ES2280085T3 - Procedimiento para la sintesis en fase solida de compuestos de aldehidos, cetonas y acido hidroxamico. - Google Patents

Procedimiento para la sintesis en fase solida de compuestos de aldehidos, cetonas y acido hidroxamico. Download PDF

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George C. Morton
Helen J. Mason
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Abstract

PROCEDIMIENTOS PARA LA SINTESIS EN FASE SOLIDA DE ALDEHIDOS, CETONAS, OXIMAS, AMINAS Y COMPUESTOS DE ACIDO HIDROXAMICO. SE DESCRIBEN TAMBIEN CIERTOS COMPUESTOS A BASE DE RESINA DE HIDROXALAMINO POLIMERO UTILES EN ESTOS PROCEDIMIENTOS.

Description

Procedimiento para la síntesis en fase sólida de compuestos de aldehídos, cetonas y ácido hidroxámico.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a procedimientos para la síntesis en fase sólida de aldehídos, cetonas y compuestos de ácido hidroxámico y a compuestos poliméricos de resina de hidroxilamina útiles para ellos.
Antecedentes de la invención
Las técnicas sintéticas en fase sólida, en las que un reactivo se inmoviliza sobre un material polimérico que es inerte a los reactivos y condiciones de reacción empleadas, además de ser insoluble en el medio usado, son importantes herramientas para preparar amidas, péptidos y ácidos hidroxámicos. Se puede encontrar un resumen de las muchas técnicas para la síntesis de péptidos en fase sólida en J.M. Stewart and J.D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2^{nd} Ed., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984); J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, vol. 2, p. 46, Academic Press (New York), 1973; y E. Atherton and R.C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press en Oxford University Press (Oxford, 1989). Para el uso de metodología de fase sólida en la preparación de moléculas no péptidos véase Leznoff, C.C., Acc. Chem. Res., 11, 327-333 (1978).
Varios reactivos poliméricos han encontrado uso sintético en transformaciones de grupo funcional simple. Véase A. Akelah and D.C. Sherrington, Application of Functionalized Polymers in Organic Synthesis, Chem Rev., 81 557-587 (1981) and W.T. Ford and E.C. Blossey, Polymer Supported Reagents, Polymer supported Catalyst, and Polymer Supported Coupling Reactions, in Preparative Chemistry using Supported Reagents, Pierre Laszlo, ed., Academic Press Inc., 193-212 (1987). Para el uso de reactivos poliméricos en reacciones de oxidación véase J.M.J. Frechet et al., J. Org. Chem., 43 2618 (1978) and G. Gainelli et al., J. Am. Chem. Soc., 98, 6737 (1976). Para el uso de reactivos poliméricos en reacciones de halogenación véase J.M.J. Frechet et al., J. Macromol. Sci. Chem., A-11, 507 (1977) y D.C. Sherrington et al., Eur. Polym J., 13, 73 (1977). Para el uso de reactivos poliméricos en reacciones de epoxidación véase J.M.J. Frechet et al., Macromolecules, 8, 130 (1975) and C.R. Harrison et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1009 (1974). Para el uso de reactivos poliméricos en reacciones de acilación véase M.B. Shambhu et al., Tet. Lett., 1627 (1973) and M.B. Shambhu et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 619 (1974). Para el uso de reactivos poliméricos en reacciones de Wittig véase S.V. MacKinley et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 134 (1972).
Los reactivos poliméricos también han encontrado amplio uso en síntesis combinatoria y para preparar librerías combinatorias. Véase F. Balkenhohl et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35, 2288-2337 (1996) and L.A. Thompson et al., Chem. Rev., 96, 555-600 (1996).
Un reactivo polimérico tiene la ventaja de facilidad de separación de reactivos o productos de bajo peso molecular por filtración o precipitación selectiva. El reactivo polimérico se puede usar también en exceso para efectuar reacciones rápidas y cuantitativas tal como en el caso de acilaciones, o se puede usar un gran exceso de reactivos para llevar el equilibrio de la reacción hacia la formación de producto para proporcionar una conversión a producto esencialmente cuantitativa, como se ve en la síntesis de péptidos en fase sólida. Una ventaja adicional de los reactivos y catalizadores soportados es el hecho de que son reciclables y de que se prestan fácilmente a procedimientos automatizados. Además, los análogos soportados de reactivos olorosos o tóxicos son más seguros de usar.
La publicación de solicitud PCT no. WO96/26223 describe la síntesis de compuestos de ácido hidroxámico usando un substrato de hidroxilamina de fase sólida.
Prasad et al. describen un compuesto de resina de O-metilhidroxilamina-poliestireno en J. Steroid Biochem., 18, 257-261 (1983).
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de cetona de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{c} y R_{a} son independientemente alifático o aromático, que comprende
\newpage
(a) hacer reaccionar un compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
2
en la que
3
es un soporte sólido, L está ausente o es un grupo de unión y R_{b} es alifático o arilo con un reactivo organometálico de fórmula R_{c}M en la que R_{c} es un anión alifático o arilo y M es un catión metálico; y
(b) liberar el compuesto de cetona de la resina.
En otro aspecto, esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de aldehído de fórmula R_{a}CHO en la que R_{a} es como se define anteriormente, que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
4
en la que
5
L y R_{a} y R_{b} se definen anteriormente;
con un agente reductor; y
(b) liberar el compuesto de aldehído de la resina.
En otro aspecto, esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
6
en la que
7
L y R_{a} y R_{b} se definen anteriormente, que comprende
\newpage
(a) copular un compuesto de ácido carboxílico de fórmula R_{a}CO_{2}H con un compuesto polimérico de resina de hidroxilamina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
8
para formar un compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico.
\vskip1.000000\baselineskip
9
(b) hacer reaccionar un compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico con un agente de alquilación de fórmula R_{b}LG en el que LG es un grupo saliente.
En otro aspecto, esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
10
en la que
11
L y R_{a} y R_{b} se definen anteriormente, que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto polimérico de resina de hidroxilamina N-protegida de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
12
en la que P es un grupo protector de amina, con un agente de alquilación de fórmula R_{b}LG en la que LG se define anteriormente, para formar un compuesto polimérico de resina de hidroxilamina N-alquilada N-protegida de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\newpage
(b) retirar el grupo protector de amina para formar un compuesto polimérico de resina de hidroxilamina N-alquilada de fórmula
14
(c) copular el compuesto polimérico de resina de hidroxilamina N-alquilada con un compuesto de ácido carboxílico de fórmula R_{a}CO_{2}H.
Descripción detallada de la invención Definiciones de términos
Tal como se usan anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, los siguientes términos, a menos que se indique de otro modo, se entenderá que tienen los siguientes significados.
"Soporte sólido" quiere decir un substrato sólido que es inerte a los reactivos y condiciones de reacción descritas aquí, además de ser substancialmente insoluble en el medio usado. Los soportes sólidos representativos incluyen substratos inorgánicos tales como kieselguhr, gel de sílice, y vidrio de poro controlado; polímeros orgánicos que incluyen poliestireno, incluyendo 1-2% copoliestireno-divinilbenceno (forma de gel) y 20-40% de copoliestireno-divinilbenceno (forma macroporosa), polipropileno, polietilenglicol, poliacrilamida, celulosa, y similares; y composiciones de composite inorgánicas/poliméricas tales como poliacrilamida soportada dentro de una matriz de partículas de kieselguhr. Véase J.M. Stewart and J.D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2^{nd} Ed., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984).
Además, el "soporte sólido" incluye un soporte sólido como se describe anteriormente que está unido a un segundo soporte inerte tal como las agujas descritas en Technical Manual, Multipin^{TM} SPOC, Chiron Technologies (1995) y referencias en él que comprende una cabeza basada en polietileno o polipropileno separable injertada con un copolímero de metacrilato aminofuncionalizado y un tronco inerte.
Además, el "soporte sólido" incluye soportes poliméricos tales como los soportes de polietilenglicol descritos por Janda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 6419-6423 (1995) y S. Brenner, WO 95/16918, que son solubles en muchos disolventes pero se pueden precipitar por la adición de un disolvente precipitante.
"Compuesto polimérico de resina de hidroxilamina" quiere decir un soporte sólido como se define anteriormente que está modificado químicamente como es conocido en la técnica para incorporar una pluralidad de grupos hidroxilamina (-ONH_{2}) o hidroxilamina protegida (-ONHP). Los grupos hidroxilamina o hidroxilamina protegida están convalentemente unidos directamente al soporte sólido o unidos al soporte sólido por enlaces covalentes por medio de un grupo de unión. Los compuestos poliméricos de resina de hidroxilamina según el aspecto del procedimiento de esta invención se designan aquí como
15
en la que
16
es un soporte sólido como se define aquí, L está ausente o es un grupo de unión y P es un grupo protector de amina.
"Grupo de unión" y "enlace" quiere decir un grupo por medio del cual la funcionalidad amino o aminometilo puede estar covalentemente unida al soporte sólido. El grupo de unión es generalmente inerte a los reactivos y condiciones de reacción descritas aquí.
"Grupo protector de amina" quiere decir un grupo fácilmente retirable que se sabe en la técnica que protege al grupo amino de reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos y que es selectivamente retirable. El uso de grupos protectores de amino es bien conocido en la técnica para proteger de reacciones indeseables durante un procedimiento sintético y se conocen muchos de tales grupos protectores, cf, por ejemplo, T.H. Greene and P.G.M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^{nd} edition, John Wiley & Sons, New York (1991), incorporado aquí como referencia. Los grupos protectores de amina representativos incluyen formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinamoilo, picolinoilo, acilisotiocianato, aminocaproilo, benzoilo, metoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc), viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo (BOC), 1,1-dimetilpropiniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (Cbz), p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Aloc), 2-(p-bifenil)isopropiloxicarbonilo (Bpoc), adamantiloxicarbonilo (Adoc), 2-(3,5-dimetoxifenil)propil-2-oxicarbonilo (Ddz), t-butilo (t-Bu), p-metoxibenciloxicarbonilo (Moz), p-nitrobenciloxicarbonilo (4-NO_{2}-Z), 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, 1-(2-oxo-1,2-difeniletil)metiloxicarbonilo, (1,3-ditiona-2-il)metoxicarbonilo (Dmoc), piridiletilo (Pyroc), 4-nitrofenilaliloxicarbonilo (Noc), 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, dimetil-t-butil-sililo, o-nitrobencilsulfonilo (o-Nbs), p-nitrobencilsulfonilo (p-Nbs), 2-nitro-4-trifluorometilbencenosulfonilo, y similares.
"Aminoácido natural" quiere decir un compuesto de ácido carboxílico que tiene un grupo amino \alpha respecto al grupo carboxilato, es decir, un compuesto de fórmula H_{2}N-CHR-CO_{2}H en la que R es alifático o aromático como se define aquí. Los aminoácidos preferidos tienen una estequiometría L en el carbono \alpha. Los aminoácidos naturales más preferidos son los llamados \alpha-aminoácidos naturales, es decir, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, triftófano, metionina, glicina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina e histidina.
"Péptido" y "polipéptido" quiere decir un polímero en el que los monómeros son restos de aminoácido natural o no natural unidos conjuntamente por medio de enlaces amida. La expresión "columna vertebral de péptido" quiere decir la serie de enlaces amida por medio de los cuales están unidos los restos de aminoácido. La expresión "resto de aminoácido" quiere decir las unidades individuales de aminoácido incorporadas en los péptidos o polipéptidos.
"Aminoácido no natural" quiere decir un compuesto de ácido carboxílico que tiene un grupo amino en él en una posición distinta de en \alpha con respecto al grupo carboxilato. Los aminoácidos no naturales representativos incluyen \beta-alanina y ácido \gamma-aminobutírico.
"Alifático" quiere decir un compuesto o radical que no contiene un anillo aromático. Los grupos alifáticos representativos incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y similares.
"Aromático" quiere decir un compuesto o radical que contiene por lo menos un anillo aromático. La expresión "anillo aromático" incluye anillos tanto de arilo como de heteroarilo como se define aquí. Los grupos aromáticos representativos incluyen arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilalquinilo, bencilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquinilo, y similares.
"Bioisóstero de ácido" quiere decir un grupo que tiene similaridades químicas y físicas que producen propiedades biológicas ampliamente similares (véase, Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p. 283. "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, p. 576-579; "Application of Bioisosterism To New Drug Design", Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, p. 34-38. "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compouns In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, p. 105-109. "Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"). Los ejemplos de bioisósteros de ácido apropiados incluyen: -C(=O)-NH-OH, -C(=O)-CH_{2}OH, -C(=O)-CH_{2}SH, -C(=O)-NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoilo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoilo, heteroarilsulfonilcarbamoilo, N-metoxicarbamoilo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinilo o fenoles heterocíclicos tales como 3-hidroxiisoxazolilo y 3-hidroxi-1-metilpirazolilo.
"Acilo" quiere decir un grupo H-CO- o alquil-CO- en el que el grupo alquilo es como se define aquí. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los grupos acilo ejemplares incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y palmitoilo.
"Acilamino" es un grupo acil-NH- en el que acilo es como se define aquí.
"Alquenilo" quiere decir un grupo hidrocarbonado alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado que tiene de alrededor de 2 a alrededor de 15 átomos de carbono en el cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente de alrededor de 2 a alrededor de 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado quiere decir que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" quiere decir de alrededor de 2 a alrededor de 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. El grupo alquenilo puede estar substituido con uno o más halo o cicloalquilo. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo y decenilo.
"Alcoxi" quiere decir un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se define aquí. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi.
\newpage
"Alcoxialquilo" quiere decir un grupo alquil-O-alquil- en el que los grupos alquilo son independientemente como se define aquí. Los grupos alcoxialquilo ejemplares incluyen metoxietilo, etoximetilo, n-butoximetilo y ciclopentilmetiloxietilo.
"Alcoxicarbonilo" quiere decir un grupo alquil-O-CO- en el que el grupo alquilo es como se define aquí. Los grupos alcoxicarbonilo ejemplares incluyen metoxi- y etoxi-carbonilo.
"Alquilo" quiere decir un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene de alrededor de 1 a alrededor de 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tiene de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena. Ramificado quiere decir que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" quiere decir de alrededor de 1 a alrededor de 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. El grupo alquilo puede estar substituido con uno o más halo, cicloalquilo o cicloalquenilo. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo. Los grupos alquilo preferidos para R^{9} incluyen metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y etilo.
"Alquilsulfinilo" quiere decir un grupo alquil-SO- en el que el grupo alquilo es como se define anteriormente. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior.
"Alquilsulfonilo" quiere decir un grupo alquil-SO_{2}- en el que el grupo alquilo es como se define anteriormente. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior.
"Alquiltio" quiere decir un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se describe previamente. Los grupos alquiltio ejemplares incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y hetptiltio.
"Alquinilo" quiere decir un grupo hidrocarbonado alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado que tiene de alrededor de 2 a alrededor de 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente de alrededor de 2 a alrededor de 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado quiere decir que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquenilo lineal. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, i-butinilo, 3-metilbut-2-inilo, y n-pentinilo.
"Aroilo" quiere decir un grupo aril-CO- en el que el grupo arilo es como se define aquí. Los grupos ejemplares incluyen benzoilo y 1- y 2-naftoilo.
"Aroilamino" es un grupo aroil-NH- en el que aroil es como se define aquí.
"Arilo" como grupo o parte de un grupo denota un resto carbocíclico aromático monocíclico o multicíclico opcionalmente substituido de alrededor de 6 a alrededor de 10 átomos de carbono. Los arilo ejemplares incluyen fenilo o naftilo, o fenilo o naftilo substituido con uno o más grupos arilo substituyentes que pueden ser iguales o diferentes, en los que "substituyente de grupo arilo" incluye acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroilo, aroilamino, arilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilamino, heteroariloxi, hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO-, Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, en las que Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilalquilo, y arilo, o Y^{1} e Y^{2} tomados conjuntamente con el átomo de N por medio del que están unidos Y^{1} e Y^{2} forman un heterociclilo de 4-7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH o NR^{13}. Los grupos arilo substituyentes preferidos incluyen acilo, acilamino, alcoxicarbonilo, alquilo, alquiltio, aroilo, ciano, halo, hidrógeno, hidroxi, nitro, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO- o Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, en las que Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno y alquilo.
"Arilalquenilo" quiere decir un grupo aril-alquenil- en el que el arilo y alquenilo son como se describe previamente. Los alrilalquenilos preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Los grupos arilalquenilo ejemplares incluyen estirilo y fenilalilo.
"Arilalquilo" quiere decir un grupo aril-alquil- en el que el arilo y alquilo son como se describe previamente. Los arilalquilos preferidos contienen un resto alquilo inferior. Los grupos arilalquilo ejemplares incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenometilo.
"Arilalquiloxi" quiere decir un grupo arilalquil-O- en el que el grupo arilalquilo es como se describe previamente. Los grupos arilalquiloxi ejemplares incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenometoxi.
"Arilalquiloxialquenilo" quiere decir un grupo arilalquilo-O-alquenilo en el que los grupos arilalquilo y alquenilo son como se describe previamente. Un grupo arilalquiloxialquenilo ejemplar es 3-benciloxialilo.
"Arilalquiloxialquilo" quiere decir un grupo arilalquil-O-alquilo en el que los grupos arilalquilo y alquilo son como se describe previamente. Un grupo arilalquiloxialquilo ejemplar es benciloxietilo.
"Arilalcoxicarbonilo" quiere decir un grupo arilalquil-O-CO-. un grupo arilalcoxicarbonilo ejemplar es benciloxicarbonilo.
"Arilalquiltio" quiere decir un grupo arilalquil-S- en el que el grupo arilalquilo es como se describe previamente. Un grupo arilalquiltio ejemplar es benciltio.
"Arilalquinilo" quiere decir un grupo aril-alquinil- en el que aril y alquinil son como se describe previamente. Los arilalquinilos preferidos contienen un resto alquinilo inferior. Un grupo arilalquinilo ejemplar es fenilacetinilo.
"Ariloxi" quiere decir un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se describe previamente. Los grupos ariloxi ejemplares incluyen fenoxi y naftoxi.
"Ariloxialquenilo" quiere decir un grupo aril-O-alquenil- en el que los grupos arilo y alquenilo son como se describe previamente. Un grupo ariloxialquenilo ejemplar es fenoxialilo.
"Ariloxialquilo" quiere decir un grupo aril-O-alquilo en el que los grupos arilo o alquilo son como se describe previamente. Un grupo ariloxialquilo ejemplar es fenoxipropilo.
"Ariloxicarbonilo" quiere decir un grupo aril-O-CO- en el que el grupo arilo es como se describe previamente. Los grupos ariloxicarbonilo ejemplares incluyen fenoxi- y naftoxi-carbonilo.
"Arilsulfinilo" quiere decir un grupo aril-SO- en el que el grupo arilo es como se describe previamente.
"Arilsulfonilo" quiere decir un grupo aril-SO_{2}- en el que el grupo arilo es como se describe previamente.
"Ariltio" quiere decir un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se describe previamente. Los grupos ariltio ejemplares incluyen feniltio y naftiltio.
"Amina (N-carbamoil)ciclica" quiere decir un sistema de anillo de cicloalquilo de 5 a 7 miembros en el que uno de los átomos de carbono del anillo está reemplazado por el grupo N-C(=O)-NH_{2}. Una amina (N-carbamoil)cíclica ejemplar es N-carbamoilpiperidinilo.
"Bencilo" quiere decir un grupo fenil-CH_{2}- en el que el anillo fenilo está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno y haloalquilo.
"Cicloalquenilo" quiere decir un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que contiene un doble enlace carbono-carbono y tiene de alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquenilo monocíclico preferidos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo; es más preferido ciclopentenilo. Un anillo de cicloalquenilo multicíclico preferido es norbornenilo. El grupo cicloalquenilo puede estar substituido con uno o más halo, metileno (H_{2}C=) o alquilo.
"Cicloalquilo" quiere decir un sistema de anillo mono- o multi-cíclico no aromático de alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo monocíclico ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los anillos de cicloalquilo monocíclico preferidos para R^{18} incluyen ciclopentilo y ciclohexilo. Un anillo de cicloalquilo monocíclico preferido para R^{19} es ciclopropilo. Los anillos de cicloalquilo multicíclico ejemplares incluyen perhidronaftilo, adamant(1- o 2-)ilo y norbornilo y grupos espirobicíclico, por ejemplo espiro[4,4]non-2-ilo. El grupo cicloalquilo puede estar substituido con uno o más grupos halo, metileno (H_{2}C=) o alquilo. Los anillos cicloalquilo monocíclico preferidos para R^{18} incluyen ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo preferidos para R^{19} incluyen ciclopropilo.
"Cicloalquiloxi" quiere decir un grupo cicloalquil-O- en el que el grupo cicloalquilo es como se describe previamente. Los grupos cicloalquiloxi ejemplares incluyen ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.
"Ciclocarbamoilalquilo" quiere decir un compuesto de fórmula
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en la que el grupo ciclocarbamoilo consiste en el resto de anillo oxooxazaheterociclilo, y el grupo alquilo es como se describe previamente. El resto alquilo puede estar unido al carbamoilo por medio de un átomo de carbono o del átomo de nitrógeno del resto carbamoilo. Un grupo ciclocarbamoilalquilo ejemplar es N-oxazolidinilpropilo.
"Cicloimidilo" quiere decir un compuesto de fórmula
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en la que el grupo imida consiste en el resto de anillo de oxodiazaheterociclilo, y el grupo alquilo es como se describe previamente. El resto alquilo puede estar unido al carbamoilo por medio de un átomo de carbono o átomo de nitrógeno del resto carbamoilo. Un grupo imidaalquilo ejemplar es N-ftalimidapropilo.
"Halo" y "halógeno" quieren decir fluoro, cloro, bromo o yodo. Son preferidos fluoro, cloro o bromo y son más preferidos fluoro o cloro.
"Haloalquilo" quiere decir un grupo alquilo como se define aquí substituido con uno o más átomos de halógeno. Los grupos haloalquilo representativos incluyen clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo y similares.
"Heteroaroilo" quiere decir un grupo heteroaril-CO- en el que grupo heteroarilo es como se define aquí. Un grupo heteroaroilo ejemplar es piridilcarbonilo.
"Heteroarilo" como grupo o parte de un grupo denota un sistema de anillo hidrocarbonado monocíclico o multicíclico aromático opcionalmente substituido de alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos en el que uno o más de los miembros del anillo es/son un(os) elemento/elementos distinto(s) de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. El "heteroarilo" puede también estar substituido con uno o más substituyentes de grupo arilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo opcionalmente substituidos apropiados incluyen los grupos furilo, isoxazolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, y 1,2,3- y 1,2,4-triazolilo, opcionalmente substituidos con uno o más grupos arilo substituyentes como se define anteriormente.
Cuando R^{18} o R^{19} contienen un grupo heteroarilo opcionalmente substituido este puede representar particularmente un grupo "azaheteroarilo" opcionalmente substituido (en el que el término "azaheteroarilo" quiere decir un grupo heteroarilo de alrededor de 5 a alrededor de 10 miembros en el anillo en el que uno o más de los miembros del anillo es/son nitrógeno).
Los substituyentes opcionales para el grupo heteroarilo dentro de R^{18} o R^{19} incluyen, por ejemplo, átomos de halógeno y grupos alquilo, arilo, arilalquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), alcoxi, haloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), ariloxi y arilalquiloxi. Los grupos heteroarilo preferidos dentro de R^{18} incluyen tienilo, tiazolilo, piridilo, 1,2,4-oxadiazol o 1,3,4-oxadiazol opcionalmente substituidos. Un grupo heteroarilo preferido dentro de R^{19} es piridilo opcionalmente substituido.
"Heteroarilalquenilo" quiere decir un grupo heteroaril-alquenil- en el que heteroarilo y alquenilo son como se describe previamente. Los heteroarilalquenilos preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Un grupo heteroarilalquenilo ejemplar es 4-piridilvinilo.
"Heteroarilalquilo" quiere decir un grupo heteroaril-alquil- en el que heteroarilo y alquilo son como se describe previamente. Los heteroarilalquilos preferidos contienen un resto alquilo inferior. Un grupo heteroarilalquilo ejemplar es 4-piridilmetilo.
"Heteroarilalquiloxi" quiere decir un grupo heteroarilalquil-O- en el que el grupo heteroarilalquilo es como se describe previamente. Un grupo heteroarilalquiloxi ejemplar es 4-piridilmetiloxi.
"Heteroarilalquiloxialquenilo" quiere decir un grupo heteroarilalquil-O-alquenilo en el que los grupos heteroarilalquilo y alquenilo son como se describe previamente. Un grupo heteroarilalquiloxialquenilo ejemplar es 4-piridilmetiloxialilo.
"Heteroarilalquiloxialquilo" quiere decir un grupo heteroarilalquil-O-alquilo en el que los grupos heteroarilalquilo y alquilo son como se describe previamente. Un grupo heteroarilalquiloxialquilo ejemplar es 4-piridilmetiloxietilo.
"Heteroarilalquinilo" quiere decir un grupo heteroaril-alquinil- en el que heteroarilo y alquinilo son como se describe previamente. Los heteroarilalquinilos preferidos contienen un resto alquinilo inferior. Un grupo heteroarilalquinilo ejemplar es 4-piridiletinilo.
"Heterociclilo" quiere decir un sistema de anillo monocíclico o multicíclico de alrededor de 4 a alrededor de 10 miembros en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto de carbono escogido entre nitrógeno, oxígeno o azufre. El heterociclilo puede estar opcionalmente substituido con uno o más grupos alquilo substituyentes. Los restos heterociclilo ejemplares incluyen quinuclidina, pentametilenosulfuro, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo o tetrahidrofuranilo.
"Heterociclilalquilo" quiere decir un grupo heterociclil-alquil- en el que heterociclilo y alquilo son como se describe previamente. Los heterociclilalquilos preferidos contienen un resto alquilo inferior. Un grupo heteroarilalquilo ejemplar es tetrahidropiranilmetilo.
"Heterociclilalquiloxialquilo" quiere decir un grupo heterociclil-alquil-O-alquil- en el que los grupos heterociclilo y alquilo independientemente son como se describe previamente. Un grupo heteroarilalquilo ejemplar es tetrahidropiranil-metiloximetilo.
"Hidroxialquilo" quiere decir un grupo OH-alquil- en el que el alquilo es como se define previamente. Los hidroxialquilo preferidos contienen alquilo inferior. Los grupos hidroxialquilo ejemplares incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Bicicloarilo parcialmente saturado" quiere decir un grupo en el que un grupo arilo y cicloalquilo se condensan conjuntamente para formar una estructura bicíclica. Los grupos arilalquilo ejemplares incluyen indanilo y tetrahidronaftilo, especialmente indanilo.
Realizaciones preferidas
Un procedimiento para la preparación de aldehídos y cetonas según esta invención se describe en el Esquema 1 en el que R_{a} y R_{b} independientemente representan cualquier grupo alifático o aromático susceptible a los disolventes y reactivos utilizados en los procedimientos descritos aquí. Los grupos R_{a} y R_{b} pueden estar substituidos adicionalmente y pueden contener grupos funcionales apropiados para transformaciones químicas adicionales mientras están unidos a la resina de hidroxilamina. Se entiende que cuando estos grupos funcionales poseen reactividad de tal modo que podrían potencialmente interferir con las reacciones descritas a continuación, tales grupos funcionales se deben proteger apropiadamente. Para un tratado exhaustivo sobre la protección y desprotección de grupos funcionales comunes véase T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^{nd} Edition, John Wiley & Sons, New York (1991), incorporado aquí como referencia. R_{c} representa cualquier grupo alifático o aromático susceptible de uso como reactivo organometálico.
Esquema 1
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Según el Esquema 1 precedente, un compuesto polimérico de resina de hidroxilamina 1 se copula con un derivado de ácido carboxílico de fórmula R_{a}CO_{2}H para formar el compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico 2. La reacción de copulación se realiza en presencia de un agente de activación como es conocido en la técnica de la síntesis de péptidos. Los agentes de activación representativos incluyen cloroformiato de isopropilo, diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico (BOP-Cl), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris((dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBROP), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU), hexafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-[2-oxo-1-(2H)-piridil]-1,1,3,3-bispentametilenouronio (TOPPipU), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), y similares. Los disolventes apropiados para la reacción de copulación incluyen diclorometano, DMF, DMSO, THF, y similares. Los tiempos de copulación varían de alrededor de 2 a alrededor de 24 horas, dependiendo de la resina y el derivado de ácido carboxílico que se van a copular, agente de activación, disolvente y temperatura. La copulación se realiza a de alrededor de -10ºC a alrededor de 50ºC, preferentemente a alrededor de temperatura ambiente.
La reacción de copulación se realiza preferentemente a temperatura ambiente en DMF usando hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida durante alrededor de 12 horas.
El compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico 2 se alquila a continuación con un agente de alquilación de fórmula R_{b}LG, en la que LG es un grupo saliente en presencia de una base no nucleófila tal como 1,8-diazabiciclo[4.5.0]undec-7-eno (DBU) en un disolvente orgánico inerte tal como tolueno para formar el compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado 3. El agente de alquilación RbLB se puede añadir en una cantidad equimolar hasta un exceso de alrededor de 25 equivalentes molares. Es preferido alrededor de 15 equivalentes molares. La base no nucleófila se puede añadir en una cantidad equimolar hasta un exceso de alrededor de 10 equivalente molares. Es preferido alrededor de 5 equivalentes molares. El grupo saliente LG es cualquier grupo susceptible de desplazamiento nucleófilo por el átomo de nitrógeno del compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico 2 en las condiciones de reacción descritas anteriormente. Un grupo saliente preferido es halógeno. Una muestra del compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado 3 se puede someter a acidolisis para escindir el ácido hidroxámico substituido para confirmar que la reacción avanza satisfactoriamente.
La reacción del compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado 3 con un reactivo organometálico de fórmula R_{c}M en la que R_{c} es un anión alifático o aromático y M es un catión metálico, seguida de hidrólisis ácida proporciona la cetona 4. Los reactivos organometálicos preferidos son reactivos de organolitio de fórmula R_{c}Li y reactivos de Grignard de fórmula R_{c}MgX en la que X es halógeno. En una preparación preferida de cetonas según este aspecto de la invención, el compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado 3 se trata con R_{c}MgX en éter dietílico a temperatura ambiente durante alrededor de 18 horas, y la mezcla de reacción se enfría rápidamente a continuación por adición de HCl acuoso o KHSO_{4} acuoso para liberar la cetona 4.
Se preparan aldehídos por tratamiento del compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado 3 con un agente reductor hidruro, seguido de hidrólisis ácida como se muestra en el Esquema 1 anterior. Los agentes reductores hidruro representativos incluyen LiAlH_{4}, (iso-Bu)_{2}AlH, LiAlH(O-t-Bu)_{3}, LiAlH_{4}-EtOH, LiAlH_{4}-MeOH, y similares. Los agentes reductores preferidos son LiAlH_{4} y LiAlH_{4}-MeOH. La hidrólisis ácida se realiza preferentemente en KHSO_{4} acuoso.
Como se muestra en el Esquema 1, el compuesto polilmérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado 3 es una amida del tipo de Weinreb útil para la síntesis de aldehídos y cetonas (S. Nahm and S. Weinreb, Tet. Lett. 1981, 22, 3815-3818). Este compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado tiene ventajas sobre los ejemplos previos de resina unida a amidas del tipo de Weinreb (J.A. Fehrentz, M. Paris, A. Heitz, J. Velek, C.F. Liu, F. Winternitz, and J. Martinez. Tet. Lett. 1995, 36, 7871-7874. b) T. Q. Dinh and R.W. Armstrong, Tet. Lett., 1996, 37, 1161-1164) en que se puede N-alquilar con grupos lipófilos voluminosos tales como benzoilo, benzoilo substituido, naftilo o cualquier grupo alquilo necesario para optimizar la reacción en la fase sólida. El resto de N-bencil-O-metilpiliestirenilo, por ejemplo, es bien apropiado para formar un intermedio quelado metálico estable. Se cree que el grupo bencilo lipófilo ayuda a proteger el quelato ayudando a su estabilidad.
Un procedimiento preferido para la preparación de aldehídos y cetonas se describe en el Esquema 2. En el Esquema 2, "P" designa un grupo protector de amina como se define aquí.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2
20
Como se muestra en el Esquema 2 anterior, el compuesto polimérico de resina de hidroxilamina se protege con un grupo protector de amina para formar el compuesto polimérico de resina de hidroxilamina N-protegida 6. El compuesto polimérico de resina de hidroxilamina N-protegida 6 se alquila a continuación como se describe en el Esquema 1 anterior para formar el compuesto polimérico de resina de hidroxilamina N-protegida N-alquilada 7. La retirada del grupo protector de amina proporciona el compuesto polimérico de resina de hidroxilamina mono-N-alquilada 8. La copulación de 8 con un compuesto de ácido carboxílico de fórmula R_{a}CO_{2}H como se describe anteriormente proporciona el compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado 3, que se convierte a la cetona 4 o aldehído 5 como se describe en el Esquema 1 anterior.
Los grupos protectores de amina preferidos incluyen aliloxicarbonilo (Aloc), benciloxicarbonilo (Cbz), p-metoxibenciloxicarbonilo (Moz), p-nitrobenciloxicarbonilo (4-NO_{2}-Z), trimetilsililestoxicarbonilo (Teoc), 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, u o-nitrobenciloxicarbonilo, o-nitrobencilsulfonilo (o-Nbs), p-nitrobencilsulfonilo (p-Nbs), y 2-nitro-4-trifluorometilbencenosulfonilo.
El grupo protector de amina más preferido es aliloxicarbonilo.
Los compuestos poliméricos de resina de hidroxilamina N-protegida incluyen
Resina de N-aliloxicarbonil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1% divinilbenceno),
resina de N-aliloxicarbonil-4-[4-(O-metilhidroxilamina)-3-metoxifenoxi]-(N-4-metilbencidril)butiramida-copoli
(estireno-1% divinilbenceno),
resina de N-aliloxicarbonil-4-(2',4'-dimetoxifenil-O-metilhidroxilamina)-fenoximetil-copoli(estireno-1% divinilbenceno,
resina de N-aliloxicarbonil-4-[4-(1-aminoxietil)-2-metoxi-5-nitrofenoxi]-(N-4-metilbencidril)butiramida-copoli
(estireno-1% divinilbenceno),
resina de N-aliloxicarbonil-O-hidroxilamina-2'-clorotritil-copoliestireno-1% divinilbenceno,
resina de N-aliloxicarbonil-O-hidroxilamina-tritil-copoliestireno-1% divinilbenceno,
resina de N-aliloxicarbonil-5-(4-O-metilhidroxilamina-3,5-dimetoxifenoxi-ácido valérico-copoliestireno-1% divinilbenceno,
resina de N-aliloxicarbonil-4-O-metilhidroxilamina-3-metoxifenoxi-copoliestireno-1% divinilbenceno,
resina de N-aliloxicarbonil-4-(O-metilhidroxilamina)-2,3,5,6-tetrafluorofenoximetil-copoli(estireno-1%-divinil-
benceno,
resina de N-aliloxicarbonil-4-(2',4'-dimetoxifenil-O-metilhidroxilamina)-2,3,5,6-tetrafluorofenoximetil-copoli
(estireno-1%-divinilbenceno y
resina de N-aliloxicarbonil-3-hidroxi-xanthidrolamina-copoliestireno-1%-divinilbenceno.
El compuesto polimérico de resina de hidroxilamina N-protegida más preferido es resina de N-aliloxicarbonil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divninilbenceno).
Cuando el compuesto de ácido carboxílico R_{a}CO_{2}H representa un aminoácido o péptido natural o no natural, los procedimientos descritos en los Esquemas 1 y 2 anteriores presentan una ruta fácil para la hasta este momento difícil ruta para obtener compuestos de aldehído de aminoácido o péptido.
La preparación del compuesto polimérico de resina de hidroxilamina 1 se describe en el Esquema 8.
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Esquema 8
21 
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Según el Esquema 8 precedente, un compuesto polimérico de resina hidroxi 30 se convierte en el compuesto polimérico de N-hidroxilftalimidoresina 36 por copulación con N-hidroxiftalimida en condiciones de Mitsunobu (Mitsunobu O., Synthesis 1981, 1) por conversión del grupo hidroxi a un grupo saliente tal como mesilato seguido de desplazamiento nucleófilo, o por reacción del compuesto polimérico de resina hidroxi con N-hidroxiftalimida en presencia de un ácido tal como ácido bencenosulfónico. La retirada del grupo ftalimido proporciona el compuesto polimérico de resina de hidroxilamina 1.
Por ejemplo, cuando 30 es resina de 4-(hidroximetil)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (resina de Wang), la N-hidroxiftalimida se copula con la resina en presencia de diisopropilazodicarboxilato y trifenilfosfina en DMF. La protección de ftalimido se retira por metilaminolisis en THF a 40ºC. La reacción es completa en alrededor de 2 horas. El uso de metilamina para escindir la protección de ftalimida ofrece una ventaja significativa sobre el procedimiento de hidrazinolisis comúnmente usado (Wolf et al., Can. J. Chem. 48, 3572 (1970)).
Cuando se utiliza resina de 4-(2',4'-dimetoxifenil-O-metilhidroxilamina)-fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinil-
benceno) (resina Rink), 1 se prepara preferentemente por reacción del compuesto polimérico de resina hidroxi con N-hidroxi-ftalimida en DMF en presencia de ácido bencenosulfónico catalítico para formar el compuesto polimérico de resina de N-hidroxiftalimido 36. El grupo protector de ftalimido se retira a continuación por reacción con hidrato de hidrazina en terc-butanol a alrededor de 60ºC para dar el correspondiente compuesto polimérico de resina de hidroxilamina.
Una ruta alternativa para la resina polimérica de hidroxilamina N-protegida 6 se describe en el Esquema 9.
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Esquema 9
22
Según el Esquema 9 precedente, un compuesto polimérico de resina hidroxi 30 se copula con un compuesto de hidroxilamina N,N-diprotegido 37, en el que P y P' son grupos protectores de amina como se describe en el Esquema 8 anterior para formar el compuesto polimérico de resina de hidroxilamina N,N-diprotegida 38. El grupo protector de amina P' se retira selectivamente a continuación para formar el compuesto polimérico de resina de hidroxilamina N-protegida 6.
En una realización preferida de la síntesis descrita en el Esquema 9, P es bencilo y P' es aliloxicarbonilo. La retirada selectiva del grupo protector aliloxicarbonilo se efectúa por tratamiento con tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0).
El compuesto de hidroxilamina N,N-diprotegido 37 se prepara por introducción secuencial de los grupos protectores P y P' en un compuesto de hidroxilamina O-protegido de fórmula H_{2}NOP^{2} en la que P^{2} es un grupo protector de hidroxi. Un grupo protector de hidroxi preferido es alquilo. Los grupos protectores de amino P y P' se introducen a continuación usando reactivos y condiciones de reacción bien conocidas en la técnica de síntesis orgánica. Por ejemplo, la reacción de O-terc-butilhidroxilamina con aliloxicloroformiato da como resultado la formación de N-aliloxicarbonil-O-terc-butilhidroxilamina, que se hace reaccionar a continuación con bromuro de bencilo para formar N-bencil-N-alliloxicarbonil-O-terc-butilhidroxilamina. El tratamiento de N-bencil-N-aliloxicarbonil-O-terc-butilhidroxilamina con ácido trifluoroacético da N-bencil-N-aliloxicarbonilhidroxilamina.
Los compuestos poliméricos de resina de hidroxilamina preferidos tienen fórmula I en la L es un grupo de unión.
Los grupos L de unión preferidos tienen la fórmula
23
en la que
A está ausente o es un grupo de fórmula -X^{1}-Z- en la que
X^{1} es -CHR- o -CHR-Y-CO-(CH_{2})_{n}- en la que R es H, alquilo, fenilo, o fenilo substituido con H, alquilo, alcoxi, halógeno, nitrilo o -NO_{2},
Y es -O- o -NH-,
n es un número entero de 1 a 6, y
Z es -O- o -NH-;
R^{1}, R^{1n}, R^{2} y R^{2n} son independientemente -H, alquilo, alcoxi, halógeno, nitrilo o -NO_{2}; y
R^{3} y R^{4} son independientemente -H, alquilo, fenilo, o fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, nitrilo y -NO_{2}-;
o uno de R^{1} y R^{2} tomados conjuntamente con uno de R^{3} y R^{4} y los átomos de carbono a los que están unidos definen un grupo de unión de fórmula
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24
en la que
R^{1'} es -H, alquilo, alcoxi, halógeno, nitrilo o -NO_{2}; y
R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H, alquilo, alcoxi, halógeno, nitrilo o -NO_{2}.
Los compuestos poliméricos de resina de hidroxilamina preferidos representativos incluyen resina de 4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno), designada aquí como
25 
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Resina de 4-[4-(O-metilhidroxilamina)-3-metoxifenoxi]-(N-4-metilbencidril)-butiramida-copoli(estireno-1%-di-
vinilbenceno), designada aquí como
26 
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Resina de 4-(2',4'-dimetoxifenil-O-metilhidroxilamina)-fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno), designada aquí como
27
Resina de 4-[4-(1-aminooxietil)-2-metoxi-5-nitrofenoxi]-(N-4-metilbencidril)-butiramida-copoli(estireno-1%-di-
vinilbenceno), designada aquí como
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28
Resina de O-hidroxilamina-2'-clorotritil-copoliestireno-1%-divinilbenceno, designada aquí como
29
Resina de O-hidroxilamina-tritil-copoliestireno-1%-divinilbenceno, designada aquí como
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30
Resina de 5-(4-O-metilhidroxilamina-3,5-dimetoxifenoxi)-ácido valérico-copoliestireno-1%-divinilbenceno, designada aquí como
31
Resina de 4-O-metilhidroxilamina-3-metoxifenoxi-copoliestireno-1%-divinilbenceno, designada aquí como
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32 
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Resina de 3-hidroxi-xanthidroxilamina-copoliestireno-1%-divinilbenceno, designada aquí como
33
Resina de 4-(O-metilhidroxilamina)-2,3,5,6-tetrafluorofenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) designada aquí como
34
Resina de 4-(2',4'-dimetoxifenil-O-metilhidroxilamina)-2,3,5,6-tetrafluorofenoximetil-copoli(estireno-1%-divi-
nilbenceno) designada aquí como
35
Los compuestos poliméricos de resina de hidroxilamina más preferidos son
Resina de 4-(O-metilhidroxilamina)-2,3,5,6-tetrafluorofenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno, resina de 4-(2',4'-dimetoxifenil-O-metilhidroxilamina)-2,3,5,6-tetrafluorofenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno), resina de 4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno), y resina de 4-(2',4'-dimetoxifenil-O-metilhidroxilamina)-fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno).
El uso de Rink (H. Rink, Tet. Lett., 28, 3787-3790, 1987) tiene la ventaja de ser escindida en acidolisis suave durante cortos periodos de tiempo (es decir, 10% de TFA en DCM durante 10-15 minutos). Sin embargo, debido al coste de la resina es deseable sintetizar la resina funcional correspondiente sobre el soporte sólido de Wang ((a) S.S. Wang, J. Am. Chem. Soc., (1973), 95, 1328. b) G. Lu, S. Mojsov, J.P. Tam, and R.B. Merrifield, J. Org. Chem., (1981), 46, 3433).
El manejo del tretrafluorofenilfenilo es especialmente útil ya que se presta a la rápida cuantificación de la carga de resina y el control de las reacciones realizadas sobre la resina usando RMN del flúor.
Los métodos descritos aquí son también útiles para la preparación de aldehídos, cetonas y ácidos hidroxámicos de péptidos. En general, este método implica copular el grupo carboxilo de un primer aminoácido apropiadamente N-protegido con la resina para formar el compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico de amino N-protegido. El grupo protector de N del aminoácido se retira a continuación y el compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico de aminoácido sin proteger se copula con un segundo aminoácido N-protegido apropiadamente. Este procedimiento se repite a continuación hasta que los restos de aminoácido deseado se han incorporado al péptido.
Alternativamente, se preparan péptidos que comprenden múltiples aminoácidos copulando una subunidad de péptido apropiadamente N-protegido que comprende dos o más aminoácidos para formar el compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico de péptido N-protegido. El grupo protector de N de aminoácido se retira a continuación y el compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico de péptido sin proteger se copula con un segundo aminoácido o péptido apropiadamente N-protegido. De este modo, además de la adición secuencial de subunidades de aminoácido individuales descrita anteriormente, se puede preparar un polipéptido por copulación de subunidades de péptido.
Una vez que los deseados aminoácidos se han incorporado al péptido, el compuesto polimérico de ácido hidroxámico de péptido se hace reaccionar con un reactivo organometálico seguido de hidrólisis ácida para formar el compuesto de cetona de péptido; se escinde reductoramente para formar el compuesto de aldehído de péptido; o se escinde con ácido para formar el compuesto de ácido hidroxámico de péptido. Cualquier grupo protector restante se puede retirar previa o subsecuentemente a la escisión del péptido de la resina.
Los grupos protectores de N apropiados para su uso en la síntesis de péptidos como se describe aquí deben tener las propiedades de ser estables en las condiciones de copulación al compuesto polimérico de resina de hidroxilamina siendo fácilmente retirables sin destrucción de la cadena de péptido creciente o racemización de cualquiera de los centros quirales contenidos en él. Los grupos protectores apropiados son 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), t-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), bifenilisopropiloxicarbonilo, t-amiloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, (a,a)dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, o-nitrofenilsulfenilo, 2-ciano-t-butoxicarbonilo, y similares.
Adicionalmente, esta resina es útil para construir colecciones de librerías combinatorias de aldehídos o cetonas o colecciones de aldehídos o cetonas como reactivos en síntesis de librerías combinatorias, por ejemplo, reactivos para la condensación de 4 componentes de Ugi (Ivar Ugi, in Isonitrile Chemistry, 1971, p 145, Academic Press). La resina unida a hidroxilamina se puede usar no solo para transformaciones de un solo grupo funcional, sino también para síntesis en fase sólida de múltiples etapas para generar librerías combinatorias.
La resina funcionalizada de esta invención es también útil para la síntesis paralela de una multiplicidad de diferentes productos finales de aldehído o cetona como se describe para los compuestos de cetona en los Esquemas 12a y 12b. En los Esquemas 12a y 12b, R_{b} y R_{c} son como se define anteriormente, n es un número entero que representa el número total de diferentes productos de aldehído o cetona que se van a preparar. R_{a1}-R_{an} representa, independientemente, un grupo alifático o aromático como se define aquí.
Esquema 12a
36
La síntesis paralela de una multiplicidad de compuesto de cetona usando una multiplicidad de compuestos de ácido carboxílico R_{a1}CO_{2}H-R_{an}CO_{2}H y un único compuesto organometálico R_{c}MgX se muestra en el Esquema 12 a. Según el Esquema 12a, el compuesto de resina de hidroxilamina N-alquilada 8, preparado como se describe en el Esquema 2, se divide en n porciones. Cada porción de resina se copula a continuación con un compuesto de ácido carboxílico diferente para dar n porciones de compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado. Cada porción de compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado se hace reaccionar a continuación con un reactivo de Grignard de fórmula R_{c}X y se somete a hidrólisis ácida para dar n porciones de cetona derivada de un único reactivo organometálico.
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Esquema 12b
37 
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La síntesis paralela de n compuestos de cetona diferentes derivados de un único compuesto de ácido carboxílico R_{a}CO_{2}H y n diferentes compuestos organometálicos de R_{c1}MgBr a R_{cn}MgBr se describe en el Esquema 12b anterior. Según el Esquema 12b, el compuesto polimérico de resina de hidroxilamina N-alquilada se copula con un ácido carboxílico de fórmula R_{a}CO_{2}H. El compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado resultante se divide a continuación en n porciones, y cada porción de compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado se hace reaccionar a continuación con un diferente reactivo de Grignard R_{c1}-R_{cn}MgBr y se somete a hidrólisis ácida para dar n diferentes compuestos de cetona derivados de un único compuesto de ácido carboxílico.
Las resinas funcionalizadas de esta invención son también útiles para construir una librería combinatoria de cetonas como se ilustra para la librería de cetonas derivada de 4 compuestos de ácido carboxílico y 4 reactivos de Grignard como se describe en el Esquema 13.
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Esquema 13
38 
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Esquema 13 (continuación)
39
Según el Esquema 13 precedente, el compuesto polimérico de resina de hidroxilamina N-alquilada 8 se divide en 4 porciones, y cada porción se copula con un compuesto de ácido carboxílico diferente para preparar 4 compuestos poliméricos de resina de ácido hidroxámico N-alquilado diferentes. Las 4 porciones de compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado se mezclan a continuación conjuntamente para formar una única porción que a continuación se divide en 4 porciones de compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado, en las que cada porción contiene aproximadamente cantidades iguales de cada compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado individual. Cada una de las cuatro porciones se hace reaccionar a continuación con un reactivo de Grignard diferente R_{c1}-R_{c4}MgBr y se somete a hidrólisis ácida para dar 4 porciones de compuesto de cetona, cada una de las cuales contiene 4 compuestos que representan los productos de reacción de cada uno de los 4 compuestos poliméricos de resina de ácido hidroxámico N-alquilado diferentes con un único reactivo de Grignard. De esta manera se puede construir rápidamente una librería combinatoria que contiene una multiplicidad de compuestos de cetona.
De una manera similar, se puede reunir una librería combinatoria de péptidos repitiendo la secuencia de división-recombinación para cada bloque componente de aminoácido o péptido.
Ejemplo 1 Preparación de resina de 4-(2',4'-dimetoxifenil-O-metilhidroxilamina)-fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilben-ceno)
40
Se hincha resina Rink ácida (1 g; 0,63 mmol) en DMF (10 ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añade N-hidroxiftalimida (514 mg; 3,15 mmol) a la suspensión de resina seguida de ácido bencenosulfónico (19 mg; 0,13 mmol). La mezcla se agita por medio de un agitador mecánico y se calienta a 50ºC durante cinco horas. La mezcla se enfría a continuación a temperatura ambiente y se agita durante unas 12 horas adicionales, después de lo cual la resina se filtra y lava extensamente con DMF (5x 25 ml); DMF:H_{2}O (70:30; 5x25 ml); THF (10x25 ml); y éter dietílico (10x25 ml). La resina se seca a continuación durante la noche a alto vacío a 40ºC. El espectro de IR muestra una absorbancia de carbonilo a 1733 cm^{-1} que corresponde a la banda de tensión del carbonilo de ftalimido. Análisis elemental: calculado: 028% de N. Encontrado: 0,26% de N. Carga = 0,18 mmol/g.
La resina se hincha en 20 ml de terc-butanol durante diez minutos. Se añade hidrato de hidrazina (10 ml) a la mezcla y la reacción se calienta a 60ºC con agitación mecánica durante 12 horas. Después de lo cual la reacción se enfría a temperatura ambiente. La resina se filtra y lava extensamente con DMF (10x25 ml), THF (10x25 ml), y éter dietílico (10x25 ml), a continuación se seca a alto vacío a 40ºC durante la noche. El espectro de IR de la resina III mostró la pérdida de la banda de tensión del carbonilo a 1733 cm^{-1} que está presente en el material de partida. Análisis elemental: % de N encontrado = 0,43; 0,42 (correspondiente a un nivel de carga de 0,3 mmol/g).
Ejemplo 2 Preparación de resina de N-[3-((4-metoxifenil)sulfonil)prop-1-ilcarbonil]4-(2',4'-dimetoxifenil-O-metilhidroxilamina)-fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)
41
Resina de 4-(2',4'-dimetoxifenil-O-metilhidroxilamina)-fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (200 mg) se hincha en DMF (3 ml). A esta suspensión se añade ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)propionico (610 mg; 2,5 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl; 477 mg; 2,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente usando un agitador de vórtice durante 12 h, después de lo cual la resina se filtra y lava extensamente con DMF:H_{2}O (80:20; 5x5 ml), DMF (5x5 ml), THF (5x5 ml), y éter dietílico (5x5 ml). La resina IV se seca a alto vacío a 40ºC durante 12 horas. El espectro de IR muestra una absorbancia del carbonilo a 1675 cm^{-1} que corresponde al hidroxamato unido.
Ejemplo 3 Preparación de N-hidroxi-3-(4-metoxifenilsulfonil)propionamida
Resina de N-[3-((4-metoxifenil)sulfonil)prop-1-ilcarbonil]4-(2',4'-dimetoxifenil-O-metilhidroxilamina)-fenoxi-
metil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (200 mg) seca, preparada como en el Ejemplo 2, se hincha en 3 ml de cloruro de metileno durante 10 minutos. Se añade ácido trifluoroacético (TFA; 0,3 ml) a la mezcla gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla resultante se somete a vórtice durante 30 minutos. La resina se volvió azul oscura por la adición del TFA. La mezcla se filtró a continuación y se lavó con dos porciones de 5 ml de cloruro de metileno. El filtrado se evapora por evaporación rotatoria para dar 20 mg de producto en bruto. Un barrido de LC/MS de la mezcla de reacción en bruto mostró que esta contenía más de 75% del área del producto deseado, ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)propionico presente en 6% del área. ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}) \delta 2,45 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,90 (s, 3H), 7,15 (d, 2H); 7,85 (d, 2H).
Ejemplo 4 Resina de 4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (de malla 100-200)
42
Un reactor de 1 l con camisa y con una válvula en el fondo y agitador en la parte superior (Catálogo Ace Nº 8090) se carga con resina de Wang (18,35 g, 20 meq) y tetrahidrofurano anhidro (THF, 450 ml). Esta mezcla se agita suavemente durante alrededor de 15 minutos, a continuación se retira tanto disolvente como es posible a través de un tubo provisto de un de vidrio poroso sinterizado vía aspiración a vacío. Se añade THF de nueva aportación, seguido de trifenilfosfina (15,74 g, 60 mmol) y N-hidroxiftalimida (16,31 g, 100 mmol). La mezcla resultante se agita y enfría a -5-0ºC. Se añade lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (11,8 ml, 60 mmol) para mantener la temperatura a <5ºC. Cuando la adición es completa, la mezcla agitada se deja calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se retiran tantos líquidos de reacción como es posible por aspiración a través del tubo de inmersión como anteriormente. La resina se lava cargando N,N-dimetilformamida (DMF, 200 ml), agitando la mezcla durante 3-5 minutos, y retirando a continuación por aspiración tanto como es posible de la disolución de lavado. Similarmente, la resina se lava secuencialmente con una porción adicional de DMF y porciones de metanol (dos veces), THF (dos veces), y metanol (una vez). Se puede retirar una porción de la resina para análisis: IR 1734 cm^{-1} (C=O).
A la resina restante en el reactor se añade THF (400 ml) y 200 ml de una disolución acuosa al 40% de metilamina (2,31 mol). Esta mezcla de reacción se agita suavemente a 40ºC durante 2 horas, a continuación se enfría a temperatura ambiente (la mezcla se puede mantener durante la noche a esta temperatura). Se retira tanto del líquido de reacción como es posible por aspiración, y la resina se lava con el conjunto de disolventes como anteriormente. A continuación del lavado de metanol final, se usa metanol adicional para lavar la resina del fondo del reactor y aislarla por filtración. La resina filtrada se seca a 40ºC a vacío. Rendimiento 18-18,5 g de resina: carga de amina 1,02 meq/g (basada en la valoración potenciométrica de una suspensión de THF con ácido p-toluenosulfónico); IR (microscopía) 3316 cm^{-1} (w, -NH_{2}). Análisis encontrado C, 87,07%; H, 7,77%; N, 1,58%, que corresponde a 1,13 átomos de nitrógeno/g de resina.
Ensayo: preparación de ácido 4-nitrofeniletanohidroxámico
Se carga una muestra de 200 mg de la resina seca (ca. 0,2 mmol) en un reactor de resina de 5 o 10 ml (un cilindro de jeringa de polipropileno provisto de polipropileno sinterizado). La resina se hincha durante alrededor de 15 minutos en DMF seco y a continuación se añaden 115 mg de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl, 0,6 mmol). A esta mezcla se añade a continuación ácido 4-nitrofenilacético (115 mg, 0,6 mmol). El reactor se cierra y la mezcla se agita lentamente durante la noche (se usa un aparato de lecho oscilante). Los líquidos de reacción se retiran por filtración a vacío (el reactor de resina se inserta a través de un pequeño adaptador de matraz de vacío de caucho), y la resina se lava por medio de varias porciones pequeñas (2-3 ml) de los siguientes disolventes:
DMF (4-5 porciones), MeOH o DMF ac. al 50% (3-4 porciones), THF (3-4 porciones) y MeOH (2-3 porciones). La resina (aún en el reactor de jeringa) se seca durante por lo menos 4 horas a vacío a 40ºC.
A esta resina seca se añaden 2 ml de diclorometano seguido de 2 ml de ácido trifluoroacético (TFA). Adicionalmente, se añaden 20 ml de agua (se cree que reduce la formación de "anhídrido" del producto de ácido hidroxámico). La mezcla se deja reaccionar durante alrededor de 1 h, y los líquidos de reacción se drenan a un recolector pesado. La resina se lava con porciones de 1-21 ml de diclorometano seguido por porciones de 1-21 ml de tolueno. Los filtrados combinados se concentran hasta alrededor de 2 ml a 30ºC, se añaden 2 ml adicionales de tolueno, y la disolución resultante se concentra a sequedad a vacío (evaporador rotatorio seguido de horno de vacío a 30ºC; adviértase que el calentamiento en presencia de TFA promueve la formación de la impureza "anhídrido"). El residuo se pesa y analiza para ver el % en peso de pureza (HPLC, usando el ácido carboxílico como factor de respuesta estándar). Resultados típicos para ácido 4-nitrofeniletanohidroxámico: 29-30 mg de sólidos a 60-70% de pureza, 90-97% de pureza de A (261 nm); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,13 (d, 2H), 7,25 (d, 2H); 4,85 (s ancho, OH, NH), 3,55 (s, 2H). ^{13}C RMN \delta 169,4, 144,3, 131,3, 124,6, 40,2. Esto refleja un rendimiento carga/unión química de 50-55% de resina a 1 meq/g.
Ejemplo 5 Preparación de resina de N-4-fenilbut-1-oil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)
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Resina de 4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) seca (2 g, 1,5 mmol, preparada como en el Ejemplo 4, se deja hinchar en DMF (8 ml) durante 10 minutos y a continuación se trata con ácido 4-fenilbutírico y EDC (0,86 g, 4,5 mmol). La mezcla se agita durante 24 horas y se filtra. La resina se lava con DMF, DMF/H_{2}O, DMF, THF y Et_{2}O y se seca a vacío a 40ºC para dar resina de N-4-fenilbut-1-oil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (2,2 g). IR: C=O 1670 cm^{-1}. Análisis elemental: calculado; N, 1,05%. Encontrado: N, 1,07%.
Ejemplo 6 Resina de N-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)
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Resina de 4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) seca (4 g, 3 mmol) seca, preparada como en el Ejemplo 4, se deja hinchar en DMF (32 ml) durante 10 minutos, a continuación se trata con ácido 4-bromo-3-metilbenzoico y EDC (1,725 g, 9 mmol). La mezcla se agita durante 24 horas y se filtra. La resina se lava con DMF, DMF/H_{2}O, DMF, THF y Et_{2}O y se seca a vacío a 40ºC para dar resina de N-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (4,5 g). IR: C=O 1677,5 cm^{-1}. Análisis elemental: calculado: Br, 5,2%; N, 1,05%. Encontrado: Br, 5,3%; N, 0,91%.
Ejemplo 7 Preparación de N-hidroxi-4-bromo-3-metilbenzamida
Resina de N-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno), preparada como en el Ejemplo 6, se suspende en 50% TFA/CH_{2}Cl_{2} durante 2 horas. La resina se filtra y lava tres veces con CH_{2}Cl_{2} para dar N-hidroxi-4-bromo-3-metilbenzamida. LC MS: m/z 230/232 (Br) [M+H]^{+}. Area = 78%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,42 (s, 3H); 7,4 (d ancho, J=7,89, 1H); 7,58 (d ancho, J=7,89 1H), 7,62 (s ancho, 1H).
Ejemplo 8 Preparación de resina de N-4-bromobencil-N-4-fenilbut-1-ilcarbonil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)
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Resina de N-4-fenilbut-1-oil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (1,64 g,
1,095 mmol), preparada como en el Ejemplo 5, se suspende en tolueno (26 ml) durante 10 minutos. Se añade DBU (0,83 ml; 5,5 mmol) y la mezcla se agita durante 2 horas en un agitador de muñeca. Se añade bromuro de bromobencilo (4,1 g, 16,425 mmol) y la mezcla de reacción se agita vigorosamente durante 4 días. La resina se filtra y lava con DMF, DMF/H_{2}O, DMF, THF y Et_{2}O y se seca a vacío a 40ºC para dar resina de N-4-bromobencil-N-4-fenilbut-1-ilcarbonil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (1,4 g), IR C=O 1668 cm^{-1}. Análisis elemental: calculado: Br, 5,3%; N, 0,94%. Encontrado: Br, 5,4%; N, 0,85%.
Ejemplo 9 Preparación de 4-fenilbutiraldehído
Se suspende resina de N-4-bromobencil-N-4-fenilbut-1-oil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (0,2 g, 0,6 mmol/g 0,12 mmol) en éter dietílico durante 10 minutos y a continuación se enfría a 5ºC en un agitador orbital. La suspensión se trata con LiAlH_{3}OMe (0,46 M en éter dietílico, 0,22 ml, 0,1 mmol) y se agita durante 30 minutos a esta temperatura. La mezcla de reacción se enfría rápidamente por adición de HCl 2M (ac.) y se somete a vórtice durante 30 minutos. Se añade tartrato de sodio y potasio y la mezcla se somete a vórtice durante unos 10 minutos adicionales. Se añade sulfato de sodio y la mezcla se filtra a través de un tapón de gel de sílice, lavando completamente con diclorometano. El filtrado se concentra para dar 4-fenilbutiraldehído. CG; Area = 91%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,75 (1H, s), 7,05-7,30 (5H, m), 2,58-2,68 (2H, m), 2,41-2,50 (2H, t), 1,91-2,02 (2H, m); MS(EI): m/z = 149 [M+H]^{+}.
Ejemplo 10 Preparación de 6-fenilhexan-3-ona
Resina de N-4-bromobencil-N-4-fenilbut-1-oil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinil-
benceno) (0,15 g, aproximadamente 0,75 mmol/g 0,11 mmol) se suspende en éter dietílico y se trata con disolución 1M de bromuro de etilmagnesio en tetrahidrofurano (0,34 ml, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 18 horas, y a continuación se enfría rápidamente por adición de HCl 2M (ac.) (se obtiene aproximadamente pH 3). La mezcla se agita durante 30 minutos. Se añade sulfato de sodio y la mezcla se filtra a través de un tapón de gel de sílice, se lava completamente con diclorometano y se concentra para dar 6-fenilhexan-3-ona. CG MS (EI) Area = 97,1%, m/z 176,2 (M)^{+}; MS (EI-LRP) m/z 176 (M)^{+}; RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,02 (t, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,4 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 5H).
Ejemplo 11 Preparación de resina de N-4-clorobencil-N-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)
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Resina de N-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (2,8 g, 2,1 mmol) preparada como en el Ejemplo 6, se suspende en tolueno (27 ml) y la mezcla se agita durante 10 minutos. Se añade DBU (1,6 g, 10,5 mmol) y la mezcla se agita durante 2 horas en un agitador de muñeca. Se añade bromuro de clorobencilo (6,47 g, 31,5 mmol) y la mezcla de reacción se agita vigorosamente durante 3 días. La resina se filtra y lava con DMF, DMF/H_{2}O, DMF, THF y Et_{2}O y se seca a vacío a 40ºC para dar resina de N-4-clorobencil-N-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (3 g). IR C=O 1644 cm^{-1}; Análisis elemental: calculado; Br, 4,2%; Cl, 1,9%; N, 0,8%. Encontrado: Br, 3,8%; Cl, 2,0%; N, 0,9%.
Ejemplo 12 Preparación de N-(4-clorobencil)-N-hidroxi-3-metil-4-bromobenzamida
Resina de N-4-clorobencil-N-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) preparada como en el Ejemplo 11 se suspende en 50% TFA/CH_{2}Cl_{2} durante 2 horas. La resina se filtra y se lava tres veces con CH_{2}Cl_{2} para dar N-(4-clorobencil)-N-hidroxi-3-metil-4-bromobenzamida. LC MS (H-ISP) m/z 354/356 (Cl/Br) [M+H]^{+}. Area 64%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,3 (s ancho, 3H), 4,65 (s ancho, 2H), 7,2-7,6 (m, 7H).
Ejemplo 13 Preparación de 4-bromo-3-metilbenzaldehído
Resina de N-4-clorobencil-N-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (0,2 g, 0,5 mmol/g 0,1 mmol) preparado como en el Ejemplo 11, se suspende en éter dietílico durante 10 minutos y a continuación se enfría a 5ºC en un agitador orbital. La suspensión se trata con LiAlH_{3}OMe (0,46 M en éter dietílico, 0,2 ml, 0,092 mmol) y se agita durante 30 minutos a esta temperatura. La mezcla de reacción se enfría rápidamente por adición de HCl acuoso 2M y se somete a vórtice durante 30 minutos. Se añade tartrato de sodio y potasio y la mezcla se somete a vórtice durante unos 10 minutos adicionales. Se añade sulfato de sodio y la mezcla se filtra a través de un tapón de gel de sílice, lavando completamente con diclorometano. El filtrado se concentra para dar 4-bromo-3-metilbenzaldehído. CG MS: EI Area = 99,5%, m/z 179/199 (Br)[M]^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,94 (1H, s), 7,70 (2H, d), 7,52 (1H, d), 2,45 (3H, s); MS(EI): m/z = 199 [M+H^{+}].
Ejemplo 14 Preparación de 1-(4-bromo-3-metilfenil)propan-1-ona
Resina de N-4-clorobencil-N-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (0,23 g, 0,5 mmol/g 0,115 mmol) preparada como en el Ejemplo 11, se suspende en éter dietílico (1 ml) y se trata con bromuro de etilmagnesio (1,0M en THF, 0,23 ml, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 18 horas, y a continuación se enfría rápidamente por adición de HCl acuoso 2M (se obtiene aproximadamente pH 3). La mezcla se agita durante 30 minutos. Se añade sulfato de sodio y la mezcla se filtra a través de un tapón de gel de sílice, lavando completamente con diclorometano. El residuo se concentra para dar 1-(4-bromo-3-metilfenil)propan-1-ona. CG Area = 78,7%; MS(EI) m/z 226 Br[M^{+}-H]; RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,22 (t, J=7,89, 3H), 2,96 (q, J=7,89, 2H), 7,6 (s ancho, 2H), 7,8 (s, 1H).
Ejemplo 15 Preparación de resina de N-3-bromobenzaldehído-oxima-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)
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Se hincha resina de 4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (105 mg, 0,08 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) durante 10 minutos. Se añaden trimetilortoformiato (1 ml) y 3-bromo-benzaldehído (500 mg, 2,7 mmol; 34 equiv.) a la resina y la mezcla se agita durante la noche. La suspensión se filtra a continuación, se lava con diclorometano (5 ml), DMF (5 ml x3), H_{2}O (5 ml x 4), THF (5 ml x 10, y Et_{2}O (5 ml x 10). La resina se seca a vacío a 40ºC durante 12 horas. IR banda de tensión de la oxima 1602 cm^{-1}. Análisis elemental: calculado: Br, 5,52%; N, 1,04%. Encontrado: Br, 5,76%; N, 1,08%.
Ejemplo 16 Preparación de resina de N-3-(4-metoxifenil)propan-1-oil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)
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Se deja hinchar resina de 4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copol(estireno-1%-divinilbenceno) (1 g, 0,73
mmol) en DMF durante 10 minutos y a continuación se trata con ácido 3-(4-metoxifenil)propionico (0,658 g, 3,65 mmol) y DIC (0,46 g, 3,65 mmol). La mezcla se agita durante 24 horas, a continuación se filtra y el residuo se lava con DMF, DMF/H_{2}O, DMF, THF y Et_{2}O, y se seca a vacío a 40ºC para dar resina de N-3-(4-metoxifenil)propan-1-oil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno). IR: C=O 1698 cm^{-1}. Análisis elemental: calculado: N, 1,02%. Encontrado: N, 1,21%.
Ejemplo 17 Preparación de N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)propionamida
Se prepara N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)propionamida por reacción de resina de N-3-(4-metoxifenil)propan-1-oil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) con TFA usando el procedimiento del Ejemplo 7. ^{1}H RMN 300 MHz (CDCl_{3}, CD_{3}OD) \delta 2,25 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,72 (d, 2H), 7,04 (d, 2H).
Ejemplo 18 Preparación de resina de N-2-(4-bromofenil)etan-1-oil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divi-nilbenceno)
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La resina del título se prepara usando el método del Ejemplo 16, excepto substituyendo el ácido 3-(4-metoxifenil)propionico por ácido 4-bromofenilacético. IR. C=O 1713,9 cm^{-1}. Análisis elemental: calculado: Br, 5,8%; N, 1,02%. Encontrado: Br, 8,29%; N, 0,97%, 0,96%.
EDS: Cuentas netas de rayos X
100
Ejemplo 19 Preparación de resina de N-4-bromocinamoil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbence-no)
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La resina del título se prepara usando el método del Ejemplo 16, excepto substituyendo el ácido 3-(4-metoxifenil)propionico por ácido 4-bromocinámico. IR, C=O 1671 cm^{-1} (ancha). Análisis elemental: calculado: Br, 5,8%; N, 1,02%. Encontrado: Br, 4,45%, 4,54%.
EDS: Cuentas netas de rayos X
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Ejemplo 20 Preparación de N-hidroxi-4-bromocinamida
Se prepara N-hidroxi-4-bromocinamida tratando resina de N-4-bromocinamoilo-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) con TFA usando el procedimiento del Ejemplo 7. LC MS (H-ISP) m/z 241/243 Br[M^{+}], Area = 84%;. ^{1}H RMN 300 MHz (CDCl_{3}, CD_{3}OD) \delta 3,23 (s, 1H), 6,35 (d, J=15,8), 7,3 (d, J=7,9), 7,4 (d, J=7,9), 7,6 (d, J=15,8).
Ejemplo 21 Preparación de resina de N-(4-clorobenzoil)-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)
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La resina del título se prepara usando el método del Ejemplo 16, excepto substituyendo el ácido 3-(4-metoxifenil)propiónico por ácido 4-clorobenzoico. IR, C=O 1678 cm^{-1}. Análisis elemental: calculado: Cl, 2,66%; N, 1,05%. Encontrado: Cl, 2,39%; N, 1,02%.
Ejemplo 22 Preparación de N-hidroxi-4-clorobenzamida
Se prepara N-hidroxi-4-clorobenzamida tratando resina de N-(4-clorobenzoil)-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) con TFA usando el procedimiento del Ejemplo 7. LC MS (H-ISP) m/z 172, 174 (Cl)[M+H]^{+}, Area = 96%; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,48 (d, J=9,42, 2H), 7,69 (d, J=9,42, 2H), 8,9-9,2 (ancho, 1H), 11,28 (s, 1H).
Ejemplo 23 Preparación de resina de N-metil-N-(4-clorobenzoil)-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divi-nilbenceno)
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Resina de N-(4-clorobenzoil)-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (0,1 g,
0,075 mmol, 0,75 mmol/g) se suspende en tolueno (2 ml) y se enfría hasta 5ºC. La mezcla se trata con yoduro de metilo (1,5 mmol, 0,21 g, 93 \mul) seguido de DBU (0,22 ml, 0,228 g, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se coloca en un agitador de vórtice y se deja calentar hasta temperatura ambiente. En unos pocos minutos se forma un copioso precipitado blanco y la mezcla se diluye adicionalmente con tolueno (2 ml). Se continua la agitación de la mezcla de reacción durante 18 horas. La resina de N-metil-N-(4-clorobenzoil)-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinlbenceno) se filtra y lava con DMF, DMF/H_{2}O, DMF, THF, Et_{2}O y se seca a vacío a 40ºC.
Ejemplo 24 Preparación de 1-(4-clorofenil)propan-1-ona
Se suspende resina de N-metil-N-(4-clorobenzoil)-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divi-
nilbenceno) en éter dietílico (0,7 ml) y se trata con bromuro de etilmagnesio (1,0M en THF, 0,225 ml, 0,225 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 18 horas en un agitador manual y a continuación se enfría rápidamente por adición de HCl al 5% en etanol. La agitación se mantiene durante unos 30 minutos adicionales y la mezcla se filtra a continuación a través de un pequeño tapón de sílice para retirar el material inorgánico. El filtrado se concentra para dar 1-(4-clorofenil)propan-1-ona. MS (EI-LRP) m/z 168/170 Cl[M^{+}], 169/171 Cl[M+H]^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,22 (t, 3H), 2,98 (q, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,9 (d, 2H).
Ejemplo 25 Preparación de resina de N-[3-((4-metoxifenil)sulfonil)propan-1-oilcarbonil]-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)
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Se prepara resina de N-[3-((4-metoxifenil)sulfonil)propan-1-oilcarbonil]-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) usando el método del Ejemplo 16, excepto substituyendo el ácido 3-(4-metoxifenil)propiónico añadido por ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)propionico. IR, C=O 1691 cm^{-1} (ancho). Análisis elemental: calculado: N, 1,02%; S, 2,34%. Encontrado: N, 1,03%; S, 2,5%.
Ejemplo 26 Preparación de N-hidroxi-3-(4-metoxifenilsulfonil)propionamida
Se prepara N-hidroxi-3-(4-metoxifenilsulfonil)propionamida tratando resina de N-[3-((4-metoxifenil)sulfonil)propan-1-oilcarbonil]-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) con TFA usando el procedimiento del Ejemplo 7. ^{1}H RMN (300 MHz, DMDO-d_{6}) \delta 2,25 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,13 (d, 2H), 7,79 (d, 2H); LC MS (Pulverización iónica) m/z 259 [M^{+}]; Area = 44%.
Ejemplo 27 Preparación de resina de N-aliloxicarbonil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)
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Se suspende resina de 4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (2 g, 2 mmol) en 15 ml de diclorometano y se agita en un agitador de muñeca durante 10 minutos y se añaden 284 mg (383 \mul, 2,2 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla se agita durante 30 minutos. Se añade cloroformiato de alilo (265 mg, 233 \mul, 2,2 mmol) y la mezcla se agita durante la noche. La resina de N-aliloxicarbonil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) se lava con 15 ml de diclorometano, THF (x 3) y diclorometano (x 3) y se seca a vacío.
Ejemplo 28 Preparación de resina de N-4-bromobencil-N-aliloxicarbonil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)
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La resina de N-aliloxicarbonil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) preparada en el Ejemplo 27 se suspende en 15 ml de tolueno. Se añaden DBU (1,522 g, 1,5 ml, 10 mmol) y bromuro de 4-bromobencilo (2,5 g, 10 mmol) y la mezcla se agita durante 70 horas. La resina de N-4-bromobencil-N-aliloxicarbonil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) se lava con 15 ml de DMF (x 3), THF (x 3) y diclorometano (x 3) y se seca a vacío.
Ejemplo 29 Preparación de resina de N-4-bromobencil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)
57
Resina de N-4-bromobencil, N-aliloxicarbonil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinil-
benceno), preparada como en el Ejemplo 28, se hincha en 6 ml de THF, 6 ml de DMSO, 3 ml de HCl 0,5N. Se añade Pd(Ph_{3}P)_{4} (347 mg, 15% en peso) y la mezcla se agita durante 5 minutos. Se añade morfolina (4,3 ml) y la mezcla se agita durante la noche. Los reactivos se separan por drenado y la resina de N-4-bromobencil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) se lava con DMF (x 2), THF (x 2), diclorometano (x 2), diisopropiletilamina al 0,5% en diclorometano (x 3), dietilditiocarbamato de sodio al 0,5% en DMF (x 3), DMF (x 3), THF (x 3) y diclorometano (x 3) y se seca a vacío durante la noche.
Ejemplo 30 Preparación de resina de N-(indol-2-ilcarbonil)-N-4-bromobencil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)
58
Resina de N-4-bromobencil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (1,17 g, 1 mmol), preparada como en el Ejemplo 29, se suspende en 15 ml de DMF. Se añaden ácido indol-2-carboxílico (483 mg, 3 mmol) y 575,1 mg (3 mmol) de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-dietilcarbodiimida y la mezcla se agita durante 16 horas. La resina de N-(indol-2-ilcarbonil)-N-4-bromobencil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) se drena y lava con 15 ml de DMF (x 3), THF/20% H_{2}O (x 3), THF (x 3) y diclorometano (x 3) y se seca a vacío.
Ejemplo 31 Preparación de indol-2-carboxaldehido
Resina de N-(indol-2-ilcarbonil)-N-4-bromobencil-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divi-
nilbenceno) seca se hincha en 12 ml de THF, se agita y enfría a 0ºC durante 30 minutos. Se añade LiAlH_{4} (0,62 ml, 3 eq.) y la mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos. Se añade disolución saturada de KHSO_{4} (0,5 ml) y 0,3 ml de disolución de tartrato de sodio y potasio y la mezcla se agita durante 30 minutos mientras se calienta a temperatura ambiente. Se seca el exceso de H_{2}O añadiendo Na_{2}SO_{4} seco y agitando durante 15 minutos más. La mezcla se filtra a baja presión de nitrógeno y se lava 3 veces más con 8 ml de diclorometano seguido de filtración. El filtrado se seca con Na_{2}SO_{4} y se filtra dos veces a través de un lecho corto (2,54 cm) de gel de sílice 60 para cromatografía en columna (tamaño de partícula 0,040-0,063 mm) y el disolvente se retira a vacío para dar indol-2-carboxialdehido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,84 (1H, s), 9,22 (1H, s ancho), 7,75 (1H, d), 7,14-7,48 (4H, m); MS (EI): m/z = 146 [M+H^{+}].
Ejemplo 32 Preparación de N-(terc-butoxicarbonil)fenilalanina-aldehído.
El compuesto deseado se prepara según el método de los Ejemplos 30 y 31, excepto substituyendo el indol-2-carboxaldehido por N-(terc-butoxicarbonil)fenilalanina.
Ejemplo 33 Preparación de resina de N-(3,4-dimetoxicinamoil)-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinil-benceno)
59
Se lava la resina de 4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (1 g, 1 mmol) con DMF (15 ml), a continuación se suspende en 15 ml de DMF y 624,6 mg (3 mmol, x 3 en exceso) de ácido 3,4-dimetoxicinámico y se añaden 575,1 mg (3 mmol, x 3 en exceso) de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y la mezcla se agita durante 16 horas. La resina se drena y lava con 15 ml de DMF (x 1), THF/20% H_{2}O (x 3), THF (x 3), diclorometano (x 3) y se seca a vacío durante la noche.
Ejemplo 34 Preparación de N-4-bromobencil-N-(3,4-dimetoxicinamoil)-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)
60
La resina de N-(3,4-dimetoxicinamoil)-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) seca se agita en 15 ml de tolueno durante 10 minutos, a continuación se añaden 0,9 ml (6 mmol, x 6 en exceso) de DBU y la mezcla se agita durante 2 horas. Se añade bromuro de p-bromobencilo (1,5 g, 6 mmol, x 6 exceso) y la mezcla se agita durante 3 días. La resina se seca durante la noche a vacío.
Ejemplo 35 Preparación de 3,4-dimetoxicinamaldehído
Se hincha resina de N-4-bromobencil-N-(3,4-dimetoxicinamoil)-4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) en 12 ml de THF seco, se agita y enfría a 0ºC durante 30 minutos. Se añade LiAlH_{4} en THF (0,5 ml, 2 equivalentes) y la mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos. Se añaden disolución acuosa saturada de KHSO_{4} (0,5 ml) y disolución de tartrato de sodio y potasio (0,3 ml) y la mezcla se agita durante 30 minutos mientras se calienta a temperatura ambiente. El exceso de H_{2}O se seca añadiendo Na_{2}SO_{4} seco y agitando durante 15 minutos. La mezcla se filtra a baja presión de nitrógeno, se lava 3 veces con 8 ml de diclorometano y se filtra. El filtrado se seca adicionalmente con Na_{2}SO_{4} y se filtra a través de un lecho corto (2,54 cm) de gel de sílice 60 para cromatografía en columna (tamaño de partícula 0,040-0,063 mm) y se retira el disolvente a vacío para dar 3,4-dimetoxicinamaldehido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,65 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,06 (1H, s), 6,87 (1H, d), 6,60 (1H, dd), 3,90 (6H, s); MS (EI); m/z = 193 [M-H^{+}].
Ejemplos 36-43
Los compuestos de los Ejemplos 36-43 se preparan del material de partida de ácido carboxílico deseado usando los procedimientos de los Ejemplos 33-35.
Ejemplo 36
Preparación de aldehído antranílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,88 (1H, s), 7,52-7,58 (1H, d), 7,11-7,38 (7H, m), 6,81 (1H, t); MS (EI): m/z = 198 [M+H^{+}].
\newpage
Ejemplo 37
Preparación de aldehído 2-bibencilico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 10,18 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,14-7,52 (8H, m), 3,30 (2H, t), 2,87 (2H, t); MS (EI): m/z = 211 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
Preparación de 4-metoxi-2-quinolina-aldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 10,17 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,18 (1H, d), 7,78 (1H, t), 7,62 (1H, t), 7,38 (1H, s), 4,12 (3H, s); MS (EI): m/z = 188 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39
Preparación de 3-acetamido-benzaldehido
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,98 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,48 (1H, t), 2,21 (3H, s); MS (EI): m/z = 164 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
Preparación de 4-(4-N-propilfenil)benzaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 10,02 (1H, s), 7,92 (2H, d), 7,72 (2H, d), 7,53 (2H, d), 7,26 (2H, d), 2,65 (2H, t), 1,68 (2H,dt), 0,95 (3H, t); MS (EI): m/z = 225 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
Preparación de 3-quinolina-aldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 10,26 (1H, s), 9,38 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,20 (1H, d), 7,98 (1H, t), 7,89 (1H, t), 7,65 (1H, t); MS (EI): m/z = 158 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
Preparación de 3-(3,4-metilenodioxi)propionaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,80 (1H, s), 7,60-7,74 (3H, m), 5,92 (2H, s), 2,88 (2H, t), 2,74 (2H, t); MS (EI): m/z = 179 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43
Preparación de 2-fenil-4-quinolina-aldehído.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 10,58 (1H, s), 9,00 (1H, d), 8,19-8,30 (4H, m), 7,82 (1H, t), 7,70 (1H, t), 7,47-7,59 (3H, m); MS (EI): m/z = 234 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Preparación de resina de 4-carboxi-2,3,5,6-tetrafluorofenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)
61
Se hincha resina Merrifield (2 mmol/g, 600 mg, 1,2 mmol) en DMF anhidro (20 ml). Se añaden ácido 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hidroxibenzoico hidrato (2,28 g, 10 mmol) y carbonato de cesio (3,26 g, 10 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 85ºC durante 12 horas con agitación suave. La mezcla de reacción se filtra y la resina de 4-carboxi-2,3,5,6-tetrafluorofenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) se lava con DMF (x 5), DMF acuosa al 20% (x 5), THF (x 5) y diclorometano y se seca durante la noche a vacío. IR (microscopio, cm^{-1}): 1640 (C=O); ^{19}F RMN (nanosonda) -144,4 ppm, -160,2 ppm.
EDS
Las medidas de energía dispersiva de rayos X se realizan con un microscopio electrónico de barrido Electroscan provisto de un detector digital PGT. Las bolitas se montan en matrices de aluminio y se ensayan sin un revestimiento conductor. Las cuentas netas de rayos X se dan después de la corrección del fondo. No se hacen correcciones para el número atómico, fluorescencia o absorción.

Claims (15)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de cetona de fórmula
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62 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{c} y R_{a} son independientemente alifático o aromático
que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
64
es un soporte sólido, L está ausente o es un grupo de unión y R_{a} y R_{b} son independientemente alifático o arilo,
con un reactivo organometálico de fórmula R_{c}M en la que R_{c} es un anión alifático o arilo y M es un catión metálico; y
(b) liberar el compuesto de cetona de la resina.
2. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de aldehído de fórmula R_{a}CHO en la que R_{a} es alifático o arilo,
que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
66
es un soporte sólido, L está ausente o es un grupo de unión y R_{a} y R_{b} son independientemente alifático o arilo;
con un agente reductor; y
(b) liberar el compuesto de aldehído de la resina.
\newpage
3. Un procedimiento para la preparación de un compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
68
es un soporte sólido, L está ausente o es un grupo de unión y R_{a} y R_{b} son independientemente alifático o arilo;
que comprende
(a) copular un compuesto de ácido carboxílico de fórmula R_{a}CO_{2}H con un compuesto polimérico de resina de hidroxilamina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
69 
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para formar un compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico.
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hacer reaccionar el compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico con un agente de alquilación de fórmula R_{b}LG en la que LG es un grupo saliente.
4. Un procedimiento para la preparación de un compuesto polimérico de resina de ácido hidroxámico N-alquilado de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
71
en la que
72
es un soporte sólido, L está ausente o es un grupo de unión y R_{a} y R_{b} son independientemente alifático o arilo;
que comprende
\newpage
(a) hacer reaccionar un compuesto polimérico de resina de hidroxilamina N-protegida de fórmula
73
en la que P es un grupo protector de amina, con un agente de alquilación de fórmula R_{b}LG en la que LG es un grupo saliente, para formar un compuesto polimérico de resina de hidroxilamina N-alquilada N-protegida de fórmula
74
(b) retirar el grupo protector de amina para formar un compuesto polimérico de resina de hidroxilamina N-alquilada de fórmula
75
(c) copular el compuesto polimérico de resina de hidroxilamina N-alquilada con un compuesto de ácido carboxílico de fórmula R_{a}CO_{2}H.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el compuesto polimérico de resina de hidroxilamina N-protegida se selecciona del grupo que consiste en
76
77
78 
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79 
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80 
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81
82 
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83 
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85 
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86 
\newpage
en las que
87
es un soporte sólido.
6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que M es Li o MgX en la que X es Br o Cl.
7. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el agente de reducción es un agente de reducción hidruro.
8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que L es un grupo de unión.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que L es un grupo de unión de la fórmula
88
en la que
A está ausente o es un grupo de fórmula -X^{1}-Z- en la que
X^{1} es -CHR- o -CHR-Y-CO-(CH_{2})_{n}- en la que R es H, alquilo, fenilo, o fenilo substituido con -H, alquilo, alcoxi, halógeno, nitrilo o -NO_{2},
Y es -O- o -NH-,
n es un número entero de 1 a 6, y
Z es -O- o -NH-;
R^{1}, R^{1a}, R^{2} y R^{2a} son independientemente -H, alquilo, alcoxi, halógeno, nitrilo o -NO_{2}; y
R^{3} y R^{4} son independientemente -H, alquilo, fenilo, o fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, nitrilo y -NO_{2}.
o uno de R^{1} y R^{2} tomado conjuntamente con uno de R^{3} y R^{4} y los átomos de carbono a los que están unidos definen un grupo de unión de fórmula
89
en la que
R^{1'} es -H, alquilo, alcoxi, halógeno, nitrilo o -NO_{2}; y
R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de -H, alquilo, alcoxi, halógeno, nitrilo o -NO_{2}.
10. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R_{b} es alquilo, bencilo o bencilo substituido.
11. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el compuesto polimérico de resina de hidroxilamina es
Resina de 4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1% divinilbenceno),
resina de 4-[4-(O-metilhidroxilamina)-3-metoxifenoxi]-(N-4-metilbencidril)butiramida-copoli(estireno-1% divinilbenceno),
resina de 4-(2',4'-dimetoxifenil-O-metilhidroxilamina)-fenoximetil-copoli(estireno-1% divinilbenceno),
resina de 4-[4-(1-aminoxietil)-2-metoxi-5-nitrofenoxi]-(N-4-metilbencidril)butiramida-copoli(estireno-1% divinilbenceno),
resina de O-hidroxilamina-2'-clorotritil-copoliestireno-1% divinilbenceno,
resina de O-hidroxilamina-tritil-copoliestireno-1% divinilbenceno,
resina de 5-(4-O-metilhidroxilamina-3,5-dimetoxifenoxi-ácido valérico-copoliestireno-1% divinilbenceno,
resina de 4-(O-metilhidroxilamina)-2,3,5,6-tetrafluorofenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno),
resina de 4-(2',4'-dimetoxifenil-O-metilhidroxilamina)-2,3,5,6-tetrafluorofenoximetil-copoli(estireno-1%-divinil-
benceno,
resina de 4-O-metilhidroxilamina-3-metoxifenoxi-copoliestireno-1%-divinilbenceno, o
resina de 3-hidroxi-xanthidrolamina-copoliestireno-1%-divinilbenceno.
12. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el compuesto polimérico de resina de hidroxilamina es
Resina de 4-(O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno), o resina de 4-(2',4'-dimetoxifenil-O-metilhidroxilamina)-fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno.
13. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que P es aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, trimetilsililetoxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, o-nitrobencilsulfonilo, p-nitrobencilsulfonilo, y 2-nitro-4-trifluorometilbencenosulfonilo.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que P es aliloxicarbonilo.
15. Un compuesto polimérico de resina de hidroxilamina N-protegida según la reivindicación 5 que es
90
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