氟苄氧基)苯基]甲基}-N-羟基-丁酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 658(M+H)+。实施例1742-{(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-[4-(4-氟苄氧基)苯基]甲基}-N-羟基-4-苯基-丁酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 594(M+H)+。实施例1752-{(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-[4-(4-氟苄氧基)苯基]甲基}-N-羟基-4-(2-甲氧基乙氧基)丁酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 592(M+H)+。实施例1762-{(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-[4-(4-氟苄氧基)苯基]甲基}-N-羟基-丁酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 518(M+H)+。实施例1772-{(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-[4-(4-氟苄氧基)苯基]甲基}-戊酸羟基酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 532(M+H)+。实施例1782-{(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-[4-(4-氟苄氧基)苯基]甲基}-4-甲基戊酸羟基酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 546(M+H)+。实施例1792-{(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-[4-(4-氟苄氧基)苯基]甲基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 532(M+H)+。实施例1802-{(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-[4-(4-氟苄氧基)苯基]甲基}-7-苯基戊酸羟基酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 636(M+H)+。实施例1812-{(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-[4-(4-氟苄氧基)苯基]甲基}-5-苯基戊酸羟基酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 608(M+H)+。实施例1822-{(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-[4-(4-氟苄氧基)苯基]甲基}-N-1-羟基-N-4-苯基琥珀酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 637(M+H)+。实施例1832-{(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-[4-(4-氟苄氧基)苯基]甲基}-6-苯基己酸羟基酰胺
MS(APCI；LCMS)m/z 622(M+H)+。实施例1843-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-乙氧基苯基)丙酸羟基酰胺
步骤A：将Wang树脂(20g，15mmol)在300mL无水DMF中溶涨15分钟。然后加入膦酰基乙酸二乙酯(8.83g，45mmol)在50mL DMF中的溶液，随后加入吡啶(7.12g，90mmol)和2，6-二氯苯甲酰氯(9.4g，45mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。对树脂进行过滤，并顺序地用DMF(3x)、H2O(3x)、DMF(3x)、THF(10x)和Et2O(10x)洗涤，然后在40℃下真空干燥20小时。IR(微)u C＝o 1738cm-1。
步骤B：0℃下将步骤A中承载的树脂(1g，0.63mmol)在无水THF(10ml)中溶涨15分钟，然后加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在THF(1.6ml，1.57当量)中的1M溶液。使该混合物加热至室温并振荡30分钟。然后使溶剂排至树脂的顶部，随后加入无水环己烷(10ml)和4-乙氧基苯甲醛(0.5g，3.3mmol)。将该混合物振荡约72小时，并如步骤A所述进行后处理。IR(微)u C＝o 1709cm-1。
步骤C：0℃下向4-甲氧基苯硫醇(0.6ml，5mmol)在无水THF(1mL)中的溶液加入正丁基锂(在己烷中2.5M的溶液，0.02ml，0.05mmol)，并将该溶液在室温下搅拌15分钟。将步骤B中的、含在聚丙烯肽合成容器中的树脂(1g，0.63mmol)在无水THF(10ml)中溶涨15分钟。并加入上述制备的1N硫醇/硫醇盐储备溶液。将混合物振荡约100小时，然后对树脂进行过滤，并顺序地用DMF(3x)、H2O(3x)、DMF(3x)、THF(10x)和Et2O(10x)洗涤，然后在40℃下真空干燥20小时。IR(微)u C＝o1734cm-1。
步骤D：将步骤C的树脂(1g，0.63mmol)在1，4-二氧六环(5ml)中溶涨15分钟，并加入间氯过氧苯甲酸(0.863g，5mmoL)在2mL 1，4-二氧六环中的溶液。将混合物振荡16小时，然后对树脂进行过滤，并顺序地用DMF(3x)、H2O(3x)、DMF(3x)、THF(10x)和Et2O(10x)洗涤，然后在40℃下真空干燥20小时。
步骤E：将步骤D的树脂(1g，0.63mmol)用1∶1的二氯甲烷/三氟乙酸(8ml)处理1～2小时。对树脂进行过滤，并用二氯甲烷(2×1mL)洗涤。将混合的滤液在真空下浓缩，得到3-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-乙氧基苯基)丙酸(84mg，34％)。1H NMR(300Mhz，CDCl3-d3)δ1.42(t，J＝9.0Hz，3H)，3.08(dd，J＝10.8Hz，1H)，3.44(dd，J＝7.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，4.02(q，J＝9.0Hz，2H)，4.54(dd，J＝7.1Hz，1H)，6.72(d，J＝12.6Hz，2H)，6.82(d，J＝12.3Hz，2H)，6.98(d，J＝12.4Hz，2H)，7.42(d，J＝12.3Hz，2H)，7.52(bs，1H)，MS(Hisp；Loop)m/z387(M+Na)+，382[M+NH4]+，365(M+H)+。
步骤F：将羟胺键连的Wang树脂(200mg，0.04mmol)在无水DMF(1ml)中溶涨15分钟，然后加入1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物(38mg，0.2mmol)以及步骤E中的羧酸(84mg，0.2mmol)在1mL无水DMF中的溶液。将混合物振荡20小时。然后对树脂进行过滤，并顺序地用DMF(3x)、H2O(3x)、DMF(3x)、THF(10x)和Et2O(10x)洗涤，然后在40℃下真空干燥20小时。
步骤G：将步骤F的树脂(200mg，0.04mmol)用1∶1的二氯甲烷/三氟乙酸(3mL)处理30分钟。对树脂进行过滤，并用二氯甲烷(2×1mL)洗涤。将混合的滤液在真空下浓缩，得到3-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-乙氧基苯基)丙酸羟基酰胺(9.6mg)。MS(H-isp；LCMS)m/z402(M+Na)+，380(M+H)+。实施例185～189
用适当的起始原料并用实施例184的步骤合成下述异羟肟酸化合物。实施例1853-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-联苯基)丙酸羟基酰胺
MS(H-isp；LCMS)m/z 412[M+H]+，A％＝89％@220nm实施例1863-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-苯氧基苯基)丙酸羟基酰胺
MS(H-isp；LCMS)m/z 428[M+H]+，A％＝75％@220nm实施例1873-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-苄氧基苯基)丙酸羟基酰胺
MS(H-isp；LCMS)m/z 442[M+H]+，A％＝60％@220nm实施例1883-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-氟代苄氧基苯基)丙酸羟基酰胺
MS(H-isp；LCMS)m/z 460[M+H]+，A％＝68％@220nm实施例1893-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基)丙酸羟基酰胺
MS(H-isp；LCMS)m/z 460[M+H]+，A％＝74％@220nmEDS
用连有PGT数字检测器的扫描电子显微镜进行能量分散X-射线测试。将珠粒安放在铝柱上并在无导电涂层下测试。进行背景校正后记录净X-射线计数。对于原子数、荧光或吸收，不进行校正。

Claims (102)

1.一种通式如下的酮化合物的制备方法，
Figure A9980768900021
其中Rc和Ra独立地为脂族或芳族基团，该方法包括：(a)使通式如下的N-烷基化的聚合的异羟肟酸树脂化合物与通式为RcM的有机金属试剂反应，其中·为固体载体，L不存在或者为一连接基团，Ra和Rb独立地为脂族或芳族基团，Rc为脂族或芳族阴离子，M为金属阳离子；和
(b)从树脂中  释放出酮化合物。
2.权利要求1的方法，其中M为Li或MgX，其中X为Br或Cl。
3.权利要求2的方法，其中L为一连接基团。
4.权利要求3的方法，其中L为通式如下的连接基团：
Figure A9980768900023
其中
A不存在或为式-X1-Z-的基团，其中
X1为-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R为H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2取代的苯基，
Y为-O-或-NH-
n为从1到6的整数，并且
Z为-O-或-NH-；
R1，R1a，R2和R2a独立地为环系取代基；以及
R3和R4独立地为-H，烷基，苯基，或被一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；
或者R1和R2之一与R3和R4之一以及与它们相连的碳原子一起形成如下式所示的连接基：其中R1’为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2，以及R6，R7，R8独立地选自-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2。
5.权利要求4的方法，其中L为通式如下的基团：
其中
R1和R2独立地为H或F；
R1a和R2a独立地为环系取代基；以及
R3和R4之一为H，另一个为H或2，4-二甲氧基苯基。
6.权利要求5的方法，其中Rb为烷基、苄基或取代的苄基。
7.一种通式为RaCHO的醛化合物的制备方法，其中Ra为脂族或芳族基团，该方法包括：
(a)使通式如下的N-烷基化的聚合的异羟肟酸树脂化合物与一种还原剂反应，其中·为固体载体，L不存在或为连接基团，Ra和Rb独立地为脂族或芳族基团；和
(b)从树脂中释放出醛化合物。
8.权利要求7的方法，其中还原剂为氢化物还原剂。
9.权利要求8的方法，其中L为一连接基团。
10.权利要求9的方法，其中L为通式如下的连接基团：
Figure A9980768900042
其中
A不存在或为式-X1-Z-的基团，其中
X1为-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R为H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2取代的苯基，
Y为-O-或-NH-
n为从1到6的整数，并且
Z为-O-或-NH-；
R1，R1a，R2和R2a独立地为环系取代基；以及
R3和R4独立地为-H，烷基，苯基，或被一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；
或者R1和R2之一与R3和R4之一以及与它们相连的碳原子一起形成如下式所示的连接基：其中R1’为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2，以及R6，R7，R8独立地选自-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2。
11.权利要求10的方法，其中L为通式如下的基团：
Figure A9980768900052
其中R1和R2独立地为H或F；
R1a和R2a独立地为环系取代基；
R3和R4之一为H，另一个为H或2，4-二甲氧基苯基。
12.权利要求11的方法，其中Rb为烷基、苄基或取代的苄基。
13.一种通式如下的N-烷基化的聚合的异羟肟酸树脂化合物的制备方法，
Figure A9980768900061
其中·为固体载体，L不存在或为连接基团，Ra和Rb独立地为脂族或芳族基团，该方法包括：
(a)使通式为RaCOOH的羧酸化合物与通式如下的聚合的异羟肟酸树脂化合物偶合，
Figure A9980768900062
形成通式如下的聚合的异羟肟酸树脂化合物；和
Figure A9980768900063
(b)使该聚合的异羟肟酸树脂化合物与通式为RbLG的烷基化试剂反应，其中LG为一离去基团。
14.权利要求13的方法，其中L为一连接基团。
15.权利要求14的方法，其中L为通式如下的连接基团：
其中
A不存在或为式-X1-Z-的基团，其中
X1为-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R为H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2取代的苯基，
Y为-O-或-NH-
n为从1到6的整数，并且
Z为-O-或-NH-；
R1，R1a，R2和R2a独立地为环系取代基；以及
R3和R4独立地为-H，烷基，苯基，或被一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；
或者R1和R2之一与R3和R4之一以及与它们相连的碳原子一起形成如下式所示的连接基：其中R1’为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2，以及R6，R7，R8独立地选自-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2。
16.权利要求15的方法，其中L为通式如下的基团：
Figure A9980768900081
其中
R1和R2独立地为H或F；
R1a和R2a独立地为环系取代基；
R3和R4之一为H，另一个为H或2，4-二甲氧基苯基。
17.权利要求16的方法，其中Rb为烷基、苄基或取代的苄基。
18.权利要求15的方法，其中聚合的异羟肟酸化合物为
4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，
4-[4-(O-甲基羟胺)-3-甲氧基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)-树脂，
4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，
4-[4-(1-氨氧乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，
O-羟胺-2’-氯代三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯树脂，
O-羟胺-三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯-树脂，
5-(4-O-甲基羟胺-3，5-二甲氧基苯氧基)-戊酸-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯树脂，
4-(O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，
4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，
4-(羧基醛)-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，
4-甲醇基-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，
4-(1-甲基-1-酮)-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，
4-(1-甲基-1-羟胺)-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，
4-(1-甲基-1-羟基)-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，
4-羧基-3-氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，
4-O-甲基羟胺-3-甲氧基苯氧基-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯树脂或
3-羟基呫吨基羟胺-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯树脂。
19.权利要求16的方法，其中聚合的异羟肟酸树脂化合物为
4-(O-甲基羟胺)苯氧基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂或4-(2′，4’-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂。
20.一种通式如下的N-烷基化的聚合的异羟肟酸树脂化合物的制备方法，
Figure A9980768900091
其中·为固体载体，L不存在或为连接基团，Ra和Rb独立地为脂族或芳族基团，该方法包括：
(a)使通式如下的N-保护的聚合的异羟肟酸树脂化合物与通式为RbLG的烷基化试剂反应，其中P为胺保护基团，LG为一离去基团，形成通式如下的N-保护的N-烷基化的羟胺树脂化合物；
Figure A9980768900102
(b)除去胺保护基团，形成通式如下的聚合物N-烷基化的羟胺树脂化合物；和
Figure A9980768900103
(c)使该聚合的N-烷基化的羟胺树脂化合物与通式为RaCOOH的羧酸化合物偶合。
21.权利要求20的方法，其中L为一连接基团。
22.权利要求21的方法，其中L为通式如下的连接基团：
Figure A9980768900111
其中
A不存在或为式-X1-Z-的基团，其中
X1为-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R为H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2取代的苯基，
Y为-O-或-NH-
n为从1到6的整数，并且
Z为-O-或-NH-；
R1，R1a，R2和R2a独立地为环系取代基；以及
R3和R4独立地为-H，烷基，苯基，或被一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；
或者R1和R2之一与R3和R4之一以及与它们相连的碳原子一起形成如下式所示的连接基：
Figure A9980768900112
其中R1’为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2，以及R6，R7，R8独立地选自-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2。
23.权利要求22的方法，其中L为通式如下的基团：
Figure A9980768900121
其中
R1和R2独立地为H或F；
R1a和R2a独立地为环系取代基；
R3和R4之一为H，另一个为H或2，4-二甲氧基苯基。
24.权利要求23的方法，其中Rb为烷基、苄基或取代的苄基。
25.权利要求24的方法，其中P为烯丙氧基羰基，苄氧基羰基，对-甲氧基苄氧基羰基，对-硝基苄氧基羰基，三甲基甲硅烷基乙氧基羰基，2，4-二甲氧基苄氧基羰基，邻-硝基苄氧基羰基，邻-硝基苄氧基磺酰基，对-硝基苄基磺酰基，和2-硝基-4-三氟甲基苯磺酰基。
26.权利要求25的方法，其中P为烯丙氧基羰基。
27.一种通式如下的N-保护的聚合的羟胺树脂化合物：
Figure A9980768900122
其中·为固体载体；L不存在或为一连接基团；P为胺保护基团，条件是P不是4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基。
28.权利要求27的N-保护的聚合的羟胺树脂化合物，其中L为一连接基团。
29.权利要求28的N-保护的聚合的羟胺树脂化合物，其中L为通式如下的连接基团：
Figure A9980768900131
其中
A不存在或为式-X1-Z-的基团，其中
X1为-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R为H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2取代的苯基，
Y为-O-或-NH-
n为从1到6的整数，并且
Z为-O-或-NH-；
R1，R1a，R2和R2a独立地为环系取代基；以及
R3和R4独立地为-H，烷基，苯基，或被一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；
或者R1和R2之一与R3和R4之一以及与它们相连的碳原子一起形成如下式所示的连接基：
Figure A9980768900132
其中R1’为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2，以及R6，R7，R8独立地选自-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2。
30.权利要求29的N-保护的聚合的羟胺树脂化合物，其中L为通式如下的基团：
Figure A9980768900141
其中
R1和R2独立地为H或F；
R1a和R2a独立地为环系取代基；
R3和R4之一为H，另一个为H或2，4-二甲氧基苯基。
31.权利要求30的N-保护的聚合的羟胺树脂化合物，其中P为烯丙氧基羰基，苄氧基羰基，对-甲氧基苄氧基羰基，对-硝基苄氧基羰基，三甲基甲硅烷基乙氧基羰基，2，4-二甲氧基苄氧基羰基，邻-硝基苄氧基羰基，邻-硝基苄氧基磺酰基，对-硝基苄基磺酰基，和2-硝基-4-三氟甲基苯磺酰基。
32.权利要求31的N-保护的聚合的羟胺树脂化合物，其中P为烯丙氧基羰基。
33.权利要求29的N-保护的聚合的羟胺树脂化合物，该化合物是
N-烯丙氧基羰基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，
N-烯丙氧基羰基-4-[4-(O-甲基羟胺)-3-甲氧基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，
N-烯丙氧基羰基-4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，
N-烯丙氧基羰基-4-[4-(1-氨氧乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]-(N-4-甲基二苯甲基)-丁酰胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，
N-烯丙氧基羰基-O-羟胺-2′-氯代三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯树脂，
N-烯丙氧基羰基-O-羟胺-三苯甲基-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯-树脂，
N-烯丙氧基羰基-5-(4-O-甲基羟胺-3，5-二甲氧基苯氧基)-戊酸-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯树脂，
N-烯丙氧基羰基-4-(O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂，
N-烯丙氧基羰基-4-(2′，4′-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂
N-烯丙氧基羰基-4-O-甲基羟胺-3-甲氧基苯氧基-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯树脂，或
N-烯丙氧基羰基-3-羟基呫吨基羟胺-共聚苯乙烯-1％二乙烯基苯树脂。
34.权利要求32的N-保护的聚合的羟胺树脂化合物，该化合物是N-烯丙氧基羰基-4-(O-甲基羟胺)苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)树脂。
35.一种制备通式如下的异羟肟酸化合物，
Figure A9980768900151
其中A2为一个直接键、亚烷基或NR13；R13为氢或烷基；
R9为-L1-R14或-L2-R15；
L1为一个直接键或亚烷基；
R14为氢、芳基、羧基、氰基、环烷基、环烯基、环氨基甲酰基、环亚氨基烷基、杂环基、杂芳基、-NH-C(＝O)-NH2、(N-氨基甲酰基)环胺、-C＝N-O-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NY1Y2、-NY1SO2芳基、-NHR13或-OR13；
L2为亚链烯基或亚炔基；
R15为氢、芳基、羧基、氰基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基；
R10和R12独立地为氢或烷基；或者R10和R12一起形成一个键，或者R10和R9与它们所连的碳原子一起形成螺环烷基；
R11为基团-L3-R16，或者R11和R9与它们所连的碳原子一起形成环亚烷基；或者R11和R12与它们所连的碳原子一起形成螺环烷基；
L3为一个直接键、亚烷基、亚链烯基或亚炔基；
R16为氢、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、稠合烷基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环基杂芳基、-NH-C(＝O)-NH2、-C＝N-O-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NY1Y2、-NY1SO2芳基、-NR13、-SR13或-OR13；
Y1和Y2独立地表示氢、烷基、芳烷基和芳基，或者Y1和Y2与连在Y1和Y2上的氮原子一起形成氮杂环烷基；
Ar选自下述通式：
Figure A9980768900161
R17为烷基，或者当Z3为一个直接键时，R17为氢、烷基、链烯基或炔基；
R18为环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、稠合烷基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环基杂芳基；
R19为R20、-OR20、-SR20、-SOR20、-SO2R20、-SO2NR20R21、-NR20SO2R21、-NR20R21、-O(C＝O)NR20R21、-NR20C(＝O)R21、-N(OH)C(＝O)R20、或-C(＝O)N(OH)R21，
R20和R21独立地表示氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、稠合烷基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环基杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者R20和R21与连在R20和R21上的氮原子一起形成氮杂环烷基；
A3为一个直接键、亚烷基、亚链烯基或亚炔基；
Z1和Z3独立地表示一个直接键、氧、硫或NH；
Z2为一个直接键、氧或硫；
B、C、D和E独立地表示CH或选自O、S、N、NOR22或NR22的杂原子，或者B、C、D或E中的三个独立地表示CH或选自O、S、N或NR22的杂原子，且B、C、D或E中的另一个为一个直接键；相邻位置上的B、C、D和E中的两个不是O或S；
R22为氢、烷基、芳基、低级芳烷基、杂芳基或低级杂芳烷基；
Q1、Q2和Q3独立地不是CH、CX1或N；
X1为卤素；和
n为0、1或2；或者及其药物前体、其酸等排物、其药物上可接受的盐或其溶剂化物的制备方法，该方法包括用酸处理通式如下的聚合的异羟肟酸树脂化合物：
36.权利要求35的方法，其中L为一连接基团。
37.权利要求36的方法，其中L为通式如下的连接基团：
其中
A不存在或为式-X1-Z-的基团，其中
X1为-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R为H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2取代的苯基，
Y为-O-或-NH-
n为从1到6的整数，并且
Z为-O-或-NH-；
R1，R1a，R2和R2a独立地为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2；以及
R3和R4独立地为-H，烷基，苯基，或被一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；
或者R1和R2之一与R3和R4之一以及与它们相连的碳原子一起形成如下式所示的连接基：其中R1’为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2，以及R6，R7，R8独立地选自-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2。
38.权利要求37的方法，其中L为通式如下的基团：其中R1和R2独立地为H或F；R1a和R2a独立地为环系取代基；R3和R4之一为H，另一个为H或2，4-二甲氧基苯基。
39.一种通式如下的聚合的肟醚树脂化合物的制备方法：其中·为固体载体，L不存在或为一连接基团，Rd和Re独立地表示H、脂族或芳族基团，该方法包括使通式如下的聚合的羟胺树脂化合物
Figure A9980768900201
与通式如下的羰基化合物反应。
Figure A9980768900202
40.权利要求39的方法，其中L为一连接基团。
41.权利要求39的方法，其中L为通式如下的连接基团：
Figure A9980768900203
其中
A不存在或为式-X1-Z-的基团，其中
X1为-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R为H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2取代的苯基，
Y为-O-或-NH-
n为从1到6的整数，并且
Z为-O-或-NH-；
R1，R1a，R2和R2a独立地为环系取代基；以及
R3和R4独立地为-H，烷基，苯基，或被一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；
或者R1和R2之一与R3和R4之一以及与它们相连的碳原子一起形成如下式所示的连接基：
Figure A9980768900211
其中R1’为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2，以及R6，R7，R8独立地选自-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2。
42.权利要求41的方法，其中L为通式如下的基团：
Figure A9980768900212
其中R1和R2独立地为H或F；R1a和R2a独立地为环系取代基；R3和R4之一为H，另一个为H或2，4-二甲氧基苯基。
43.一种通式如下的α-胺化合物的制备方法，
Figure A9980768900221
其中Rd和Re独立地表示H、脂族或芳族基团，条件是Rd和Re不都是H，该方法包括还原性地由通式如下的聚合的肟醚树脂化合物解离α-胺化合物，
Figure A9980768900222
其中·为固体载体，L不存在或为一连接基团。
44.权利要求43的方法，其中L为一连接基团。
45.权利要求44的方法，其中L为通式如下的连接基团：
其中
A不存在或为式-X1-Z-的基团，其中
X1为-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R为H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2取代的苯基，
Y为-O-或-NH-
n为从1到6的整数，并且
Z为-O-或-NH-；
R1，R1a，R2和R2a独立地为环系取代基；以及
R3和R4独立地为-H，烷基，苯基，或被一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；
或者R1和R2之一与R3和R4之一以及与它们相连的碳原子一起形成如下式所示的连接基：
Figure A9980768900231
其中R1’为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2，以及R6，R7，R8独立地选自-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2。
46.权利要求45的方法，其中L为通式如下的基团：
Figure A9980768900232
其中R1和R2独立地为H或F；R1a和R2a独立地为环系取代基；R3和R4之一为H，另一个为H或2，4-二甲氧基苯基。
47.权利要求46的方法，其中用氢化物还原剂实现还原性解离。
48.权利要求47的方法，其中还原性解离的完成是通过用NaBH3CN或LiAlH4顺序地处理聚合的肟醚树脂化合物。
49.一种通式如下的取代的α-胺化合物的制备方法，
其中Rd和Re独立地表示H、脂族或芳族基团，条件是Rd和Re不都是H，Rf为脂族或芳族基团，该方法包括
(a)使通式如下的聚合的肟醚化合物
Figure A9980768900242
其中·为固体载体，L不存在或为一连接基团，与通式为RfM的有机金属试剂反应，其中Rf为脂族或芳族阴离子，M为金属阳离子，形成通式如下的聚合的α-取代的羟胺树脂化合物，
Figure A9980768900243
；以及(b)还原性地解离α-取代的羟胺树脂化合物。
50.权利要求49的方法，其中L为一连接基团。
51.权利要求50的方法，其中L为通式如下的连接基团：
其中
A不存在或为式-X1-Z-的基团，其中
X1为-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R为H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2取代的苯基，
Y为-O-或-NH-
n为从1到6的整数，并且
Z为-O-或-NH-；
R1，R1a，R2和R2a独立地为环系取代基；以及
R3和R4独立地为-H，烷基，苯基，或被一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；
或者R1和R2之一与R3和R4之一以及与它们相连的碳原子一起形成如下式所示的连接基：
Figure A9980768900252
其中R1’为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2，以及R6，R7，R8独立地选自-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2。
52.权利要求51的方法，其中L为通式如下的基团：
其中
R1和R2独立地为H或F；
R1a和R2a独立地为环系取代基；
R3和R4之一为H，另一个为H或2，4-二甲氧基苯基。
53.权利要求52的方法，其中M为Li或MgX，其中X为Br或Cl。
54.权利要求53的方法，其中用氢化物碱实现还原性解离。
55.权利要求54的方法，其中氢化物碱为BH3THF或LiAlH4。
56.一种通式如下的内酯化合物的制备方法，
Figure A9980768900262
其中Rg、Rh和Ri为脂族或芳族基团，Ph为苯基，该方法包括
(a)用苯硫酚和自由基引发剂处理通式如下的α，β-不饱和聚合的异羟肟酸酯树脂化合物，其中·为固体载体，L不存在或为一连接基团，形成通式如下的聚合的肟基内酯化合物，和(b)用含水酸处理该聚合的肟基内酯化合物。
57.权利要求56的方法，其中自由基引发剂为2，2’-偶氮二异丁腈。
58.权利要求57的方法，其中含水酸为含水HCl。
59.权利要求56的方法，其中通式如下的α，β-不饱和聚合的异羟肟酸酯树脂化合物，
Figure A9980768900273
其中·、L、Rg、Rh和Ri如这里所定义，是通过使通式如下的聚合的羟胺树脂化合物
Figure A9980768900281
与通式如下的α，β-不饱和羧酸酯化合物反应而制备的。
60.权利要求59的方法，其中L为一连接基团。
61.权利要求60的方法，其中L为通式如下的连接基团：
其中
A不存在或为式-X1-Z-的基团，其中
X1为-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R为H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2取代的苯基，
Y为-O-或-NH-
n为从1到6的整数，并且
Z为-O-或-NH-；
R1，R1a，R2和R2a独立地为环系取代基；以及
R3和R4独立地为-H，烷基，苯基，或被一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；
或者R1和R2之一与R3和R4之一以及与它们相连的碳原子一起形成如下式所示的连接基：
Figure A9980768900291
其中
R1’为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2，以及
R6，R7，R8独立地选自-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2。
62.权利要求61的方法，其中L为通式如下的基团：
Figure A9980768900292
其中
R1和R2独立地为H或F；
R1a和R2a独立地为环系取代基；
R3和R4之一为H，另一个为H或2，4-二甲氧基苯基。
63.一种通式如下的α-环羟胺化合物的制备方法，
其中Rj和Rk为脂族或芳族基团，Q为-O-或-CH2-，该方法包括
(a)用氢化三烷基锡和自由基引发剂处理通式如下的聚合物乙酰苯酮肟化合物，
Figure A9980768900301
其中·为固体载体，L不存在或为一连接基团，形成通式如下的聚合物α-环羟胺树脂化合物，
Figure A9980768900302
和(b)用含水酸处理该聚合物α-环羟胺树脂化合物。
64.权利要求63的方法，其中L为一连接基团。
65.权利要求64的方法，其中L为通式如下的连接基团：
Figure A9980768900303
其中
A不存在或为式-X1-Z-的基团，其中
X1为-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R为H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2取代的苯基，
Y为-O-或-NH-
n为从1到6的整数，并且
Z为-O-或-NH-；
R1，R1a，R2和R2a独立地为环系取代基；以及
R3和R4独立地为-H，烷基，苯基，或被一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；
或者R1和R2之一与R3和R4之一以及与它们相连的碳原子一起形成如下式所示的连接基：
其中
R1’为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2，以及
R6，R7，R8独立地选自-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2。
66.权利要求65的方法，其中L为通式如下的基团：
其中
R1和R2独立地为H或F；
R1a和R2a独立地为环系取代基；
R3和R4之一为H，另一个为H或2，4-二甲氧基苯基。
67.权利要求66的方法，其中氢化三烷基锡为氢化三正丁基锡。
68.权利要求67的方法，其中自由基引发剂为2，2’-偶氮二异丁腈。
69.一种通式如下的α-环氨基化合物的制备方法，
Figure A9980768900321
其中Rj和Rk为脂族或芳族基团，Q为-O-或-CH2-，该方法包括还原性地使通式如下的聚合物α-环羟胺树脂化合物解离，其中·为固体载体，L不存在或为一连接基团。
70.权利要求69的方法，其中用氢化物还原剂实现还原性解离。
71.权利要求70的方法，其中氢化物还原剂为LiAlH4。
72.权利要求71的方法，其中L为一连接基团。
73.权利要求72的方法，其中L为通式如下的连接基团：
Figure A9980768900331
其中
A不存在或为式-X1-Z-的基团，其中
X1为-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R为H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2取代的苯基，
Y为-O-或-NH-
n为从1到6的整数，并且
Z为-O-或-NH-；
R1，R1a，R2和R2a独立地为环系取代基；以及
R3和R4独立地为-H，烷基，苯基，或被一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；
或者R1和R2之一与R3和R4之一以及与它们相连的碳原子一起形成如下式所示的连接基：
其中
R1’为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2，以及
R6，R7，R8独立地选自-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2。
74.权利要求73的方法，其中L为通式如下的基团：
Figure A9980768900341
其中
R1和R2独立地为H或F；
R1a和R2a独立地为环系取代基；
R3和R4之一为H，另一个为H或2，4-二甲氧基苯基。
75.一种通式如下的α-环羟胺化合物的制备方法，
Figure A9980768900342
其中Rj、Rk和Rl为脂族或芳族基团，Q为-O-或-CH2-，该方法包括(a)用氢化三烷基锡和自由基引发剂处理通式如下的聚合物乙酰苯酮肟化合物，
Figure A9980768900343
其中·为固体载体，L不存在或为一连接基团，形成通式如下的聚合物α-环羟胺树脂化合物，
Figure A9980768900351
和(b)用含水酸处理该聚合物α-环羟胺树脂化合物。
76.权利要求75的方法，其中L为一连接基团。
77.权利要求76的方法，其中L为通式如下的连接基团：
其中
A不存在或为式-X1-Z-的基团，其中
X1为-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R为H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2取代的苯基，
Y为-O-或-NH-
n为从1到6的整数，并且
Z为-O-或-NH-；
R1，R1a，R2和R2a独立地为环系取代基；以及
R3和R4独立地为-H，烷基，苯基，或被一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；
或者R1和R2之一与R3和R4之一以及与它们相连的碳原子一起形成如下式所示的连接基：
Figure A9980768900361
其中
R1’为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2，以及
R6，R7，R8独立地选自-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2。
78.权利要求77的方法，其中L为通式如下的基团：
Figure A9980768900362
其中
R1和R2独立地为H或F；
R1a和R2a独立地为环系取代基；
R3和R4之一为H，另一个为H或2，4-二甲氧基苯基。
79.权利要求78的方法，其中氢化三烷基锡为氢化三正丁基锡。
80.权利要求79的方法，其中自由基引发剂为2，2’-偶氮二异丁腈。
81.一种通式如下的α-环氨基化合物的制备方法，
Figure A9980768900363
其中Rj、Rk和Rl为脂族或芳族基团，Q为-O-或-CH2-，该方法包括还原性地使通式如下的聚合的α-环羟胺树脂化合物解离，其中·为固体载体，L不存在或为一连接基团。
82.权利要求81的方法，其中L为一连接基团。
83.权利要求82的方法，其中L为通式如下的连接基团：
其中
A不存在或为式-X1-Z-的基团，其中
X1为-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R为H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2取代的苯基，
Y为-O-或-NH-
n为从1到6的整数，并且
Z为-O-或-NH-；
R1，R1a，R2和R2a独立地为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2；以及
R3和R4独立地为-H，烷基，苯基，或被一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；
或者R1和R2之一与R3和R4之一以及与它们相连的碳原子一起形成如下式所示的连接基：
其中
R1’为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2，以及
R6，R7，R8独立地选自-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2。
84.权利要求83的方法，其中L为通式如下的基团：
Figure A9980768900382
其中
R1和R2独立地为H或F；
R1a和R2a独立地为环系取代基；
R3和R4之一为H，另一个为H或2，4-二甲氧基苯基。
85.权利要求84的方法，其中用氢化物还原剂实现还原性解离。
86.权利要求85的方法，其中氢化物还原剂为LiAlH4。
87.一种通式如下的聚合物氟代苯基羟胺树脂化合物，
其中·为固体载体；
A不存在或为式-X1-Z-的基团，其中
X1为-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R为H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2取代的苯基，
R28、R29和R30为环系取代基，或者R28和R29与连接它们的碳原子一起形成6元芳基或5～6元杂芳基，
Y为-O-或-NH-，
n为从1到6的整数，并且
Z为-O-或-NH-；
R3和R4独立地为-H，烷基，苯基，或被一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2取代的苯基；以及
P1为H或胺保护基团。
88.权利要求87的聚合物氟代苯基羟胺树脂化合物，其中A为-O-；R28、R29和R30为氟基团。
89.权利要求88的聚合物氟代苯基羟胺树脂化合物，其中R3和R4之一为H，另一个为H或2，4-二甲氧基苯基。
90.权利要求89的聚合物氟代苯基羟胺树脂化合物，其中P1为H。
91.权利要求90的聚合物氟代苯基羟胺树脂化合物，其中P1为烯丙氧基羰基。
92.权利要求90的聚合物氟代苯基羟胺树脂化合物，它是
4-(O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯基)树脂，或
4-(2’，4’-二甲氧基苯基-O-甲基羟胺)-2，3，5，6-四氟苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯基)树脂。
93.权利要求12的方法，其中Ra为天然或非天然氨基酸或肽的残余非羧基部分。
94.权利要求93的方法，其中天然或非天然氨基酸或肽的N-端基氮原子被一胺保护基团保护。
95.权利要求94的方法，其中胺保护基团为叔丁氧基羰基。
96.一种通式如下的α，β-不饱和链烯酸酯树脂化合物的制备方法，
其中·为固体载体；
L不存在或为一连接基团；
Rm为H或脂族基团；
Rn为脂族或芳族基团，
该方法包括
(a)在反应器中用过量的碱处理第一溶剂和通式如下的聚合物膦酰基乙酰氧基树脂化合物的混合物；
(b)从反应器中排出溶剂；和
(c)加入在弱极性第二溶剂中的通式为RnCHO的醛的溶液。
97.权利要求96的方法，其中L为一连接基团。
98.权利要求97的方法，其中L为通式如下的连接基团：
Figure A9980768900412
其中
A不存在或为式-X1-Z-的基团，其中
X1为-CHR-或-CHR-Y-CO-(CH2)n-，其中R为H，烷基，苯基或被-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2取代的苯基，
Y为-O-或-NH-
n为从1到6的整数，并且
Z为-O-或-NH-；
R1，R1a，R2和R2a独立地为环系取代基；以及
R3和R4独立地为-H，烷基，苯基，或被一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，氰基和-NO2的取代基取代的苯基；
或者R1和R2之一与R3和R4之一以及与它们相连的碳原子一起形成如下式所示的连接基：
Figure A9980768900421
其中
R1’为-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2，以及
R6，R7，R8独立地选自-H，烷基，烷氧基，卤素，氰基或-NO2。
99.权利要求98的方法，其中L为通式如下的基团：
Figure A9980768900422
其中
R1和R2独立地为H或F；
R1a和R2a独立地为环系取代基；
R3和R4之一为H，另一个为H或2，4-二甲氧基苯基。
100.权利要求99的方法，其中第二溶剂包括第一溶剂和一种链烷烃或环烷烃。
101.权利要求100的方法，其中第一溶剂为四氢呋喃，第二溶剂为环己烷。
102.权利要求101的方法，其中第二溶剂为60％环己烷-四氢呋喃
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