KR100604109B1 - 중합 테트라플루오로페닐 하이드록실아민 수지 화합물 - Google Patents

중합 테트라플루오로페닐 하이드록실아민 수지 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR100604109B1
KR100604109B1 KR1020057012451A KR20057012451A KR100604109B1 KR 100604109 B1 KR100604109 B1 KR 100604109B1 KR 1020057012451 A KR1020057012451 A KR 1020057012451A KR 20057012451 A KR20057012451 A KR 20057012451A KR 100604109 B1 KR100604109 B1 KR 100604109B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
resin
group
formula
alkyl
polymerized
Prior art date
Application number
KR1020057012451A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20050085939A (ko
Inventor
조지프 엠 살비노
죠지 씨 모톤
헬렌 제이 메이슨
리챠드 에프 라바우디니에르
Original Assignee
아벤티스 파마슈티칼스 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아벤티스 파마슈티칼스 인크. filed Critical 아벤티스 파마슈티칼스 인크.
Publication of KR20050085939A publication Critical patent/KR20050085939A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100604109B1 publication Critical patent/KR100604109B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C07C209/42—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/54—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
    • C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/516—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of nitrogen-containing compounds to >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/02—Alkylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/10—Acylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/12—Hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/18—Introducing halogen atoms or halogen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/34—Introducing sulfur atoms or sulfur-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2800/00—Copolymer characterised by the proportions of the comonomers expressed
    • C08F2800/20—Copolymer characterised by the proportions of the comonomers expressed as weight or mass percentages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2810/00—Chemical modification of a polymer
    • C08F2810/30—Chemical modification of a polymer leading to the formation or introduction of aliphatic or alicyclic unsaturated groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

본 발명은 알데히드 케톤, 옥심, 아민 및 하이드록삼산 화합물의 고체상 합성 방법과 그에 유용한 중합 하이드록실아민 수지 화합물에 관한 것이다.
중합 하이드록실아민 수지 화합물, 알데히드, 케톤, 옥심, 유기금속 시약, 중합 테트라플루오로페닐 하이드록실아민 수지 화합물

Description

중합 테트라플루오로페닐 하이드록실아민 수지 화합물{Polymeric tetrafluorophenyl hydroxylamine resin compounds}
본 발명은 알데히드, 케톤, 옥심, 아민 및 하이드록삼산 화합물의 고체상 합성 방법과 이에 유용한 중합 하이드록실아민 수지 화합물에 관한 것이다.
사용된 매질에 불용성일 뿐 아니라 사용된 시약과 반응 조건에 불활성인 중합 물질에 시약을 고정시키는 고체상 합성 기술은 아미드, 펩티드 및 하이드록삼산을 제조하는데 중요한 수단이다. 고체상 펩티드의 합성에 관한 많은 기술들이 문헌[참조: J.M.Stewart and J.D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. Ed.,Pierce Chemical Co.(Chicago, IL,1984);J.Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides,vol.2,p.46, Academic Press(New York),1973; and E.Atherton and R.C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis : A Practical Approach, IRL Press at Oxford University Press(Oxford,1989)]에 요약되어 있다. 비-펩티드 분자 제조시 고체상 방법의 이용에 대해서는 문헌[참조: Leznoff, C.C., Acc.Chem. Res., 11, 327-333(1978)]을 참조하라.
많은 중합 시약들이 간단한 작용 그룹 변형에서 합성에 사용됨이 밝혀졌다. 문헌[참조:A. Akelah and D.C. Sherrington, Application of Functionalized Polymers in Organic Synthesis, Chem Rev., 81,557-587(1981) 및 W.T. Ford and E.C. Blossey, Polymer Supported Reagents, Polymer supported Catalysts, and Polymer Supported Coupling Reactions, in Preparative Chemistry using Supported Reagents,Pierre Laszlo,ed., Academic Press, Inc,193-212(1987)]을 참조하라. 산화반응에서의 중합 시약의 사용에 관해서는 문헌[참조:J.M.J. Frechet et al., J.Org. Chem., 43, 2618(1978) 및 G. Cainelli et al., J. Am. Chem. Soc., 98,6737(1976)]을 참조하라. 할로겐화 반응에서의 중합시약 사용에 관해서는 문헌[참조:J.M.J.Frechet et al., J. Macromol. Sci. Chem., A-11,507(1977) 및 D. C.Sherrington et al., Eur. Polym. J., 13, 73, (1977)]을 참조하라. 에폭시화반응에서의 중합시약 사용에 관해서는 문헌[참조:J.M.J. Frechet et al., Macromolecules, 8, 130(1975) 및 C.R.Harrison et al., J.Chem. Soc. Chem. Commun., 1009(1974)]을 참조하라. 아실화반응에서의 중합시약 사용에 관해서는 문헌[참조:M.B. Shambhu et al., Tet. Lett., 1627(1973) 및 M.B. Shambhu et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 619(1974)]을 참조하라. 비티히(Wittig) 반응에서의 중합시약 사용에 관해서는 문헌[참조: S.V. McKinley et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 134(1972)]을 참조하라.
중합 시약은 또한 조합 합성과 조합 라이브러리(library)의 제조에 널리 사용되어 왔다. 문헌[참조:F. Balkenhohl et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35, 2288-2337(1996) 및 L.A. Thompson et al., Chem Rev., 96, 555-600(1996)]을 참조하라.
중합 시약은 여과나 선택적 침전에 의해 저 분자량 반응물이나 생성물로부터 쉽게 분리되는 장점을 갖는다. 중합 시약은 또한 아실화반응의 경우에서 처럼 빠르고 양적인 반응에 영향을 주기 위해 과량으로 사용될 수 있다. 또는 고체상 펩티드 합성에서 보듯이, 생성물 형성쪽으로 반응 평형을 유도하여 궁극적으로는 생성물로의 양적 전환을 제공하기 위해 과량의 반응물이 사용될 수 있다. 지지되는 시약과 촉매의 또 다른 장점은 재생 이용할 수 있는 것과 자동화 방법에 쉽게 적용될 수 있다는 것이다. 게다가, 독성과 악취가 있는 시약의 지지되는 유사시약은 사용하기에 좀더 안전하다.
고체상 하이드록실아민 기질을 사용하여 하이드록삼산 화합물을 합성하는 것에 대해 문헌[참조:PCT 출원 공보 제 WO96/26223]에 공개되어 있다.
O-메틸하이드록실아민-폴리스티렌 수지 화합물은 문헌[참조:Prasad et al., J.Steroid Biochem., 18, 257-261(1983)]에 공개되어 있다.
본 발명은 알데히드 케톤, 옥심, 아민 및 하이드록삼산 화합물의 고체상 합성 방법과 그에 유용한 중합 하이드록실아민 수지 화합물을 제공한다.
본 발명은
(a) 화학식 2의 N-알킬화 중합 하이드록삼산 수지 화합물을 화학식 RcM(여기서, Rc는 지방족 또는 아릴 음이온이고 M은 금속양이온이다)의 유기금속 시약과 반응시키고;
(b) 수지로부터 케톤 화합물을 유리시킴을 포함하는, 화학식 1의 케톤 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112005035527876-pat00001
Figure 112005035527876-pat00002
상기식에서,
화학식 1에서 Rc 및 Ra는 독립적으로 지방족이거나 방향족이고,
●은 고체 지지물이고,
L은 없거나 연결 그룹이고,
Rb는 지방족 또는 아릴이다.
다른 한편, 본 발명은
(a) 화학식 2의 N-알킬화 중합 하이드록삼산 수지 화합물을 환원제와 반응시 키고;
(b) 수지로부터 알데히드 화합물을 유리시킴을 포함하는, 화학식 RaCHO(여기서, Ra는 위에서 정의한 바와 같다)의 알데히드 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 2
Figure 112005035527876-pat00003
상기식에서,
●, L, Ra 및 Rb는 상기 정의한 바와 같다.
다른 한편, 본 발명은
(a) 화학식 RaCO2H의 카복실산 화합물을 화학식 3의 중합 하이드록실아민 수지 화합물과 커플링시켜 화학식 4의 중합 하이드록삼산 수지 화합물을 생성하고;
(b) 상기 중합 하이드록삼산 수지 화합물을 화학식 RbLG(여기서, LG는 이탈 그룹이다)의 알킬화제와 반응시킴을 포함하는, 화학식 2의 N-알킬화 중합 하이드록삼산 수지 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 2
Figure 112005035527876-pat00004
Figure 112005035527876-pat00005
Figure 112005035527876-pat00006
상기식에서,
●, L, Ra 및 Rb는 상기 정의한 바와 같다.
다른 한편, 본 발명은
(a) 화학식 5의 N-보호 중합하이드록삼산 수지 화합물을 화학식 RbLG(여기서, LG는 위에서 정의한 바와 같다)의 알킬화제와 반응시켜 화학식 6의 중합 N-보호 N-알킬화 하이드록실아민 수지화합물을 생성시키고;
(b)아민 보호 그룹을 제거하여 화학식 7의 중합 N-알킬화 하이드록실아민 수지화합물을 생성시키고;
(c) 상기 중합 N-알킬화 하이드록실아민 수지 화합물을 화학식 RaCO2H의 카복실산 화합물과 커플링시킴을 포함하는, 화학식 2의 N-알킬화 중합 하이드록삼산 수지 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 2
Figure 112005035527876-pat00007
Figure 112005035527876-pat00008
Figure 112005035527876-pat00009
Figure 112005035527876-pat00010
상기식에서,
●, L, Ra 및 Rb는 상기 정의한 바와 같고,
P는 아민 보호 그룹이다.
다른 한편, 본 발명은
화학식 9의 중합 하이드록삼산 수지 화합물을 산으로 처리함을 포함하는, 화학식 8의 하이드록삼산 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 프로드러그, 이의 산 이소스테르, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물(solvate)의 제조 방법 에 관한 것이다.
Figure 112005035527876-pat00011
Figure 112005035527876-pat00012
상기식에서,
A2는 직접 결합 또는 알킬렌, 또는 NR13(여기서, R13은 수소 또는 알킬이다)이고;
R9는 화학식 -L1-R14의 그룹[여기서, L1은 직접 결합, 또는 알콕시, 아릴, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 하이드록실 또는 옥소로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-6 알킬렌 쇄이고, R14는 수소, 아릴, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로카바모일, 사이클로이미딜, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NH-C(=O)-NH2, (N-카바모일)사이클릭아민, -C=N-O-C(=O)-NH2, -C(=O)-NY1Y2(여기서, Y1과 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬 및 아릴이고, 또는 치환체 Y1Y2N-는 O, S, NH 및 NR13으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4 내지 6 원 사이클릭아민을 형성한다), -NY1SO2아릴, -NHR13, -SR13 또는 -OR13이다]이거나; 그룹 L2-R15[여기서, L2는 카복시 또는 시아노로 임의로 치환되며 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합을 갖거나, 산소 또는 황 원자, 페닐렌, 이미노(-NH-) 또는 알킬이미노 결합 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹이 개재된 탄소수 2 내지 약 6의 직쇄 또는 측쇄의 탄소 쇄를 나타내고, R15는 수소, 아릴, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이다]이거나; R9와 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성하거나; R9와 R11은 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성하고;
R10와 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나;
R10와 R12는 함께 결합을 형성하고;
R11은 -L3-R16의 그룹을 나타내는데, 여기서, L3은 직접 결합,또는 알콕시, 아릴, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 하이드록실 또는 옥소로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-6 알킬렌 쇄이거나; 이중 또는 삼중의 탄소-탄소 결합을 포함하거나, 산소 또는 황 원자, 페닐렌, 이미노(-NH-), 알킬이미노 결합 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹이 개재된 탄소수 2 내지 약 6의 직쇄 또는 측쇄의 탄소 쇄이고; R16은 수소, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로카바모일, 사이클로이미딜, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NH-C(=O)-NH2, (N-카바모일)사이클릭 아민, -C=N-O-C(=O)-NH2, -C(=O)-NY1Y2[여기서, Y1과 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬 및 아릴이고, 치환체 Y1Y2N-는 O, S, NH 및 NR13으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4 내지 6 원 사이클릭아민을 형성한다] 또는 -NY1SO2아릴이거나, 또는 R11와 R9은 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성하거나; R11와 R12은 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성하고;
Ar은
(ⅰ)
Figure 112005035527876-pat00013
및 (ⅱ)
Figure 112005035527876-pat00014
중에서 선택된 그룹인데, 여기서 R17은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 약 6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹이거나, Z3이 직접 결합일 때 R17은 또한 수소 원자, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 나타낼 수 있고,
R18은 임의로 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 부분적으로 포화된 비사이클로아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내고;
R19는 R20, -OR20, -SR20, -SOR20, -SO2R20, -SO2NR20R21, -NR20SO2R21, -NR20R21, -O(C=O)NR20R21, -NR20C(=O)R21, -N(OH)C(=O)R20 또는 -C(=O)N(OH)R21를 나타내고, 여기서, R20과 R21은 같거나 다를 수 있으며 각각 수소원자, 또는 알킬, 알케닐, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 그룹을 나타내거나, NR20R21그룹은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7 원 사이클릭 아민을 나타내고, R18이 치환된 사이클로알킬 그룹인 경우, 사이클로알킬 그룹은 OR23, SR24, SOR24, SO2R24, NH2, NR13R24, =NOR24, =NOH, =NNHR24, =NOCONHR24, =NCO2R24, SOR24, NHCOR24, NHSO2R24, SO2NR13R24, R23, CONHR24, CONHCH2CO2R13, CONR24R13 또는 N3 중에서 선택된 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 치환체로 치환되며; R23은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R24는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 치환체 NR13R24은 O, S, NH 또는 NR13으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4 내지 7 원 사이클릭 아민을 형성하고, R18이 질소 원자를 포함하는 치환된 헤테로사이클로알킬 그룹을 나타내는 경우, 고리는 고리의 탄소 원자중 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3)에서 치환되고 치환체는 옥 소, 시아노, CO2R13, CONHCH2CO2R13, 아릴, 아릴알킬, 알킬 또는 하이드록시알킬 중에서 선택되고/되거나 고리의 질소 원자에서 치환되고 치환체는 R13, (CH2)nCO2H, (CH2)nCO2R24, (CH2)nCONR13R24, (CH2)nCOR24, CONH2, CONHR24, COR24, SO2R24 또는 OR24 중에서 선택되고;
A3는 직접 결합, 또는 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 옥소, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-6 알킬렌 쇄이거나; A3는 이중 또는 삼중의 탄소-탄소 결합을 포함하거나 산소 또는 황 원자, 페닐렌, 이미노(-NH-) 또는 알킬이미노 결합 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹이 개재된 탄소수 2 내지 약 6의 직쇄 또는 측쇄의 탄소 쇄이고;
Z1와 Z3는 각각 산소 또는 황 원자, 직접 결합 또는 NH를 나타내고;
Z2는 산소 또는 황 원자 또는 직접 결합을 나타내고;
B, C, D 및 E는 독립적으로 탄소 또는 O, S, N, NOR22 또는 NR22(여기서, R22는 수소 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 아릴, 아릴 C1-4 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-4 알킬 그룹이다)로부터 선택된 헤테로원자를 나타내거나, B, C, D 또는 E 중에서 3개는 탄소 또는 O, N, NR22 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 하나는 직접 결합이지만, 2개의 O 또는 S 원자가 인접한 화합물은 제외되며, B, C, D 및 E를 연결하는 결합은 단일 결합이거나 이중 결합일 수 있고;
Q1, Q2 및 Q3는 같거나 다를 수 있고 각각 CH 또는 CX1 결합 또는 질소 원자를 나타내고, X1은 할로겐 원자를 나타내고;
n은 0, 1 또는 2이고;
●와 L은 위에서 정의한 바와 같다.
다른 한편, 본 발명은
화학식 3의 중합 하이드록실아민 수지 화합물을 화학식 11의 카보닐 화합물과 반응시킴을 포함하는, 화학식 10의 중합 옥심 에테르 수지 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112005035527876-pat00015
화학식 3
Figure 112005035527876-pat00016
Figure 112005035527876-pat00017
상기식에서,
●와 L은 본원에서 정의한 바와 같고,
Rd와 Re는 독립적으로 H, 지방족 또는 방향족이다.
다른 한편, 본 발명은
화학식 10의 중합 옥심 에테르 수지 화합물을 환원적으로 절단시킴을 포함하는, 화학식 12의 α-아민 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112005035527876-pat00018
화학식 10
Figure 112005035527876-pat00019
상기식에서,
Rd와 Re는 독립적으로 H, 지방족 또는 아릴이나, Rd와 Re 둘다가 H인 것은 아니며,
●와 L은 본원에서 정의한 바와 같다.
다른 한편, 본 발명은
(a) 화학식 10의 중합 옥심 에테르 화합물을 화학식 RfM(여기서, Rf는 지방족 또는 방향족 음이온이고 M은 금속 양이온이다)의 유기금속 시약과 반응시켜 화학식 14의 중합 α-치환된 하이드록실아민 수지 화합물을 생성시키고;
(b) α-치환된 하이드록실아민 수지 화합물을 환원적으로 절단시킴을 포함하는, 화학식 13의 치환된 α-아민 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112005035527876-pat00020
화학식 10
Figure 112005035527876-pat00021
Figure 112005035527876-pat00022
상기식에서, Rd와 Re는 독립적으로 H, 지방족 또는 아릴이나, 단, Rd와 Re 둘다가 H인 것은 아니며, Rf는 지방족 또는 방향족이고,
●와 L은 본원에서 정의한 바와 같다.
다른 한편, 본 발명은
(a) 화학식 16의 α,β-불포화 중합 하이드록삼산 에스테르 수지 화합물을 티오페놀 및 라디칼 개시제(initiator)로 처리하여 화학식 17의 중합 옥시밀 락톤 화합물을 형성시키고;
(b) 이 중합 옥시밀 락톤 화합물을 수성 산으로 처리함을 포함하는, 화학식 15의 락톤 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112005035527876-pat00023
Figure 112005035527876-pat00024
Figure 112005035527876-pat00025
상기식에서,
Rg, Rh 및 Ri는 지방족 또는 방향족이고, Ph는 페닐이고,
●와 L은 본원에서 정의한 바와 같다.
다른 한편, 본 발명은
화학식 3의 중합 하이드록실아민 수지 화합물을 화학식 18의 α,β-불포화 카복실산 에스테르 화합물과 반응시킴을 포함하는, 화학식 16의 α,β-불포화 중합 하이드록삼산 에스테르 수지 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 16
Figure 112005035527876-pat00026
화학식 3
Figure 112005035527876-pat00027
Figure 112005035527876-pat00028
상기식에서,
●, L, Rg, Rh 및 Ri는 본원에서 정의한 바와 같다.
다른 한편, 본 발명은
(a) 화학식 20의 중합 아세토페논 옥심 화합물을 트리알킬틴 하이드라이드와 라디칼 개시제로 처리하여 화학식 21의 중합 α-사이클릭 하이드록실아민 수지 화합물을 형성시키고;
(b) 이 중합 α-사이클릭 하이드록실아민 수지 화합물을 수성 산으로 처리함을 포함하는, 화학식 19의 α-사이클릭 하이드록실아민 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112005035527876-pat00029
Figure 112005035527876-pat00030
Figure 112005035527876-pat00031
상기식에서,
Rj 및 Rk는 지방족 또는 방향족이고, Q는 -O- 또는-CH2-이고,
●와 L은 본원에서 정의한 바와 같다.
다른 한편, 본 발명은
화학식 21의 중합 α-사이클릭 하이드록실아민 수지 화합물을 환원적으로 절단함을 포함하는,
화학식 22의 α-사이클릭 아미노 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112005035527876-pat00032
화학식 21
Figure 112005035527876-pat00033
상기식에서,
Rj 및 Rk는 지방족 또는 방향족이고, Q는 -O- 또는-CH2-이고,
●와 L은 본원에서 정의한 바와 같다.
다른 한편, 본 발명은
(a) 화학식 24의 중합 아세토페논 옥심 화합물을 트리알킬틴 하이드라이드와 라디칼 개시제로 처리하여 화학식 25의 중합 α-사이클릭 하이드록실아민 수지 화합물을 형성시키고;
(b) 중합 α-사이클릭 하이드록실아민 수지 화합물을 수성 산으로 처리함을 포함하는, 화학식 23의 α-사이클릭 하이드록실아민 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112005035527876-pat00034
Figure 112005035527876-pat00035
Figure 112005035527876-pat00036
상기식에서,
Rj, Rk 및 Rl은 지방족 또는 방향족이고, Q는 -O- 또는-CH2-이고,
●와 L은 본원에서 정의한 바와 같다.
다른 한편, 본 발명은
화학식 25의 중합 α-사이클릭 하이드록실아민 수지 화합물을 환원적으로 절단시킴을 포함하는, 화학식 26의 α-사이클릭 아미노 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112005035527876-pat00037
화학식 25
Figure 112005035527876-pat00038
상기식에서,
Rj, Rk 및 Rl은 지방족 또는 방향족이고, Q는 -O- 또는-CH2-이고,
●와 L은 본원에서 정의한 바와 같다.
다른 한편, 본 발명은
화학식 5의 N-보호된 하이드록실아민 수지 화합물에 관한 것이다.
화학식 5
Figure 112005035527876-pat00039
상기식에서,
●와 L은 본원에서 정의한 바와 같고,
P는 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질을 제외한 아민 보호 그룹이다.
다른 한편, 본 발명은
화학식 27의 중합 테트라플루오로페닐 하이드록실아민 수지 화합물에 관한 것이다.
Figure 112005035527876-pat00040
상기식에서,
●, A, R3 및 R4는 본원에서 정의한 바와 같고,
P1은 아민 보호 그룹이다.
용어의 정의
위에서 사용되었고, 발명의 명세서에 걸쳐 사용되는 다음의 용어들은 별다른 지시가 없으면 다음의 의미를 갖는 것으로 한다.
"고체 지지물"은 사용된 매질에 실질적으로 불용성일 뿐 아니라 본원에서 기술된 시약 및 반응 조건에 불활성인 기질을 말한다. 대표적인 고체 지지물은 규조토, 실리카 겔 및 조절 공극 유리(controlled pore glass)와 같은 무기 기질; 1 내지 2% 코폴리스티렌 디비닐 벤젠(겔형) 및 20 내지 40% 코폴리스티렌 디비닐벤젠(거대 공극형)을 포함하는 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴아미드, 셀룰로오스 등을 포함하는 유기 고분자 및; 규조토 입자의 매트릭스내에서 지지되는 폴리아크릴아미드와 같은 복합 무기/중합 조성물이 있다. 문헌[참조:J.M.Stewart and J.D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd.Ed.,Pierce Chemical Co.(Chicago, IL,1984)]을 참조하라.
게다가, "고체 지지물"은 Technical Manual, MultipinTM SPOC, Chiron Technologies(1995)와 그 참고사항에 기술된 핀(pin)과 같은 2차 불활성 지지물에 부착된 상기 고체 지지물을 포함하며, 그 핀은 아미노 작용기화된(functionalized) 메타크릴레이트 공중합체와 그래프트되어 있고 분리가능한 폴리에틸렌- 또는 폴리프로필렌을 기초로 하는 헤드(head)와 불활성 스템(stem)으로 구성되어 있다.
또한, "고체 지지물"은 여러 용매에 용해되지만 침전 용매의 첨가로 침전될 수 있는, 문헌[참조:Janda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92,6419-6423(1995) and S. Brenner, WO 95/16918]에 기술된 폴리에틸렌 글리콜 지지물과 같은 중합 지지물을 포함한다.
"중합 하이드록실아민 수지 화합물"은 당해 분야에서 알려진 대로 화학적으로 변형시켜 다수의 하이드록실아민(-ONH2) 또는 보호된 하이드록실아민(-ONHP) 그룹을 결합시킨 상기 고체 지지물을 의미한다. 하이드록실아민 또는 보호된 하이드록실아민 그룹은 고체 지지물에 직접 공유 결합되거나 연결 그룹을 통한 공유 결합에 의해 고체 지지물에 부착된다. 본 발명의 방법 국면에 따른 중합 하이드록실아민 수지 화합물은 본원에서 하기의 화학식 3 또는 화학식 5로 지정된다.
화학식 3
Figure 112005035527876-pat00041
또는 화학식 5
Figure 112005035527876-pat00042
상기식에서,
●은 본원에서 정의된 고체 지지물이고, L은 없거나 연결 그룹이고, P는 아민 보호 그룹이다.
"연결 그룹" 및 " 연결체(linker)"는 아미노 또는 아미노메틸 작용기를 고체 지지물에 공유 결합으로 연결시키는 그룹이다. 연결 그룹은 본원에서 기술된 시약과 반응조건에 일반적으로 불활성이다.
"아민 보호 그룹"은 합성 과정에서 바람직하지 않은 반응으로부터 아미노 그룹을 보호하고 선택적으로 제거되도록 하는 이분야에서 알려진 제거 용이한 그룹을 의미한다. 아민 보호 그룹의 사용은 합성 과정에서 바람직하지 않은 반응으로부터의 보호를 위해 그분야에서 잘 알려져 있고 많은 이런 보호 그룹들이 알려져 있다. 예를 들면, 문헌[참조: T.H.Greene and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York(1991)]과 그 참고 문헌을 참조한다. 대표적인 아민 보호 그룹에는 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, o-니트로페닐아세틸, o-니트로페녹시아세틸, 트리플루오로아세틸, 아세토아세틸, 4-클로로부티릴, 이소부티릴, o-니트로신나모일, 피콜리노일, 아실이소티오시아네이트, 아미노카프로일, 벤조일, 메톡시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc), 2,2,2-트리플루오로에톡시카보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카보닐(Teoc), 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐(BOC), 1,1-디메틸프로피닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐(Cbz), p-니트로벤질옥시카보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐(Aloc), 2-(p-바이페닐)이소프로필옥시카보닐(Bpoc), 아다만틸옥시카보닐(Adoc), 2-(3,5-디메톡시페닐)-프로필-2-옥시카보닐(Ddz), t-부틸(t-Bu), p-메톡시벤질옥시카보닐(Moz), p-니트로벤질옥시카보닐(4-NO2-Z), 2-(페닐설포닐)에톡시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, o-니트로벤질옥시카보닐, 1-(2-옥소-1,2-디페닐에틸)메틸옥시카보닐, (1,3-디티온-2-일)메톡시카보닐(Dmoc), 피리딜에틸(Pyoc), 4-니트로페닐알릴옥시카보닐(Noc), 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 디메틸-t-부틸 실릴, o-니트로벤질설포닐(o-Nbs), p-니트로벤질설포닐(p-Nbs), 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤젠설포닐등이 있다.
"천연 아미노산"은 카복실레이트 그룹의 α 자리에 아미노 그룹을 갖는 카복실산 화합물, 예를 들어, 화학식 H2N-CHR-CO2H(여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같이 지방족 또는 방향족이다)의 화합물이다. 바람직한 아미노산은 α-탄소에 L 입체화학(stereochemistry)을 갖는다. 가장 바람직한 천연 아미노산은 소위 천연 α 아미노산, 예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 히스티딘이다.
"펩티드" 및 "폴리펩티드"는 단량체가 천연 또는 비천연 아미노산 잔기(residue)이고 아미드 결합으로 연결된 중합체를 의미한다. "펩티드 주쇄"라는 용어는 아미노산 잔기를 연결시키는 아미드 결합의 연속물을 의미한다. "아미노산 잔기" 라는 용어는 펩티드 또는 폴리펩티드로 결합되는 개개의 아미노산 단위를 의미한다.
"비천연 아미노산"은 카복실레이트 그룹의 α 이외의 자리에 아미노 그룹을 갖는 카복실산 화합물을 말한다. 대표적인 비천연 아미노산은 β-알라닌 및 γ-아미노부티르산을 포함한다.
"지방족"은 방향족 고리를 포함하지 않는 화합물 또는 라디칼을 의미한다. 대표적인 지방족 그룹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 등을 포함한다.
"방향족"은 한 개 이상의 방향족 고리를 포함하는 화합물 또는 라디칼을 의미한다. "방향족 고리"는 본원에서 정의된 아릴, 헤테로아릴 모두를 포함한다. 대표적인 방향족 그룹은 아릴, 아릴알케닐, 아릴알킬, 아릴알키닐, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알키닐 등이 있다.
"산 바이오이소스테르"는 넓은 범위에서 유사한 생물학적 성질을 나타내면서 화학적 및 물리적 유사성을 갖는 그룹을 의미한다. 문헌[참조:Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986,21,p283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993,33,p576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design";Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, p34-38 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Teochem, 1995,343, p105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"]을 참조한다. 적당한 산 바이오이소스테르의 예는 -C(=O)-NH-OH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, 설포, 포스포노, 알킬설포닐카바모일, 테트라졸릴, 아릴설포닐카바모일, 헤테로아릴설포닐카바모일, N-메톡시카바모일, 3-하이드록시-3-사이클로부텐-1,2-디온, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐 또는 3-하이드록시이소옥사졸릴 및 3-하이드록시-1-메틸피라졸릴 과 같은 헤테로사이클릭 페놀이 있다.
"아실"은 H-CO- 또는 본원에서 정의된 알킬 그룹을 포함하는 알킬-CO- 그룹을 의미한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 포함한다. 아실 그룹의 예에는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일 및 팔미토일이 있다.
"아실아미노"는 본원에서 정의된 아실을 포함하는 아실-NH- 그룹이다.
"알케닐"은 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 탄소수가 약 2 내지 약 15인 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 탄소수가 약 2 내지 12인 쇄이다; 탄소원자수가 약 2 내지 약 4인 쇄가 더 바람직하다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급알킬 그 룹이 선형 알케닐 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 약 2 내지 약 4의 탄소원자 쇄를 의미한다. 알케닐 그룹은 하나 이상의 할로 또는 사이클로알킬로 치환될 수 있다. 알케닐 그룹의 예에는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 사이클로헥실부테닐 및 데세닐이 있다.
"알콕시"는 본원에서 정의된 알킬그룹을 포함하는 알킬-O- 그룹을 의미한다. 알콕시 그룹의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시가 있다.
"알콕시알킬"은 본원에서 독립적으로 정의된 알킬 그룹을 포함하는 알킬-O-알킬- 그룹을 의미한다. 알콕시알킬의 예에는 메톡시에틸, 에톡시메틸, n-부톡시메틸 및 사이클로펜틸메틸옥시에틸이 있다.
"알콕시카보닐"은 본원에서 정의된 알킬 그룹을 포함하는 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐 그룹의 예에는 메톡시- 및 에톡시카보닐이 있다.
"알킬"은 쇄에 약 1 내지 약 15의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄에 1 내지 약 12의 탄소원자를 갖는다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬그룹이 선형 알킬 쇄에 부착된 것을 말한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄인 약 1 내지 약 4의 탄소원자 쇄를 의미한다. 알킬 그룹은 하나 이상의 할로, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로 치환될 수 있다. 알킬 그룹의 예에는 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실이 있다. R9를 위해 바람직한 알킬 그룹은 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 에틸이 있다.
"알킬설피닐"은 본원에서 정의된 알킬그룹을 포함하는 알킬-SO- 그룹을 의미한다. 알킬그룹이 저급알킬인 것이 바람직하다.
"알킬설포닐"은 본원에서 정의된 알킬그룹을 포함하는 알킬-SO2- 그룹을 의미한다. 알킬그룹이 저급알킬인 것이 바람직하다.
"알킬티오"는 이전에 기술된 알킬 그룹을 포함하는 알킬-S- 그룹을 의미한다. 알킬티오 그룹의 예에는 메틸티오, 에틸티오, i-프로필티오 및 헵틸티오가 있다.
"알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄에 약 2 내지 약 15의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄에 2 내지 약 12의 탄소원자를 갖는다; 쇄에 약 2 내지 약 4의 탄소원자를 갖는 것이 더 바람직하다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬그룹이 선형 알케닐 쇄에 부착된 것을 말한다. 알키닐 그룹의 예에는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, i-부티닐, 3-메틸부트-2-이닐 및 n-펜티닐이 있다.
"아로일"은 본원에서 정의된 아릴 그룹을 포함하는 아릴-CO- 그룹을 의미한다. 예에는 벤조일 및 1- 및 2-나프토일이 있다.
"아로일아미노"는 본원에서 정의된 아로일 그룹을 포함하는 아로일-NH- 그룹을 의미한다.
그룹이거나 그룹의 일부인 "아릴"은 약 6 내지 약 10의 탄소원자를 갖고 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 카르보사이클릭 잔기(moiety)를 의미한다. 아릴의 예에는 페닐 또는 나프틸 또는 같거나 다른 하나 이상의 아릴 그룹 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸이 있다. 여기서, "아릴 그룹 치환체"는 아실, 아실아미노, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 아로일, 아로일아미노, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알콕시카보닐, 아릴알킬, 아릴알킬티오, 아릴옥시, 아릴옥시카보닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 카복시, 시아노, 할로, 헤테로아로일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴옥시, 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, Y1Y2N-, Y1Y2NCO- 또는 Y1Y2NSO2-(여기서, Y1과 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬 및 아릴이거나, 또는 N 원자를 통하여 서로 연결된 Y1과 Y2는 O, S, NH 또는 NR13으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-7의 구성원자수를 갖는 헤테로실릴을 형성한다)을 포함한다. 바람직한 아릴 그룹 치환체는 아실, 아실아미노, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬티오, 아로일, 시아노, 할로, 수소, 하이드록시, 니트로, Y1Y2N-, Y1Y2NCO- 또는 Y1Y2NSO2-(여기서, Y1과 Y2는 독립적으로 수소 및 알킬이다)을 포함한다.
"아릴알케닐"은 이전에 기술된 아릴 및 알케닐을 포함하는 아릴-알케닐- 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴알케닐은 저급알케닐 잔기를 포함한다. 아릴알케닐 그룹의 예는 스티릴 및 페닐알릴을 포함한다.
"아릴알킬"은 이전에 기술된 아릴 및 알킬을 포함하는 아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴알킬은 저급 알킬 잔기를 포함한다. 아릴알킬 그룹의 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프틀렌메틸을 포함한다.
"아릴알킬옥시"는 이전에 기술된 아릴알킬 그룹을 포함하는 아릴알킬-O- 그룹을 의미한다. 아릴알킬옥시 그룹의 예에는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다.
"아릴알킬옥시알케닐"은 이전에 기술된 아릴알킬 및 알케닐 그룹을 포함하는 아릴알킬-O-알케닐 그룹을 의미한다. 아릴알킬옥시알케닐 그룹의 예에는 3-벤질옥시알릴이 있다.
"아릴알킬옥시알킬"은 이전에 기술된 아릴알킬 및 알킬 그룹을 포함하는 아릴알킬-O-알킬 그룹을 의미한다. 아릴알킬옥시알킬 그룹의 예에는 벤질옥시에틸이 있다.
"아릴알콕시카보닐"은 아릴알킬-O-CO-그룹을 의미한다. 아릴알콕시카보닐그룹이 예에는 벤질옥시카보닐이 있다.
"아릴알킬티오"는 이전에 기술된 아릴알킬을 포함하는 아릴알킬-S- 그룹을 의미한다. 예에는 벤질티오가 있다.
"아릴알키닐"은 이전에 기술된 아릴 및 알키닐을 포함하는 아릴-알키닐- 그 룹을 의미한다. 바람직한 아릴알키닐은 저급 알키닐 잔기를 포함한다. 아릴알키닐 그룹의 예에는 페닐아세틸에닐이 있다.
"아릴옥시"는 이전에 기술된 아릴 그룹을 포함하는 아릴-O- 그룹을 의미한다. 아릴옥시 그룹의 예에는 페녹시 및 나프톡시가 있다.
"아릴옥시알케닐"은 이전에 기술된 아릴 또는 알케닐 그룹을 포함하는 아릴-O-알케닐- 그룹을 의미한다. 아릴옥시알케닐 그룹의 예에는 페녹시알릴이 있다.
"아릴옥시알킬"은 이전에 기술된 아릴 또는 알킬 그룹을 포함하는 아릴-O-알킬- 그룹을 의미한다. 아릴옥시알킬 그룹의 예에는 페녹시프로필이 있다.
"아릴옥시카보닐"은 이전에 기술된 아릴 그룹을 포함하는 아릴-O-CO- 그룹을 의미한다. 아릴옥시카보닐 그룹의 예에는 페녹시- 및 나프톡시카보닐이 있다.
"아릴설피닐"은 이전에 기술된 아릴 그룹을 포함하는 아릴-SO- 그룹을 의미한다.
"아릴설포닐"은 이전에 기술된 아릴 그룹을 포함하는 아릴-SO2- 그룹을 의미한다.
"아릴티오"은 이전에 기술된 아릴 그룹을 포함하는 아릴-S- 그룹을 의미한다. 예에는 페닐티오 및 나프틸티오가 있다.
"(N-카바모일)사이클릭 아민"은 환의 탄소원자중의 하나가 그룹 N-C(=O)-NH2로 대체된 5 내지 7의 구성원자수를 갖는 사이클로알킬 환 시스템을 의미한다. (N-카바모일)사이클릭 아민의 예에는 N-카바모일피페리디닐이 있다.
"벤질"은 페닐 환이 알킬, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐-CH2- 그룹을 의미한다.
"사이클로알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 모노사이클릭 사이클로알케닐 환에는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐이 있고; 더 바람직한 것은 사이클로펜테닐이다. 바람직한 멀티사이클릭 사이클로알케닐 환은 노보네닐(norbornenyl)이다. 사이클로알케닐 그룹은 하나 이상의 할로, 메틸렌(H2C=) 또는 알킬로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬 환의 예에는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있다. R18의 경우에 바람직한 모노사이클릭 사이클로알킬 환은 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. R19의 경우에 바람직한 모노사이클릭 사이클로알킬 환은 사이클로프로필이다. 멀티사이클릭 사이클로알킬 환의 예에는 과하이드로나프틸, 아다만트-(1-또는 2-)일 및 노보닐(norbornyl) 및 스피로[4,4]논-2-일과 같은 스피로비사이클릭 그룹이 있다. 사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 할로, 메틸렌(H2C=) 또는 알킬 그룹으로 치환될 수 있다. R18의 경우에 바람직한 모노사이클릭 사이클로알킬 환은 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포한한다. R19의 경우에 바람직한 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필을 포함한다.
"사이클로알킬옥시"은 이전에 기술된 사이클로알킬 그룹을 포함하는 사이클로알킬-O- 그룹을 의미한다. 사이클로알킬옥시 그룹의 예에는 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시가 있다.
"사이클로카바모일알킬"은 하기 화학식
Figure 112005035527876-pat00043
또는
Figure 112005035527876-pat00044
를 의미하며,
여기서, 사이클로카바모일 그룹은 옥소옥스아자헤테로사이클릴 환 잔기로 구성되고, 알킬 그룹은 이전에 기술된 바와 같다. 알킬 잔기는 카바모일 잔기의 탄소 원자나 질소 원자를 통해 카바모일에 부착될 수 있다. 사이클로카바모일알킬 그룹의 예에는 N-옥사졸리디닐프로필이 있다.
"사이클로이미딜"은 하기 화학식
Figure 112005035527876-pat00045
,
Figure 112005035527876-pat00046
또는
Figure 112005035527876-pat00047
를 의미하며,
여기서, 이미드 그룹은 옥소디아자헤테로사이클릴 환 잔기로 구성되고 알킬 그룹은 이전에 기술된 바와 같다. 알킬 잔기는 카바모일 잔기의 탄소 원자나 질소 원자를 통해 카바모일에 부착된다. 이미드알킬 그룹의 예에는 N-프탈이미드프로필이 있다.
"할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 의미한다. 플루오로, 클로로, 브로모가 바람직하며, 플루오로 또는 클로로가 더 바람직하다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 본원에서 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 할로알킬 그룹에는 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로메틸 등이 있다.
"헤테로아로일"은 본원에서 정의된 헤테로아릴 그룹을 포함하는 헤테로아릴-CO- 그룹을 의미한다. 헤테로아로일 그룹의 예에는 피리딜카보닐이 있다.
그룹 또는 그룹의 일부인 "헤테로아릴"은 약 5 내지 약 10개의 구성원을 갖고 환 구성원자중 하나 이상이 탄소이외의 원자(예를 들면, 질소, 산소, 황)인 임의로 치환된 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다. "헤테로아릴"은 또한 하나 이상의 아릴 그룹 치환체로 치환될 수 있다. 적당한 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹의 예에는, 위에서 정의된 하나 이상의 아릴 그룹치환체로 임의로 치환된, 퓨릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 1,2,3- 및 1,2,4-트리아졸릴 그룹이 있다. R18 또는 R19가 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹을 포함할 때 이것은 특히 임의로 치환된 "아자헤테로아릴" 그룹( 여기서, "아자헤테로아릴"이란 용어는 약 5 내지 10개의 환 구성원을 갖고 환 구성원 중 하나 이상이 질소인 헤테로아릴 그룹을 의미한다)을 나타낼 수 있다. R18 또는 R19내의 헤테로아릴 그룹의 임의의 치환체의 예에는 할로겐 원자 및 알킬, 아릴, 아릴알킬, 하이드록시, 옥소, 하이드록시알킬, 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), 알콕시, 할로알콕시(예를 들면, 트리플루오로메톡시), 아릴옥시, 및 아릴알킬옥시 그룹이 있다. R18에 바람직한 헤테로아릴 그룹은 임의로 치환된 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 1,2,4-옥사디아졸 또는 1,3,4-옥사디아졸을 포함한다. R19에 바람직한 헤테로아릴 그룹에는 임의로 치환된 피리딜이 있다.
"헤테로아릴알케닐"은 이전에 기술된 헤테로아릴 및 알케닐을 포함하는 헤테로아릴-알케닐- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴알케닐은 저급 알케닐 잔기를 포함한다. 헤테로아릴알케닐 그룹의 예에는 4-피리딜비닐이 있다.
"헤테로아릴알킬"은 이전에 기술된 헤테로아릴 및 알킬을 포함하는 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴알킬은 저급 알킬 잔기를 포함한다. 헤테로아릴알킬 그룹의 예에는 4-피리딜메틸이 있다.
"헤테로아릴알킬옥시"는 이전에 기술된 헤테로아릴알킬 그룹을 포함하는 헤테로아릴알킬-O- 그룹을 의미한다. 헤테로아릴알킬옥시 그룹의 예에는 4-피리딜메틸옥시가 있다.
"헤테로아릴알킬옥시알케닐"은 이전에 기술된 헤테로아릴알킬 및 알케닐 그 룹을 포함하는 헤테로아릴알킬-O-알케닐- 그룹을 의미한다. 헤테로아릴알킬옥시알케닐 그룹의 예에는 4-피리딜메틸옥시알릴이 있다.
"헤테로아릴알킬옥시알킬"은 이전에 기술된 헤테로아릴알킬 및 알킬 그룹을 포함하는 헤테로아릴알킬-O-알킬- 그룹을 의미한다. 헤테로아릴알킬옥시알킬 그룹의 예에는 4-피리딜메틸옥시에틸이 있다.
"헤테로아릴알키닐"은 이전에 기술된 헤테로아릴 및 알키닐을 포함하는 헤테로아릴-알키닐- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴알키닐은 저급 알키닐 잔기를 포함한다. 헤테로아릴알키닐 그룹의 예에는 4-피리딜에티닐이 있다.
"헤테로사이클릴"은 환 시스템 내의 원자 하나 이상이 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 탄소이외의 원자인 약 4 내지 약 10 원 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릴은 하나 이상의 알킬 그룹 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예에는 퀴누클리딘, 펜타메틸렌설피드, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 테트라하이드로퓨라닐이 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 이전에 기술된 헤테로사이클릴 및 알킬을 포함하는 헤테로사이클릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로사이클릴알킬은 저급 알킬 잔기를 포함한다. 헤테로사이클릴알킬 그룹의 예에는 테트라하이드로피라닐메틸이 있다.
"헤테로사이클릴알킬옥시알킬"은 이전에 독립적으로 기술된 헤테로사이클릴 및 알킬 그룹을 포함하는 헤테로사이클릴-알킬-O-알킬- 그룹을 의미한다. 헤테로 아릴알킬 그룹의 예에는 테트라하이드로피라닐-메틸옥시메틸이 있다.
"하이드록시알킬"은 이전에 정의된 알킬을 포함하는 HO-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 포함한다. 하이드록시알킬 그룹의 예에는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸이 있다.
"부분적으로 포화된 비사이클로아릴"은 아릴과 사이클로알킬 그룹이 서로 융합하여 비사이클릭 구조를 형성한 그룹을 의미한다. 아릴알킬 그룹의 예에는 인다닐 및 테트라하이드로나프틸, 특히 인다닐이 있다.
바람직한 양태
본 발명에 따른 알데히드와 케톤의 제조 방법은 반응식 1에 개설되어 있으며, 여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 본원에서 기술된 방법에 사용되는 용매와 시약에 적합한(amenable) 지방족 또는 방향족 그룹이다. Ra 및 Rb는 추가로 치환될 수 있고 하이드록실아민 수지에 부착될 때 추가의 화학적 변형에 적합한 작용기 그룹을 포함할 수 있다. 이런 작용기 그룹은 반응성을 가지고 있어서 아래 기술된 반응에 잠재적으로 관여할 수 있으므로 이런 작용기 그룹은 적당히 보호되어야 한다고 이해된다. 일반적인 작용기 그룹의 보호와 탈보호에 관한 유용한 논문을 위해 문헌[참조:T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York(1991)]과 그 참고 서적을 참조한다. Rc는 유기금속 시약으로서의 사용을 위해 적합한 지방족 또는 방향족 그 룹을 나타낸다.
Figure 112005035527876-pat00048
상기의 반응식 1에 따라, 중합 하이드록실아민 수지 화합물 1은 화학식 RaCO2H의 카복실산 유도체와 커플링되어 중합 하이드록삼산 수지 화합물 2를 형성한다. 커플링 반응은 펩티드 합성분야에서 공지된 활성화제의 존재하에 수행된다. 대표적인 활성화제에는 이소프로필 클로로포르메이트, 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDC), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포닉 클로라이드 (BOP-Cl), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스((디메틸아미노)포스포늄)헥사플루오로포스페이트(BOP), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBROP), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBROP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1.1.3.3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1.1.3.3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로보레이트(HBTU), 2-[2-옥소-1-(2H)-피리딜]-1,1,3,3-비스펜타메틸렌우로늄 테트라플루오로보레이트(TOPPipU), N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)등이 있다. 커플링 반응에 적합한 용매에는 디클로로메탄, DMF, DMSO, THF 등이 있다. 약 2 내지 24시간의 커플링시간은 커플링되는 수지와 카복실산 유도체, 활성화제, 용매 및 온도에 의존한다. 커플링은 약 -10 내지 약 50℃에서, 바람직하게는 상온에서 수행한다.
커플링 반응은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드를 사용하여 상온에서 DMF 중에서 약 12시간에 걸쳐 수행하는 것이 바람직하다.
그 다음 중합 하이드록삼산 수지 화합물 2를 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)와 같은 비친핵성 염기의 존재하에 톨루엔과 같은 불활성 유기 용매를 사용하여 화학식 RbLG의 알킬화제(여기서, LG는 이탈 그룹이다)로 알킬화시켜 N-알킬화 중합 하이드록삼산 수지 화합물 3를 형성한다. 알킬화제 RbLG는 같은 몰 당량 내지 약 25몰 당량까지 과량으로 첨가할 수 있다. 약 15몰 당량이 바람직하다. 비친핵성 염기는 같은 몰 당량 내지 약 10몰 당량까지 과량으로 첨가할 수 있다. 약 5몰 당량이 바람직하다. 이탈 그룹 LG는 위 제시된 반응조건에서 중합 하이드록삼산 수지 화합물 2의 질소 원자에의한 친핵 치환에 적합한 그룹이다. 바람직한 이탈 그룹은 할로겐이다. N-알킬화 중합 하이드록삼산 수지 화합물 3의 샘플을 산 분해(acidolysis)하여 치환된 하이드록삼산을 절단시켜 반응이 만족스럽게 진행됐는 지를 확인할 수 있다.
N-알킬화 중합 하이드록삼산 수지 화합물 3을 화학식 RcM(여기서, Rc는 지방족 또는 방향족 음이온이고 M은 금속 양이온이다)의 유기금속 시약과 반응시키고 산 가수분해하여 케톤 4를 수득한다. 바람직한 유기금속 시약에는 화학식 RcLi의 유기리튬 시약 및 화학식 RcMgX(여기서, X는 할로겐이다)의 그리냐드 시약이 있다. 발명의 이 국면에 따른 바람직한 케톤의 제조에 있어서, N-알킬화 중합 하이드록삼산 수지 화합물 3을 디에틸 에테르 중 RcMgX로 상온에서 약 18시간에 걸쳐 처리한 다음 수성 HCl 또는 수성 KHSO4의 첨가로 반응 혼합물을 급냉(quenching)시켜 케톤 4를 형성한다.
N-알킬화 중합 하이드록삼산 수지 화합물 3을 하이드라이드 환원제로 처리한 후 상기 반응식 1에 도시된 바와 같이 산 가수분해하여 알데히드를 수득한다. 대표적인 하이드라이드 환원제에는 LiAlH4, (iso-Bu)2AlH, LiAlH(O-t-Bu)3, LiAlH4-EtOH, LiAlH4-MeOH 등이 있다. 바람직한 환원제에는 LiAlH4 및 LiAlH4-MeOH 가 있다. 산 가수분해는 수성 KHSO4로 수행하는 것이 바람직하다.
반응식 1에 도시된 바와 같이, N-알킬화 중합 하이드록삼산 수지 화합물 3은 알데히드와 케톤의 합성에 유용한 웨인렙-형(Weinreb-like) 아미드이다(참조: S.Nahm and S. Weinreb, Tet Lett. 1981,22,3815-3818). N-알킬화 중합 하이드록삼 산 수지 화합물은 고체상에서의 반응을 최적화하는데 필요한 벤질, 치환된 벤질, 나프틸 또는 임의의 알킬 그룹과 같은 부피가 큰 친유성(lipophilic) 그룹으로 N-알킬화될 수 있다는 점에서 웨인렙-형 아미드(참조:J.-A. Fehrentz,M.Paris,A. Heitz,J.Velek, C.-F. Winternitz,and J. Martinez. Tet.Lett., 1995,36,7871-7874. b) T.Q.Dinh and R.W. Armstrong, Tet.Lett.,1996,37,1161-1164)로 연결된 종전의 수지 표본에 비해 장점을 갖는다. 예를 들면, N-벤질-O-메틸폴리스티레닐 잔기는 안정한 금속 킬레이트 중간체를 형성하기에 적합하다. 친유성 벤질 그룹은 킬레이트를 방어하여 안정성을 증가하는데 도움이 되는 것으로 생각된다.
알데히드와 케톤의 제조를 위한 바람직한 방법은 반응식 2에 개설되어 있다. 반응식 2에서, "P"는 본원에서 정의된 아민 보호 그룹을 나타낸다.
Figure 112005035527876-pat00049
상기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 중합 하이드록삼산 수지 화합물을 아민 보호 그룹으로 보호하여 N-보호 중합 하이드록실아민 수지 화합물 6를 형성한다. N-보호 중합 하이드록실아민 수지 화합물 6를 상기의 반응식 1에서와 같이 알킬화시켜 N-알킬화 N-보호 중합 하이드록실아민 수지 화합물 7을 형성한다. 아민 보호 그룹을 제거하여 모노 N-알킬화 중합 하이드록실아민 수지 화합물 8을 형성한다. 화합물 8을 화학식 RaCO2H의 카복실산 화합물과 커플링시켜 중합 N-알킬화 하이드록삼산 수지 화합물 3를 형성한다. 여기서 화합물 3는 상기의 반응식 1에서 처럼 케톤 4 또는 알데히드 5로 변환된다.
바람직한 아민 보호 그룹에는 알릴옥시카보닐(Aloc), 벤질옥시카보닐(Cbz), p-메톡시벤질옥시카보닐(Moz), p-니트로벤질옥시카보닐(4-NO2-Z), 트리메틸실릴에톡시카보닐(Teoc), 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, o-니트로벤질옥시카보닐, o-니트로벤질설포닐(o-Nbs), p-니트로벤질설포닐(p-Nbs) 및 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤젠설포닐이 있다. 가장 바람직한 아민 보호 그룹은 알릴옥시카보닐이다.
바람직한 중합 N-보호 하이드록실아민 수지 화합물은
N-알릴옥시카보닐-4-(O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠) 수지,
N-알릴옥시카보닐-4-[4-(O-메틸하이드록실아민)-3-메톡시페녹시]-(N-4-메틸벤즈하이드릴)-부티르아미드-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠) 수지,
N-알릴옥시카보닐-4-(2',4'-디메톡시페닐-O-메틸하이드록실아민)-페녹시메틸 -코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠) 수지,
N-알릴옥시카보닐-4-[4-(1-아민옥시에틸)-2-메톡시-5-니트로페녹시]-(N-4-메틸벤즈하이드릴)-부티르아미드-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠) 수지,
N-알릴옥시카보닐-O-하이드록실아민-2'-클로로트리틸-코폴리스티렌-1% 디비닐벤젠-수지,
N-알릴옥시카보닐-O-하이드록실아민-트리틸-코폴리스티렌-1% 디비닐벤젠-수지,
N-알릴옥시카보닐-5-(4-O-메틸하이드록실아민-3,5-디메톡시페녹시)-발레르산-코폴리스티렌-1%-디비닐벤젠 수지,
N-알릴옥시카보닐-4-(O-메틸하이드록실아민)-2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠) 수지,
N-알릴옥시카보닐-4-(2',4'-디메톡시페닐-O-메틸하이드록실아민)-2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠) 수지,
N-알릴옥시카보닐-4-O-메틸하이드록실아민-3-메톡시페녹시-코폴리스티렌-1% 디비닐벤젠 수지, 또는
N-알릴옥시카보닐-3-하이드록시-잔트하이드롤아민-코폴리스티렌-1% 디비닐벤젠 수지를 포함한다.
가장 바람직한 중합 N-보호 하이드록실아민 수지 화합물은 N-알릴옥시카보닐-4-(O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠) 수지이다.
화학식 RaCO2H의 카복실산 화합물이 천연 또는 비천연 아미노산 또는 펩티드를 나타낼 때, 상기의 반응식 1 및 2에 기술된 과정은 여태까지는 어려웠던 아미노산 또는 펩티드 알데히드 화합물을 수득하기 위한 편리한 방법을 제시한다.
본 발명에 따른 아민 제조 방법은 반응식 3에 요약되어 있다. 반응식 3에서는 Rd 및 Re 가 둘다 H가 아닌 한, Rd 및 Re는 독립적으로 본원에서 기술된 방법에 사용되는 용매와 시약에 적합한 H 또는 지방족 또는 방향족 그룹을 나타낸다. 그룹 Ra,Rb 및 Rc는 추가로 치환될 수 있고 하이드록실아민에 부착될 때 추가의 화학적 변형에 적당한 작용기 그룹을 포함할 수 있다. 이런 작용기 그룹은 반응성을 가지고 있어서 아래 기술된 반응에 잠재적으로 관여할 수 있으므로 이런 작용기 그룹은 적당히 보호되어야 한다고 이해된다. 일반적인 작용기 그룹의 보호와 탈보호에 관한 유용한 논문을 위해 문헌[참조:T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York(1991)]과 그 참고서적을 참조한다. Rf는 유기금속 시약으로서의 사용을 위해 적합한 지방족 또는 방향족 그룹을 나타낸다.
Figure 112005035527876-pat00050
상기의 반응식 3에 도시된 바와 같이, 중합 하이드록실아민 수지 화합물 1을 알데히드 또는 케톤 9와 반응시켜 중합 옥심 에테르 수지 화합물 10을 형성한다. 옥심 형성은 상온에서 디클로로메탄과 같은 적합한 불활성 유기 용매 중에서 중합 하이드록실아민 수지 화합물 1을 팽창시킨 후, 과량의 알데히드 또는 케톤을 첨가함으로써 수행하는 것이 바람직하다. 수지의 환원적 절단, 예를 들면, NaCNBH3 또는 BH3THF와 반응시킨 후 LiAlH4와 반응시켜 아민 11을 수득한다. 중합 옥심 에테르 수지 화합물 10과 화학식 RfM(여기서, Rf는 지방족 또는 방향족 음이온이고, M은 본원에서 정의된 금속 양이온이다)의 유기금속 시약을 반응시켜 중합 α-치환된 하이드록실아민 수지 화합물 12를 수득한다. 예를 들어, BH3THF 또는 LiAlH4를 사용하여 수지로부터 α-아민 13을 분리한다. 문헌[Y. Ukaji et al., Chem. Lett., 173,(1991) and R.P.Dieter et.al., Can.J. Chem. 71, 814(1993)]을 참조하라. 바람직한 금속양이온에는 Li 및 MgX(여기서 X는 할로겐이다)가 있다. 키랄 벤질 하이드록실 아민 연결체와 같은 키랄 보조제(auxiliary)의 도움으로 키랄 α-치환된 아민을 수득한다.
라디칼 고리화를 거쳐 락톤을 제조하는 방법은 반응식 4에 개설되어 있다. 반응식 4에서는 Rg,Rh 및 Ri는 본원에서 정의된 지방족 또는 아릴이다.
Figure 112005035527876-pat00051
반응식 4에 도시된 바와 같이, 중합 하이드록실아민 수지 화합물 1이 α,β-불포화 카복실산 에스테르 화합물 14와 반응하여 중합 옥시밀 수지 화합물 15를 형성한다. 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN)과 티오페놀의 존재하에 벤젠과 같은 불활성 유기 용매속에서 가열함으로써 화합물 15의 라디칼 고리화를 수행하여 중합 g-락톤 수지 화합물 16을 생성한다. 예를 들면, 10%의 수성 HCl을 사용하여 화합물 16을 산 가수분해하여 락톤 17을 생성한다. 문헌[참조:O.Miyata et.al., Tet.Lett., 37, 229-232, (1996)]을 참조한다.
라디칼 고리화로 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 화합물을 제조하는 방법은 반응식 5에서 보여진다. 반응식 5에서 Rj,Rk 및 Rl은 본원에서 정의된 지방족 또는 아릴이다. 반응식 1에서 기술된 방법을 5-, 6- 또는 7- 원 환의 제조를 위해 사용한다. 페놀의 산소 원자를 탄소 원자로 대체하면 카르보사이클이 된다.
Figure 112005035527876-pat00052
Figure 112005035527876-pat00053
반응식 5에 도시된 바와 같이, 중합 하이드록실아민 수지 화합물 1을 아세토페논 화합물 18 및 브로모알켄 화합물 또는 o-브로모벤질 화합물과 반응시켜 중합 아세토페논 옥심 화합물 19 또는 23을 생성시킨다. AIBN 및 트리-n-부틸틴 하이드라이드의 존재하에 벤젠과 같은 불활성 유기 용매속에서 가열함으로서 수행되는 화합물 19 또는 23의 라디칼 고리화를 통해 중합 N-사이클릴 하이드록실아민 수지 화합물 20 또는 24를 생성한다. 화합물 20 또는 24를 산으로 바람직하게는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 사이클릭 하이드록삼산 화합물 21 또는 25를 생성한다. 반응식 3에서 처럼 예를 들어 LiAlH4를 사용하여 화합물 20 또는 24를 환원적으로 절단하여 사이클릭 아민 화합물 22 또는 26을 생성시킨다. 문헌[참조:S.E.Booth et al., J. Chem. Soc. Commum., 1248-1249,(1991)]을 참조한다.
화학식 29(여기서, n 및 Ar, A2, R9, R10, R11 및 R12는 본원에서 정의된 바와 같다)의 하이드록삼산 화합물의 제조를 위한 방법은 반응식 6에서 보여진다.
Figure 112005035527876-pat00054
a) 3-(4-메톡시페닐설포닐)프로피온산(5당량); 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI 5당량); DMF; 25℃;12시간.
b) CH2Cl2 중 50% TFA(100당량); 30분
반응식 6에 따라, 카복실산 화합물 27을 중합 하이드록실아민 수지 화합물 1과 반응식 1에서 처럼 커플링시켜 중합 하이드록삼산 수지 화합물 28을 생성한다. 그 후, 중합 하이드록삼산 수지 화합물 28을 트리플루오로아세트산(TFA)과 같은 산과 디클로로메탄과 같은 불활성 용매로 처리하여 하이드록삼산 화합물 29를 유리시킨다. 수지의 Rink version에 비해 왕 버젼(Wang version)으로부터 하이드록삼산을 절단시키는 데 더 높은 농도의 TFA와 더 긴 반응시간을 필요로 한다. 하이드록삼산을 분리시키기 위한 후처리에서 TFA를 증발시켜 농축하는 동안 샘플을 가열하 는 것은 부산물로서 본래의 하이드록삼산의 N,O-디아실화된 이량체가 상당량 생성됨이 밝혀졌다. 이 부반응을 최소화하기 위해 공비혼합물로서 사용되는 톨루엔으로 실내 온도 이하에서 반응 혼합물을 농축한다.
카복실산 화합물 27의 고체상 합성 방법은 반응식 7에서 도시된다. 반응식 7에서 n 및 Ar, A2, R9, R10, R11 및 R12는 본원에서 정의된 바와 같다.
Figure 112005035527876-pat00055
예를 들면, 중합 하이드록시 수지 화합물 30을 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 및 피리딘의 존재하에 실내 온도정도에서 디에틸 포스포노아세트산으로 처리하여 중합 디에틸포스포노아세톡시 수지 화합물 31을 생성시킨다.
중합 디에틸포스포노아세톡시 수지 화합물 31을 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 약 0℃에서 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기로 처리한 후 화학 식 R11CHO(여기서, R11은 본원에서 정의한 바와 같다)의 알데히드로 상온에서 처리하여 중합 알케노에이트 수지 화합물 32를 생성한다.
중합 알케노에이트 수지 화합물 32를 화학식 Ar-A2-SH(Ar 및 A2은 위에서 정의한 바와 같다)의 티올로 반응시켜 중합 알카노에이트 수지 화합물 33을 생성한다. 상온에서 리튬 하이드록사이드와 같은 온화한 염기 조건하에서 첨가반응이 편리하게 수행될 수 있다.
중합 알카노에이트 수지 화합물 33을 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리함으로써 가수분해하여 산 35(여기서, n은 0이다)를 생성시킨다.
이와 달리, 중합 알카노에이트 수지 화합물 33을 디옥산과 같은 불활성 용매 중에서 상온에서 m-클로로-과벤조산과 같은 산화제로 처리하여 중합 설폭사이드(n=1) 또는 설폰(n=2) 수지 화합물 34를 수득한다. 위에서 기술한 바와 같이 화합물 34를 가수분해하여 카복실산 화합물 35를 수득한다.
중합 하이드록실아민 수지 화합물 1의 제조 방법은 반응식 8에서 도시된다.
Figure 112005035527876-pat00056
반응식 8에 도시된 바와 같이, 미쯔노부(Mitsunobu) 조건(문헌[참조:Misunobu, O., Synthesis 1981, 1])하에서 N-하이드록시프탈이미드와 커플링시키거나, 하이드록시 그룹을 메실레이트와 같은 이탈 그룹으로 변환시킨 후 친핵성 치환하거나, 중합 하이드록시 수지 화합물을 벤젠술폰산과 같은 산 존재하에서 N-하이드록시프탈이미드와 반응시킴으로써 중합 하이드록시 수지 화합물 30을 중합 N-하이드록실프탈이미도 수지 화합물 36으로 변환시킨다. 프탈이미도 그룹의 제거로 중합 하이드록실아민 수지 화합물 1을 수득한다.
예를 들면, 화합물 30이 4-(하이드록시메틸)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지(왕(Wang) 수지)일 때, N-하이드록시프탈이미드는 디이소프로필아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재하에 DMF 중에서 수지와 커플링된다. 프탈이미도 보호는 40℃, THF 중에서 메틸아미노라이시스에 의해 제거된다. 그 반응은 약 2시간에 걸쳐 완성된다. 프탈이미드 보호를 절단하기 위해 메틸아민을 사용하는 것은 일반적으로 사용되는 히드라지노라이시스 과정에 비해 상당한 이점을 갖는다(참조:Wolf et al., Can. J. Chem., 48, 3572,(1970)).
4-(2',4'-디메톡시페닐-O-메틸하이드록실아민)-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지(Rink 수지)가 사용될 때는, 중합 하이드록시 수지 화합물과 N-하이드록시 프탈이미드를 촉매성 벤젠술폰산의 존재하에 DMF중에서 반응시켜 중합 N-하이드록시프탈이미도 수지 화합물 36을 생성함으로써 화합물 1을 제조하는 것이 바람직하다. 그후 프탈이미도 보호 그룹을 약 60℃에서 3급-부탄올중에서 히 드라진 하이드레이트와 반응시킴으로써 제거하여 상응하는 중합 하이드록실아민 수지 화합물을 수득한다.
중합 N-보호 하이드록실아민 수지 6의 또 다른 루트가 반응식 9에서 보여진다.
Figure 112005035527876-pat00057
반응식 9에 따라, 중합 하이드록시 수지 화합물 30을 N,N-디프로텍티드 하이드록실아민 화합물 37(여기서 P 및 P'는 반응식 8에서 기술된 아민 보호 그룹이다)과 커플링시켜 중합 N,N-디프로텍티드 하이드록실아민 화합물 38을 생성한다. 아민 보호 그룹 P'를 선택적으로 제거하여 중합 N-보호 하이드록실아민 수지 화합물 6을 생성한다.
반응식 9에서 기술한 합성의 더 바람직한 실시양태에서는, P는 벤질이고 P'는 알릴옥시카보닐이다. 알릴옥시카보닐 보호 그룹의 선택적인 제거는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)으로 처리함으로서 수행된다.
N,N-디프로텍티드 하이드록실아민 화합물 37은 화학식 H2NOP2(여기서, P2는 하이드록시 보호 그룹이다)의 O-보호 하이드록실아민 화합물에 보호 그룹 P와 P'를 순차적으로 도입함으로서 제조된다. 바람직한 하이드록시 보호 그룹은 알킬이다. 아민 보호 그룹 P와 P'는 유기 합성분야에서 잘 알려진 시약과 반응조건을 사용하여 도입된다. 예를 들면, O-3급-부틸하이록실아민과 알릴옥시클로로포르메이트를 반응시켜 N-알릴옥시카보닐-O-3급-부틸하이드록실아민을 생성한다. 그 다음 N-알릴옥시카보닐-O-3급-부틸하이드록실아민을 벤질 브로마이드와 반응시켜 N-벤질-N-알릴옥시카보닐-O-3급-부틸하이드록실아민을 생성한다. N-벤질-N-알릴옥시카보닐-O-3급-부틸하이드록실아민을 트리플루오로아세트산으로 처리하여 N-벤질-N-알릴옥시카보닐하이드록실아민을 생성한다.
중합 4-(O-메틸하이드록실아민)-2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸 수지 화합물의 제조 방법은 반응식 10에서 보여진다.
Figure 112005035527876-pat00058
반응식 10에 도시된 바와 같이, 클로로메틸폴리스티렌(39,Merrifield 수지)과 같은 중합 클로로메틸 수지 화합물을 4-하이드록시-2,3,5,6-벤조산과 염기존재하에서 반응시켜 4-카복시-2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸 수지 화합물 40을 생성한다. 카복실산 그룹을, 예를들어 LiAlH4, 디이소부틸알미늄 하이드라이드 또는 BH3-THF을 사용하여 환원시켜 4-하이드록시메틸-2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸 수지 화합물 41을 생성한다. 화합물 41을 하이드록시프탈이미도 수지 화합물 42로 변환시키고 반응식 8에서 처럼 프탈이미도 그룹을 제거하여 4-(O-메틸하이드록실아민)-2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠) 수지 화합물 43을 생성한다.
중합 4-(2',4'-디메톡시페닐-O-메틸하이드록실아민)-2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸 수지 화합물의 제조 방법은 반응식 11에서 보여진다.
Figure 112005035527876-pat00059
반응식 11에 도시된 바와 같이, 중합 클로로메틸 수지 화합물을 반응식 10에서 처럼 염기존재하에서 4-페녹시-2,3,5,6-테트라플루오로페닐2,4-디메톡시페닐 케톤 44와 반응시켜 4-(2',4'-디메톡시페닐카보닐)-2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸 수지 화합물 45를 생성한다. 예를 들어, LiBH4를 사용하여 카보닐을 환원시켜 4-(하이드록시메틸-2',4'-디메톡시페닐)-2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸 수지 화합물 46을 생성한다. 화합물 46을 하이드록시프탈이미도 수지 화합물 47로 변환하고 반응식 8에서 처럼 프탈이미도 그룹을 제거하여 4-(2',4'-디메톡시페닐-O-메틸하이드록실아민)-2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸 수지 화합물 48을 생성한다.
바람직한 중합 하이드록실아민 수지 화합물은 L이 연결 그룹인 화합물 1이다.
바람직한 연결 그룹 L은 화학식 28을 갖는다.
Figure 112005035527876-pat00060
상기식에서,
A는 없거나 화학식 -X1-Z-의 그룹이고, 여기서 X1는 -CHR- 또는 -CHR-Y-CO-(CH2)n-(여기서, R은 H, 알킬, 페닐, 또는 -H, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트릴 또는 -NO2로 치환된 페닐이고, Y는 -O- 또는 -NH-이고, n은 1 내지 6의 정수이다)이고, Z는 -O- 또는 -NH-이고;
R1, R1a, R2 및 R2a는 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트릴 또는 -NO2이고;
R3 및 R4는 독립적으로 -H, 알킬, 페닐 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트릴 및 -NO2 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이거나;
또는 R1 및 R2중의 하나가 R3 및 R4 중의 하나 및 이들이 부착된 탄소원자들과 함께 화학식 29의 연결 그룹을 형성한다.
Figure 112005035527876-pat00061
상기식에서,
R1'은 -H, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트릴 또는 -NO2이고;
R6, R7 및 R8은 독립적으로 -H, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트릴 또는 -NO2부터 선택된다.
대표적인 바람직한 중합 하이드록실아민 수지 화합물에는
Figure 112005035527876-pat00062
의 4-(O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠) 수지,
Figure 112005035527876-pat00063
의 4-[4-(O-메틸하이드록실아민)-3-메톡시페녹시]-(N-4-메틸벤즈하이드릴)-부티르아미드-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠) 수지,
Figure 112005035527876-pat00064
의 4-(2',4'-디메톡시페닐-O-메틸하이드록실아민)-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠) 수지,
Figure 112005035527876-pat00065
의 4-[4-(1-아민옥시에틸)-2-메톡시-5-니트로페녹시]-(N-4-메틸벤즈하이드릴)-부티르아미드-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠) 수지,
Figure 112005035527876-pat00066
의 O-하이드록실아민-2'-클로로트리틸-코폴리스티렌-1%-디비닐벤젠 수지,
Figure 112005035527876-pat00067
의 O-하이드록실아민-트리틸-코폴리스티렌-1%-디비닐벤젠 수지,
Figure 112005035527876-pat00068
의 5-(4-O-메틸하이드록실아민-3,5-디메톡시페녹시)-발레르산-코폴리스티렌-1%-디비닐벤젠 수지,
Figure 112005035527876-pat00069
의 4-O-메틸하이드록실아민-3-메톡시페녹시-코폴리스티렌-1%-디비닐벤젠 수지,
Figure 112005035527876-pat00070
의 3-하이드록시-잔트하이드록실아민-코폴리스티렌-1%-디비닐벤젠 수지,
Figure 112005035527876-pat00071
의 4-(O-메틸하이드록실아민)-2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠) 수지 및
Figure 112005035527876-pat00072
의 4-(2',4'-디메톡시페닐-O-메틸하이드록실아민)-2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠) 수지가 있다.
가장 바람직한 중합 하이드록실아민 수지 화합물에는
4-(O-메틸하이드록실아민)-2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠) 수지,
4-(2',4'-디메톡시페닐-O-메틸하이드록실아민)-2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠) 수지,
4-(O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠) 수지 및
4-(2',4'-디메톡시페닐-O-메틸하이드록실아민)-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠) 수지가 있다.
링크(Rink) 처리(참조:H.Rink, Tet.Lett., 28, 3787-3790, 1987)는 짧은 시 간 동안 온화한 산 분해 즉, 10 내지 15분 동안 DCM중 10% TFA 하에서 절단되는 장점이 있다. 그러나, 수지의 비용 때문에 왕 고체 지지물(참조(a) S.S. Wang, J. Am. Chem. Soc.,(1973), 95,1328 b) G. Lu, S. Mojsov, J.P. Tam, and R.B. Merrifield, J.Org. Chem., (1981), 46, 3433)상에서 상응하는 작용기 수지를 합성하는 것이 바람직하다.
테트라플루오로페닐페닐 처리는 불소 NMR을 사용하여, 수지에서 수행되는 반응을 모니터하고로딩함으로써 수지의 편리한 수량화를 위해 특히 유용하다.
본원에서 기술된 방법들은 펩티드 알데히드, 케톤, 하이드록삼산 제조에도 유용하다. 일반적으로, 이 방법은 적당히 N-보호된 일차 아미노산의 카복실 그룹을 수지에 커플링시켜 중합 N-보호 아미노산 하이드록삼산 수지 화합물을 생성함을 포함한다. 그런 다음 아미노산 N-보호 그룹을 제거하고 이 비보호 중합 아미노산 하이드록삼산 수지 화합물을 이차의 적당히 N-보호된 아미노산과 커플링시킨다. 목적 아미노산 잔기가 펩티드로 결합될 때까지 이 방법을 반복한다.
이와 달리, 다수의 아미노산으로 이루어진 펩티드는 둘 이상의 아미노산으로 이루어진 적당히 N-보호된 펩티드 아단위(subunit)를 커플링시켜 중합 N-보호 펩티드 하이드록삼산 수지 화합물을 생성시킴으로서 제조된다. 그런 다음 아미노산 N-보호 그룹을 제거하고 이 비보호 중합 펩티드 하이드록삼산 수지 화합물을 이차의 적당히 N-보호된 아미노산 또는 펩티드와 커플링시킨다. 위에서 기술된 개개의 아미노산 아단위의 순차적인 첨가이외에, 펩티드 아단위를 커플링시킴으로서 폴리펩티드를 제조할 수 있다.
일단 목적 아미노산이 펩티드로 결합되면 중합 펩티드 하이드록삼산 화합물을 유기금속 시약과 반응시킨 후 산 가수분해하여 펩티드 케톤 화합물을 생성시키고; 이를 환원적으로 절단하여 펩티드 알데히드 화합물을 생성시키거나; 또는 산으로 절단하여 펩티드 하이드록삼산 화합물을 생성시킨다. 남아있는 보호 그룹은 수지로부터 펩티드를 절단하기 전에 또는 후에 제거될 수 있다.
본원에서 기술된 펩티드 합성에 사용하기 적당한 N-보호 그룹은 중합 하이드록실아민 수지 화합물과의 커플링 조건에서 안정적이어야 하고 성장 펩티드 사슬의 파괴없이 또는 거기에 포함된 키랄 센터와의 라세미화 없이 쉽게 제거될 수 있어야 한다. 적당한 보호 그룹에는 9-플로레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), t-부틸옥시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 바이페닐이소프로필옥시카보닐, t-아밀옥시카보닐, 이소보닐옥시카보닐, (a,a)디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, o-니트로페닐설페닐, 2-시아노-t-부틸옥시카보닐 등이 있다.
추가로, 이 수지는 알데히드, 케톤 또는 아민의 배열(array) 또는 조합 라이브러리(library) 합성에 있어서 시약, 예를 들면, Ugi 4-성분 축합(문헌[참조:Ivar Ugi, in Isonitrile Chemistry, 1971, p.145, Academic Press])에 있어서 시약으로서 알데히드와 케톤의 조합 라이브러리 또는 배열을 구축하는데 유용하다. 하이드록실아민 결합(bound) 수지는 단일 작용기 그룹 변형뿐만 아니라 조합 라이브러리를 생성하기 위한 다단계 고체 합성에도 사용될 수 있다.
본 발명의 작용기화된 수지는 반응식 12a 및 12b에서 케톤 화합물에 대해 요약된 상이한 알데히드, 케톤 또는 아민 종결 생성물의 복수(multiplicity) 평행 합 성에도 유용하다. 반응식 12a 및 12b에서 Rb 및 Rc는 위에서 정의한 바와 같다. n은 제조하려는 상이한 알데히드, 케톤 또는 아민 생성물의 총 수를 나타내는 정수이다. Ra1-Ran은 독립적으로 본원에서 정의된 지방족 또는 방향족 그룹이다.
Figure 112005035527876-pat00073
복수의 카복실산 화합물 Ra1CO2H-RanCO2H와 단일의 유기금속 화합물 RcMgX를 사용하는 복수의 케톤 화합물의 평행 합성은 반응식 12a에서 보여진다. 반응식 12a에 의하면, 반응식 2에 의해 제조된 N-알킬화 하이드록실아민 수지 화합물 8을 n개의 분획으로 나눈다. 그후 수지의 각각의 분획을 상이한 카복실산 화합물과 커플링시켜 n개의 분획의 중합 N-알킬화 하이드록삼산 수지 화합물을 생성한다. 중합 N-알킬화 하이드록삼산 수지 화합물 각 분획을 화학식 RcX의 그리냐드 시약과 반 응시키고 산 가수분해하여 단일의 유기금속 시약으로부터 유도된 n분획의 케톤을 생성한다.
Figure 112005035527876-pat00074
단일의 카복실산 화합물 RaCO2H와 Rc1MgBr 내지 RcnMgBr의 n개의 상이한 유기금속 화합물을 사용한 n개의 상이한 케톤 화합물의 평행 합성은 반응식 12b에서 보여진다. 반응식 12b에의하면, 중합 N-알킬화 하이드록실아민 수지 화합물을 화학식 RaCO2H의 카복실산과 커플링시킨다. 그후 생성된 중합 N-알킬화 하이드록삼산 수지 화합물을 n개의 분획으로 나눈 후, 중합 N-알킬화 하이드록삼산 수지 화합물의 각 분획을 Rc1MgBr-RcnMgBr의 상이한 그리냐드 시약과 반응시킨 후 산 가수분해하여 단일의 카복실산 화합물로부터 유도된 n개의 상이한 케톤 화합물을 생성시킨다.
본 발명의 작용기화된 수지는 반응식 13에서 요약된 4개의 카복실산 화합물과 4개의 그리냐드 시약으로부터 유도된 케톤 라이브러리를 예로 하는 케톤 또는 아민의 조합 라이브러리를 구축하는데도 유용하다.
Figure 112005035527876-pat00075
Figure 112005035527876-pat00076
반응식 13에 도시된 바와 같이, 중합 N-알킬화 하이드록실아민 수지 화합물 8을 4개의 분획으로 나누고, 각 분획을 상이한 카복실산 화합물과 커플링시켜 4개의 상이한 중합 N-알킬화 하이드록삼산 수지 화합물을 제조한다. 그 후 중합 N-알킬화 하이드록삼산 수지 화합물의 4개의 분획을 함께 혼합하여 단일분으로 만들고 다시 4개의 분획의 중합 N-알킬화 하이드록삼산 수지 화합물로 분할한다. 각각의 분획은 개개의 중합 N-알킬화 하이드록삼산 수지 화합물이 대략 같은 양으로 포함되어 있다. 그런 다음 4분할분을 각각 상이한 Rc1MgBr-Rc4MgBr의 그리냐드 시약과 반응시키고 산 가수분해하여 4개 분획의 케톤 화합물을 제조한다. 각각의 분획은 4개의 상이한 중합 N-알킬화 하이드록삼산 수지 화합물과 단일의 그리냐드 시약과의 각각의 반응 생성물을 나타내는 4개의 화합물을 포함한다. 이런 식으로 복수의 케톤 화합물을 포함하는 조합 라이브러리를 재빨리 구축할 수 있다.
비슷한 방법으로, 각각의 아미노산 또는 펩티드 빌딩 블럭을 사용하여 일련의 분할-재조합을 반복함으로써 펩티드의 조합 라이브러리를 구축할 수 있다.
이전 사항들은 다음의 실시예를 참조하면 더 잘 이해될 수 있다. 실시예는 예시를 위해 적용되는 것이며 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
하기 화학식의 4-(2',4'-디메톡시페닐-O-메틸하이드록실아민)-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠) 수지의 제조.
Figure 112005035527876-pat00077
링크(Rink) 산 수지(1g;0.63mmol)를 상온에서 15분 동안 DMF(10mL) 중에서 팽창시킨다. N-하이드록시프탈이미드(514mg;3.15mmol)를 수지 현탁액에 첨가한 후 벤젠술폰산(19mg;0.13mmol)을 첨가한다. 혼합물을 기계적 교반기로 교반하고 5시간동안 50℃까지 가열한다. 그 다음 혼합물을 상온까지 냉각하고 12시간 동안 추가로 교반한 후, 수지를 여과하고 DMF(5 x 25mL); DMF:H2O(70:30; 5 x 25mL); THF(10 x 25mL); 및 디에틸 에테르(10 x 25mL)로 광범위하게 세척한다. 그런 다음 수지를 밤새 40℃ 고진공에서 건조시킨다. IR 스펙트럼은 1733cm-1에서 프탈이미도 카보닐 스트레치(stretch)에 해당하는 카보닐 흡수를 보여준다. 원소분석: 계산값: 0.28% N. 실험값: 0.26% N. 로딩= 0.18 mmol/g.
수지를 10분 동안 20mL의 3급-부탄올에서 팽창시킨다. 히드라진 하이드레이트(10mL)를 혼합물에 첨가하고 반응물을 12시간 동안 기계적으로 교반하면서 60℃까지 가온한다. 그런 다음 상온까지 냉각시킨다. 수지를 여과하고 DMF(10 x 25mL), THF(10 x 25mL), 및 디에틸 에테르 (10 x 25mL)로 광범위하게 세척한다. 그런 다음 수지를 밤새 40℃ 고진공에서 건조시킨다. 수지Ⅲ의 IR 스펙트럼은 출발 물질에 있었던 1733cm-1에서의 카보닐 스트레치가 소실되었음을 보여준다. 원소분석: %N 실험값= 0.43; 0.42(0.3mmol/g의 로딩 값에 상당하다)
실시예 2
하기 화학식의 N-[3-((4-메톡시페닐)설포닐)프로프-1-일카보닐]4-(2',4'-디메톡시페닐-O-메틸하이드록실아민)-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지의 제조.
Figure 112005035527876-pat00078
4-(2',4'-디메톡시페닐-O-메틸하이드록실아민)-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지(200mg)를 DMF(3mL)에서 팽창시킨다.이 현탁액에 3-(4-메톡시페닐설포닐)프로피온산(610mg; 2.5mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI; 477mg; 2.5mmol)를 상온에서 첨가한다. 혼합물을 상온에서 보르텍스 진탕기에서 12시간 동안 진탕한다. 그런 다음 수지를 여과하고 DMF:H2O(80:20; 5 x 5mL), DMF(5 x 5mL), THF(5 x 5mL) 및 디에틸 에테르 (5 x 5mL)로 광범위하게 세척한다. 수지Ⅳ를 밤새 40℃ 고진공에서 12시간 동안 건조시킨다. IR 스펙트럼은 결합 하이드록사메이트에 상응하는 1675 cm-1 에서 카보닐 흡수를 보여준다.
실시예 3
N-하이드록시-3-(4-메톡시페닐설포닐)프로피온아미드의 제조.
실시예 2에 의해 제조된 무수 N-[3-((4-메톡시페닐)설포닐)프로프-1-일카보닐]4-(2',4'-디메톡시페닐-O-메틸하이드록실아민)-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지(200mg)를 메틸렌 클로라이드(3mL)에서 10분동안 팽창시킨다. 트리 플루오로아세트산(TFA; 0.3mL)을 상온에서 혼합물에 적가하고 생성된 혼합물을 30분동안 진탕시킨다. 수지는 TFA의 첨가로 암청색으로 변한다. 그 다음 혼합물을 여과하고 5mL의 메틸렌 클로라이드로 두 번 세척한다. 여과물을로타리 증발기로 증발시켜 20mg의 조(crude) 생성물을 수득한다. 조 반응 혼합물의 LC/MS 추적은 혼합물이 75 면적% 이상의 목적 생성물을 포함하고 있다는 것을 보여준다. 3-(4-메톡시페닐설포닐)프로피온산은 6 면적%로 존재한다. 1H NMR (MeOH-d4)δ2.45(t,2H);3.45(t,2H);3.90(s,3H), 7.15(d,2H); 7.85(d,2H).
실시예 4
하기 화학식의 4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지(100-200 mesh)의 제조.
Figure 112005035527876-pat00079
바닥에 밸브가 있고 상부에 교반기가 있는 1-L의 재킷 반응기(Ace catalog #8090)를 왕 수지(18.35g,20meq)와 무수 테트라하이드로퓨란(THF, 450mL)으로 충전한다. 이 혼합물을 부드럽게 약 15분동안 교반한다. 가능한 많은 양의 용매를 진공 흡입기를 경유하여 다공성 유리 프릿 장착 튜브를 통해 제거한다. 신선한 THF를 가하고 트리페닐포스핀(15.74g,60mmol)과 N-하이드록시프탈이미드 (16.31g, 100mmol)을 첨가한다. 결과 혼합물을 교반하고 -5 내지 0℃까지 냉각시킨다. 디 이소프로필 아조디카복실레에트(11.8mL, 60mmol)를 온도를 5℃미만으로 유지 위하여 천천히 가한다. 첨가가 완성되면, 교반된 혼합물을 실내온도까지 가열하고 밤새 교반한다. 가능한 많은 양의 반응 액체를 상기의 담금(dip) 튜브를 통해 흡입기로 제거한다. 수지를 N,N-디메틸포름아미드(DMF,200mL)로 충진하고, 3-5분동안 혼합물을 교반함으로써 세척하고 그런 다음 흡입기로 가능한한 많은 세척용액을 제거한다. 비슷한 방법으로, 수지를 추가량의 DMF와 메탄올 소량(2회), THF(2회) 및 메탄올(1회) 순으로 세척한다. 분석을 위해 수지의 일부를 제거할 수 있다: IR 1734cm-1 (C=O).
반응기안에 남아있는 수지에 THF(400mL) 및 200mL의 메틸아민 40% 수성용액(2.31mol)을 가한다. 이 반응 혼합물을 2시간동안 40℃에서 온화하게 교반한 후 실내온도까지 냉각시킨다(혼합물을 밤새 이 온도에서 유지할 수 있다). 가능한 많은 양의 반응 액체를 흡입기로 제거하고, 수지를 상기의 나열된 용매로 세척한다. 마지막 메탄올 세척 후에, 추가의 메탄올이 수지를 반응기 바닥으로부터 닦아내기 위해 사용되고 여과에 의해 이를 분리시킨다. 여과된 수지를 진공하에서 40℃로 건조시킨다. 수득량 18-18.5g 수지: 아민 로드 1.02 meq/g(p-톨루엔술폰산으로 THF 현탁액의 전위차법 적정에 기초한다); IR(마이크로스코피) 3316cm-1 (w,-NH2). 분석 실험값 C, 87.07%; H, 7.77%; N, 1.58%, 이것은 1.13 질소원자/g 수지에 해당한다.
분석: 4-니트로페닐에탄하이드록삼산의 제조
무수 수지(약 0.2mmol)의 200mg 표본을 5- 또는 10-mL수지 반응기(폴리프로필렌 프릿으로 맞춰진 폴리프로필렌 시린지 통)에 충진한다. 무수 DMF에서 약 15분 동안 수지를 팽창시킨다. 그런 다음 115mg의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI, 0.6mmol)를 가한다. 그 다음 이 혼합물에 4-니트로페닐아세트산(115mg, 0.6mmol)를 가한다. 반응기 뚜껑을 닫고 혼합물을 밤새 천천히 교반한다. (로커 베드 장치가 사용된다.) 반응 액체를 진공 여과기로 제거하고(수지 반응기는 작은 고무 진공 플라스크 아답터를 통해 삽입된다.) 수지를 다음 용매의 작은(2-3mL)분량으로 수차례 세척한다.:DMF(4-5분량), MeOH 또는 50% aq.DMF(3-4분량), THF(3-4분량) 및 MeOH(2-3분량). 주입 반응기속에 남아있는 수지는 40℃ 진공하에서 최소 4시간 동안 건조시킨다.
이 무수 수지에 2mL의 디클롤로메탄을 가하고 2mL의 트리플루오로아세트산 (TFA)을 가한다. 추가로 20mL 물을 가한다(하이드록삼산으로부터 무수물 형성을 감소시킨다고 생각된다). 혼합물을 약 1시간동안 반응시키고 반응 액체를 태어드(tared) 수집기로 배수한다. 수지를 디클로로메탄으로 1-2회 1mL분량으로 세척하고 톨루엔으로 1-2회 1mL분량으로 세척한다. 여과물을 30℃에서 약 2mL까지 농축한다. 추가의 톨루엔을 가하고 생성된 용액을 진공하에서 건조농축시킨다(로타리 증발기로 증발시킨 후 30℃에서 진공 오븐에 넣는다.; TFA의 존재하에서의 가열은 무수물 불순물을 형성함을 주의해라.). 잔여물을 무게 측정하고 중량 % 순도를 위해분석한다 (HPLC, 반응 인자 기준으로서 카복실산을 사용한다.). 4-니트로페닐에탄 하이드록삼산의 전형적인 결과: 60-70 w% 순도, 90-97 A% 순도(261nm)의 29- 30mg 고체; 1H NMR(CD3OD)δ8.13(d,2H), 7.25(d,2H), 4.85(bs,OH,NH), 3.55(s,2H); 13C NMR δ169.4, 144.3, 131.3, 124.6, 40.2. 이것은 1 meq/g으로부터 50-55%의 로드/클립 화학적 수득률을 반영한다.
실시예 5
하기 화학식의 N-4-페닐부트-1-오일-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지의 제조.
Figure 112005035527876-pat00080
실시예 4에서 제조된 무수 4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지(2g,1.5mmol)를 DMF(8mL)에서 10분동안 팽창시킨 후 4-페닐부티르산과 EDC(0.86g,4.5mmol)로 처리한다. 그 혼합물을 24시간동안 진탕하고 여과시킨다. 수지를 DMF, DMF:H2O, DMF, THF 및 디에틸 에테르로 세척하고 40℃ 진공하에서 건조시켜 N-4-페닐부트-1-오일-4-O-메틸하이드록실아민)-페녹시메틸-코폴리 (스티렌-1% 디비닐벤젠)수지(2.2g)을 생성한다. IR: C=O 1670cm-1 . 원소분석 : 계산 값: N, 1.05%. 실험값:N, 1.07%.
실시예 6
하기 화학식의 N-(4-브로모-3-메틸벤조일)-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메 틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지의 제조.
Figure 112005035527876-pat00081
실시예 4에서 제조된 무수 4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지(4g,3mmol)를 DMF(32mL)에서 10분동안 팽창시킨 후 4-브로모-3-메틸벤조산과 EDC(1.725g,9mmol)로 처리한다. 그 혼합물을 24시간 동안 진탕하고 여과시킨다. 수지를 DMF, DMF/H2O, DMF, THF 및 디에틸 에테르로 세척하고 40℃ 진공하에서 건조시켜 N-(4-브로모-3-메틸벤조일)-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지(4.5g)을 생성한다. IR: C=O 1677.5cm-1. 원소분석 : 계산 값: Br, 5.2%; N,1.05% . 실험값:Br,5.3% ; N, 0.91%.
실시예 7
N-하이드록시-4-브로모-3-메틸 벤즈아미드의 제조.
실시예 6에서 제조된 N-(4-브로모-3-메틸벤조일)-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지를 50% TFA/CH2Cl2 에서 2시간동안 현탁시킨다. 그 수지를 여과하고 CH2Cl2로 3회 세척하여 N-하이드록시-4-브로모-3-메틸 벤즈아미드를 생성한다. LC MS: m/z 230/232(Br)[M+H]+ 면적=78%; 1H NMR (300Mhz, CDCl3)δ:2.42(s,3H), 7.4(bd J=7.89,1H) 7.58(bd J=7.89 1H), 7.62(bs,1H).
실시예 8
하기 화학식의 N-4-브로모벤질-N-4-페닐부트-1-일카보닐-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지의 제조.
Figure 112005035527876-pat00082
실시예 5에서 제조된 N-4-페닐부트-1-일카보닐-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지(1.46g,1.095mmol)를 톨루엔(26mL)에서 10분 동안 현탁시킨다. DBU(0.83mL;5.5mmol)를 가하고 혼합물을 2시간 동안 리스트(wrist) 진탕기로 진탕한다. 브로모벤질 브로마이드(4.1g,16.425mmol)를 가하고 그 혼합물을 4일 동안 격렬하게 교반한다. 수지를 여과하고 DMF, DMF:H2O, DMF, THF 및 디에틸 에테르로 세척하고 40℃ 진공하에서 건조시켜 N-4-브로모벤질-N-4-페닐부트-1-일카보닐-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지(1.4g)를 생성한다. IR: C=O 1668cm-1 . 원소분석 : 계산 값: Br, 5.3%; N,0.94% . 실험값:Br,5.4% ; N, 0.85%.
실시예 9
4-페닐 부티르알데히드의 제조.
N-4-브로모벤질-N-4-페닐부트-1-오일-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지(0.2g,0.6mmol/g 0.12mmol)를 디에틸 에테르에서 10분동안 현탁시킨 후 오비탈 진탕기에서 5℃까지 냉각시킨다. 그 현탁액을 LiAlH3OMe(디에틸 에테르 중 0.46M, 0.22mL, 0.1mmol)로 처리하고 이 온도에서 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 2 M HCl(aq)의 첨가로 급냉시키고 30분동안 진탕한다. 주석산칼륨나트륨을 가하고 혼합물을 10분 더 진탕한다. 황산나트륨을 가하고 혼합물을 실리카 겔의 플러그로 여과하고 디클로로메탄으로 완전하게 세척한다. 여과물을 농축시켜 4-페닐 부티르알데히드를 생성한다. GC: 면적=91%; 1H NMR(CDCl3) δ 9.75(1H,s), 7.05-7.30(5H,m), 2.58-2.86(2H,m), 2.41-2.50(2H,t), 1.91-2.02(2H,m); MS(EI): m/z=149[M+H+].
실시예 10
6-페닐헥산-3-온의 제조.
N-4-브로모벤질-N-4-페닐부트-1-오일-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지(0.15g,약 0.75mmol/g 0.11mmol)를 디에틸 에테르(1mL)에서 현탁시키고 테트라하이드로퓨란(0.34mL, 0.34mmol)속의 에틸 마그네슘 브로마이드 1M용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 18시간동안 교반하고 2M HCl(aq)(약 pH 3 정도이다.)의 첨가로 급냉시킨다. 혼합물을 30분동안 교반한다. 황산나트륨을 가하고 혼합물을 실리카 겔의 플러그로 여과하고 디클로로메탄으로 완전하게 세척하고 농축하여 6-페닐헥산-3-온을 생성한다. GC MS(EI) 면적=97.1%, m/z 176.2(M)+; MS(EI-LRP) m/z 176(M)+; NMR (300Mhz, CDCl3) δ 1.02(t,3H), 1.9(m,2H), 2.4(m,4H) 2.6(m,2H), 7.2-7.3(m,5H).
실시예 11
하기 화학식의 N-4-클로로벤질-N-(4-브로모-3-메틸벤조일)-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지의 제조.
Figure 112005035527876-pat00083
실시예 6에서 제조된 N-(4-브로모-3-메틸벤조일)-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지(2.8g, 2.1mmol)를 톨루엔(27mL)에서 현탁시키고 혼합물을 10분간 교반한다. DBU(1.6g, 10.5mmol)를 가하고 혼합물을 리스트 진탕기로 2시간동안 교반한다. 클로로벤질 브로마이드(6.47g,31.5mmol)을 가하고 혼합물을 3일동안 격렬하게 교반한다. 수지를 여과하고 DMF, DMF:H2O, DMF, THF 및 디에틸 에테르로 세척하고 40℃ 진공하에서 건조시켜 N-4-클로로벤질-N-(4-브로모-3-메틸벤조일)-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지(3g)를 생성한다. IR: C=O 1644cm-1 . 원소분석 : 계산 값: Br, 4.2%; Cl,1.9%; N,0.8% . 실험값:Br,3.8% ; Cl,2.0%; N, 0.9%.
실시예 12
N-(4-클로로벤질)-N-하이드록시-3-메틸-4-브로모벤즈아미드의 제조.
실시예 11에서 제조된 N-4-클로로벤질-N-(4-브로모-3-메틸벤조일)-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지를 50% TFA/CH2Cl2 에서 2시간 동안 현탁시킨다. 그 수지를 여과하고 CH2Cl2로 3회 세척하여 N-(4-클로로벤질)-N-하이드록시-3-메틸-4-브로모벤즈아미드를 생성한다. LC MS(H-ISP) m/z 354/356(Cl/Br)[M+H]+ 면적=64%; 1H NMR (300Mhz, CDCl3) δ2.3(bs,3H), 4.65(bs 2H) 7.2-7.6(m,7H).
실시예 13
4-브로모-3-메틸 벤즈알데히드의 제조.
실시예 11에서 제조된 N-4-클로로벤질-N-(4-브로모-3-메틸벤조일)-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지(0.2g, 0.5mmol/g 0.1mmol)를 디에틸 에테르에서 10분동안 현탁시킨 후 오비탈 진탕기에서 5℃까지 냉각시킨다. 그 현탁액을 LiAlH3OMe(디에틸 에테르 중 0.46M, 0.2mL, 0.092mmol)로 처리하고 이 온도에서 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 2 M HCl(aq)의 첨가로 급냉시키고 30분동안 진탕한다. 주석칼륨나트륨을 가하고 혼합물을 10분 더 진탕한다. 황산나트륨을 가하고 혼합물을 실리카 겔의 플러그로 여과하고 디클로로메탄으로 완전하게 세척한다. 여과물을 농축시켜 4-브로모-3-메틸 벤즈알데히드를 생성한다. GC MS:EI 면적=99.5%,m/z=179/199(Br)[M]+; 1H NMR(CDCl3) δ9.94(s,1H), 7.70(d,2H), 7.52(d,1H), 2.45(s,3H); MS(EI):m/z=199[M+H+].
실시예 14
1-(4-브로모-3-메틸 페닐)프로판-1-온의 제조.
실시예 11에서 제조된 N-4-클로로벤질-N-(4-브로모-3-메틸벤조일)-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지(0.23g, 0.5mmol/g 0.115mmol)를 디에틸 에테르(1mL)에서 현탁시킨 후 에틸 마그네슘 브로마이드(THF 중 1.0 M, 0.23mL, 0.23mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 18시간동안 교반하고 2M HCl(aq)(약 pH 3 정도이다.)의 첨가로 급냉시킨다. 혼합물을 30분동안 교반한다. 황산나트륨을 가하고 혼합물을 실리카 겔의 플러그로 여과하고 디클로로메탄으로 완전하게 세척한다. 잔여물을 농축하여 1-(4-브로모-3-메틸페닐)프로판-1-온을 생 성한다. GC 면적=78.7%; MS(EI) m/z 226 Br[M+-H]; NMR(300Mhz,CDCl3) δ1.22(t J=7.89,3H), 2.96(q J=7.89 2H), 7.6(bs,2H), 7.8(s,1H).
실시예 15
하기 화학식의 N-3-브로모벤즈알데히드 옥심-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지의 제조.
Figure 112005035527876-pat00084
4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지 (105 mg; 0.08mmol)을 10분동안 디클로로메탄 (DCM)(@mL)에서 팽창시킨다. 트리메틸오르토포르메이트(1mL) 및 3-브로모-벤즈알데히드(500mg; 2.7mmol; 34당량)를 수지에 가하고 혼합물을 밤새 진탕한다. 슬러리를 여과하고 디클로로메탄(5mL), DMF(5mLx3), H2O(5mLx4), THF(5mLx10) 및 Et2O(5mLx10)으로 세척한다. 수지를 40℃ 진공하에서 12시간동안 건조시킨다. IR 옥심 스트레치 1602cm-1. 원소분석 : 계산 값: Br, 5.52%; N,1.04%. 실험값: Br,5.76% ; N, 1.08%.
실시예 16
하기 화학식의 N-3-(4-메톡시페닐)프로판-1-오일-4-O-메틸하이드록실아민)페 녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지의 제조.
Figure 112005035527876-pat00085
4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지 (1g, 0.73mmol)를 DMF에서 10분동안 팽창시키고 3-(4-메톡시페닐)프로피온산 (0.658g, 3.65mmol) 및 DIC(0.46g,3.65mmol)로 처리한다. 혼합물을 24시간동안 진탕하고 여과한 후 잔여물을 DMF, DMF:H2O, DMF, THF 및 디에틸 에테르로 세척하고 40℃ 진공하에서 건조시켜 N-3-(4-메톡시페닐)프로판-1-오일-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지를 생성한다. IR: C=O 1698cm-1 . 원소분석 : 계산 값: N,1.02% . 실험값: N, 1.21%.
실시예 17
N-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피온아미드의 제조.
N-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피온아미드는 N-3-(4-메톡시페닐)프로판-1-오일-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지와 TFA를 실시예 7의 과정을 사용하여 반응시킴으로서 제조된다. 1H NMR 300Mhz (CDCl3 CD3OD)δ2.25(t,2H), 2.78(t,2H), 3.68(s,3H), 6.72(d,2H),7.04(d,2H) .
실시예 18
하기 화학식의 N-2-(4-브로모페닐)에탄-1-오일-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지의 제조.
Figure 112005035527876-pat00086
표제의 수지는 3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 4-브로모페닐아세트산으로 대체하는 것을 제외한 실시예 16의 방법으로 제조된다. IR C=O 1713.9cm-1. 원소분석 : 계산 값: Br, 5.8%; N,1.02%. 실험값:Br,8.29%,8.18% ; N, 0.97%, 0.96%.
EDS: 네트 X-선 카운트
K 라인 L 라인 M 라인
O: 969 1024
C: 2662 3003
Br: 12855 10436
실시예 19
하기 화학식의 N-4-브로모신나모일-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지의 제조.
Figure 112005035527876-pat00087
표제의 수지는 3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 4-브로모신남산으로 대체하는 것을 제외한 실시예 16의 방법으로 제조된다. IR C=O 1671.7cm-1(broad) . 원소분석 : 계산 값: Br, 5.8%; N,1.02% . 실험값:Br,4.45%,4.54% .
EDS: 네트 X-선 카운트
K 라인 L 라인 M 라인
O: 818 1365
C: 4549 5059
Br: 6384 5271
실시예 20
N-하이드록시-4-브로모신남아미드의 제조.
N-하이드록시-4-브로모신남아미드는 N-4-브로모신나모일-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지를 TFA로 실시예 7의 절차를 사용하여 처리한다. LC MS(H-ISP)m/z 241/243 Br[M+], 면적=84%; 1H NMR(300Mhz,CDCl3 CD3OD)δ 3.23(s,1H), 6.35(d,J=15.8), 7.3(d,J=7.9), 7.4(d,J=7.9), 7.6(d,J=15.8)
실시예 21
하기 화학식의 N-(4-클로로벤조일)-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지의 제조.
Figure 112005035527876-pat00088
표제의 수지는 3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 4-클로로벤조산으로 대체하는 것을 제외한 실시예 16의 방법으로 제조된다. IR C=O 1678cm-1(broad). 원소분석 : 계산 값: Cl, 2.66%; N,1.05% . 실험값: Cl,2.39%; N,1.02% .
실시예 22
N-하이드록시-4-클로로벤즈아미드의 제조.
N-하이드록시-4-클로로벤즈아미드는 N-(4-클로로벤조일)-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지를 TFA로 실시예 7의 절차를 사용하여 처리한다. LC MS(H-ISP)m/z 172,174 (Cl)[M+H]+, 면적=96%; 1H NMR(300Mhz, DMSO-d6) δ7.48(d,J=9.42,2H),7.69(d,J=9.42,2H), 8.9-9.2(broad,1H),11.28(s,1H).
실시예 23
하기 화학식의 N-메틸-N-(4-클로로벤조일)-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지의 제조.
Figure 112005035527876-pat00089
N-(4-클로로벤조일)-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지(0.1g,0.075mmol, 0.75mmol/g)를 톨루엔(2mL)에서 현탁시키고 5℃까지 냉각시킨다. 그 혼합물을 메틸 요오다이드(1.5mmol, 0.21g, 93μl)로 처리한 후 DBU(0.22mL, 0.228g, 1.5mmol)로 처리한다. 그 반응 혼합물을 진탕하고 상온까지 데운다. 몇분 지나서 많은 양의 흰색 침전물이 형성되고 그 혼합물을 톨루엔(2mL)로 희석한다. 그 혼합물을 18시간동안 교반한다. N-메틸-N-(4-클로로벤조일)-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지를 여과하고 DMF, DMF:H2O, DMF, THF 및 디에틸 에테르로 세척하고 40℃ 진공하에서 건조시킨다.
실시예 24
1-(4-클로로페닐)프로판-1-온의 제조.
N-메틸-N-(4-클로로벤조일)-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지를 디에틸 에테르(0.7mL)에서 현탁시키고 에틸 마그네슘 브로마이드(THF 중 1.0M, 0.225mL, 0.225mmol)로 처리한다. 그 반응 혼합물을 18시 간동안 리스트 진탕기에서 교반하고 에탄올속의 5% HCl의 첨가로 급냉시킨다. 30분동안 더 교반하고 무기물을 제거하기 위해 이 혼합물을 실리카의 작은 플러그를 통해 여과한다. 이 여과물을 농축시켜 1-(4-클로로페닐)프로판-1-온을 생성시킨다. MS(EI-LRP)m/z 168/170 Cl[M+], 169/171 Cl[M+H]+; 1H NMR (300Mhz,CDCl3) δ 1.22(t,3H), 2.98 (q,2H), 7.42(d,2H),7.9(d,2H).
실시예 25
하기 화학식의 N-[3-((4-메톡시페닐)설포닐)프로판-1-오일카보닐]-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지의 제조.
Figure 112005035527876-pat00090
N-[3-((4-메톡시페닐)설포닐)프로판-1-오일카보닐]-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지는 3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 3-(4-메톡시페닐설포닐)프로피온산으로 대체하는 것을 제외한 실시예 16의 방법으로 제조된다. IR C=O 1691.6cm-1(broad) . 원소분석 : 계산 값: N, 1.02%; S,2.34% . 실험값: N,1.03%; S,2.5% .
실시예 26
N-하이드록시-3-(4-메톡시페닐설포닐)프로피온아미드의 제조.
N-하이드록시-3-(4-메톡시페닐설포닐)프로피온아미드는 N-[3-((4-메톡시페닐 )설포닐)프로판-1-오일카보닐]-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지를 TFA로 실시예 7의 절차를 사용하여 처리한다. 1H NMR (300Mhz,DMSO-d6) δ 2.25(t,2H), 3.42 (t,2H), 3.85(s,3H), 7.13(d,2H), 7.79(d,2H); LC MS(이온 분무)m/z 259[M+], 면적=44%.
실시예 27
하기 화학식의 N-알릴옥시카보닐-4-(O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지의 제조.
Figure 112005035527876-pat00091
4-(O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지(2g, 2mmol)를 15mL의 디클로로메탄에서 현탁시키고 10분간 리스트 진탕기에서 진탕하고 284 mg(383ul, 2.2mmol)의 디이소프로필에틸 아민을 가한다. 30분간 진탕하고 알릴클로로포르메이트(265mg,233ul, 2.2mmol)를 가하고 혼합물을 밤새 진탕한다. N-알릴옥시카보닐-4-(O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지를 15mL의 디클로로메탄, THF(3x) 및 디클로로메탄(3x)으로 세척하고 진공 하에서 건조시킨다.
실시예 28
하기 화학식의 N-4-브로모벤질-N-알릴옥시카보닐-4-(O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지의 제조.
Figure 112005035527876-pat00092
실시예 27에서 제조된 N-알릴옥시카보닐-4-(O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지를 15mL의 톨루엔에서 현탁시키고 DBU (1.522g, 1.5ml, 10mmol) 및 4-브로모벤질 브로마이드(2.5g, 10mmol)를 가하고 70시간 동안 진탕한다. N-4-브로모벤질-N-알릴옥시카보닐-4-(O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지를 15mL의 DMF(3x), THF(3x) 및 디클로로메탄(3x)으로 세척하고 진공하에서 건조시킨다.
실시예 29
하기 화학식의 N-4-브로모벤질-4-(O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지의 제조.
Figure 112005035527876-pat00093
실시예 28에서 제조된 N-4-브로모벤질-N-알릴옥시카보닐-4-(O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지를 6mL의 THF, 6mL의 DMSO 및 3mL의 0.5 n HCl에서 팽창시킨다. Pd(Ph3P)4 (347mg, 15wt%)를 가하고 혼합물을 5분간 진탕한다. 모폴린(4.3mL)를 가하고 혼합물을 밤새 진탕한다. 시약을 배수시키고 N-4-브로모벤질-4-(O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지를 DMF(2x), THF(2x), 디클로로메탄(2x),디클로로메탄속의 0.5% 디이소프로필에틸아민(3x), DMF속의 0.5% 나트륨 디에틸디티오카르바메이트(3x), DMF(3x), THF(3x) 및 디클로로메탄(3x)으로 세척하고 진공하에서 밤새 건조시킨다.
실시예 30
하기 화학식의 N-(인돌-2-일카보닐)-N-4-브로모벤질-4-(O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지의 제조.
Figure 112005035527876-pat00094
실시예 29에서 제조된 N-4-브로모벤질-4-(O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸- 코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지를 15mL의 DMF에서 현탁시킨다. 인돌-2-카복실산(483mg, 3mmol) 및 575.1mg(3mmol)의 1(3-디메틸아미노프로필)-3-디에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드를 가하고 혼합물을 16시간 진탕한다. N-(인돌-2-일카보닐)-N-4-브로모벤질-4-(O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지를 배수시키고 15mL의 DMF(3x), THF/20% H2O(3x), THF(3x) 및 디클로로메탄(3x)으로 세척하고 진공하에서 건조시킨다.
실시예 31
인돌-2-카르복스알데히드의 제조.
무수 N-(인돌-2-일카보닐)-N-4-브로모벤질-4-(O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지를 12mL의 THF에서 팽창시키고 진탕한 후 30분동안 0℃에서 냉각시킨다. LiAlH4(0.62ml, 3eq)를 가하고 혼합물을 30분동안 0℃에서 진탕한다. 포화 KHSO4 용액 (0.5mL) 및 0.3mL의 주석산 나트륨칼륨 용액을 가하고 혼합물을 30분간 실내온도로 올리면서 진탕한다. 무수 Na2SO4를 가하여 과량의 물을 건조시키고 15분간 더 진탕한다. 혼합물을 낮은 질소 압력하에서 여과하고 8mL의 디클로로메탄으로 3회 이상 세척하고 여과한다. 여과물을 Na2SO4로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(입자 크기 0.040-0.063mm)를 위해 실리카 겔 60의 짧은 베드(1 인치)를 통해 2회 여과한다. 용매를 진공하에서 제거하여 인돌-2-카 르복스알데히드를 생성시킨다. 1H NMR(CDCl3) δ9.84(s,1H), 9.22 (brs, 1H), 7.75(d,1H),7.14-7.48(m,4H); MS(EI): m/z=146[M+H]+
실시예 32
N-(3급-부톡시카보닐)페닐알라닌 알데히드의 제조.
목적 화합물은 인돌-2-카르복스알데히드를 N-(3급-부톡시카보닐)페닐알라닌으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 30 및 31의 방법으로 제조된다.
실시예 33
하기 화학식의 N-(3,4-디메톡시신나모일)-4-(O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지의 제조.
Figure 112005035527876-pat00095
4-(O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지(1g, 1mmol)를 DMF(15mL)로 세척하고 15mL의 DMF에서 현탁시킨다. 624.6mg(3mmol, 3회이상)의 3,4-디메톡시 신남산 및 575.1mg(3mmol, 3회이상)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드를 가하고 혼합물을 16시간 진탕한다. 수지를 배수시키고 15mL의 DMF(1x), THF/20% H2O(3x), THF(3x) 및 디클로로메 탄 (3x)으로 세척하고 진공하에서 밤새 건조시킨다.
실시예 34
하기 화학식의 N-4-브로모벤질-N-(3,4-디메톡시신나모일)-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지의 제조.
Figure 112005035527876-pat00096
무수 N-(3,4-디메톡시신나모일)-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지를 10분간 15mL의 톨루엔에서 진탕하고 0.9mL(6mmol,6회이상)의 DBU를 가하고 혼합물을 2시간 진탕한다. p-브로모 벤질 브로마이드(1.5g, 6mmol,6회이상)를 가하고 혼합물을 3일간 진탕한다. 수지를 진공하에서 밤새 건조시킨다.
실시예 35
3,4-디메톡시신남알데히드의 제조.
무수 N-4-브로모벤질-N-(3,4-디메톡시신나모일)-4-O-메틸하이드록실아민)페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지를 무수 THF 12mL에서 팽창시킨다. 진탕후에 30분간 0℃까지 냉각시킨다. THF속의 LiAlH4(0.5ml, 2eq)를 가하고 혼합물 을 30분간 0℃에서 진탕한다. 포화 수성 KHSO4 용액 (0.5mL) 및 0.3mL의 주석산나트륨칼륨 용액을 가하고 혼합물을 30분간 실내 온도로 올리면서 진탕한다. 무수 Na2SO4를 가하여 과량의 물을 건조시키고 15분간 더 진탕한다. 혼합물을 낮은 질소 압력하에서 여과하고 8mL의 디클로로메탄으로 3회 이상 세척하고 여과한다. 여과물을 Na2SO4로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(입자 크기 0.040-0.063mm)를 위해 실리카 겔 60의 짧은 베드(1 인치)를 통해 2회 여과한다. 용매를 진공하에서 제거하여 인돌-2-카르복스알데히드를 생성시킨다. MS(EI):m/z=193[M+H]+; 1H NMR(CDCl3) δ9.65 (d,1H), 7.40(d,1H), 7.12(d,1H), 7.06(s,1H), 6.87(d,1H), 6.60(dd,1H), 3.90(s,6H)
실시예 36-43
실시예 36 내지 43의 화합물은 실시예 33 내지 35의 과정을 사용하여 목적 카복실산 출발 물질로부터 제조된다.
실시예 36
안트라닐릭 알데히드의 제조.
1H NMR(CDCl3)δ9.88(s,1H), 7.52-7.58(d,1H), 7.11-7.38(m,7H),6.81(t,1H);
MS(EI):m/z=198[M+H+]
실시예 37
2-비벤질릭 알데히드의 제조.
1H NMR(CDCl3)δ10.18(s,1H), 7.83(d,1H),7.14-7.52(m,8H),3.30 (t,2H), 2.87(2H,t);MS(EI):m/z=211[M+H+]
실시예 38
4-메톡시-2-퀴놀린 알데히드의 제조.
1H NMR(CDCl3) δ 10.17(s,1H), 8.27(d,1H), 8.18(d,1H), 7.78(t,1H), 7.62 (1H,t), 7.38(1H,s), 4.12(3H,s); MS(EI):m/z=188[M+H+]
실시예 39
3-아세트아미도 벤즈알데히드의 제조.
1H NMR(CDCl3)δ9.98(s,1H), 7.97(1H,s), 7.86(1H,d), 7.62(1H,d), 7.48 (1H,t), 2.21(3H,s), MS(EI):m/z=164[M+H+].
실시예 40
4-(4-N-프로필페닐)벤즈알데히드의 제조.
1H NMR(CDCl3)δ10.02(s,1H),7.92(2H,d),7.72(2H,d),7.53(2H,d),7.26(2H,d), 2.65(2H,t),1.68(2H,dt),0.95(3H,t);MS(EI): m/z=225[M+H+].
실시예 41
3-퀴놀린 알데히드의 제조.
1H NMR(CDCl3)δ10.26(s,1H), 9.38(1H,s), 8.64(1H,s), 8.20(1H,d), 7.98(1H,t), 7.89(1H,t), 7.65(1H,t); MS(EI):m/z=158[M+H+].
실시예 42
3-(3,4-메틸렌디옥시)프로피온알데히드의 제조.
1H NMR(CDCl3)δ9.80(s,1H), 7.60-7.74(3H,m), 5.92(2H,s), 2.88(2H,t), 2.74(2H,t);MS(EI):m/z=179[M+H+].
실시예 43
2-페닐-4-퀴놀린 알데히드의 제조.
1H NMR(CDCl3) δ10.58(s,1H), 9.00(1H,d),8.19-8.30(4H,m),7.82(1H,t),7.70 (1H,t),7.47-7.59(3H,m);MS(EI): m/z=234[M+H+].
실시예 44
하기 화학식의 4-카복시-2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지의 제조.
Figure 112005035527876-pat00097
메리필드(Merrifield) 수지 (2mmol/g,600mg, 1.2mmol)를 무수 DMF(20mL)에서 팽창시킨다. 2,3,5,6-테트라플루오로-4-하이드록시 벤조산 하이드레이트 (2.28g,10mmol) 및 세슘 카보네이트(3.26g,10mmol)를 가하고 그 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 온화하게 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 4-카복시-2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%디비닐벤젠)수지를 DMF(5x), 20% 수성 DMF (5x), THF(5x) 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에서 밤새 건조시킨다. IR(현미경, cm-1): 1640(C=O); 19F NMR(나노프로브) -144.4ppm, -160.2ppm.
EDS
에너지분산 X-선 측정은 PGT 디지탈 검출기가 부착된 엘렉트로스캔 (Electroscan) 주사 전자 현미경(Scanning Electron Microscope)로 수행한다. 비드(bead)는 알미늄 스터브(stub)위에 축적되고 전도성 코팅없이 검사된다. net X-ray count는 배경기술을 위한 보정 후 보고된다. 원자 수, 형광 또는 흡수를 위한 보정은 없다.
본 발명은 알데히드 케톤, 옥심, 아민 및 하이드록삼산 화합물의 고체상 합성 방법과 그에 유용한 중합 하이드록실아민 수지 화합물을 제공한다.

Claims (8)

  1. 화학식 27의 중합 테트라플루오로페닐 하이드록실아민 수지 화합물.
    화학식 27
    Figure 112005035527876-pat00098
    상기식에서,
    ●은 고체 지지물이고;
    A는 없거나 화학식 -X1-Z-의 그룹인데, 여기서, X1은 -CHR- 또는 -CHR-Y-CO-(CH2)n-(여기서, R은 H, 알킬, 페닐 또는 -H, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트릴 또는 -NO2로 치환된 페닐이고, Y는 -O- 또는 -NH-이고, n은 1 내지 6의 정수이다)이고, Z는 -O- 또는 -NH-이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 -H, 알킬, 페닐 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트릴 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이고;
    P1은 H 또는 아민 보호 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 -O-인 중합 테트라플루오로페닐 하이드록실아민 수지 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3 및 R4 중의 하나가 H이고 다른 하나는 H 또는 2,4-디메톡시페닐인 중합 테트라플루오로페닐 하이드록실아민 수지 화합물.
  4. 제3항에 있어서, P1이 H인 중합 테트라플루오로페닐 하이드록실아민 수지 화합물.
  5. 제3항에 있어서, P1이 알릴옥시카보닐인 중합 테트라플루오로페닐 하이드록실아민 수지 화합물.
  6. 제3항에 있어서, 4-(O-메틸하이드록실아민)-2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지 또는 4-(2',4'-디메톡시페닐-O-메틸하이드록실아민)-2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)수지인 중합 테트라플루오로페닐 하이드록실아민 수지 화합물.
  7. 화학식 27의 중합 테트라플루오로페닐 하이드록실아민 수지 화합물.
    화학식 27
    Figure 112005076312996-pat00099
    상기식에서,
    ●은 규조토, 실리카 겔, 조절 공극 유리(controlled pore glass), 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴아미드, 셀룰로오스 및 규조토/폴리아크릴아미드 복합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고체 지지물이고;
    A는 없거나 화학식 -X1-Z-의 그룹인데, 여기서, X1은 -CHR- 또는 -CHR-Y-CO-(CH2)n-(여기서, R은 H, 알킬, 페닐 또는 -H, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트릴 또는 -NO2로 치환된 페닐이고, Y는 -O- 또는 -NH-이고, n은 1 내지 6의 정수이다)이고, Z는 -O- 또는 -NH-이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 -H, 알킬, 페닐 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트릴 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이고;
    P1은 H 또는 아민 보호 그룹이다.
  8. 제7항에 있어서, 폴리스티렌이 1 내지 2% 코폴리스티렌 디비닐 벤젠 또는 20 내지 40% 코폴리스티렌 디비닐벤젠인, 중합 하이드록실아민 수지 화합물.
KR1020057012451A 1996-12-19 1997-12-17 중합 테트라플루오로페닐 하이드록실아민 수지 화합물 KR100604109B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3245396P 1996-12-19 1996-12-19
US60/032,453 1996-12-19
US3388196P 1996-12-24 1996-12-24
US60/033,881 1996-12-24

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997005548A Division KR100624995B1 (ko) 1996-12-19 1997-12-17 N-알킬화 중합 하이드록삼산 수지 화합물의 제조방법 및 이를 이용한 알데히드 및 케톤의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050085939A KR20050085939A (ko) 2005-08-29
KR100604109B1 true KR100604109B1 (ko) 2006-07-28

Family

ID=26708452

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057012451A KR100604109B1 (ko) 1996-12-19 1997-12-17 중합 테트라플루오로페닐 하이드록실아민 수지 화합물
KR1019997005548A KR100624995B1 (ko) 1996-12-19 1997-12-17 N-알킬화 중합 하이드록삼산 수지 화합물의 제조방법 및 이를 이용한 알데히드 및 케톤의 제조방법
KR10-2005-7012449A KR100535170B1 (ko) 1996-12-19 1997-12-17 하이드록삼산 화합물의 고체상 합성 방법

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997005548A KR100624995B1 (ko) 1996-12-19 1997-12-17 N-알킬화 중합 하이드록삼산 수지 화합물의 제조방법 및 이를 이용한 알데히드 및 케톤의 제조방법
KR10-2005-7012449A KR100535170B1 (ko) 1996-12-19 1997-12-17 하이드록삼산 화합물의 고체상 합성 방법

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1674484A3 (ko)
JP (1) JP4176153B2 (ko)
KR (3) KR100604109B1 (ko)
CN (3) CN1238323C (ko)
AP (1) AP1735A (ko)
AT (1) ATE353865T1 (ko)
AU (1) AU738430B2 (ko)
BG (1) BG64153B1 (ko)
BR (1) BR9713773A (ko)
CA (1) CA2275620A1 (ko)
CZ (1) CZ299692B6 (ko)
DE (1) DE69737360T2 (ko)
DK (1) DK0946478T3 (ko)
EA (1) EA002478B1 (ko)
ES (1) ES2280085T3 (ko)
HK (2) HK1023989A1 (ko)
HU (1) HUP0000313A3 (ko)
IL (2) IL130040A (ko)
NO (1) NO992896L (ko)
OA (1) OA11063A (ko)
PL (1) PL195867B1 (ko)
PT (1) PT946478E (ko)
SK (1) SK286096B6 (ko)
UA (1) UA67733C2 (ko)
WO (1) WO1998029376A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6392010B1 (en) 1996-12-19 2002-05-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Process for the solid phase synthesis of aldehyde, ketone, oxime, amine, hydroxamic acid and αβ-unsaturated carboxylic acid and aldehyde compounds
US6133409A (en) * 1996-12-19 2000-10-17 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Process for the solid phase synthesis of aldehyde, ketone, oxime, amine, hydroxamic acid and αβ-unsaturated carboxylic acid and aldehyde compounds
US6187924B1 (en) 1997-11-12 2001-02-13 Darwin Discovery, Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
WO1999025752A1 (en) * 1997-11-18 1999-05-27 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Functionalized resin for the synthesis of amides and peptides
US6787308B2 (en) 1998-07-30 2004-09-07 Solexa Ltd. Arrayed biomolecules and their use in sequencing
US6951958B1 (en) 1999-08-03 2005-10-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Solid phase parallel synthesis of tertiary amines
WO2001009081A1 (en) * 1999-08-03 2001-02-08 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Solid phase parallel synthesis of tertiary amines
WO2005097844A1 (ja) * 2004-03-31 2005-10-20 Sumitomo Bakelite Co., Ltd. ポリマー粒子
CN100365006C (zh) * 2004-06-24 2008-01-30 华东理工大学 一种从生物质水解发酵废液中回收木糖的方法
CN101076546B (zh) * 2004-09-02 2011-10-26 Isis药物公司 用于低聚物合成的聚合珠
DK1954710T3 (da) * 2005-11-08 2011-06-27 Ambrx Inc Acceleratorer til modifikation af unaturlige aminosyrer og unaturlige aminosyrepolypeptider
WO2009096545A1 (ja) * 2008-01-30 2009-08-06 Unimatec Co., Ltd. 新規ジウレタン化合物、その製造法およびそれを含有するアクリルゴム組成物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9503749D0 (en) * 1995-02-24 1995-04-12 British Biotech Pharm Synthesis of hydroxamic acid derivatives
DK0871439T3 (da) * 1996-01-02 2004-08-02 Aventis Pharma Inc Substituerede (aryl, heteroaryl, arylmethyl eller heteroarylmethyl) hydroxamsyreforbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
CN1496999A (zh) 2004-05-19
HK1064392A1 (en) 2005-01-28
CN1238323C (zh) 2006-01-25
EP0946478A1 (en) 1999-10-06
IL130040A0 (en) 2000-06-01
ATE353865T1 (de) 2007-03-15
PL195867B1 (pl) 2007-11-30
OA11063A (en) 2002-03-12
KR100624995B1 (ko) 2006-09-20
DE69737360D1 (de) 2007-03-29
IL155120A0 (en) 2003-10-31
JP2001512419A (ja) 2001-08-21
IL130040A (en) 2003-12-10
DK0946478T3 (da) 2007-05-21
EP1674484A3 (en) 2010-06-30
SK286096B6 (sk) 2008-03-05
KR100535170B1 (ko) 2005-12-09
EP0946478B1 (en) 2007-02-14
IL155120A (en) 2008-06-05
CZ220899A3 (cs) 1999-11-17
EA002478B1 (ru) 2002-06-27
NO992896D0 (no) 1999-06-14
WO1998029376A1 (en) 1998-07-09
BG64153B1 (bg) 2004-02-27
HK1023989A1 (en) 2000-09-29
HUP0000313A3 (en) 2002-06-28
KR20000057690A (ko) 2000-09-25
KR20050085939A (ko) 2005-08-29
AU5719998A (en) 1998-07-31
KR20050074660A (ko) 2005-07-18
BG103501A (en) 2000-03-31
EP0946478A4 (en) 2004-09-08
EP1674484A2 (en) 2006-06-28
AP9901549A0 (en) 1999-06-30
EA199900556A1 (ru) 2000-06-26
CZ299692B6 (cs) 2008-10-22
PT946478E (pt) 2007-04-30
BR9713773A (pt) 2000-03-21
SK75499A3 (en) 2000-03-13
CN1235925C (zh) 2006-01-11
HUP0000313A2 (hu) 2000-06-28
ES2280085T3 (es) 2007-09-01
JP4176153B2 (ja) 2008-11-05
CN1132807C (zh) 2003-12-31
UA67733C2 (uk) 2004-07-15
CA2275620A1 (en) 1998-07-09
CN1500769A (zh) 2004-06-02
NO992896L (no) 1999-08-13
AU738430B2 (en) 2001-09-20
CN1240418A (zh) 2000-01-05
PL334196A1 (en) 2000-02-14
DE69737360T2 (de) 2007-10-31
AP1735A (en) 2007-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100604109B1 (ko) 중합 테트라플루오로페닐 하이드록실아민 수지 화합물
US6392010B1 (en) Process for the solid phase synthesis of aldehyde, ketone, oxime, amine, hydroxamic acid and αβ-unsaturated carboxylic acid and aldehyde compounds
JP2008069163A (ja) アルデヒド、ケトン、オキシム、アミン及びヒドロキサム酸化合物の固相合成法
JP2008069163A6 (ja) アルデヒド、ケトン、オキシム、アミン及びヒドロキサム酸化合物の固相合成法
KR100734157B1 (ko) α,β-불포화 알케노에이트 수지 화합물의 제조방법
AU768182B2 (en) Process for the solid phase synthesis of aldehyde, ketone, oxime, amine, hydroxamic acid and alpha,beta-unsaturated carboxylic acid and aldehyde compounds
MXPA01000090A (en) PROCESS FOR THE SOLID PHASE SYNTHESIS OF ALDEHYDE, KETONE, OXIME, AMINE, HYDROXAMIC ACID AND&agr;,&bgr;-UNSATURATED CARBOXYLIC ACID AND ALDEHYDE COMPOUNDS

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee