EA002478B1 - Способ твердофазного синтеза альдегидов, кетонов, оксимов, аминов и гидроксамовой кислоты - Google Patents

Способ твердофазного синтеза альдегидов, кетонов, оксимов, аминов и гидроксамовой кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA002478B1
EA002478B1 EA199900556A EA199900556A EA002478B1 EA 002478 B1 EA002478 B1 EA 002478B1 EA 199900556 A EA199900556 A EA 199900556A EA 199900556 A EA199900556 A EA 199900556A EA 002478 B1 EA002478 B1 EA 002478B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
resin
formula
group
divinylbenzene
styrene
Prior art date
Application number
EA199900556A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900556A1 (ru
Inventor
Джозеф М. Салвино
Джордж К. Мортон
Хелен Дж. Мейсон
Ричард Ф. Лябодиньер
Original Assignee
Авентис Фармасьютикалз Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фармасьютикалз Продактс Инк. filed Critical Авентис Фармасьютикалз Продактс Инк.
Publication of EA199900556A1 publication Critical patent/EA199900556A1/ru
Publication of EA002478B1 publication Critical patent/EA002478B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C07C209/42—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/54—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
    • C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/516—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of nitrogen-containing compounds to >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/02—Alkylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/10—Acylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/12—Hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/18—Introducing halogen atoms or halogen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/34—Introducing sulfur atoms or sulfur-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2800/00—Copolymer characterised by the proportions of the comonomers expressed
    • C08F2800/20—Copolymer characterised by the proportions of the comonomers expressed as weight or mass percentages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2810/00—Chemical modification of a polymer
    • C08F2810/30—Chemical modification of a polymer leading to the formation or introduction of aliphatic or alicyclic unsaturated groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способам твердофазного синтеза альдегидов, кетонов, оксимов, аминов и гидроксамовой кислоты и к полимерной смоле гидроксиламина, используемой в синтезе.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к способам твердофазного синтеза альдегидов, кетонов, оксимов, аминов и гидроксамовой кислоты и к полимерной смоле гидроксиламина, используемой в синтезе.
Предпосылки создания изобретения
Методы твердофазного синтеза, в которых реагент иммобилизован на полимерном материале, который является инертным по отношению к используемым реагентам и условиям реакции, а также нерастворим в используемой среде, имеют важное значение как способы получения амидов, пептидов и гидроксамовых кислот. Краткий обзор многих методов твердофазного синтеза пептидов можно найти в публикациях 1.М. 8!е\аг! апб Ι.Ό. Уоипд, δοϊΐά Рказе Рерйбе 8уп!ке§18, 2пб. Бб., Р1егсе Скет1са1 Со. (СЫсадо, II., 1984); I. Ме1еийо1ег, Ногтопа1 Рго1е1п§ апб Рерйбез, ν. 2, р. 46, Асабетдс Рг姧 (Νβ\ Уогк, 1973); и Е. А!кег!оп апб КС. 8керрагб, 8о11б Рказе Рерйбе 8уп!ке§18. А Ргасйса1 Арргоаск, 1КБ Рг姧 а! Ох&гб ИпАегзйу Рг姧 (ОхГогб, 1989). Использование твердофазной методики для получения непептидных молекул описано в работе С. С. 1.е/поП'. Асе. Скет. Ке§., ν. 11, р. 327-333 (1978).
Ряд полимерных реагентов в превращении простых функциональных групп нашли синтетическое применение. См. работы А. Аке1ак апб И.С. 8кегппд!оп АррИсайоп ой Еипсйопакгеб Ро1утег§ т Огдатс 8уп!кеы§, Скет. Кее., ν. 81, р. 557-587 (1981) и ЖТ. Еогб, Е.С. В1еу, Ро1утег 8иррог!еб КеадепН, Ро1утег §иррог!еб Са!а1у§!§ апб Ро1утег 8иррог!еб СоирИпд Кеас!юп§ т Ргерага!Ае СкепшНу ишпд 8иррог!еб Кеадеп!§, Р1егге Ба^о, еб., Асабетю Рг姧 1пс., р. 193-212 (1987). Использование полимерных реагентов в реакциях окисления описано в 1.М.1. Егеске! е! а1., I. Огд. Скет., ν. 43, 2618 (1978) и С. СатеШ, I. Ат. Скет. 8ос., ν. 98, 6737 (1976). Использование полимерных реагентов в реакциях галоидирования описано в 1.М.1. Егеске! е! а1., I. Масгото1. 8сг Скет., ν. А-11, 507 (1977) и И.С. 8кегппд!оп е! а1., Еиг. Ро1ут. I., ν. 13, 73 (1977). Использование полимерных реагентов в реакциях эпоксидирования описано в 1.М.1. Егеске! е! а1., Масгото1еси1е§, ν. 8, 130 (1975) и С.К. Наггшоп е! а1., I. Скет. 8ос. Скет. Соттип., 1009 (1974). Использование полимерных реагентов в реакциях ацилирования описано в М.В. ЗкатЬки е! а1., Те!. Бе!!., 1627 (1973) и М.В. ЗкатЬки е! а1., I. Скет. 8ос. Скет. Соттип., 619 (1974). Использование полимерных реагентов в реакциях Виттига описано в 8.У. МсК1п1еу е! а1., I. Скет. 8ос. Скет. Соттип., 134 (1972).
Полимерные реагенты также нашли широкое применение в комбинаторном синтезе и для составления комбинаторных библиотек. Смотри публикации Е. Ва1кепкок1 е! а1. , Апде\ . Скет.
1п!. Еб. Епд1., ν. 35, 2288-2337 (1996) и Б.А.
Ткотрзоп е! а1., Скет. Кее., ν. 96, 555-600 (1996).
Преимуществом полимерных реагентов является легкость их отделения от реагентов или продуктов с низкой молекулярной массой фильтрацией или селективным осаждением. Также можно использовать избыток полимерного реагента для осуществления быстрых и количественных превращений, таких как в случае ацилирования, или большой избыток реагентов можно использовать для того, чтобы сдвинуть равновесие реакции в направлении образования продукта, чтобы обеспечить практически количественное превращение в продукте, как в случае твердофазного синтеза пептидов. Дополнительным преимуществом реагентов и катализаторов, нанесенных на подложки, является то, что их можно рециркулировать, они легко применимы для автоматизированных процессов. Кроме того, аналоги токсичных и сильно пахнущих реагентов, нанесенные на подложки, более безопасны для использования.
В опубликованной заявке РСТ № Ж) 96/26223 описан синтез соединений гидроксамовой кислоты с использованием твердофазного субстрата гидроксиламина.
В Ргазаб е! а1. описано соединение Ометилгидроксиламинполистироловой смолы в I. 8!его1б Вюскет., ν. 18, 257-261 (1983).
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения кетона формулы
О Ж в которой Кс и Ка независимо представляют собой алифатическую или ароматическую группу, включающему
а) взаимодействие полимерной смолы Νалкилированной гидроксамовой кислоты формулы
в которой ф представляет собой твердый носитель, Б отсутствует или является связывающей группой, Ка и КЬ представляют алифатическую или арильную группу, с металлоорганическим реагентом формулы КсМ, в которой Кс представляет собой алифатический или арильный анион и М представляет катион металла; и
Ь) выделение кетона из смолы.
В другом аспекте это изобретение относится к способу получения альдегида формулы КаСНО, в которой Ка определен выше, включающему
а) взаимодействие полимерной смолы Νалкилированной гидроксамовой кислоты формулы
О д ф-к— Ο-Ν4 На
Вь в которой ®, Ь, КаиКь определены выше;
с восстанавливающим агентом; и
Ь) выделение альдегида из смолы.
В другом аспекте это изобретение относится к способу получения полимерной смолы Ν-алкилированной гидроксамовой кислоты формулы
О _ Д ©-ь-о-м. на рь в которой ·, Ц Ка и Кь определены выше, включающему
а) сочетание карбоновой кислоты формулы
КаСООН с полимерной смолой гидроксиламина формулы
с образованием полимерной смолы гидроксамовой кислоты формулы
и
Ь) взаимодействие полимерной смолы гидроксамовой кислоты с алкилирующим агентом формулы КьЬО, в которой ЬО является уходящей группой.
В другом аспекте изобретение относится к способу получения полимерной смолы Νалкилированной гидроксамовой кислоты фор мулы
в которой ф, Ь, Ка и Кь определены выше, включающему
а) взаимодействие полимерной смолы Νзащищенной гидроксамовой кислоты формулы
в которой Р является аминозащитной группой, с алкилирующим агентом формулы КьЬО, в которой ЬО определена выше, с образованием полимерной смолы Ν-защищенной Ν-алкилированной гидроксиламина формулы
Α ΖΡ
Ο-Ν4
Ь) удаление аминозащитной группы с образованием полимерной смолы Ν-алкилированной гидроксиламина формулы
А Ή •-ь-ο-ν:
В другом аспекте изобретение относится к способу получения гидроксамовой кислоты формулы (О)п Н10Н9 и ''‘''ТРУ·» где А2 представляет собой простую связь, или алкиленовую группу, или ΝΚ13, в которой К13 является атомом водорода или алкилом;
К9 является группой формулы Ь1-К14, где Ь1 представляет собой простую связь, или линейную, или разветвленную С1-С6-алкиленовую группу, необязательно замещенную алкокси, арилом, карбокси, циано, циклоалкилом, атомом галогена, гетероарилом, гидроксилом или оксо, и К14 является атомом водорода, арилом, карбокси, циано, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклокарбамоилом, циклоимидилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом, группой
-№Н-С(=О) -ΝΗ2, (Ν-карбамоил)циклическим амином, ^Н-О-С^ЕМН, -С| О)-\у'у2 [где Υ1 и Υ2 независимо представляют собой атом водорода, алкил, арилалкил и арил, или заместитель Υ1Υ2Ν- образует 4-6-членный циклический амин, который необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы, группы ΝΗ или ΝΚ13], -ΝΥ1^^ арилом, группой -ΝΗΚ13, -8К13 или -ОК13; или группой Ь2-К15, где I.2 представляет собой линейную, или разветвленную углеродную цепочку, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную карбокси- или цианогруппой, которая содержит двойную или тройную углерод-углеродную связь, или прерывается атомом кислорода или серы, фениленовой группой, имино(^Н-) или алкилимином, или сульфинильной, или сульфонильной группой, и К15 является атомом водорода, арилом, карбокси, циано, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклоалкилом или гетероарилом; или К9 и К10, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют цикл; или К9 и К11, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют цикл;
К10 и К12 независимо представляют собой атом водорода или алкил; или К10 и К12 вместе образуют связь;
К11 представляет собой группу формулы -Ь3-К16, где Ь3 представляет собой простую связь, или линейную или разветвленную С1-С6алкиленовую группу, необязательно замещенную алкокси, арилом, карбокси, циано, циклоалкилом, атомом галогена, гетероарилом, гидроксилом или оксо; или I.3 представляет собой линейную или разветвленную углеродную цепочку, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, которая содержит двойную или тройную углерод-углеродную связь, или прерывается атомом кислорода или серы, фениленовой группой, имино(^Н-) или алкилимином, или сульфинильной, или сульфонильной группой; и К16 и
с) сочетание полимерной смолы Νалкилированной гидроксиламина с карбоновой кислотой формулы КаСООН.
является атомом водорода, арилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклокарбамоилом, цик лоимидилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом, группой -ΝΗ-Ο(=Ο)-ΝΗ2, (Ν-карбамоил) циклическим амином, -Ο=Ν-Ο-Ο(=Ο)-ΝΗ2, -Ο(=Ο)-ΝΥ1Υ2 [где Υ1 и Υ2 независимо представляют собой атом водорода, алкил, арилалкил и арил, или заместитель Υ1Υ2Ν- образует 46-членный циклический амин, который необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы, группы ΝΗ или ΝΚ13], -NΥ18Ο2-арилом, или К11 и К9, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, обра11 12 зуют цикл; или К и К , взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют цикл;
Аг является группой, выбранной из
где К17 представляет собой линейную, или разветвленную алкильную группу, содержащую от до 6 атомов углерода и необязательно заме щенную одним или несколькими атомами галогена, или, когда Ζ3 является простой связью, К17 также может представлять собой атом водорода, алкенильную или алкинильную группу;
К18 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, арил, частично насыщенную би циклоарильную или гетероарильную группу;
К19 представляет собой К20, -ΟΚ20, -8К20, -8ΟΚ20, -ТО2К20, -8Ο2ΝΚ20Κ21, -νκ208Ο2Κ21,
-νκ20κ21, -о(с=о)кк20к21, -νκ20ο(=ο)κ21, -Ν(ΟΗ)Ο(=Ο)Κ20 или -Ο(=Ο)Ν(ΟΗ)Κ21, где К20 и К21, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом во дорода, или алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арилалкильную или гетероарилалкильную группу, или группа ΝΚ20Κ21 представляет собой 5-7членный циклический амин, который необязательно содержит один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы, в которой, когда К18 является замещенной циклоалкильной группой, циклоал кильная группа замещена одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) заместителями, выбранными из ΟΚ23, 8К24, 8ΟΚ24, 8Ο2Κ24, ΝΗ2, ΝΚΙ3Κ24, =ΝΟΚ24, =ΝΟΗ, =ΝΝΗΚ24, =ΝΟΟΟΝΗΚ24, =ΝΟΟ2Κ24, ΝΗΟΟΚ24, ΝΗ8Ο2Κ24, 8Ο2ΝΚ13Κ24, Κ23, ΟΟΝΗΚ24, ΙΌΝΚ'ΗΤ'Ο.Κ 3 εθΝΚ24Κ13, или N3;
где К23 представляет собой атом водорода, ал кил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; К24 является алкилом, нительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы, группы ΝΗ или ΝΚ13, и в которой К18 является замещенной гетероциклоалкильной группой, содержащей атом азота, причем кольцо замещено по одному или нескольким (например, 1, 2 или 3) атомам углерода, и заместители выбирают из оксо-, циано-, СО2К13, ΟΟΝΗΟΗ2ΟΟ2Κ13, арила, арилалкила, алкила или гидроксиалкила, и/или замещено по атому азота кольца, причем заместитель выбирают из К13, ((,Ή.ι,Λ'Ο.Η. (СШк^К24, (€Η2)ηΟΟΝΚ13Κ24, (СН2)„СОВ24, СОЫИ2,
СОЫИК24, СОК24, 8О2К24 или ОК24;
А3 представляет собой простую связь, или линейную, или разветвленную С1-С6алкиленовую группу, необязательно замещенную атомом галогена, гидроксилом, алкокси, оксо, циклоалкилом, арилом или гетероарилом; или А3 представляет собой линейную, или разветвленную углеродную цепочку, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, которая содержит двойную или тройную углерод-углеродную связь, или прерывается атомом кислорода или серы, фениленовой группой, имино(-ЫН-) или алкилимином, или сульфинильной, или сульфонильной группой;
Ζ1 и Ζ2 каждый представляет собой атом кислорода или серы, простую связь или группу ΝΗ;
Ζ2 представляет собой атом кислорода, или серы, или простую связь;
В, С, Ό и Е независимо представляют собой атом углерода или гетероатом, выбранный из кислорода, серы, азота, группы ΝΟΚ22 или ΝΚ22, в которой К22 является атомом водорода, или С1-С4-алкилом с линейной или разветвленной цепочкой, арилом, арил-С1-С4-алкилом, гетероарилом или гетероарил-С1-С4-алкилом, или три из В, С, Ό и Е представляют собой атом углерода или гетероатом, выбранный из кислорода, азота или группы ΝΚ22 или серы, а другой представляет собой простую связь; но исключая соединения, в которых два атома кислорода или серы находятся в соседних положениях, причем связи, соединяющие В, С, Ό и Е могут быть простыми или двойными;
91, р2 и ^3, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой группу СН или СХ1 или атом азота; и X1 представляют собой атом галогена; и η равно 0, 1 или 2; или ее Ν-оксида, пролекарственной формы, ее кислотной изостеры фармацевтически приемлемой соли или сольвата, включающий обработку полимерной смолы гидроксамовой кислоты формулы
кислотой.
циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклоалкилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом; или заместитель
ΝΚ13Κ24 образует 4-7-членный циклический амин, который необязательно содержит допол7
В другом аспекте изобретение относится к способу получения полимерной смолы оксима эфира формулы
Λ-ί—ο-ν=<Ρ<1
Не где Ф и К такие, как определены выше, а Кд и Ке независимо представляют собой атом водорода, алифатический или ароматический радикал, включающий взаимодействие полимерной смолы гидроксиламина формулы β-ί—Ο~Νν
Η
в которой Кд, Кй и К! представляет алифатическую или ароматическую группу и РЬ является фенилом, включающему
а) обработку полимерной смолы эфира α,β-ненасыщенной гидроксамовой формулы кислоты с карбонильным соединением формулы
О
в которой ф и Р определены выше, с тиофеноВ другом аспекте изобретение относится к лом и инициатором радикалов с образованием способу получения α-амина формулы
в которой Кд и Ке независимо представляют собой атом водорода, алифатическую или арильную группу, при условии, что Кд и Ке оба не полимерного оксимиллактона формулы
являются атомом водорода, включающему восстановительное расщепление полимерной смолы оксима эфира формулы
Ь) обработку полимерного оксимиллактона водной кислотой.
В другом аспекте изобретение относится к способу получения полимерной смолы эфира α,β-ненасыщенной гидроксамовой кислоты формулы в которой V и Р такие, как определено выше.
В другом аспекте изобретение относится к способу получения замещенного α-амина формулы
ΝΗ2
Аа в которой Кд и К независимо представляют собой атом водорода, алифатическую или ароматическую группу при условии, что Ка и Ке оба не являются атомом водорода, и К£ представляет алифатическую или ароматическую группу, включающему
а) взаимодействие полимерного оксима эфира формулы
в которой Ф, Ь, К§, Кн и Κι такие, как определено выше, включающему взаимодействие полимерной смолы гидроксиламина формулы
с эфиром α,β-ненасыщенной карбоновой кислоты формулы
в которой ф и I. такие, как определено выше, с металлоорганическим реагентом формулы К£М, в которой К£ представляет алифатический или ароматический анион, а М представляет катион металла, с образованием полимерной смолы азамещенного гидроксиламина формулы
В другом аспекте изобретение относится к способу получения α-циклического гидроксиламина формулы
α-замещенного гидроксиламина.
В другом аспекте изобретение относится к способу получения лактона формулы в которой К и Кк представляют алифатическую или ароматическую группу и О является -О- или
-СН2-, включающему
а) обработку полимерного оксима ацетофенона формулы и
Ь) восстановительное расщепление смолы
в которой ® и Ь определены выше, гидридом триалкилолова и инициатором радикалов с образованием полимерной смолы α-циклического гидроксиламина формулы
и
Ь) обработку полимерной смолы αциклического гидроксиламина водной кислотой.
В другом аспекте изобретение относится к способу получения α-циклического амина формулы
в которой К) и Кк представляют алифатическую или ароматическую группу и Ц является -О- или -СН2-, включающему восстановительное расщепление полимерной смолы α-циклического гидроксиламина формулы
в которой ® и Ь определены выше.
В другом аспекте изобретение относится к способу получения α-циклического гидроксиламина формулы
в которой К, Кк и К] представляют алифатическую или ароматическую группу и Ц является -О- или -СН2-, включающему
а) обработку полимерного оксима ацетофенона формулы
в которой ® и Ь определены выше, с гидридом триалкилолова и инициатором радикалов с образованием полимерной смолы α-циклического гидроксиламина формулы
Ь) обработку полимерной смолы αциклического гидроксиламина водной кислотой.
В другом аспекте изобретение относится к способу получения α-циклического амина формулы
в которой К, Кк и К представляют алифатическую или ароматическую группу и Ц является -О- или -СН2-, включающему восстановительное расщепление полимерной смолы α-циклического гидроксиламина формулы
в которой Ф и Е определены выше.
В другом аспекте изобретение относится к способу получения полимерной смолы Νзащищенного гидроксиламина формулы
в которой ф и Ь определены выше и Р является аминозащитной группой, при условии, что Р не является 4-метоксибензилом или 2,4диметоксибензилом.
В другом аспекте изобретение относится к полимерной смоле тетрафторфенилгидроксиламина формулы
в которой Ф, А, К3 и К4 определены выше и Р является аминозащитной группой.
Подробное описание изобретения Определение используемых терминов
Используемые выше и во всем описании изобретения следующие термины имеют указанные ниже значения, если не указано иное.
Твердый носитель означает субстрат, который является инертным в отношении реагентов и описанных здесь условий реакции, а также является практически нерастворимым в используемой среде. Характерные твердые носители включают неорганические субстраты, такие как кизельгур, силикагель и стекло с регулируемым размером пор; органические полимеры, включая полистирол, включающий 1-2% сополимера стирола с дивинилбензолом (в виде геля) и 2040% сополимера стирола с дивинилбензолом (форма с макропорами), полипропилен, полиэтиленгликоль, полиакриламид, целлюлозу и подобные; и композиционные неорганические/полимерные композиции, такие как полиакриламид, нанесенный внутри матрицы частиц кизельгура. См. 1.М. 81е\\дг1 аиб ΙΌ. Уоипд, 8о11б Рйаке РерИбе 8уп1йе818, 2иб. Еб., Р1егсе Сйет1са1 Со. (СЫсадо, 1Ь., 1984).
Кроме того, твердый носитель включает описанный выше твердый носитель, который закреплен на втором инертном носителе, таком как шпильки, описанные в Тес1ииса1 Мапиа1 фирмы МиШрт™ 8РОС, СЫтоп Тесйпо1од1е8 (1995) и содержащихся в нем ссылках, которые включают отделяемую головку на основе полиэтилена или полипропилена, графт-полимеризованную с аминофункционализованным сополимером метакрилата, и инертный стержень.
Кроме того, твердый носитель включает полимерные носители, такие как полиэтиленгликолевые носители, описанные 1аиба е! а1., Ргос. №11. Асаб. 8ск И8А, ν. 92, 6419-6423 (1995) и 8. Вгеипег, УО 95/16918, которые растворимы во многих растворителях, но могут быть осаждены добавлением осаждающего растворителя.
Полимерная смола гидроксиламина означает твердый носитель, определенный выше, который химически модифицирован, как известно из уровня техники, чтобы ввести множество групп гидроксиламина (-ΟΝΗ2) или защищенных групп гидроксиламина (-ОИНР). Группы гидроксиламина или защищенного гидроксиламина ковалентно связаны непосредственно с твердым носителем или присоединены к твердому носителю ковалентными связями посредством связывающих групп. В соответствии со способом изобретения полимерная смола гидроксиламина обозначается здесь как
А Н
- Ο-Ν
Н или
где Яг является твердым носителем, который определен выше, Ь отсутствует или представляет связывающую группу, и Р является аминозащитной группой.
Связывающая группа и линкер означает группу, с помощью которой амино- или аминометильная функциональная группа может быть ковалентно связана с твердым носителем. Обычно связывающая группа является инертной по отношению к реагентам и описанным здесь условиям реакции.
Аминозащитная группа означает легко удаляемую группу, которая известна из уровня техники для защиты аминогруппы от нежелательных реакций в ходе процедуры синтеза и которая может быть селективно удалена. Использование аминозащитных групп хорошо известно из уровня техники для защиты от нежелательных реакций в ходе синтеза, причем многие такие защитные группы известны, например, из Т.Н. Стеепе апб Р.С. ХУиК Рто1ес1ще Сгоирк 1п Отдашс 8уп1йе818, 2пб ебйюп, 1ойп \УПеу & 8опк, Νον Уогк (1991), которая включена в описание в качестве ссылки. Типичные аминозащитные группы включают формильную, ацетильную, хлорацетильную, трихлорацетильную, о-нитрофенилацетильную, онитрофеноксилацетильную, трифторацетильную, ацетоацетильную, 4-хлорбутирильную, изобутирильную, о-нитроциннамоильную, пиколиноильную, ацилизотиоцианатную, аминокапроильную, бензоильную, метоксикарбонильную, 9-флуоренилметоксикарбонильную (Етос), 2,2,2-трифторэтоксикарбонильную, 2триметилсилилэтоксикарбонильную (Теос), винилоксикарбонильную, аллилоксикарбонильную, трет-бутилоксикарбонильную (ВОС), 1,1диметилпропинилоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную (СЬ/), п-нитробензилоксикарбонильную, 2,4-дихлорбензилоксикарбонильную, аллилоксикарбонильную (А1ос), 2-(пбифенил)изопропилоксикарбонильную (Врос), адамантилоксикарбонильную (Абос), 2-(3,5диметоксифенил)пропил-2-оксикарбонильную (Ό6ζ), трет-бутильную (ΐ-Ви), п-метоксибензилоксикарбонильную (Моζ), п-нитробензилоксикарбонильную (4-ЫО2-2), 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонильную, 2,4-диметоксибензилоксикарбонильную, о-нитробензилоксикарбонильную, 1-(2-оксо-1,2-ди-фенилэтил)метилоксикарбонильную, (1,3-дитион-2-ил)метоксикарбонильную (Этос), пиридилэтильную (Руос), 4-нитрофенилаллилоксикарбонильную (№с), 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонильную, диметил-трет-бутилсилильную, онитробензилсульфонильную (о-№к), п-нитробензилсульфонильную (р-№к), 2-нитро-4трифторметилбензолсульфонильную и т.п.
Природная аминокислота означает карбоновую кислоту, имеющую аминогруппу в αположении по отношению к карбоксилатной группе, например, соединение формулы Η2ΝСНВ-СООН, в которой В является алифатическим или ароматическим радикалом, определенным в описании. Предпочтительные аминокислоты имеют Ь-стереохимию при α-атоме углерода. Наиболее предпочтительными природными аминокислотами являются так называемые природные α-аминокислоты, т.е. аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серин, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота, лизин, аргинин и гистидин.
Пептид и полипептид означают полимер, в котором мономерами являются остатки природных и синтетических аминокислот, соединенных вместе посредством амидных связей. Термин пептидный скелет означает ряд амидных связей, с помощью которых соединяются аминокислотные остатки. Термин аминокислотные остатки означает индивидуальные звенья аминокислот, введенных в пептиды или полипептиды.
Термин синтетическая аминокислота означает карбоновую кислоту, имеющую аминогруппу в положении, отличающемся от αположения по отношению к карбоксилатной группе. Представители синтетических аминокислот включают β-аланин и γ-аминомасляную кислоту.
Термин алифатический означает соединение или радикал, которые не содержат ароматическое кольцо. Представители алифатических групп включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил и подобные.
Термин ароматический означает соединение или радикал, которые содержат, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо. Термин ароматическое кольцо включает как арильные, так и гетероарильные кольца, которые определены в описании. Представители ароматических групп включают арил, арилалкенил, арилалкил, арилалкинил, бензил, гетероарил, гетероарилалкенил, гетероарилалкил, гетероарилалкинил и подобные.
Термин биоизостера кислоты означает группу, которая обладает химическим и физическим подобием, обеспечивая довольно близкие биологические свойства (см. статьи Ыршзкц Аппиа1 Керойк ίη Меб1сша1 СНспиЧгу. 1986, ν. 21, р. 283 Вю18О8!еп8ш Ιη Эгид Оейдп; Уип, Н\\а11ак §екуе, 1993, ν. 33, р. 576-579 Аррйса1юп Θί Вю15О81еп8т То №\ν Эгид Ое81дп; Σίτ-ίο, Ниахие ТопдЬао, 1995, р. 34-38 Вю18О8!епе К.ер1аеетеп1 Апб Оеуе1ортеп1 Οί Ьеаб Сотроипбз 1п Эгид Ое81дп; Сгайат, Тйеосйет, 1995, ν. 343, р. 105-109 Т11еогебса1 §1иб1е8 Аррйеб То Эгид Эейдп: аЬ 1пйю Е1ес1тошс П18!пЬи1юп8 1п ВюйоЧегех). Примеры подходящих биоизостер кислот включают: -0(=Ο)-ΝΗ-ΟΗ, -С(=О)-СН2ОН, -С(=О)-СН2§Н, -^=Ο)-ΝΗ<Ν сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил, Ν-метоксикарбамоил, 3гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, 3,5-диоксо1,2,4-оксадиазолидинил, или гетероциклические фенолы, такие как 3-гидроксиизоксазолил и 3гидрокси-1 -метилпиразолил.
Ацил означает группу Н-СО- или алкилСО-, в которой алкильная группа такая, как определено в описании. Предпочтительные ацилы содержат низшую алкильную группу. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и пальмитоил.
Ациламино означает группу ацил-ΝΗ-, в которой ацильная группа такая, как определено в описании.
Алкенил означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углеродуглеродную двойную связь, которая может быть разветвленной или неразветвленной и имеет приблизительно от 2 до 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы имеют приблизительно от 2 до 12 атомов углерода в цепи и более предпочтительно приблизительно от 2 до 4 атомов углерода в цепи. Разветвленная цепочка означает, что к линейной алкенильной цепи присоединена одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Термин низший алкенил означает цепочку, содержащую приблизительно от 2 до 4 атомов углерода в цепи, которая может быть разветвленной или неразветвленной. Алкенильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена или циклоалкилом. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3 -метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил, циклогексилбутенил и деценил.
Термин алкокси означает группу алкилО-, в которой алкильная группа такая, как определено в описании. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси.
Термин алкоксиалкил означает группу алкил-О-алкил, в которой алкильные группы независимо представляют собой такие, как определено в описании. Примеры алкоксиалкильных групп включают метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил и циклопентилметилоксиэтил.
Термин алкоксикарбонил означает группу алкил-О-СО-, в которой алкильная группа такая, как определено в описании. Примеры алкоксикарбонильных групп включают метоксикарбонил и этоксикарбонил.
Алкил означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть разветвленной или неразветвленной и имеет приблизительно от 1 до 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкильные группы имеют приблизительно от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Разветвленная цепочка означает, что к линейной алкильной цепи присоединена одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Термин низший алкил означает цепочку, содержащую приблизительно от 1 до 4 атомов углерода в цепи, которая может быть разветвленной или неразветвленной. Алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, циклоалкилом или циклоалкенилом. Примеры алкильных групп включают метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, циклопропилме15 тил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3пентил, гептил, октил, нонил, децил и додецил. Предпочтительные алкильные группы для К9 включают метил, фторметил, дифторметил, трифторметил и этил.
Алкилсульфинил означает группу алкил80-, в которой алкильная группа такая, как определено в описании. Предпочтительны те группы, в которых алкильная группа является низшим алкилом.
Алкилсульфонил означает группу алкил8О2-, в которой алкильная группа такая, как определено выше. Предпочтительны те группы, в которых алкильная группа является низшим алкилом.
Термин алкилтио означает группу алкил8-, в которой алкильная группа такая, как определено выше. Примеры алкилтиогрупп включают метилтио, этилтио, изопропилтио и гептилтио.
Алкинил означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углеродуглеродную тройную связь, которая может быть разветвленной или неразветвленной и имеет приблизительно от 2 до 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы имеют приблизительно от 2 до 12 атомов углерода в цепи и более предпочтительно приблизительно от 2 до 4 атомов углерода в цепи. Разветвленная цепочка означает, что к линейной алкинильной цепи присоединена одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, н-бутинил, изобутинил, 3-метилбут-2-инил, и н-пентинил.
Ароил означает группу арил-СО-, в которой арильная группа такая, как определено выше. Примеры ароильных групп включают бензоил, и 1- и 2-нафтоил.
Ароиламино означает группу ароил-ΝΗ-, в которой ароильная группа такая, как определено выше.
Арил как группа или часть группы означает необязательно замещенную моноциклическую или полициклическую ароматическую карбоциклическую группу, содержащую приблизительно от 6 до 10 атомов углерода. Примеры арильных групп включают фенил или нафтил, или фенил, или нафтил, замещенные одним или несколькими заместителями арильной группы, которые могут быть одинаковыми или различными, где заместитель арильной группы включает ацил, ациламино, алкокси, алкоксикарбонил, алкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, ароил, ароиламино, арил, арилалкокси, арилалкоксикарбонил, арилалкил, арилалкилтио, арилокси, арилоксикарбонил, арилсульфинил, арилсульфонил, арилтио, карбокси, циано, галоген, гетероароил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероариламино, гетероарилокси, атом водорода, гидрокси, гидроксиалкил, нитро, Υ1Υ2Ν-, Υ1 У'ХСО- или ΥΎ2Ν8Ο2-, где Υ1 и Υ2 независимо представляют собой атом водорода, алкил, арилалкил и арил, или Υ1 и Υ2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероциклический радикал, который необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы, ΝΗ или ΝΚ13. Предпочтительные заместители арильной группы включают ацил, ациламино, алкоксикарбонил, алкил, алкилтио, ароил, циано, галоген, атом водорода, гидрокси, нитро, ΥΥ2Ν-, Υ1Υ2ΝΟΟ- или ΥΎ2Ν8Ο2-, где Υ1 и Υ2 независимо представляют собой атом водорода и алкил.
Арилалкенил означает арилалкенильную группу, в которой арил и алкенил такие, как определено выше. Предпочтительно арилалкенилы содержат низшую алкенильную группу. Примеры арилалкенильных групп включают стирил и фенилаллил.
Арилалкил означает арилалкильную группу, в которой арил и алкил такие, как определено выше. Предпочтительно арилалкилы содержат низшую алкильную группу. Примеры арилалкильных групп включают бензил, 2фенэтил и нафталинметил.
Арилалкилокси означает арилалкил-0группу, в которой арилалкильная группа такая, как определено выше. Примеры арилалкилоксигрупп включают бензилокси и 1- или 2-нафталинметокси.
Арилалкилоксиалкенил означает арилалкил-0-алкенильную группу, в которой арилалкильная и алкенильная группы такие, как определено выше. Примером арилалкилоксиалкенильной группы является 3-бензилоксиаллил.
Арилалкилоксиалкил означает арилалкил-0-алкильную группу, в которой арилалкильная и алкильная группы такие, как определено выше. Примером арилалкилоксиалкильной группы является бензилоксиэтил.
Арилалкоксикарбонил означает арилалкил-0-СО-группу. Примером арилалкилоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.
Термин арилалкилтио означает группу арилалкил-8-, в которой арилалкильная группа такая, как определено выше. Примером арилалкилтиогруппы является бензилтио.
Арилалкинил означает арилалкинильную группу, в которой арил и алкинил такие, как определено выше. Предпочтительно арилалкинилы содержат низшую алкинильную группу. Примером арилалкинильной группы является фенилацетиленил.
Арилокси означает арил-0-группу, в которой арильная группа такая, как определено выше. Примеры арилоксигрупп включают фенокси и нафтокси.
Арилоксиалкенил означает арил-0алкенильную группу, в которой арил или алкенильная группы такие, как определено выше.
Примером арилоксиалкенильной группы является феноксиаллил.
Арилоксиалкил означает арил-Оалкильную группу, в которой арильная и алкильная группы такие, как определено выше. Примером арилоксиалкильной группы является феноксипропил.
Арилоксикарбонил означает арил-О-СОгруппу, в которой арильная группа такая, как определено выше. Примеры арилоксикарбонильной группы включают феноксикарбонил и нафтоксикарбонил.
Арилсульфинил означает группу арил8Ο-, в которой арильная группа такая, как определено выше.
Арилсульфонил означает группу арил8Θ2-, в которой арильная группа такая, как определено выше.
Термин арилтио означает группу арил-8-, в которой арильная группа такая, как определено выше. Примеры арилтиогрупп включают фенилтио и нафтилтио.
(Н-карбамоил)циклический амин означает 5-7-членную циклоалкильную систему, в которой один из атомов углерода в цикле замещен группой Ν-ϋ(=Ο)-ΝΗ2. Примером (Ν-карбамоил)циклического амина является (Νкарбамоил)пиперидинил.
Бензил означает фенил-СН2- группу, в которой фенильное кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена и галогеналкила.
Циклоалкенил означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую двойную углеродуглеродную связь и имеющую приблизительно от 3 до 10 атомов углерода. Предпочтительные моноциклические циклоалкенилы включают циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил; более предпочтительным является циклопентенил. Предпочтительным полициклическим циклоалкенилом является норборненил. Циклоалкенильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, метиленом (Н2С=) или алкилом.
Циклоалкил означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую приблизительно от 3 до 10 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительные моноциклические циклоалкилы для „18
К включают циклопентил и циклогексил. Предпочтительный моноциклический циклоалкил для К19 включает циклопропил. Примеры полициклических циклоалкилов включают пергидронафтил, адамант-(1- или 2-)ил и норборнил и спиробициклические группы, например спиро[4,4]нон-2-ил. Циклоалкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, метиленом(Н2С=) или ал кильными группами.
Циклоалкилокси означает циклолалкилО- группу, в которой циклолкильная группа такая, как определено выше. Примеры циклоалкилокси-групп включают циклопентилокси и циклогексилокси.
Циклокарбамоилалкил означает группу формулы
или в которой циклокарбамоильная группа состоит из оксооксазагетероциклической части, а алкильная группа такая, как описано выше. Алкильная группа может быть присоединена к карбамоилу либо через атом углерода, либо через атом азота карбамоила. Примером циклокарбамоилалкильной группы является Νоксазолидинилпропил.
Циклоимидил означает группу формулы
в которой имидная группа включает оксодиазагетероциклическую часть, а алкильная группа такая, как описано выше. Алкильная группа может быть присоединена к карбамоилу либо через атом углерода, либо через атом азота карбамоила. Примером имидалкильной группы является Ν-фталимидпропил.
Гало и галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными являются атомы фтора, хлора или брома и более предпочтительны фтор или хлор.
Галогеналкил означает определенную выше алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена. Представи тели галогеналкильных групп включают хлорметил, бромэтил, трифторметил и подобные.
Гетероароил означает группу гетероарил-СО-, в которой гетероарильная группа такая, как определено выше. Примером гетероароильной группы является пиридилкарбо нил.
Гетероарил как группа или часть группы означает необязательно замещенную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную систему, содержащую приблизительно от 5 до 10 атомов углерода, в которой один или несколько атомов и/или групп кольца отличаются от углерода, являясь, например, атомом азота, кислорода или серы. Гетероарил также может быть замещен одним или несколькими заместителями арильной группы. Примеры подходящих необязательно замещенных гетероарильных групп включают фурил, изокса19 золил, изохинолинил, изотиазолил, 1,2,3оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, хинолинил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, тиенил и 1,2,3- и 1,2,4-триазолильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями арильной группы, которые определены выше.
Когда К18 или К19 содержат необязательно замещенную гетероарильную группу, она в частности может представлять собой необязательно замещенную азагетероарильную группу (где термин азагетероарильный означает гетероарильную группу, содержащую приблизительно от 5 до 10 атомов, из которых один или несколько атомов кольца являются атомом (атомами) азота). Необязательные заместители для гетероарильной группы в пределах К18 или К19 включают, например, атомы галогена и алкил, арил, арилалкил, гидрокси, оксо, гидроксиалкил, галогеналкил (например, трифторметил), алкокси, галогеналкокси (например, трифторметокси), арилокси и арилалкилоксигруппы. Предпочтительные гетероарильные группы в пределах К18 включают необязательно замещенный тиенил, тиазолил, пиридил, 1,2,4оксадиазол или 1,3,4-оксадиазол. Предпочтительные гетероарильные группы в пределах К19 включают необязательно замещенный пиридил.
Гетероарилалкенил означает гетероарилалкенильную группу, в которой гетероарил и алкенил такие, как определено выше. Предпочтительно гетероарилалкенилы содержат низшую алкенильную группу. Примером гетероарилалкенильной группы является 4-пиридилвинил.
Гетероарилалкил означает гетероарилалкильную группу, в которой гетероарил и алкил такие, как определено выше. Предпочтительно гетероарилалкилы содержат низшую алкенильную группу. Примером гетероарилалкильной группы является 4-пиридилметил.
Гетероарилалкилокси означает гетероарилалкил-О-группу, в которой гетероарилалкильная группа такая, как определено выше. Примером гетероарилалкилоксигруппы является 4-пиридилметилокси.
Гетероарилалкилоксиалкенил означает гетероарилалкил-О-алкенильную группу, в которой гетероарилалкил и алкенил такие, как определено выше. Примером гетероарилалкилоксиалкенильной группы является 4пиридилметилоксиаллил.
Гетероарилалкилоксиалкил означает гетероарилалкил-О-алкильную группу, в которой гетероарилалкил и алкил такие, как определено выше. Примером гетероарилалкилоксиалкильной группы является 4-пиридилметилоксиэтил.
Гетероарилалкинил означает гетероарилалкинильную группу, в которой гетероарил и алкинил такие, как определено выше. Предпочтительно гетероарилалкинилы содержат низшую алкинильную группу. Примером гетероарилалкинильной группы является 4-пиридилэтинил.
Гетероциклический радикал означает моноциклическую или полициклическую систему, содержащую приблизительно от 4 до 10 атомов в цикле, в которой один или несколько атомов в циклической системе отличаются от углерода, причем их выбирают среди атомов азота, кислорода или серы. Гетероциклический радикал необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями алкильной группы. Примеры гетероциклических радикалов включают хинуклидин, пентаметиленсульфид, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, пиперидинил или тетрагидрофуранил.
Гетероциклилалкил означает гетероциклилалкильную группу, в которой гетероциклил и алкил такие, как определено выше. Предпочтительно гетероциклилалкил содержит низшую алкильную группу. Примером гетероциклилалкильной группы является тетрагидропиранилметил.
Гетероциклилалкилоксиалкил означает с гетероциклилалкил-О-алкильную группу, в которой гетероциклический радикал и алкил независимо являются такими, как определено выше. Примером гетероциклилалкилоксиалкильной группы является тетрагидропиранилметилоксиметил.
Гидроксиалкил означает НО-алкильную группу, в которой алкил такой, как определено выше. Предпочтительно гидроксиалкилы содержат низшую алкильную группу. Пример гидроксиалкильной группы включает гидроксиметил и 2-гидроксиэтил.
Термин частично насыщенный бициклоарил означает группу, в которой арильная и циклоалкильная группа конденсированы вместе с образованием бициклической структуры. Примеры арилалкильных групп включают инданил и тетрагиронафтил, в особенности инданил.
Предпочтительные варианты воплощения изобретения
Способ получения альдегидов и кетонов в соответствии с настоящим изобретением представлен на схеме 1, в которой Ка и Кь независимо представляют собой любую алифатическую или ароматическую группу, совместимую с растворителями и реагентами, применяемыми в описанных здесь способах. Группы К, и Кь могут быть дополнительно замещены и могут содержать функциональные группы, которые подходят для дальнейших химических превращений, будучи связанными с гидроксиламиновой смолой. Понятно, что когда эти функциональные группы обладают такой реакционной способностью, что они потенциально могут вступать в описанные ниже реакции, такие функциональные группы необходимо соответственно защищать. Исчерпывающая информация о за21 щите и удалении защиты обычных функциональных групп приведена в Т.Н. Сгееп, Ρ.Ο.Ν. ШиК Рго1есбуе Сгоирз ιη Огдашс 8упФе818, 2пб ебйюп, 1ойп Ш11еу & 8оп8, №\ν Уогк (1991), которая включена в описание в качестве ссылки. Ке представляет собой любую алифатическую или ароматическую группу, совместимую с использованием в качестве металлоорганического реагента.
Схема 1 о
А , ,н АаСО2Н А п , г
Ο-Ν, —‘—ί---- #-1--0-4 на ПЫ-<3 , н н
О ~ А φ-1_— Ο-Νχ Аа Нь 3 a) АСМ b) н3о+ О * А</^Аа 4
\а) [НД
ь) н3о+\^ к АаСНО
3
В соответствии с приведенной выше схемой 1 полимерную смолу гидроксиламина 1 подвергают сочетанию с производным карбоновой кислоты формулы КаСООН, с получением полимерной смолы гидроксамовой кислоты 2. Реакцию сочетания осуществляют в присутствии активирующего агента, который известен в области пептидного синтеза. Представители активирующих агентов включают изопропилхлорформиат, диизопропилкарбодиимид (Б1С), 1-(3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимид (БОС), 1-гидроксибензотриазол (НОВТ), бис(2оксо-3-оксазолидинил)-фосфоний хлорид (ВОРС1), бензотриазол-1 -илокси-трис((диметиламино)фосфоний)гексафторфосфат (ВОР), бензотриазол-1 -илокси-трис-пирролидинофосфоний гексафторфосфат (РуВКОР), бром-триспирролидинофосфоний гексафторфосфат (РуВОР), 2-( 1Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат (ТВТИ), 2-(1Нбензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторборат (НВТИ), 2-[2-оксо-1-(2Н)пиридил]-1,1,3,3-биспентаметиленуроний тетрафторборат (ТОРР1рИ), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ОСС) и подобные. Подходящие растворители для этой реакции сочетания включают дихлорметан, диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид, тетрагидрофуран (ТГФ) и подобные. Время реакции сочетания изменяется приблизительно от 2 до 24 ч, в зависимости от сочетаемых смолы и производного карбоновой кислоты, активирующего агента, растворителя и температуры. Сочетание проводят при температуре приблизительно от -10 до 50°С, предпочтительно при комнатной температуре.
Предпочтительно реакцию сочетания проводят при комнатной температуре в диметилформамиде, используя гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимид в течение приблизительно около 12 ч.
Затем полимерную смолу гидроксамовой кислоты 2 алкилировали алкилирующим агентом формулы КЬБО, где БС представляет собой уходящую группу, в присутствии такого ненуклеофильного основания, как 1,8-диазабицикло[5.4.0.]ундец-7-ен (БВИ) в среде такого инертного органического растворителя, как толуол, с образованием полимерной смолы Νалкилированной гидроксамовой кислоты 3. Количество добавляемого алкилирующего агента КЬБС может изменяться в интервале от эквимолярного до избыточного, составляющего, примерно, 25 молярных эквивалентов. Предпочтительным является избыток, примерно, 15 молярных эквивалентов. Ненуклеофильное основание может добавляться в количестве от эквимолярного до избыточного, составляющего, примерно, 10 молярных эквивалентов. Предпочтительным является количество около 5 молярных эквивалентов. Уходящая группа представляет собой любую группу, способную к нуклеофильному замещению атомом азота полимерной смолы гидроксамовой кислоты 2 в описанных выше условиях проведения реакции. Предпочтительная уходящая группа представляет собой галоген. С тем чтобы удостовериться в удовлетворительном протекании реакции, образец полимерной смолы Ν-алкилированной гидроксамовой кислоты 3 может быть подвергнут ацидолизу с целью расщепления замещенной гидроксамовой кислоты.
Реакция полимерной смолы Νалкилированной гидроксамовой кислоты 3 с металлоорганическим реагентом формулы КМ, в которой Ке представляет собой алифатический или ароматический анион, а М представляет собой катион металла, с последующим кислотным гидролизом, дает кетон 4. Предпочтительными металлоорганическими реагентами могут служить литийорганические реагенты формулы КсБ1, а также реагенты Гриньяра формулы КсМдХ, где Х представляет собой галоген. В предпочтительном способе получения кетонов согласно этому аспекту изобретения, полимерную Ν-алкилированную смолу гидроксамовой кислоты 3 обрабатывают КсМдХ в среде диэтилового эфира, при температуре окружающей среды в течение, примерно, 18 ч и затем реакционную смесь гасят добавлением водного раствора НС1 или водного раствора КНЗО4, с целью выделения кетона 4.
Альдегиды получают обработкой полимерной смолы Ν-алкилированной гидроксамовой кислоты 3 гидридным восстанавливающим агентом, с последующим кислотным гидролизом, как показано на приведенной выше схеме 1. Примерами гидридных восстанавливающих агентов могут служить Б1Л1Н4, (изо-Ви)2А1Н, Б1Л1Н(О-трет.-Ви)3, Б1Л1Н4-Е1ОН, Б1Л1Н4-МеОН и подобные. Предпочтительными восстанавливающими агентами являются Б1Л1Н4 и Б1Л1Н423
МеОН. Кислотный гидролиз, предпочтительно, проводят с помощью водного раствора КН8О4.
Как показано на схеме 1 полимерная смола Ν-алкилированной гидроксамовой кислоты 3 представляет собой вещество подобное амиду АетгеЬ, используемому для синтеза альдегидов и кетонов (8. Хайт и 8. АетгеЬ, Те!. Ье!!. 1981, 22, 3815-3818). Такая полимерная смола Νалкилированной гидроксамовой кислоты обладает преимуществами перед известными ранее примерами смолы, связанной с амидами типа АетгеЬ (Т-Л. Тейгеп!/, М. Рапз, А. Ней^, Т Уе1ек, С.-Т. Ьш, Т. А'пИегпЮ и Т Магбпе/. Те!. Ье!!., 1995, 36, 7871-7874. Ь) Т.р. ϋίηΒ и К.А. Агт§!гоп§, Те!. Ье!!., 1996, 37, 1161-1164), состоящими в том, что такое соединение может быть Ν-алкилировано объемными липофильными группами, такими как бензил, замещенный бензил, нафтил или алкильная группа, необходимыми для оптимизации реакции в твердой фазе. Так например, Ν-бензил-О-метилполистирильная часть весьма подходит для образования устойчивого металл-хелатированного промежуточного продукта. Предполагают, что липофильная бензильная группа помогает защищать хелат и обеспечивает его устойчивость.
Предпочтительный способ получения альдегидов и кетонов представлен на схеме 2. В схеме 2 Р представляет собой аминозащитную группу, имеющую указанные выше значения.
Как показано на приведенной выше схеме 2, полимерную смолу гидроксиламина защищают с помощью аминозащитной группы с образованием Ν-защищенной полимерной смолы гидроксиламина 6. Затем полимерную смолу Νзащищенного гидроксиламина 6 алкилируют в соответствии с приведенной выше схемой 1 с образованием полимерной смолы Νалкилированного Ν-защищенного гидроксиламина 7. Удалением аминозащитной группы получают полимерную смолу Ν-алкилированного гидроксиламина 8. Как показано выше, взаимодействие 8 с карбоновой кислотой приводит к образованию полимерной смолы Νалкилированной гидроксамовой кислоты 3, ко торую превращают в кетон 4 или альдегид 5, как показано на приведенной выше схеме 1.
Предпочтительные аминозащитные группы включают аллилоксикарбонил (А1ос), бензилоксикарбонил (СЬ/), п-метоксибензилоксикарбонил (Μοζ), п-нитробензилоксикарбонил (4-ΝΟ2-Ζ), триметилсилилэтоксикарбонил (Теос), 2,4-диметилоксибензилоксикарбонил, онитробензилоксикарбонил, о-нитробензилсульфонил (о-ХЬз), п-нитробензилсульфонил (рХЬ§), и 2-нитро-4-трифторметилбензолсульфонил.
Наиболее предпочтительная аминозащитная группа представляет собой аллилоксикарбонил.
Предпочтительные полимерные смолы Νзащищенного гидроксиламина включают смолу №аллилоксикарбонил-4-(О-метилгидроксиламин)-феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол), смолу аллилоксикарбонил-4- [4-(О-метилгидроксиламин)-3 -метоксифенокси]-(^4-метилбензгидрил)-бутирамид-сополимера (стирол-1% дивинилбензол), смолу №аллилоксикарбонил-4-(2',4'диметоксифенил-О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол), смолу №аллилоксикарбонил-4- [4-( 1аминоксиэтил)-2-метокси-5-нитрофенокси](Х-4метилбензгидрил)-бутирамид-сополимера (стирол-1% дивинилбензол), смолу Ν-аллилоксикарбонил-О-гидроксиламин-2'-хлоротритил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол), смолу Ν-аллилоксикарбонил-О-гидроксиламин-тритил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол), смолу Х-аллилоксикарбонил-5-(4-Ометилгидроксиламин-3,5-диметоксифенокси)валериановая кислота-сополимера (стирол-1% дивинилбензол), смолу №аллилоксикарбонил-4-О-метилгидроксиламин-3-метоксифенокси-сополимера (стирол-1% дивинилбензол), смолу №аллилоксикарбонил-4-(О-метилгидроксиламин)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол), смолу №аллилоксикарбонил-4-(2',4'диметоксифенил-О-метилгидроксиламин)-
2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) и смолу Ν-аллилоксикарбонил-З -гидроксиксантидроламин-сополимера (стирол-1% дивинилбензол).
Наиболее предпочтительная полимерная смола Ν-защищенного гидроксиламина представляет собой смолу №аллилоксикарбонил-4(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1 % дивинилбензол).
В том случае, когда соединение карбоновой кислоты КаСО2Н представляет собой при25 родную или синтетическую аминокислоту или пептид, способы, описанные на схемах 1 и 2, обеспечивают легкий путь получения альдегидов аминокислоты или пептида, который ранее считался затруднительным.
Способ получения аминов согласно настоящему изобретению представлен на схеме 3. На схеме 3 В4 и Ве независимо представляют собой Н или любую алифатическую или ароматическую группу, устойчивую к действию растворителей и реагентов, используемых в описанных способах, при условии, что оба радикала Вс и Ва не представляют собой Н. Группы Ва, Вь и Вс могут быть дополнительно замещены и могут содержать функциональные группы, подходящие для дальнейших химических трансформаций, будучи присоединенными к гидроксиламиновой смоле. Следует иметь в виду, что в том случае, когда такие функциональные группы обладают реакционной способностью и потенциально могут вступать в описанные ниже реакции, такие функциональные группы должны быть защищены надлежащим образом. Общий обзор защиты и снятия защиты для традиционных функциональных групп представлен в Т.Н. Сгееие и Р.С.М. ШиК Рго!есйуе Сгоирз ίη Огдашс 8уп!йе818, 2пб ебШоп, 1ойп ШИеу & 8опз, №\ν Уогк (1991), которая включена сюда в качестве ссылки. В(· представляет собой любую алифатическую или ароматическую группу, которая подходит для применения в качестве части металлоорганического реагента.
Схема 3
Согласно приведенной выше схеме 3, реакция полимерной смолы гидроксиламина 1 с альдегидом или кетоном 9 приводит к получению полимерной смолы простого эфира оксима 10. Предпочтительно образование оксима происходит при температуре окружающей среды в результате набухания полимерной смолы гидроксиламина 1 в таком подходящем инертном органическом растворителе, как дихлорметан, с последующим добавлением избытка альдегида или кетона. Восстановительное расщепление смолы, например, реакцией с ΝαϋΝΒΗ3 или ВН3.ТНР, и последующая реакция с ΓίΆίΗ4 дает амин 11. Реакция полимерной смолы простого эфира оксима 10 с металлоорганическим реагентом формулы В(М, где В(· представляет собой алифатический или ароматический анион, а М представляет собой указанный выше катион металла, дает полимерную смолу αзамещенного гидроксиламина 12. Отщепление α-амина 13 от смолы осуществляют, например, с использованием ВН3ТНР или ΓίΛίΗ4. См. Υ. Гкар с сотр., Сйеш. Бе!!., 173, (1991) и В.Р. Όίе!ег с сотр.. Сап. I. Сйеш. 71, 814 (1993). Предпочтительные катионы металла представляют собой Б1 и МдХ, где Х представляет галоген. Добавление такого хирального вспомогательного агента, как хиральный линкер бензилгидроксиламин, дает хиральные α-замещенные амины.
На схеме 4 показан способ получения лактонов радикальной циклизацией. На схеме 4 Вд, Вь и В, представляют собой алифатическую группу или арил, имеющие указанные выше значения.
О. Как показано на приведенной выше схеме 4, полимерная смола гидроксиламина 1 реагирует с α,β-ненасыщенным сложным эфиром карбоновой кислоты 14 с образованием соединения полимерной смолы оксима 15. Радикальная циклизация 15, например, нагреванием в присутствии 2,2'-азобисизобутиронитрила (АИБН) и тиофенола, в среде такого инертного органического растворителя, как бензол, приводит к образованию полимерной смолы длактона 16. В результате кислотного гидролиза 16 с использованием, например, 10% водного раствора НС1 получают лактон 17. См. О. М1уа!а с сотр., Те!. Бей., 37, 229-232 (1996).
На схеме 5 изображен способ получения карбоциклических или гетероциклических соединений путем радикальной циклизации. В,, Вк и В1 на схеме 5 представляют алифатические или арильные группы, определенные выше. Методика, описанная на схеме 1, применима для получении 5-, 6- или 7-членных колец. Карбоциклы получают при замене фенольного кислородного атома атомом углерода.
Схема 5 ,Н Ο-Ν
Н
Вия8пН, ΑΙΒΝ «Г
1Й
в •ь— о-г
2Ω
[Н+] •В)
иА1н4 \ н/
А
Н21
В соответствии с приведенной выше схемой 5 полимерная смола гидроксиламина 1 реагирует с ацетофеноном 18 и бромалкеном или обромбензилом с образованием полимерного оксима ацетофенона 19 или 23. Радикальная циклизация 19 или 23, например, нагреванием в присутствии АИБН и гидрида три-нбутилолова, в среде такого инертного органического растворителя, как бензол, приводит к образованию полимерной смолы Ν-циклил гидроксиламина 20 или 24. Обработка 20 или 24 кислотой, предпочтительно трифторуксусной кислотой, приводит к образованию циклической гидроксамовой кислоты 21 или 25. Восстановительное расщепление 20 или 24, например, с использованием Б1А1Н4, как описано для схемы 3 выше, приводит к образованию циклического амина 22 или 26. См. Б.Е. ΒοοΐΗ с сотр., Б Сйет. Бос. Соттип., 1248-1249, (1991).
Способ получения гидроксамовой кислоты формулы 29, в которой η и группы Аг, А2, К9, К10, К11 и К12 имеют указанные выше значения, показан на схеме 6.
Схема 6
диметиламинопропил)-3 -этил карбодиимида (ЕБС1, 5 экв.); ΌΜΡ, 25°С; 12 ч.
Ь) 50% ТБА в СН2С12 (100 экв.); 30 мин.
В соответствии с приведенной выше схемой 6 карбоновую кислоту 27 связывают с полимерной смолой гидроксиламина 1 , как показано выше на схеме 1, с образованием полимерной смолы гидроксамовой кислоты 28. Затем полимерную смолу гидроксамовой кислоты 28 обрабатывают такой кислотой, как трифторуксусная кислота (ТБА) в среде такого инертного растворителя, как дихлорметан, с получением гидроксамовой кислоты 29. Необходимо использовать повышенные процентные количества ТБА (трифторуксусной кислоты) и большие времена реакции с тем, чтобы отщепить гидроксамовую кислоту от смолы типа Шапд по сравнению со смолой типа Кшк. В процессе выпаривания ТБА при обработке, проводимой для выделения гидроксамовой кислоты, было установлено, что нагревание образца в процессе концентрирования приводит к образованию в качестве побочного продукта значительного количества Ν,Ο-диацилированного димера родительской гидроксамовой кислоты.
С целью минимизации такой побочной реакции, реакционную смесь концентрируют при комнатной или более низкой температуре в присутствии толуола, используемого для образования азеотропа.
Способ твердофазного синтеза карбоновой кислоты 27 показан на схеме 7. На схеме 7 Аг, А2, п, К9, К10, К11 и К12 имеют указанные выше значения.
Например, полимерную гидроксисмолу 30 обрабатывают диэтилфосфоноуксусной кислотой в среде такого инертного растворителя, как диметилформамид в присутствии хлористого
2,6-дихлорбензоила и пиридина, при температуре, близкой к комнатной, с образованием соединения полимерной диэтилфосфоноацетокси смолы 31.
Полимерную смолу диэтилфосфоноацетокси 31 обрабатывали таким основанием, как бис(триметилсилил)амид в среде такого инертного растворителя, как толуол, при температуре около 0°С, с последующей обработкой альдегидом формулы К11СНО, где К11 имеет указанное выше значение, при температуре, близкой к температуре окружающей среды, с образованием полимерной алкеноатной смолы 32.
а) 3 -(4-Метилоксифенилсульфонил)пропионовая кислота (5 экв.); гидрохлорид 1-(329
Затем полимерная смола алкеноата 32 реагировала с тиолом формулы Аг-А2-8Н; где Аг и А2 имеют указанные выше значения, с образованием полимерной смолы алканоата 33. Присоединение обычно проводят в мягких основных условиях, например, в присутствии гидроксида лития, при температуре окружающей среды.
Затем полимерная смола алканоата 33 может быть гидролизована обработкой такой кислотой, как трифторуксусная кислота, в среде такого инертного растворителя, как дихлорметан, с получением кислоты 35, где η равно 0.
Альтернативно полимерная смола алканоата 33 может быть обработана таким окисляющим агентом, как м-хлорпербензойная кислота в среде такого инертного растворителя, как диоксан, при температуре, близкой к температуре окружающей среды с образованием соединения полимерной смолы сульфоксида (η=1) или сульфона (η=2) 34. В результате гидролиза соединения 34, как указано выше, получают карбоновую кислоту 35.
На схеме 8 показано получение полимерной смолы гидроксиламина 1 .
Согласно приведенной выше схеме 8 полимерную гидроксисмолу 30 превращают в полимерную Ν-гидроксифталимидосмолу 36 взаимодействием с Ν-гидроксифталимидом в условиях МйзипоЬи (МйзипоЬи, О., ЗупФеыз 1981, 1), превращением гидроксигруппы в такую уходящую группу, как мезилат, с последующим нуклеофильным замещением или реакцией полимерной гидроксисмолы с Νгидроксифталимидом в присутствии такой кислоты, как бензолсульфокислота. В результате удаления фталимидогруппы получают полимерную смолу гидроксиламина 1 .
Так, например, когда 30 представляет собой смолу 4-(гидроксиметил)феноксиметилсополимера (стирол-1% дивинилбензол) (смола ХУапц). Ν-гидроксифталимид сшивается со смолой в присутствии диизопропилазодикарбоксилата и трифенилфосфина в ДМФ. Фталимидную защиту удаляют метиламинолизом в ТГФ при 40°С. Реакция завершается за 2 ч. Применение метиламина для отщепления фталимидной защиты дает значительное преимущество по сравнению с традиционно применяемым методом гидразинолиза (\Уо1Г с сотр., Сап. Т Сйеш., 48, 3572, (1970)).
При использовании смолы 4-(2',4'дим етоксиф енил-О-метилгидрокси ламин) феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) (смола К1пк), соединение 1 предпочтительно получают реакцией полимерной гидроксисмолы с Ν-гидроксифталимидом в среде ДМФ, в присутствии каталитического количества бензолсульфокислоты с образованием полимерной смолы Ν-гидроксифталимида 36. Затем фталимидозащитную группу удаляют реакцией с гидразингидратом в среде трет.-бутанола при 60°С с образованием соответствующей полимерной смолы гидроксиламина.
Альтернативный путь получения полимерной смолы Ν-защищенного гидроксиламина 6 показан на схеме 9.
Схема 9
А Но' р —
Ο-Ι.-0Η + Ν'ρ ----- ф-Ь-О-г/
3Ω Р' 3Ζ 3$ V —~ е-ь-ο-ζ в н
Согласно приведенной выше схеме 9 полимерную гидроксисмолу 30 связывают с Ν,Νдизамещенным гидроксиламином 37, в котором Р и Р' представляют собой аминозащитные группы, как это показано выше на схеме 8, с образованием смолы Ν,Ν-защищенного гидроксиламина 38. Затем аминозащитную группу Р' селективно удаляют с образованием полимерной смолы Ν-защищенного гидроксиламина 6.
В соответствии с предпочтительным вариантом синтеза, описанного на схеме 9, Р представляет собой бензил, а Р' представляет собой аллилоксикарбонил. Селективное удаление аллилоксикарбонильной защитной группы осуществляют обработкой тетракис(трифенилфосфин)палладием(О).
Ν,Ν-дизащищенный гидроксиламин 37 получают последовательным введением защитных групп Р и Р' в О-защищенный гидроксиламин формулы Η2ΝΟΡ2, где Р2 представляет собой гидроксизащитную группу. Предпочтительная гидроксизащитная группа представляет собой алкил. Затем вводят аминозащитные группы Р и Р' с использованием реагентов и условий проведения реакций, которые хорошо известны в области органического синтеза. Так, например, реакция О-трет.-бутилгидроксиламина с аллилоксихлорформиатом приводит к образованию Ν-аллилоксикарбонил-О-трет.-бутилгидроксиламина, который затем реагирует с бромистым бензилом с образованием \-бензил-\аллилоксикарбонил-О-трет.-бутилгидроксиламина. В результате обработки Νήκίβη/ι-Νаллилоксикарбонил-О-трет.-бутилгидроксиламина трифторуксусной кислотой получают Νбензил^-аллилоксикарбонилгидроксиламин.
На схеме 10 показано получение полимерной смолы 4-(О-метилгидроксиламин)-2,3,5,6тетрафторфеноксиметила.
Схема 10
Согласно приведенной выше схеме 10 полимерная хлорметильная смола, такая как хлорметилполистирол (39, смола МетйеИ) реагирует с 4-гидрокси-2,3,5,6-бензойной кислотой в присутствии основания с образованием 4карбокси-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметильной смолы 40. Восстановлением карбоксильной кислотной группы, например, с использованием Ь1Л1Н4, гидрида диизобутилалюминия или ВН3-ТГФ, получают 4-гидроксиметил-2,3,5,6тетрафторфеноксиметильную смолу 41. В результате превращения 41 в соединение гидроксифталимидо смолы 42 с последующим удалением фталимидо группы, как показано выше на схеме 8, получают смолу 4-(О-метилгидроксиламин)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) 43.
Получение полимерной смолы 4-(2',4'диметоксифенил-0-метилгидроксиламин)-
2,3,5,6-тетрафторфеноксиметила показано на схеме 11.
Согласно приведенной выше схеме 11 полимерная хлорметильная смола реагирует с 4фенокси-2,3,5,6-тетрафторфенил 2,4-диметоксифенил кетоном 44 в присутствии основания, как показано выше на схеме 10, с образованием соединения 4-(2',4'-диметоксифенилкарбонил)-
2,3,5,6-тетрафторфеноксиметильной смолы 45. Восстановление карбонильной группы с использованием, например, Ь1ВН4 приводит к образованию 4-(гидроксиметил-2',4'-диметоксифенил)-
2,3,5,6-тетрафторфеноксиметильной смолы 46. Превращение 46 в гидроксифталимидо смолу 47 с последующим удалением фталимидогруппы, как показано выше на схеме 8, приводит к получению 4-(2',4'-диметоксифенил-0-метилгидроксиламин)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметильной смолы 48.
Предпочтительны полимерные смолы гидроксиламина формулы 1, в которой Ь представляет собой связывающую группу.
Предпочтительные связывающие группы Ь имеют формулу
в которой
А отсутствует или представляет собой группу -Х'-Ζ-, где X1 представляет собой -СНК- или -СНК-ΥСО-(СН2)П-; где К представляет собой Н, алкил, фенил или фенил, замещенный -Н, алкилом, алкокси, галогеном, нитрилом или -ΝΟ2,
Υ представляет собой -О- или -ΝΗ-, η представляет собой целое число от 1 до 6, а
Ζ представляет собой -О- или -ΝΗ-;
К1, К1а, К2 и К2а независимо представляют собой -Н, алкил, алкокси, галоген, нитрил или -ΝΟ2; а
К3 и К4 независимо друг от друга представляют собой -Н, алкил, фенил или фенил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из алкила, алкокси, галогена, нитрила и -ΝΟ2;
либо один из К1 и К2 вместе с одним из К3 и К4 и углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют связывающую группу формулы
в которой
К1 представляет собой -Н, алкил, алкокси, галоген, нитрил или -ΝΟ2; а
К6, К7 и К8 независимо выбирают из -Н, алкила, алкокси галогена, нитрила или -ΝΟ2.
Примеры предпочтительных полимерных смол гидроксиламина включают 4-(Οметилгидроксиламин)феноксиметил-сополимер (стирол-1% дивинилбензольную) смолу формулы
4-[4-(О-метилгидроксиламин)-3-метоксифенокси]-(№4-метилбензгидрил)-бутирамидсополимер (стирол-1 % дивинилбензольную) смолу формулы
сн3
4-(2',4'-диметоксифенил-О-метилгидроксиламин)-феноксиметил-сополимер (стирол-1 % дивинилбензольную) смолу формулы
4-[4-(1-аминоксиэтил)-2-метокси-5-нитрофенокси]-^-4-метилбензгидрил)-бутирамидсополимер (стирол-1% дивинилбензольную) смолу формулы
О-гидроксиламин-2’-хлоротритил-сополимер (стирол-1 %-дивинилбензольную) смолу формулы
о-гидроксиламин-тритил-сополимер (стирол-1 %-дивинибензольную) смолу формулы
5-(4-О-метилгидроксиламин-3,5 -диметоксифенокси)-валериановая кислота-сополимер (стирол-1 %-дивинибензольную) смолу формулы
4-О-метилгидроксиламин-3-метоксифенокси-сополимер (стирол-1 %-дивинибензольную) смолу формулы
3-гидроксиксантидроксиламин-сополимер (стирол-1 %-дивинилбензольную) смолу формулы
4-(О-метилгидроксиламин)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-сополимер (стирол-1 %дивинилбензольную) смолу формулы
Наиболее предпочтительные полимерные смолы гидроксиламина представляют собой
4-(О-метилгидроксиламин)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-сополимер (стирол-1% дивинилбензольную) смолу,
4-(2’,4’-диметоксифенил-О-метилгидроксиламин)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-сополимер (стирол-1 % дивинилбензольную) смолу,
4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметилсополимер (стирол-1% дивинилбензольную) смолу, и
4-(2’,4’-диметоксифенил-О-метилгидроксиламин)-феноксиметил-сополимер (стирол-1 % дивинилбензольную) смолу.
Способ К1пк (Η. Ктк, Те!. Ье!!., 28, 37873790, 1987) обладает преимуществом, состоящим в том, что расщепление можно проводить в условиях мягкого ацидолиза в течение коротких периодов времени (например, 10% ТТЛ в ЭСМ, в течение 10-15 мин). Однако из-за стоимости смолы желательно синтезировать соответствующую функциональную смолу на твердом носителе ^апд ((а) 8.8. ^апд, Т Ат. Сйеш. 8ос., (1973), 95, 1328. Ь) О. Ьи, 8. Мсдзоу, ТР. Таш и К.В. МетйеШ, Т Ο^. Сйет., (1981), 46, 3433).
Особенно применим тетрафторфенилфенильный способ, поскольку сам по себе он приспособлен для количественного определения наполнения смолы и мониторинга реакций, протекающих на смоле, с использованием фтор ЯМР.
Описанные способы применимы также для получения пептидных альдегидов, кетонов и гидроксамовых кислот. Как правило, такой способ включает взаимодействие карбоксильной группы, надлежащим образом Ν-защищенной первой аминокислоты со смолой с образованием полимерной смолы Ν-защищенной аминокислотной гидроксамовой кислоты. Затем аминокислотную Ν-защитную группу удаляют и смолу незащищенной полимерной аминокислотной гидроксамовой кислоты приводят во взаимодействие со второй, надлежащим образом Νзащищенной, аминокислотой. Такой процесс повторяют до тех пор, пока желательные аминокислотные остатки не внедрятся в пептид.
Альтернативно пептиды, содержащие большое число аминокислот, получают взаимодействием надлежащим образом Ν-защищенных пептидных подъединиц, содержащих две или более аминокислот с образованием полимерной смолы Ν-защищенной пептидной гидроксамовой кислоты. Затем аминокислотную Νзащитную группу удаляют и смолу незащищенной полимерной пептидной гидроксамовой кислоты связывают со второй, надлежащим обра4-(2’,4’-диметоксифенил-О-метилгидроксиламин)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметилсополимер (стирол-1% дивинилбензольную) смолу формулы зом Ν-защищенной, аминокислотой или пептидом. Таким образом, помимо описанного выше последовательного присоединения индивидуальных аминокислотных подъединиц, полипептид может быть получен связыванием пептидных подъединиц.
После введения желаемых аминокислот в пептид, полимерная пептидная гидроксамовая кислота реагирует с металоорганическим реагентом, после чего проводят кислотный гидролиз с образованием пептидного кетона; который подвергается восстановительному расщеплению с образованием пептидного альдегида; или расщепляется кислотой с образованием пептидной гидроксамовой кислоты. Любые оставшиеся защитные группы могут быть удалены до или после отщепления пептида от смолы.
Описанные Ν-защитные группы, подходящие для применения в пептидном синтезе, должны обладать свойствами, обеспечивающими устойчивость в условиях реакции присоединения к полимерной смоле гидроксиламина и способность легко удаляться без деструкции растущей пептидной цепочки или рацемизации какого-либо из содержащихся в ней хиральных центров. Подходящие защитные группы включают 9-фторенилметилоксикарбонил (Гшос), трет.-бутилоксикарбонил (Вое), бензилоксикарбонил (Ο6ζ), бифенилизопропилоксикарбонил, трет.-амилоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил, (а,а)диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфенил, 2-цианотрет.-бутилоксикарбонил и подобные.
Кроме этого, такая смола может применяться для конструирования ранжированных рядов альдегидов, кетонов или аминов комбинаторных библиотек или ранжированных рядов альдегидов или кетонов в качестве реагентов в синтезе комбинаторных библиотек, например, реагентов для конденсации и§1-4-компонента (1уаг И§1, в Ьопйгйе СНепиЖу, 1971, стр. 145, Аеа0еш1с Ргезз). Гидроксиламинсвязанная смола может применяться не только для трансформаций одной функциональной группы, но и для многостадийного твердофазного синтеза с целью создания комбинаторных библиотек.
Функционализированная смола изобретения может также применяться для параллельного синтеза множества различных альдегидных, кетонных или аминных конечных продуктов, как это продемонстрировано для кетонов на схемах 12а и 12Ь. На схемах 12а и 12Ь, КЬ и Кс имеют указанные выше значения, п представляет собой целое число, определяющее общее число различных альдегидных, кетонных или аминных продуктов, подлежащих получению. Ка1-Кап независимо представляют собой алифатическую или ароматическую группы, имеющие указанные значения.
На схеме 1 2а изображен параллельный синтез множества кетонных соединений с использованием множества карбоновых кислот, Ка1СО2Н-КапСО2Н и единственного металоорганического соединения КсМдХ. Согласно схеме 12а смолу Ν-алкилированного гидроксиламина 8, полученную в соответствии со схемой 2, разделяют на η порций. Затем каждую порцию смолы соединяют с различной карбоновой кислотой с образованием η частей полимерной смолы Ν-алкилированной гидроксамовой кислоты. Затем каждая часть полимерной смолы Ν-алкилированной гидроксамовой кислоты реагирует с реагентом Гриньяра формулы КсХ и подвергается кислотному гидролизу с получением η частей кетона, являющегося производным единственного металоорганического реагента.
Параллельный синтез η различных кетонных соединений, производных единственной карбоновой кислоты КаСО2Н и η различных металоорагнических соединений от Кс1МдВг до КспМдВг представлен выше на схеме 12Ь. Согласно схеме 12Ь полимерную смолу Ν-алкилированного гидроксиламина соединяют с карбоновой кислотой формулы КаСО2Н. Затем полученную полимерную смолу Ν-алкилированной гидроксамовой кислоты делят на η частей, и затем каждая часть полимерной смолы Ν-алкилированной гидроксамовой кислоты реагирует с различными реагентами Гриньяра Кс1
КСпМдВг и подвергается кислотному гидролизу с получением η различных кетонов, производных единственной карбоновой кислоты.
Функционализированные смолы настоящего изобретения могут также применяться для конструирования комбинаторной библиотеки кетонов или аминов, как это проиллюстрировано на схеме 13 для кетонной библиотеки, являющейся производной 4 карбоновых кислот и 4 реагентов Гриньяра.
Схема 13
В соответствии с приведенной выше схемой 13 полимерную смолу Ν-алкилированного гидроксиламина 8 делят на 4 части, и каждую часть связывают с различной карбоновой кислотой для получения 4 различных полимерных смол Ν-алкилированной гидроксамовой кислоты. Затем 4 части полимерной смолы Νалкилированной гидроксамовой кислоты смешивают друг с другом с образованием одной части, которую далее делят на 4 части полимерной смолы Ν-алкилированной гидроксамовой кислоты, причем каждая часть содержит примерно равные количества каждой индивидуальной полимерной смолы Ν-алкилированной гид роксамовой кислоты. Каждая из 4 частей затем реагирует с различными реагентами Гриньяра Кс1-Кс4МдВг и подвергается кислотному гидролизу с образованием 4 частей кетона, каждая из которых содержит 4 соединения, представляющие собой продукты реакции каждой из 4 различных полимерных смол Ν-алкилированной гидроксамовой кислоты с единственным реагентом Гриньяра. С помощью такого метода может быть быстро сконструирована комбинаторная библиотека, содержащая множество кетонов.
Аналогичным способом может быть собрана комбинаторная библиотека пептидов, в результате повторения последовательности разделение-рекомбинация для каждого аминокислотного или пептидного строительного блока.
Представленное выше описание будет понятнее с помощью следующих примеров, которые приведены для иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример 1. Получение смолы 4-(2',4'диметоксифенил-О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1 % дивинилбензол).
Смоле кислоты Ктк (1 г, 0,63 ммоль) дают набухать в 10 мл диметилформамида (ДМФ) в течение 15 мин при комнатной температуре. К суспензии смолы добавляют 514 мг (3,15 ммоль) Ν-гидроксифталимида и затем 19 мг бензолсульфокислоты (0,13 ммоль). Смесь перемешивают с помощью механической мешалки и нагревают до 50°С в течение 5 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и дополнительно перемешивают в течение 12 ч, после чего смолу отфильтровывают и тщательно промывают ДМФ (5 раз по 25 мл); смесью ДМФ: вода (70:30; 5 раз по 25 мл); ТГФ (10 раз по 25 мл) и диэтиловым эфиром (10 раз по 25 мл). Затем смолу сушат в течение ночи в глубоком вакууме при 40°С. В спектре ИК обнаружено поглощение карбонильной группы при 1773 см-1, которое соответствует области фталимидного карбонила. Элементный анализ: Вычислено 0,28% Ν. Найдено 0,26% Ν. Загрузка составляет 18 ммоль/г.
Смоле позволяют набухать в 20 мл третбутанола в течение 10 мин. К смеси добавляют 10 мл гидразингидрата, и реакционную смесь нагревают до 60°С с механическим перемешиванием в течение 12 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Смолу отфильтровывают и тщательно промывают ДМФ (10 раз по 25 мл); ТГФ (10 раз по 25 мл) и диэтиловым эфиром (10 раз по 25 мл), затем смолу сушат в течение ночи в глубоком вакууме при 40°С. В спектре ИК смолы III от39 сутствует поглощение в области карбонильной группы при 1733 см-1, которое имело место для исходного материала. Элементный анализ: % N найдено 0,43; 0,42% (соответствует уровню загрузки 0,3 ммоль/г).
Пример 2. Получение смолы Ν-[3-((4метоксифенил)сульфонил)проп-1 -илкарбонил] 4-(2',4'-диметоксифенил-О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол).
Смоле 4-(2’,4’-диметоксифенил-О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) (200 мг) позволяют набухать в 3 мл ДМФ. К этой суспензии добавляют 610 мг (2,5 ммоль) 3-(4-метоксифенилсульфонил)пропионовой кислоты и 477 мг (2,5 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС1) при комнатной температуре. Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре, используя вихревой встряхиватель, в течение 12 ч, после чего смолу отфильтровывают и тщательно промывают смесью ДМФ:вода (80:20; 5 раз по 5 мл); ДМФ (5 раз по 5 мл); ТГФ (5 раз по 5 мл) и диэтиловым эфиром (5 раз по 5 мл). Затем смолу IV сушат в течение 12 ч в глубоком вакууме при 40°С. В спектре ИК обнаружено поглощение карбонильной группы при 1675 см-1, которое соответствует области связанного гидроксамата.
Пример 3. Получение Ы-гидрокси-3-(4метоксифенилсульфонил)-пропионамида.
Сухой смоле ^[3-((4-метоксифенил) сульфонил)проп-1-илкарбонил]-4-(2',4'-диметоксифенил-О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) (200 мг), полученной по методике примера 2, позволяют набухать в 3 мл хлористого метилена в течение 10 мин. В эту смесь при комнатной температуре по каплям добавляют 0,3 мл трифторуксусной кислоты (ТФУ), и образовавшуюся смесь встряхивают 30 мин. При добавлении ТФУ смола становится темно-синей. Затем смесь фильтруют и промывают двумя порциями по 5 мл хлористого метилена. Фильтрат выпаривают на роторном испарителе, получая 20 мг сырого продукта. Анализ сырой реакционной смеси микрометодом жидкостной хромато-массспектрометрии (ЖХ/МС) показал, что в ней содержится более 75% (по площади) целевого продукта, а 3-(4-метоксифенилсульфонил) пропионовая кислота составляет 6% (по площади). Спектр ‘Н-ЯМР (МеОН-б4) δ 2,45 (т, 2Н),
3,45 (т, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 7,15 (д, 2Н), 7,85 (д,
2Н).
Пример 4. Получение смолы 4-О-метилгидроксиламинфеноксиметил-сополимера (стирол-1 % дивинилбензол) (100-200 меш).
В реактор с рубашкой (емкость 1 л), оборудованный снизу вентилем и сверху мешалкой (№ 8090 по каталогу фирмы Асе), загружают 18,35 г (20 мг-экв.) смолы ^апд и 450 мл безводного ТГФ. Эту смесь осторожно перемешивают приблизительно 15 мин, затем удаляют максимально возможное количество растворителя путем вакуумного отсоса через трубку с пористой стеклянной пластиной. Добавляют новую порцию ТГФ, затем 15,74 г трифенилфосфина (60 ммоль) и 16,31 г (100 ммоль) Νгидроксифталимида. Полученную смесь перемешивают и охлаждают до (-5)-0°С. Медленно добавляют 11,8 мл (60 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата, таким образом, чтобы поддерживать температуру ниже 5°С. По завершении добавления, при перемешивании смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры, и ее перемешивают в течение ночи. С помощью указанной выше погружной трубки удаляют отсасыванием максимально возможное количество реакционной жидкости. Смолу промывают, добавляя Ν,Ν-диметилформамид (200 мл ДМФ), смесь перемешивают 3-5 мин и затем удаляют отсасыванием максимально возможное количество промывной жидкости. Аналогично смолу последовательно промывают дополнительным количеством ДМФ и порциями метанола (2 раза), ТГФ (2 раза) и метанола (1 раз). Часть смолы может быть обработана для анализа: ИКспектр 1734 см-1 (С=О).
К оставшейся в реакторе смоле добавляют 400 мл ТГФ и 200 мл 40%-го водного раствора метиламина (2,31 моль). Эту реакционную смесь осторожно перемешивают при 40°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры (смесь можно выдерживать при этой температуре в течение ночи). Удаляют отсасыванием максимально возможное количество реакционной жидкости и смолу промывают указанным выше набором растворителей. После окончательной промывки метанолом используют дополнительное количество метанола, чтобы смыть смолу со дна реактора и выделить ее фильтрацией. Отфильтрованную смолу сушат при 40°С в вакууме. Выход смолы составляет 18-18,5 г; содержание амина равно 1,02 мг-экв./г (по данным потенциометрического титрования п-толуолсульфокислотой суспензии смолы в ТГФ);
ИК-спектр (микроскопия): 3316 см-1 (слаб.
интенс. -ΝΗ2).
Элементный анализ. Найдено: С-87,07%;
Н-7,77%; N-1,58%, что соответствует 1,13 атомов азота на 1 г смолы.
Тест: получение 4-нитрофенилэтангидроксамовой кислоты.
Образец сухой смолы (200 мг, приблизительно 0,2 ммоль) загружают в реактор для смолы объемом 5 или 10 мл (полипропиленовый шприц, снабженный полипропиленовой пористой пластиной). Смоле позволяют набухать в сухом ДМФ в течение около 15 мин и затем добавляют 115 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС1, 0,6 ммоль). Затем в эту смесь добавляют 115 мг (0,6 ммоль) 4-нитрофенилуксусной кислоты. Реактор закрывают крышкой и смесь медленно перемешивают в течение ночи (используют устройство с качающейся рамкой). Реакционную жидкость удаляют фильтрацией в вакууме (реактор со смолой подсоединяют с помощью небольшой резиновой муфты к вакуумной колбе) и смолу несколько раз промывают порциями (по
2-3 мл) следующих растворителей: ДМФ (4-5 раз), метанол или 50% водный ДМФ (3-4 раза), ТГФ (3-4 раза) и метанол (2-3 раза). Смолу (еще находящуюся в шприцевом реакторе) сушат при 40°С не менее 4 ч.
К высушенной смоле добавляют 2 мл дихлорметана и затем 2 мл трифторуксусной кислоты (ТФУ). Кроме того, добавляют 20 мл воды (считается, что это позволит уменьшить образование ангидрида из продукта гидроксамовой кислоты). Смеси дают прореагировать примерно в течение 1 ч, и реакционную жидкость декантируют в калиброванный сборник. Смолу промывают 1-2 раза порцией 1 мл дихлорметана и затем 1-2 раза порцией 1 мл толуола.
Объединенные фильтраты концентрируют до объема около 2 мл при 30°С, добавляют еще 2 мл толуола и полученный раствор концентрируют досуха в вакууме (в роторном испарителе и затем в вакуумном шкафу при 30°С отмечено, что нагревание в присутствии ТФУ способствует образованию ангидридной примеси). Остаток взвешивают и анализируют, чтобы определить его чистоту (в вес.%), используя ВЭЖХ с внутренним стандартом ответа карбоновой кислотой. Типичные результаты для 4-нитрофенилэтангидроксамовой кислоты: 29-30 мг твердого вещества чистотой 60-70 вес.%, чистотой 90-97 А% (261 нм).
Спектр 1Н-ЯМР (С1):О1)) δ2 8,13 (д, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 4,85 (шир. с, ОН, ΝΗ), 3,55 (с, 2Н).
Спектр 13С-ЯМР δ 169,4; 144,3; 131,3; 124,6; 40,2. Это соответствует химическому выходу (на зафиксированную загрузку) 50-55% для смолы емкостью 1 мг-экв./г.
Пример 5. Получение смолы Ν-4фенилбут-1 -оил-4-(О-метилгидроксиламин) феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол).
Сухой смоле 4-(О-метилгидроксиламин) феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) (2 г, 1,5 ммоль), полученной по методике примера 4, дают набухнуть в 8 мл ДМФ в течение 10 мин и затем обрабатывают 4фенилмасляной кислотой и ЕЭС (0,86 г, 4,5 ммоль). Смесь встряхивают в течение 24 ч и фильтруют. Смолу промывают ДМФ, смесью ДМФ/вода, ДМФ, ТГФ и диэтиловым эфиром и сушат при 40°С в вакууме, получая 2,2 г смолы Ν-4-фенилбут-1 -оил-4-(О-метилгидроксиламин) феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол). Спектр ИК: С=О 1670 см-1.
Элементный анализ: Вычислено Ν-1,05%, Найдено Ν-1,07%.
Пример 6. Получение смолы Ν-0-бром-Зметилбензоил)-4-(О-метилгидроксиламин) феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол).
•~О '° „ Έχ0·
Сухой смоле 4-(О-метилгидроксиламин) феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) (4 г, 3 ммоль), полученной по методике примера 4, дают набухать в 32 мл ДМФ в течение 10 мин и затем обрабатывают 4-бром-3метилбензойной кислотой и ЕЭС (1,725 т, 9 ммоль). Смесь встряхивают в течение 24 ч и фильтруют. Смолу промывают ДМФ, смесью ДМФ/вода, ДМФ, ТГФ и диэтиловым эфиром и сушат при 40°С в вакууме, получая 4,5 г смолы №(4-бром-3-метилбензоил)-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1 % дивинилбензол). Спектр ИК: С=О 1677,5 см-1.
Элементный анализ: Вычислено Вг-5,2%; Ν-1,05%, Найдено Вг-5,3%; Ν-0,91%.
Пример 7. Получение ^гидрокси-4-бром-
3-метилбензамида.
Смолу ^(4-бром-3-метилбензоил)-4-(Ометилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол), полученную по методике примера 6, суспендируют в смеси 50% ТФУ/хлористый метилен в течение 2 ч. Смолу отфильтровывают и промывают три раза хлористым метиленом, получая №гидрокси-4-бром-3метилбензамид. Анализ ЖХ/МС: т/ζ 230/232 (Вг) [М+Н]+; площадь равна 78%.
Спектр 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1:) δ 2,42 (с, 3Н), 7,4 (шир. д, 1=7,89, 1Н), 7,58 (шир. д, 1=7,89, 1Н), 7,62 (шир. с, 1Н).
Пример 8. Получение смолы Ν-(4бромбензил-№4-фенилбут-1 -илкарбонил-4-Ометилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол).
ъ.
Смолу Ν-4-фенилбут-1 -оил-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) (1,46 г, 1,095 ммоль), полученную по методике примера 5, суспендируют в 26 мл толуола в течение 10 мин. Добавляют 0,83 мл ЭВИ (5,5 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч на шатунном встряхивателе. Добавляют 4,1 г (16,425 ммоль) бромбензилбромида и реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 4 суток. Смолу фильтруют и промывают ДМФ, смесью ДМФ/вода, ДМФ, ТГФ и диэтиловым эфиром и сушат при 40°С в вакууме, получая 1,4 г смолы №(4-бромбензил-№4-фенилбут-1 -илкарбонил-
4-О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол). Спектр ИК: С=О 1668 см'1.
Элементный анализ: Вычислено Вг-5,3%; N-0,94%, Найдено Вг-5,4%; N-0,85%.
Пример 9. Получение 4-фенилбутиральдегида.
Смолу ^(4-бромбензил-№4-фенилбут-1 оил-4-О-метилгидроксиламин)феноксиметилсополимера (стирол-1 % дивинилбензол) (0,2 г, 0,6 ммоль/г, 0,12 ммоль) суспендируют в диэтиловом эфире в течение 10 мин и затем охлаждают до 5°С в орбитальном встряхивателе. Суспензию обрабатывают 0,22 мл 0,46-молярного раствора ЫА1Н3ОМе (0,1 ммоль) в диэтиловом эфире и перемешивают в течение 30 мин при этой температуре. Реакционную смесь гасят добавлением 2-молярной водной соляной кислоты и встряхивают в течение 30 мин. Добавляют тартрат натрия-калия и смесь встряхивают еще в течение 10 мин. Добавляют сульфат натрия и смесь фильтруют через слой силикагеля, который тщательно промывают дихлорметаном. Фильтрат концентрируют, получая 4-фенилбутиральдегид. Площадь пика равна 91% (ГХ).
Спектр 'Н-ЯМР (СВС13) δ 9,75 (с, 1Н), 7,05-7,30 (м, 5Н), 2,58-2,68 (м, 2Н), 2,41-2,50 (т, 2Н), 1,91-2,02 (м, 2Н). МС (ЭИ): т//=149 [М+Н+].
Пример 10. Получение 6-фенилгексан-3она.
Смолу ^(4-бромбензил-№4-фенилбут-1 оил-4-О-метилгидроксиламин)феноксиметилсополимера (стирол-1 % дивинилбензол) (0,15 г, приблизительно 0,75 ммоль/г, 0,11 ммоль) суспендируют в диэтиловом эфире (1 мл) и обрабатывают 0,34 мл 1-молярного раствора этилмагнийбромида (0,1 ммоль) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч и затем гасят добавлением 2-молярной соляной кислоты (получают значение рН около 3). Смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют сульфат натрия и смесь фильтруют через слой силикагеля, который тщательно промывают дихлорметаном. Фильтрат концентрируют, получая 6фенилгексан-3-он. ГХ/МС (ЭИ): т/ζ 176,2 (М)+; площадь равна 97,1%. МС (ЭИ-ЬКР): т/ζ 176 (М)+; Спектр ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,02 (т,
3Н), 1,9 (м, 2Н), 2,4 (м, 4Н), 2,6 (м, 2Н), 7,2-7,3 (м, 5Н).
Пример 11. Получение смолы Ν-4хлорбензил^-(4-бром-3-метилбензоил)-4-(Ометилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол).
Смолу ^(4-бром-3-метилбензоил)-4-(Ометилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) (2,8 г, 2,1 ммоль), полученную по методике примера 6, суспендируют в 27 мл толуола и смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют 1,6 г ЭВИ (10,5 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч на шатунном встряхивателе. Добавляют 6,47 г (31,5 ммоль) хлорбензилбромида и реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 3 суток. Смолу фильтруют и промывают ДМФ, смесью ДМФ/вода, ДМФ, ТГФ и диэтиловым эфиром и сушат при 40°С в вакууме, получая 3 г смолы №4-хлорбензил^-(4-бром-3-метилбензоил)-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметилсополимера (стирол-1% дивинилбензол). Спектр ИК: С=О 1644 см-1. Элементный анализ: Вычислено Вг-4,2%; С1-1,9%; N-0,8%, Найдено Вг3,8%; С1-2,0%; N-0,9%.
Пример 12. Получение ^(4-хлорбензил)№гидрокси-3-метил-4-бромбензамида.
Смолу Э4-\'1орбензи'1-Э(4-бром-3метилбензоил)-4-(О-метилгидроксиламин) феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол), полученную по методике примера 11, суспендируют в смеси 50% ТФУ/ дихлорметан в течение 2 ч. Смолу отфильтровывают и промывают три раза дихлорметаном, получая ^(4-хлорбензил)^-гидрокси-3-метил4-бромбензамид. Анализ ЖХ/МС (Н-18Р) т/ζ 354/356 (С1/Вг) [М+Н]+; площадь равна 64%. Спектр 1Н-ЯМР (300 МГц, С'ОСЕ) δ 2,3 (шир. с, 3Н), 4,65 (шир. с, 2Н), 7,2-7,6 (м, 7Н).
Пример 13. Получение 4-бром-3-метилбензальдегида.
Смолу ^4-хлорбензил^-(4-бром-3-метилбензоил)-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) (0,2 г, 0,5 ммоль/г, 0,1 ммоль), полученную по методике примера 11, суспендируют в диэтиловом эфире в течение 10 мин и затем охлаждают до 5°С в орбитальном встряхивателе. Суспензию обрабатывают 0,2 мл 0,46-молярного раствора ЫА1Н3ОМе (0,092 ммоль) в диэтиловом эфире и перемешивают 30 мин при этой температуре. Реакционную смесь закаливают добавлением 2-молярной соляной кислоты и встряхивают 30 мин. Добавляют тартрат натрия-калия, и смесь встряхивают в течение еще 10 мин. Добавляют сульфат натрия и смесь фильтруют через слой силикагеля, который тщательно про45 мывают дихлорметаном. Фильтрат концентрируют, получая 4-бром-3-метилбензальдегид. ГХМС (ЭИ): ш//=179/199 Вг[М]+. Площадь пика равна 99,5%. Спектр *Н ЯМР (СПС13) δ 9,94 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,52 (д, 1Н), 2,45 (с, 3Н). МС (ЭИ): т /199 [М+Н+].
Пример 14. Получение 1-(4-бром-3-метилфенил)пропан-1 -она.
Смолу №4-хлорбензил-№(4-бром-3 -метилбензоил)-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) (0,23 г, 0,5 ммоль/г, 0,115 ммоль), полученную по методике примера 11, суспендируют в диэтиловом эфире (1 мл) и обрабатывают 0,23 мл
1- молярного раствора этилмагнийбромида (0,23 ммоль) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч и затем гасят добавлением
2- молярной водной соляной кислоты (получают значение рН около 3). Смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют сульфат натрия и смесь фильтруют через слой силикагеля, который тщательно промывают дихлорметаном. Остаток концентрируют, получая 1-(4-бром-3метилфенил)-пропан- 1 -он. ГХ: площадь пика равна 78,7%. МС (ЭИ): т/ζ 226 Вг[М+-Н]; Спектр ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,22 (т, 1=7,89, 3Н), 2,96 (квадр., 1=7,89, 2Н), 7,6 (шир. с, 2Н), 7,8 (с, 1Н).
Пример 15. Получение смолы Ν-3бромбензальдегидоксим-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1 % дивинилбензол).
Смоле 4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) (105 мг; 0,08 ммоль) позволяют набухать в дихлорметане (2 мл) в течение 10 мин. Добавляют к смоле триметилортоформиат (1 мл) и 3бромбензальдегид (500 мг; 2,7 ммоль, 34 эквивалента) и смесь встряхивают в течение ночи. Затем суспензию фильтруют, промывают дихлорметаном (5 мл), 3 раза ДМФ (5 мл), водой (5 мл х 4), ТГФ (5 мл х 10) и диэтиловым эфиром (5 мл х 10). Смолу сушат в вакууме при 40°С в течение 12 ч. ИК пик оксима 1602 см-1. Элементный анализ: Рассчитано Вг-5,52%; Ν1,04%. Найдено: Вг-5,76%; Ν-1,08%.
Пример 16. Получение смолы Ν-3-(4метоксифенил)пропан-1 -оил-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1 % дивинилбензол).
3,65 ммоль) и Э1С (0,46 г, 3,65 ммоль). Смесь встряхивают в течение 24 ч, затем фильтруют и остаток промывают ДМФ, смесью ДМФ/Н2О, ДМФ, ТГФ и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при 40°С с получением смолы Ν-3-(4метоксифенил)пропан-1 -оил-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол). ИК: С=О 1698 см-1. Элементный анализ: Рассчитано Ν-1,02%. Найдено: Ν1,21%.
Пример 17. Получение №гидрокси-3-(4метоксифенил)пропионамида.
№гидрокси-3-(4-метоксифенил)пропионамид получают взаимодействием смолы Ν-3-(4метоксифенил)пропан-1 -оил-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1 % дивинилбензол) с трифторуксусной кислотой (ТФУ) по методике примера 7.
1Н-ЯМР 300 МГц (СОС13/СВ3ОВ): δ 2,25 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 6,72 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н).
Пример 18. Получение смолы Ν-2-(4бромфенил)этан-1 -оил-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1 % дивинилбензол).
Указанную в заголовке смолу получают по методике примера 16, заменяя 3-(4метоксифенил)пропионовую кислоту на 4бромфенилуксусную кислоту. ИК: С=О 1713,9 см-1. Элементный анализ: Рассчитано: Вг-5,8%; Ν-1,02%. Найдено: Вг-8,29%, 8,18%; Ν-0,97%, 0,96%.
ΕΌ8: Общий счет импульсов рентгеновского излучения
К-линия Б-линия М-линия
О: 969 1024
С: 2662 3003
Вг: 12855 10436
Пример 19. Получение смолы Ν-4бромциннамоил-4-(О-метилгидроксиламин) феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол).
Указанную в заголовке смолу получают по методике примера 16, заменяя 3-(4метоксифенил)пропионовую кислоту на 4бромкоричную кислоту. ИК: С=О 1671,7 см-1 (широкая полоса). Элементный анализ: Рассчитано Вг-5,8%; Ν-1,02%. Найдено: Вг-4,45%, 4,54%.
ΕΌ8: Общий счет импульсов рентгенов-
ского излучения Б-линия М-линия
К-линия
О: 818 1365
С: 4549 5059
Вг: 6384 5271
Смоле 4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) (1 г, 0,73 ммоль) позволяют набухать в ДМФ в течение 10 мин и затем обрабатывают 3-(4метоксифенил)пропионовой кислотой (0,658 г,
Пример 20. Получение Ν-гидрокси-4бромамида коричной кислоты.
Ν-гидрокси-4-бромамид коричной кислоты получают обработкой смолы Ν-4-бромциннамоил-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) ТФУ по методике примера 7. ЖХ-МС(Нионизация) т/ζ 241/243 Вг [М+]. Площадь = 84%.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13/СП3ОП) δ: 3,23 (с, 1Н), 6,35 (д, 3=15,8), 7,3 (д, 1=7,9), 7,4 (д, 1=7,9), 7,6 (д, 1=15,8).
Пример 21. Получение смолы Ν-(4хлорбензоил)-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол).
Указанную в заголовке смолу получают по методике примера 16, заменяя 3-(4метоксифенил)пропионовую кислоту на 4-хлорбензойную кислоту. ИК: С=О 1678 см-1. Элементный анализ: Рассчитано: С1-2,66%; Ν1,05%. Найдено: С1-2,39%; N-1,02%.
Пример 22. Получение Ы-гидрокси-4хлорбензамида.
Ы-гидрокси-4-хлорбензамид получают обработкой смолы ^(4-хлорбензоил)-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) ТФУ по методике примера 7. ЖХ-МС (Н-ионизация) : т/ζ 172, 174 (С1) [М+Н]+. Площадь = 96%.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Щ) 7,48 (д, 3=9,42, 2Н), 7,69 (д, 3=9,42, 2Н), 8,9-9,2 (шир. сигнал, 1Н), 11,28 (с, 1Н).
Пример 23. Получение смолы Ν-метил-Ы(4-хлорбензоил)-4-(О-метилгидроксиламин) феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол).
Смолу ^(4-хлорбензоил)-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол1% дивинилбензол) (0,1 г, 0,075 ммоль, 0,75 ммоль/г) суспендируют в толуоле (2 мл) и охлаждают до 5°С. Смесь обрабатывают метилйодидом (1,5 ммоль, 0,21 г, 93 мкл), затем ΌΒϋ (0,22 мл, 0,228 г, 1,5 ммоль). Реакционную смесь помещают в смеситель и выдерживают при комнатной температуре. Через несколько минут образуется обильный белый осадок, и смесь далее разбавляют толуолом (2 мл). Перемешивание реакционной смеси продолжается в течение 18 ч. Смолу ^метил^-(4-хлорбензоил)-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметилсополимера (стирол-1% дивинилбензол) фильтруют и промывают ДМФ, смесью ДМФ/Н2О, ДМФ, ТГФ, диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при 40°С.
Пример 24. Получение 1-(4-хлорфенил)пропан-1 -она.
Смолу N-метил-Ν-(4-хлорбензоил)-4-(Ометилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) суспендируют в диэтиловом эфире (0,7 мл) и обрабатывают этилмагнийбромидом (1,0 М в ТГФ, 0,225 мл, 0,225 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч на шатунном встряхивателе и затем нейтрализуют добавкой 5% НС1 в этаноле. Далее перемешивание поддерживают в течение 30 мин и затем смесь фильтруют через небольшой слой силикагеля, чтобы удалить неорганическое вещество. Фильтрат концентрируют, выделяя 1-(4-хлорфенил)пропан-1-он. МС (ΕΙЬВР) т/ζ 168/170 С1 [М+], 169/171 С1 [М+Н]+; 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,22 (т, 3Н), 2,98 (квадр., 2Н), 7,42 (д, 2Н), 7,9 (д, 2Н).
Пример 25. Получение смолы Ν-[3-((4метоксифенил)сульфонил)пропан-1 -оил-карбонил]-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметилсополимера (стирол-1% дивинилбензол).
Смолу Ν-[3 -((4-метоксифенил)сульфонил) пропан-1 -оил-карбонил]-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1 % дивинилбензол) получают по методике примера 16, заменяя 3-(4-метоксифенил)пропионовую кислоту на 3-(4-метоксифенилсульфонил) пропионовую кислоту. ИК: С=О 1671,7 см-1 (широкая полоса). Элементный анализ: Рассчитано: Ν-1,02%; 8-2,34%; Найдено: Ν-1,03%; 82,5%.
Пример 26. Получение ^гидрокси-3-(4метоксифенилсульфонил)пропионамида.
№гидрокси-3-(4-метоксифенилсульфонил) пропионамид получают обработкой смолы Ν-[3((4-метоксифенил)сульфонил)пропан-1 -оилкарбонил] -4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) ТФУ по методике примера 7.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-36) δ 2,25 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 7,13 (д, 2Н), 7,79 (д, 2Н); ЖХ-МС (Ион-бомбардировка) т/ζ 259 [М+], Площадь = 44%.
Пример 27. Получение смолы Νаллилоксикарбонил-4-(О-метилгидроксиламин) феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол).
Смолу 4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) (2 г, 2 ммоль) суспендируют в 15 мл дихлорметана и встряхивают на шатунном встряхивателе в течение 10 мин и добавляют 284 мг (383 мкл, 2,2 ммоль) диизопропилэтиламина. Смесь встряхивают в течение 30 мин. Добавляют аллилхлорформиат (265 мг, 233 мкл, 2,2 ммоль) и встряхивают смесь в течение ночи. Смолу №аллилоксикарбонил-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол1% дивинилбензол) промывают 15 мл дихлорметана, 3 раза ТГФ, 3 раза дихлорметаном и сушат в вакууме.
Пример 28. Получение смолы Ν-4бромбензил-№аллилоксикарбонил-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол).
Смолу №аллилоксикарбонил-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1 % дивинилбензол), полученную по методу примера 27, суспендируют в 15 мл толуола. Добавляют ЭВИ (1,522 г, 1,5 мл, 10 ммоль) и 4-бромбензилбромид (2,5 г, 10 ммоль), и встряхивают смесь в течение 70 ч. Смолу Ν-4бромбензил-№аллилоксикарбонил-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) промывают 15 мл ДМФ (3х), 3 раза ТГФ и 3 раза дихлорметаном и сушат в вакууме.
Пример 29. Получение смолы Ν-4бромбензил-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол).
Смола №4-бромбензил^-аллилоксикарбонил-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол), полученная по методике примера 28, набухает в 6 мл ТГФ, 6 мл ДМСО, 3 мл 0,5н. НС1. Добавляют Рб(РЬ3Р)4 (347 мг, 15 мас.%) и смесь встряхивают 5 мин. Добавляют морфолин (4,3 мл) и встряхивают смесь в течение ночи. Реагенты отфильтровывают и смолу Ν-4бромбензил-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) промывают ДМФ (2 раза), 2 раза ТГФ, 2 раза дихлорметаном, 3 раза 0,5%-ным раствором диизопропилэтиламина в дихлорметане, 0,5%-ным диэтилдитиокарбаматом натрия в ДМФ (3 раза), ДМФ (3 раза), ТГФ (3 раза) и дихлорметаном (3 раза) и сушат в вакууме в течение ночи.
Пример 30. Получение смолы №(индол-2илкарбонил)^-4-бромбензил-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол1% дивинилбензол).
Смолу ^4-бромбензил-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол1% дивинилбензол) (1,17 г, 1 ммоль), полученную по методике примера 29, суспендируют в 15 мл ДМФ. Добавляют индол-2-карбоксильную кислоту (483 мг, 3 ммоль) и 575,1 мг (3 ммоль) 1-(3-диметиламинопропил)-3-диэтилкарбодиимид гидрохлорида и смесь встряхивают в течение 16 ч. Смолу №(индол-2-илкарбонил)-№4бромбензил-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1 % дивинилбензол) фильтруют и промывают 15 мл ДМФ (3 раза), ТГФ/20% Н2О (3 раза), ТГФ (3 раза) и дихлорметаном (3 раза) и сушат в вакууме.
Пример 31. Получение индол-2-карбоксальдегида.
Сухой смоле №(индол-2-илкарбонил)-№4бромбензил-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) позволяют набухать в 12 мл ТГФ, смесь встряхивают и охлаждают при 0°С в течение 30 мин. Добавляют Ь1Л1Н4 (0,62 мл, 3 эквивалента) и встряхивают смесь при 0°С в течение 30 мин. Добавляют насыщенный раствор КН8О4 (0,5 мл) и 0,3 мл раствора виннокислого калия, натрия, и смесь встряхивают в течение 30 мин до тех пор, пока она не нагреется до комнатной температуры. Избыток воды удаляют добавкой сухого №28О4 и встряхиванием в течение более 15 мин. Смесь фильтруют под небольшим давлением азота и промывают более 3 раз 8 мл дихлорметана с последующей фильтрацией. Фильтрат сушат Να28Ο4 и пропускают дважды через тонкий слой (2,54 см) силикагеля 60 (для хроматографии в колонке, размер частиц 0,0400,063 мм), и растворитель удаляют в вакууме, получая индол-2-карбоксальдегид.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ 9,84 (1Н, с), 9,22 (1Н, шир. с), 7,75 (1Н, д), 7,14-7,48 (4Н, м); МС (ЭИ): т/г=146 [М+Н+].
Пример 32. Получение альдегида Ν-Сгретбутоксикарбонил)фенилаланина.
Указанное в заголовке вещество получают по методике примеров 30 и 31, заменяя индол-2карбоксальдегид на Ν-Сгрет-бутоксикарбонил) фенилаланин.
Пример 33. Получение смолы Ν-(3,4диметоксициннамил)-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1 % дивинилбензол).
Смолу 4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимер (стирол-1 % дивинилбензол) (1 г, 1 ммоль) промывают ДМФ (15 мл), затем суспендируют в 15 мл ДМФ и 624,6 мг (3 ммоль, трехкратный избыток) 3,4диметоксикоричной кислоты и добавляют 575,1 мг (3 ммоль, 3-х кратный избыток) 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида, и смесь встряхивают в течение 16 ч.
Смолу отфильтровывают и промывают 15 мл
ДМФ (1 раз), ТГФ/20% Н2О (3 раза), ТГФ (3 раза), дихлорметаном (3 раза) и сушат в вакууме в течение ночи.
Пример 34. Получение смолы Ν-4бромбензил-№-(3,4-диметоксициннамоил)-4-(Ометилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол).
Сухую смолу Х-(3,4-диметоксициннамоил)-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) встряхивают в 15 мл толуола в течение 10 мин, затем добавляют 0,9 мл (6 ммоль, шестикратный избыток) ΌΒϋ и смесь встряхивают в течение 2 ч. Добавляют п-бромбензилбромид (1,5 г, 6 ммоль, шестикратный избыток) и смесь встряхивают в течение 3 суток. Смолу сушат в вакууме в течение ночи.
Пример 35. Получение альдегида 3,4диметоксикоричной кислоты.
Сухой смоле ^4-бромбензил-№-(3,4диметоксициннамоил)-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимера (стирол-1 % дивинилбензол) позволяют набухать в 12 мл сухого ТГФ, ее встряхивают и охлаждают до 0°С в течение 30 мин. Добавляют ЫА1Н4 в ТГФ (0,5 мл, 2 эквивалента) и встряхивают смесь при 0°С в течение 30 мин. Добавляют насыщенный раствор КН8О4 (0,5 мл) и 0,3 мл раствора виннокислого калия, натрия и смесь встряхивают в течение 30 мин до тех пор, пока она не нагреется до комнатной температуры. Избыток Н2О удаляют добавлением сухого №28О4 и встряхиванием в течение более 15 мин. Смесь фильтруют под небольшим давлением азота и промывают 3 раза 8 мл дихлорметана и фильтруют. Фильтрат сушат №28О4 и пропускают через тонкий слой (2,54 см) силикагеля 60 для хроматографии на колонке (размер частиц 0,040-0,063 мм), и растворитель удаляют в вакууме, получая 3,4-диметоксициннамальдегида.
'Н-ЯМР (СЭС13) δ 9,65 (1Н, д), 7,40 (1Н, д), 7,12 (1Н, д), 7,06 (1Н, с), 6,87 (1Н, д), 6,60 (1Н, дд), 3,90 (6Н, с); МС (ЭИ): т/ζ = 193 [М+Н+].
Примеры 36-43. Соединения примеров 3643 получают из исходных веществ для целевых карбоксильных кислот, используя методики примеров 33-35.
Пример 36. Получение антранилового альдегида.
'Н-ЯМР (СЦС13) δ 9,88 (1Н, с), 7,52-7,58 (1Н, д), 7,11-7,38 (7Н, м), 6,81 (1Н, т); МС (ЭИ):
т/ζ = 198 [М+Н+].
Пример 37. Получение 2-дибензилальдегида.
1Н-ЯМР (СБС13) δ 10,18 (1Н, с), 7,83 (1Н, д), 7,14-7,52 (8Н, м), 3,30 (2Н, т), 2,87 (2Н, т); МС (ЭИ): т/ζ = 211 [М+Н+].
Пример 38. Получение 4-метокси-2хинолинового альдегида.
1Н-ЯМР (СБС13) δ 10,17 (1Н, с), 8,27 (1Н, д), 8,18 (1Н, д), 7,78 (1Н, т), 7,62 (1Н, т), 7,38 (1Н, с), 4,12 (3Н, с); МС (ЭИ): т/ζ =188 [М+Н+].
Пример 39. Получение 3-ацетамидобензальдегида.
1 Н-ЯМР (СЭС13) δ 9,98 (1Н, с), 7,97 (1Н, с), 7,86 (1Н, д), 7,62 (1Н, д), 7,48 (1Н, т), 2,21 (3Н, с). МС (ЭИ): т^=164 [М+Н+].
Пример 40. Получение 4-(4-пропилфенил) бензальдегида.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ 10,02 (1Н, с), 7,92 (2Н, д), 7,72 (2Н, д), 7,53 (2Н, д), 7,26 (2Н, д), 2,65 (2Н, т), 1,68 (2Н, дт), 0,95 (3Н, т); МС (ЭИ): тА=225 [М+Н+].
Пример 41. Получение 3-хинолинового альдегида.
’И-ЯМР (СБС13) δ 10,26 (1Н, с), 9,38 (1Н, с), 8,64 (1Н, с), 8,20 (1Н, д), 7,98 (1Н, т), 7,89 (1Н, т), 7,65 (1Н, т); МС (ЭИ): тА=158 [М+Н+].
Пример 42. Получение 3-(3,4-метилендиокси)пропионового альдегида.
'Н-ЯМР (СБС13) δ 9,80 (1Н, с), 7,60-7,74 (3Н, м), 5,92 (2Н, с), 2,88 (2Н, т), 2,74 (2Н, т); МС (ЭИ): т/ζ = 179[М+Н+].
Пример 43. Получение 2-фенил-4-хинолинового альдегида.
1Н-ЯМР (СЮСЬ) δ 10,58 (1Н, с), 9,00 (1Н, д), 8,19-8,30 (4Н, м), 7,82 (1Н, т), 7,70 (1Н, т), 7,47-7,59 (3Н, м); МС (ЭИ): т /.234|М-Н'|.
Пример 44. Получение смолы 4-карбокси2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол).
Ε Е
Исходную смолу (2 ммоль/г, 600 мг, 1,2 ммоль) оставляют набухать в безводном ДМФ (20 мл). Добавляют гидрат 2,3,5,6-тетрафтор-4гидроксибензойной кислоты (2,28 г, 10 ммоль) и карбонат цезия (3,26 г, 10 ммоль) и нагревают реакционную смесь при 85°С в течение 12 ч легким перемешиванием. Реакционную смесь фильтруют и промывают смолу 4-карбокси2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-сополимера (стирол-1% дивинилбензол) ДМФ (5 раз), 20% водным раствором ДМФ (5 раз), ТГФ (5 раз) и дихлорметаном и сушат в вакууме в течение ночи. ИК (микроскоп, см-1): 1640 (С=О); 19ТЯМР (нанопроба) -144,4 (ч/млн),-160,2 (ч/млн).
ΕΌ8 (дифракция электронов со сканированием).
Измерения рассеивания энергии рентгеновского излучения проводят на сканирующем электронном микроскопе Е1ес!гозсаи, снабженным РОТ цифровым детектором. Слои наносят на алюминиевые подложки и испытывают без проводящего покрытия. Общий счет импульсов рентгеновского излучения приведен после коррекции на подложку. Никаких поправок для атомных номеров, флуоресценции и абсорбции не делается.

Claims (29)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения кетона формулы в которой
    Кс и Ка независимо представляют собой алифатическую или ароматическую группу, включающий
    а) ί) сочетание карбоновой кислоты формулы КаСООН с полимерной смолой гидроксиламина формулы н
    1_—О—N
    Н с образованием полимерной смолы гидроксамовой кислоты формулы и с последующим взаимодействием полимерной смолы гидроксамовой кислоты с алкилирующим или арилирующим агентом формулы КЬБО, где ЕС является уходящей группой, с образованием полимерной смолы Νалкилированной или Ν-арилированной гидроксамовой кислоты общей формулы или ΐΐ) взаимодействие полимерной смолы Νзащищенного гидроксиламина формулы в которой Р является аминозащитной группой с алкилирующим или арилирующим формулы КЬБО, где БО является группой, с образованием полимерной защищенного, Ν-алкилированного арилированного гидроксиламина формулы реагентом уходящей смолы Νили Ν- с последующим удалением аминозащитной группы с образованием полимерной смолы Νалкилированного или Ν-арилированного гидро ксиламина формулы взаимодействие полимерной смолы ΝЬ) алкилированной или Ν-арилированной гидроксамовой кислоты формулы в которой 0 представляет собой твердый носи тель, Б отсутствует или является связывающей группой, а Ка и КЬ независимо представляют собой алифатическую или арильную группу с металлоорганическим реагентом формулы КсМ, в которой Кс представляет собой алифатический или арильный анион и М является катионом металла; и
    с) выделение кетона из смолы.
  2. 2. Способ получения альдегида формулы КаСНО, в которой Ка представляет собой алифатическую или арильную группу, включающий
    а) взаимодействие полимерной смолы Νалкилированной гидроксамовой кислоты фор мулы
    О
    - А в-]_—О-1Д На
    Аь в которой · представляет собой твердый носитель, Б отсутствует или является связывающей группой, а Ка и КЬ независимо представляют собой алифатическую или арильную группу, с гидридным восстанавливающим агентом; и
    Ь) выделение альдегида из смолы.
  3. 3. Способ получения полимерной смолы Ν-алкилированной гидроксамовой кислоты формулы
    О _ А о-ГД на в которой ф представляет собой твердый носитель, Б отсутствует или является связывающей группой, а Ка и КЬ независимо представляют собой алифатическую или арильную группу, включающий
    а) сочетание карбоновой кислоты формулы
    КаСООН с полимерной смолой гидроксиламина формулы с образованием полимерной смолы гидроксамовой кислоты формулы и сочетанием полимерной смолы Νалкилированного или Ν-арилированного гидро ксиламина с соединением карбоновой кислоты формулы КаСООН с образованием полимерной смолы Ν-алкилированной или Ν-арилированной гидроксамовой кислоты формулы и
    Ь) взаимодействие полимерной смолы гидроксамовой кислоты с алкилирующим агентом формулы КЬБО, в которой БО является уходящей группой.
  4. 4. Способ по п.3, где полимерной смолой гидроксиламина является смола 4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимер (стирол-1% дивинилбензол), смола 4-[4-(0-метилгидроксиламин)-3метоксифенокси]-(№4-метилбензгидрил)бутирамид-сополимер (стирол-1% дивинилбензол), смола 4-(2',4'-диметиоксифенил-0-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимер (стирол-1% дивинилбензол), смола 4-[4-(1-аминооксиэтил)-2-метокси-5нитрофенокси]-(№4-метилбензгидрил)бутирамид-сополимер (стирол-1 % дивинилбензол), смола О-гидроксиламин-2'-хлортритилсополимер (стирол-1% дивинилбензол), смола 0-гидроксиламинтритил-сополимер (стирол-1% дивинилбензол), смола 5-(4-0-метилгидроксиламин-3,5диметоксифенокси)валериановая кислотасополимер (стирол-1% дивинилбензол), смола 4-(0-метилгидроксиламин)-2,3,5,6тетрафторфеноксиметил-сополимер (стирол-1% дивинилбензол), смола 4-(2',4'-диметоксифенил-0-метилгидроксиламин)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-сополимер (стирол-1 % дивинилбензол), смола 4-0-метилгидроксиламин-3-метоксифенокси-сополимер (стирол-1% дивинилбензол) или смола 3-гидроксиксантгидроламин-сополимер (стирол-1 % дивинилбензол).
  5. 5. Способ получения полимерной смолы Ν-алкилированной гидроксамовой кислоты формулы
    О
    О-Ν на в которой ф представляет собой твердый носитель, Ь отсутствует или является связывающей группой, а Ка и Кь независимо представляют собой алифатическую или арильную группу, включающий
    с) сочетание полимерной смолы Νалкилированного гидроксиламина с соединением карбоновой кислоты формулы КаСООН.
  6. 6. Способ по п.5, где Р является аллилоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, пметоксибензилоксикарбонилом, п-нитробензилоксикарбонилом, триметилсилилэтоксикарбонилом, 2,4-диметоксибензилоксикарбонилом, онитробензилоксикарбонилом, о-нитробензолсульфонилом, п-нитробензолсульфонилом и 2нитро-4-трифторметилбензолсульфонилом.
  7. 7. Полимерная смола Ν-защищенного гидроксиламина формулы в которой ф представляет собой твердый носитель, Ь отсутствует или является связывающей группой, и Р является аминозащитной группой, при условии, что Р отличается от 4метоксибензила или 2,4-диметоксибензила.
  8. 8. Полимерная смола Ν-защищенного гидроксиламина по п.7, в котором Ь является связывающей группой.
  9. 9. Полимерная смола Ν-защищенного гидроксиламина по п.8, в котором Ь является связывающей группой формулы
    Р3 в которой
    А отсутствует или представляет собой группу формулы -Χ1-Ζ-, в которой
    Х1 представляет собой -СНК- или -СНК-ΥСО-(СН2)П-, в которой К является атомом водорода, алкилом, фенилом, замещенным -Н, алкиа) взаимодействие полимерной смолы Νзащищенного гидроксиламина формулы в которой Р является аминозащитной группой, с алкилирующим агентом формулы Кьк-6, в которой ЬО является уходящей группой, с образованием полимерной смолы Νзащищенного, Ν-алкилированного гидроксиламина формулы
    Ь) удаление аминозащитной группы с образованием полимерной смолы Ν-алкилиролом, алкокси, атомом галогена, нитрилом или -ΝΟ2,
    Υ представляет собой -О- или -ΝΗ-, η является целым числом от 1 до 6, и Ζ представляет собой -О- или -ΝΗ-;
    К1, К1а, К2 и К2а независимо представляют собой атом водорода, алкил, алкокси, атом галогена, нитрил или -ΝΟ2; и
    К3 и К4 независимо представляют собой атом водорода, алкил, фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкокси, атома галогена, нитрила и -ΝΟ2;
    или один из К1 и К2, взятый вместе с одним из К3 и К4 и атомами углерода, с которыми они связаны, образуют связывающую группу форванного гидроксиламина формулы мулы в которой
    К1 представляет собой атом водорода, алкил, алкокси, атом галогена, нитрил или -ΝΟ2; и
    К6, К7 и К8 независимо выбирают из атома водорода, алкила, алкокси, атома галогена, нитрила или -ΝΟ2.
  10. 10. Полимерная смола Ν-защищенного гидроксиламина по п.9, в котором Р является аллилоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, п-метоксибензилоксикарбонилом, п-нитробензилоксикарбонилом, триметилсилилэтоксикарбонилом, 2,4-диметоксибензилоксикарбонилом, о-нитробензилоксикарбонилом, о-нитробензолсульфонилом, п-нитробензолсульфонилом и 2нитро-4-трифторметилбензолсульфонилом.
  11. 11. Полимерная смола Ν-защищенного гидроксиламина по п.10, которая представляет собой смолу №аллилоксикарбонил-4-(О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимер (стирол-1 % дивинилбензол), смолу N-аллилоксикарбонил-4-[4-(Οметилгидроксиламин)-3-метоксифенокси]-Щ-4метилбензгидрил)бутирамид-сополимер (стирол-1% дивинилбензол), смолу №аллилоксикарбонил-4-(2',4'-диметоксифенил-О-метилгидроксиламин)феноксиметил-сополимер (стирол-1% дивинилбензол), смолу №аллилоксикарбонил-4-[4-(1аминооксиэтил)-2-метокси-5-нитрофенокси]-Щ4-метилбензгидрил)бутирамид-сополимер (стирол-1 % дивинилбензол), смолу ^аллилоксикарбонилЮ-гидроксиламин-2'-хлортритил-сополимер (стирол-1% дивинилбензол), смолу Ν-аллилоксикарбонил-О-гидроксиламинтритил-сополимер (стирол-1% дивинилбензол), смолу N-аллилоксикарбонил-5-(4-Οметилгидроксиламин-3,5-диметоксифенокси) валериановая кислота-сополимер (стирол-1% дивинилбензол), смолу Ν-аллилоксикар бонил-4-(О-метилгидроксиламин)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-сополимер (стирол-1 % дивинилбензол), смолу №аллилоксикарбонил-4-(2',4'-диметоксифенил-О-метилгидроксиламин)-2,3,5,6тетрафторфеноксиметил-сополимер (стирол-1% дивинилбензол), смолу №аллилоксикарбонил-4-О-метилгидроксиламин-3-метоксифенокси-сополимер (стирол-1% дивинилбензол), смолу №аллилоксикарбонил-3 -гидроксиксантгидроламин-сополимер (стирол-1% дивинилбензол).
  12. 12. Способ получения гидроксамовой кислоты формулы (Ο)η Я19 В9 н ΑΓ^>?νΝ'0Η я12 В11 о в которой
    А2 представляет собой простую связь, или алкиленовую группу, или ΝΚ13, в которой К13 является атомом водорода или алкилом;
    К9 является группой формулы -Ь1-К14, где Ь1 представляет собой простую связь или линейную или разветвленную С1-С6-алкиленовую группу, необязательно замещенную алкокси, арилом, карбокси, циано, циклоалкилом, атомом галогена, гетероарилом, гидроксилом или оксо, и К14 является атомом водорода, арилом, карбокси, циано, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклокарбамоилом, циклоимидилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом, группой -ΝΗΟ(=Ο)-ΝΗ2, Щ-карбамоил)циклическим амином, -Ο=Ν-Ο-€!(=Ο)-ΝΗ2, -Ο^Ο^ΝΥΥ2, [где Υ1 и Υ2 независимо представляют собой атом водорода, алкил, арилалкил и арил, или заместитель Υ1Υ2Ν- образует 4-6-членный циклический амин, который необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы, группы ΝΗ или ΝΚ13], -ΝΥ18Ο2арилом, группой -ΝΗΚ13, -8К13 или -ΟΚ13; или группой -Ь2-К15, где Ь2 представляет собой линейную или разветвленную углеродную цепочку, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную карбокси- или цианогруппой, которая содержит двойную или тройную углерод-углеродную связь, или прерывается атомом кислорода или серы, фениленовой группой, имино(-NН-) или алкилимино группой, или сульфинильной, или сульфонильной группой, и К15 является атомом водорода, арилом, карбокси, циано, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклоалкилом или гетероарилом; или К9 или К10, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют цикл; или К9 и К11, взятые вместе с атомом, через который они связаны, образуют цикл;
    К10 и К12 независимо представляют собой атом водорода или алкил; или
    К10 и К12 вместе образуют связь;
    К11 представляет собой группу формулы -Ь3-К16, где Ь3 представляет собой простую связь или линейную или разветвленную С1-С6алкиленовую группу, необязательно замещенную алкокси, арилом, карбокси, циано, циклоалкилом, атомом галогена, гетероарилом, гидроксилом или оксо; или Ь3 представляет собой линейную или разветвленную углеродную цепочку, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, которая содержит двойную или тройную углерод-углеродную связь или прерывается атомом кислорода или серы, фениленовой группой, имином(-NН-) или алкилимином, или сульфинильной, или сульфонильной группой; и К16 является атомом водорода, арилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклокарбамоилом, циклоимидилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом, группой -ΝΗ-Ο(=Ο)-ΝΗ2, (Ν-карбамоил) циклическим амином, -Ο=Ν-Ο-Ο(=Ο)-ΝΗ2,
    1 2 1 2
    -Ο=Ο)-ΝΥ Υ [где Υ и Υ независимо представляют собой атом водорода, алкил, арилал59 кил и арил, или заместитель Υ1Υ2Ν- образует 46-членный циклический амин, который необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы, группы ΝΗ или ΝΗ13], -NΥ18О2-арилом, или К11 и К9, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют цикл; или К11 и К12, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют цикл;
    Аг является группой, выбранной из где К17 представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, или, когда Ζ3 является простой связью, К17 также может представлять собой атом водорода, алкенильную или алкинильную группу;
    К18 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, арил, частично насыщенную би циклоарильную или гетероарильную группу;
    К19 представляет собой К20, -ОК20, -8К20, -8ОК20, -8О2К20, -8О2НК20К21, -НК^О^К21, -ЯК20К21, -ОС(=О)ЯК20К21, -ЯК20С(=О)К21, -№(ОН)С(=О)К20 или -С(=О)^ОН)К21, где К20 и К21, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом во дорода или алкил, алкенил, гетероциклоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, арилалкильную или гетероарилалкильную группу, или группа ΝΙ<20Ι<21 представляет собой 5-7членный циклический амин, который необязательно содержит один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы, в которой, когда К18 является замещенной циклоалкильной группой, циклоалкильная группа замещена одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) заместителями, выбранными из ОК23, 8К24, 8ОК24, 8О2К24, Ν^, NКI3К24, =NΟК24, ^ОН, =NNΗК24, =NΟСΟNΗК24, =^О2К24, Ν^Ό^4, NΗ8Ο2К24, 8Ο2NК.13К24, К23, СΟNΗСΗ2СΟ2К13,
    СΟNК24КI3 или Ν3; где К23 представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; К24 является алкилом, циклоалкилом, циклоалкени лом, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом или гетероарилалкилом; или заместитель КК13К24 образует 4-7-членный циклический амин, который необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы, группы ИН или ΝΗ13, и в котором К18 является замещенной гетероциклоалкильной группой, содержащей атом азота, причем кольцо замещено по одному или нескольким (например, 1, 2 или 3) атомам углерода, и заместители выбирают из оксо-, циано-, СО2К13, 13
    СОЯНСН2СО2К , арила, арилалкила или гидро ксиалкила, и/или замещено по атому азота в кольце, причем заместитель выбирают из К13, (СН2)пСО2Н, (СН2)пСО2К24, (СН2)пСΟNК13К24, (СН2)пСОК24, С(ЖН2, ^Ν^24, СОК24, 8О2К24 или ОК24;
    А3 представляет собой простую связь или линейную или разветвленную С1-С6алкиленовую группу, необязательно замещенную атомом галогена, гидроксилом, алкокси, оксо, циклоалкилом, арилом или гетероарилом; или А3 представляет собой линейную или разветвленную углеродную цепочку, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, которая содержит двойную или тройную углерод-углеродную связь, или прерывается атомом кислорода или серы, фениленовой группой, имином(-ЫН-) или алкилимином, или сульфинильной или сульфонильной группой;
    Ζ1 и Ζ3 каждый представляет собой атом кислорода или серы, простую связь или группу КН;
    Ζ2 представляет собой атом кислорода или серы, или простую связь;
    В, С, Ό и Е независимо представляют собой атом углерода или гетероатом, выбранный из кислорода, серы, азота, группы NΟК22 или ΝΚ22, в которой К22 является атомом водорода или С1-С4-алкилом с линейной или разветвленной цепочкой, арилом, арил-С1-С4-алкилом, гетероарилом или гетероарил-С1-С4-алкилом, или три из В,С, Ό или Е представляют собой атом углерода или гетероатом, выбранный из кислорода, азота, группы ΝΚ22 или серы, а другой представляет собой простую связь; но исключая соединения, в которых два атома кислорода или серы находятся в соседних положениях, причем связи, соединяющие В, С, Ό и Е могут быть простыми или двойными;
    1 2 3
    Р , (х) и 0 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой группу СН или СХ1 или атом азота; и
    Х1 представляет собой атом галогена; и η равно 0, 1 или 2; или ее Ν-оксида, пролекарственной формы, кислотной изостеры, фармацевтически приемлемой соли или сольвата, включающий
    а) сочетание карбоновой кислоты формулы с полимерной смолой гидроксиламина формулы
    Н Λ—|_-о~ N н
    с образованием полимерной смолы гидроксамовой кислоты формулы (О)п^Н»н
    В«н”о и
    Ь) обработку полимерной смолы гидроксамовой кислоты кислотой.
  13. 13. Способ получения полимерной смолы оксима эфира формулы в которой ф представляет собой твердый носитель, Ь отсутствует или является связывающей группой, а Ка и Ке независимо представляют собой атом водорода, алифатическую или аро матическую группу, включающий взаимодействие полимерной смолы гидроксиламина формулы н
    в которой · представляет собой твердый носитель, Ь отсутствует или является связывающей группой, с карбонильным соединением формулы
    О
  14. 14. Способ получения α-амина формулы в которой Κ^ и К независимо представляют собой атом водорода, алифатическую или арильную группу при условии, что Ка и Ке оба не яв ляются атомом водорода, включающий восстановительное отщепление αамина от полимерной смолы оксима эфира фор мулы в которой · представляет собой твердый носитель, Ь отсутствует или является связывающей группой.
  15. 15. Способ по п.14, в котором восстанови тельное отщепление осуществляют последовательной обработкой полимерной смолы оксима эфира ΝαΒΗ^Ν и ЫА1Н4.
  16. 16. Способ получения замещенного αамина формулы
    ΝΗ2 Η|·4-Ββ
    На в которой Ка и К. независимо представляют собой атом водорода, алифатическую или ароматическую группу при условии, что Ка и Ке оба не являются атомом водорода, и К£ представляет алифатическую или ароматическую группу, включающий
    а) взаимодействие полимерного оксима эфира формулы тион металла, с образованием полимерной смолы α-замещенного гидроксиламина формулы и
    Ь) восстановительное расщепление смолы α-замещенного гидроксиламина.
  17. 17. Способ получения лактона формулы в которой К§, Кй, К представляют алифатическую или ароматическую группу и Рй является фенилом, включающий
    а) обработку полимерной смолы α,βненасыщенной гидроксамовой кислоты форму лы в которой 9 представляет собой твердый носи тель, Ь отсутствует или является связывающей группой, тиофенолом и инициатором радикалов, с образованием полимерного оксимил-лактона формулы
    Ь) обработку полимерного оксимиллактона водной кислотой.
  18. 18. Способ по п.17, в котором полимерную смолу эфира α,β-ненасыщенной гидроксамовой кислоты формулы в которой ф, Ь, К§, Кь и К такие, как определено выше, получают взаимодействием полимерной смолы гидроксиламина формулы с эфиром α,β-ненасыщенной карбоновой кислоты формулы
  19. 19. Способ получения соединения αциклического гидроксиламина формулы в которой ф представляет твердый носитель, й отсутствует или является связывающей группой, с металлоорганическим реагентом формулы
    К£М, в которой К является алифатическим или ароматическим анионом и М представляет ка63 в которой К и Кк представляют алифатическую или ароматическую группу и 0 является группой -О- или СН2-, включающий
    а) обработку полимерного оксима ацетофенона формулы в которой ф представляет собой твердый носитель, Б отсутствует или является связывающей группой, гидридом триалкилолова и инициатором радикалов с образованием полимерной смолы α-циклического гидроксиламина формулы
    Ь) обработку полимерной смолы αциклического гидроксиламина водной кислотой.
  20. 20. Способ получения соединения αциклического амина формулы в которой К и Кк представляют алифатическую или ароматическую группу и 0 является груп пой -О- или-СН2-, включающий восстановительное расщепление полимерной смолы α-циклического гидроксиламина формулы в которой ф представляет собой твердый носитель, Б отсутствует или является связывающей группой.
  21. 21. Способ получения соединения αциклического гидроксиламина формулы в которой К, Кк и К являются алифатической или ароматической группой и 0 является группой -О- или-СН2-, включающий
    а) обработку полимерного оксима ацетофенона формулы в которой ф представляет собой твердый носитель, Б отсутствует или является связывающей группой, гидридом триалкилолова и инициатором радикалов с образованием полимерной смолы αциклического гидроксиламина формулы и
    Ь) обработку полимерной смолы αциклического гидроксиламина водной кислотой.
  22. 22. Способ получения α-циклического амина формулы в которой К, Кк и К представляют алифатическую или ароматическую группу и 0 является -О- или -СН2-, включающий восстановительное расщепление полимерной смолы α-циклического гидроксиламина формулы в которой Ф представляет собой твердый носитель, Б отсутствует или является связывающей группой.
  23. 23. Способ по любому из пп.14, 16, 20 или 22, в котором восстановительное расщепление осуществляют, используя гидридный восстанавливающий агент.
  24. 24. Способ по любому из пп.1, 2, 3, 5, 13, 14, 16, 17, 19, 20, 21 или 22, в котором Б является связывающей группой.
  25. 25. Способ по п.24, в котором Б является связывающей группой формулы в которой
    А отсутствует или представляет собой группу формулы -Χ1-Ζ-, в которой
    Х1 представляет собой -СНК- или -СНК-ΥСО-(СН2)п, в которой К является атомом водорода, алкилом, фенилом, замещенным -Н, алкилом, алкокси, атомом галогена, нитрилом или -^2,
    Υ представляет собой -О- или -ΝΙI-, п является целым числом от 1 до 6, и
    Ζ представляет собой -О- или -ΝΙ Ι-;
    К1, К1а, К2 и К2а независимо представляют собой атом водорода, алкил, алкокси, атом галогена, нитрил или -ΝΟ2; и
    К3 и К4 независимо представляют собой атом водорода, алкил, фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкокси, атома галогена, нитрила и -ΝΟ2;
    или один из К1 и К2, взятый вместе с одним из К3 и К4 и атомами углерода, с которыми они связаны, образуют связывающую группу фор мулы в которой
    К1' представляет собой атом водорода, алкил, алкокси, атом галогена, нитрил или -ΝΟ2; и
    К6, К7 и К8 независимо выбирают из атома водорода, алкила, алкокси, атома галогена, нитрила или -ΝΟ2.
  26. 26. Полимерная смола тетрафторфенилгидроксиламина формулы
    Р Р в которой ф представляет собой твердый носитель, А отсутствует или представляет собой группу формулы -Χ1-Ζ-, в которой
    Х1 представляет собой -СНК- или -СНК-ΥСО-(СН2)П, в которой К является атомом водорода, алкилом, фенилом, замещенным -Н, алкилом, алкокси, атомом галогена, нитрилом или -ΝΟ2,
    Υ представляет собой -О- или -ΝΗ-, η является целым числом от 1 до 6, и Ζ представляет собой -О- или -ΝΗ-;
    К3 и К4 независимо представляют собой атом водорода, алкил, фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкокси, атома галогена, нитрила и -ΝΟ2; и
    Р1 является атомом водорода или аминозащитной группой.
  27. 27. Полимерная смола тетрафторфенилгидроксиламина по п.26, в которой один из радикалов К3 и К4 представляет собой атом водорода, а другой радикал представляет собой атом водорода или 2,4-диметоксифенил.
  28. 28. Полимерная смола тетрафторфенилгидроксиламина по п.27, в которой Р1 представляет собой атом водорода или аллилоксикарбонил.
  29. 29. Полимерная смола гидроксиламина по
    п.27, которая представляет собой смолу 4-(Ометилгидроксиламин)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-сополимер (стирол-1% дивинилбензол) или смолу 4-(2',4'-диметоксифенил-Ометилгидроксиламин)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-сополимер (стирол-1% дивинилбензол).
EA199900556A 1996-12-19 1997-12-17 Способ твердофазного синтеза альдегидов, кетонов, оксимов, аминов и гидроксамовой кислоты EA002478B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3245396P 1996-12-19 1996-12-19
US3388196P 1996-12-24 1996-12-24
PCT/US1997/023920 WO1998029376A1 (en) 1996-12-19 1997-12-17 Process for the solid phase synthesis of aldehydes, ketones, oximes, amines and hydroxamic acid compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900556A1 EA199900556A1 (ru) 2000-06-26
EA002478B1 true EA002478B1 (ru) 2002-06-27

Family

ID=26708452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900556A EA002478B1 (ru) 1996-12-19 1997-12-17 Способ твердофазного синтеза альдегидов, кетонов, оксимов, аминов и гидроксамовой кислоты

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1674484A3 (ru)
JP (1) JP4176153B2 (ru)
KR (3) KR100624995B1 (ru)
CN (3) CN1235925C (ru)
AP (1) AP1735A (ru)
AT (1) ATE353865T1 (ru)
AU (1) AU738430B2 (ru)
BG (1) BG64153B1 (ru)
BR (1) BR9713773A (ru)
CA (1) CA2275620A1 (ru)
CZ (1) CZ299692B6 (ru)
DE (1) DE69737360T2 (ru)
DK (1) DK0946478T3 (ru)
EA (1) EA002478B1 (ru)
ES (1) ES2280085T3 (ru)
HK (2) HK1023989A1 (ru)
HU (1) HUP0000313A3 (ru)
IL (2) IL130040A (ru)
NO (1) NO992896L (ru)
OA (1) OA11063A (ru)
PL (1) PL195867B1 (ru)
PT (1) PT946478E (ru)
SK (1) SK286096B6 (ru)
UA (1) UA67733C2 (ru)
WO (1) WO1998029376A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6392010B1 (en) 1996-12-19 2002-05-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Process for the solid phase synthesis of aldehyde, ketone, oxime, amine, hydroxamic acid and αβ-unsaturated carboxylic acid and aldehyde compounds
US6133409A (en) * 1996-12-19 2000-10-17 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Process for the solid phase synthesis of aldehyde, ketone, oxime, amine, hydroxamic acid and αβ-unsaturated carboxylic acid and aldehyde compounds
US6187924B1 (en) 1997-11-12 2001-02-13 Darwin Discovery, Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
AU1589099A (en) * 1997-11-18 1999-06-07 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Functionalized resin for the synthesis of amides and peptides
US6787308B2 (en) 1998-07-30 2004-09-07 Solexa Ltd. Arrayed biomolecules and their use in sequencing
US6951958B1 (en) 1999-08-03 2005-10-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Solid phase parallel synthesis of tertiary amines
WO2001009081A1 (en) * 1999-08-03 2001-02-08 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Solid phase parallel synthesis of tertiary amines
US7985874B2 (en) * 2004-03-31 2011-07-26 Sumitomo Bakelite Company, Ltd. Polymer particle
CN100365006C (zh) * 2004-06-24 2008-01-30 华东理工大学 一种从生物质水解发酵废液中回收木糖的方法
WO2006029023A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polymeric beads for oligonucleotide synthesis
US20090137736A1 (en) * 2005-11-08 2009-05-28 Ambrx, Inc. Accelerants for the Modification of Non-Natural Amino Acids and Non-Natural Amino Acid Polypeptides
JP4883178B2 (ja) 2008-01-30 2012-02-22 ユニマテック株式会社 新規ジウレタン化合物、その製造法およびそれを含有するアクリルゴム組成物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9503749D0 (en) * 1995-02-24 1995-04-12 British Biotech Pharm Synthesis of hydroxamic acid derivatives
JP4358908B2 (ja) * 1996-01-02 2009-11-04 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換（アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチル）ヒドロキサム酸化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN1500769A (zh) 2004-06-02
BG103501A (en) 2000-03-31
EP1674484A2 (en) 2006-06-28
AP9901549A0 (en) 1999-06-30
IL155120A (en) 2008-06-05
DK0946478T3 (da) 2007-05-21
ATE353865T1 (de) 2007-03-15
EA199900556A1 (ru) 2000-06-26
HK1064392A1 (en) 2005-01-28
CN1235925C (zh) 2006-01-11
CN1238323C (zh) 2006-01-25
HUP0000313A2 (hu) 2000-06-28
SK286096B6 (sk) 2008-03-05
BR9713773A (pt) 2000-03-21
PT946478E (pt) 2007-04-30
KR100624995B1 (ko) 2006-09-20
HUP0000313A3 (en) 2002-06-28
KR20000057690A (ko) 2000-09-25
KR20050085939A (ko) 2005-08-29
AP1735A (en) 2007-05-02
KR100535170B1 (ko) 2005-12-09
NO992896D0 (no) 1999-06-14
AU738430B2 (en) 2001-09-20
EP0946478B1 (en) 2007-02-14
DE69737360T2 (de) 2007-10-31
PL334196A1 (en) 2000-02-14
DE69737360D1 (de) 2007-03-29
AU5719998A (en) 1998-07-31
EP0946478A1 (en) 1999-10-06
EP1674484A3 (en) 2010-06-30
NO992896L (no) 1999-08-13
PL195867B1 (pl) 2007-11-30
CA2275620A1 (en) 1998-07-09
JP4176153B2 (ja) 2008-11-05
CN1240418A (zh) 2000-01-05
SK75499A3 (en) 2000-03-13
BG64153B1 (bg) 2004-02-27
OA11063A (en) 2002-03-12
HK1023989A1 (en) 2000-09-29
EP0946478A4 (en) 2004-09-08
IL155120A0 (en) 2003-10-31
IL130040A (en) 2003-12-10
CN1496999A (zh) 2004-05-19
JP2001512419A (ja) 2001-08-21
KR20050074660A (ko) 2005-07-18
UA67733C2 (ru) 2004-07-15
IL130040A0 (en) 2000-06-01
CZ220899A3 (cs) 1999-11-17
KR100604109B1 (ko) 2006-07-28
CN1132807C (zh) 2003-12-31
CZ299692B6 (cs) 2008-10-22
ES2280085T3 (es) 2007-09-01
WO1998029376A1 (en) 1998-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002478B1 (ru) Способ твердофазного синтеза альдегидов, кетонов, оксимов, аминов и гидроксамовой кислоты
EP0811019A1 (en) Synthesis of hydroxamic acid derivatives
AU2018344100B2 (en) Method of preparing 5R-[(benzyloxy) amino] piperidine-2S-carboxylic acid or a derivative thereof
CN112574089A (zh) 一种光诱导的多功能交联剂、其制备方法及应用
KR102593038B1 (ko) 알킬아민 유도체의 제조 방법 및 이의 제조 중간체
US6797819B1 (en) Alkaloids
SK20142000A3 (sk) Spôsob syntézy aldehydov, ketónov, oxímov, amínov, hydroxamových kyselín a alfa, beta-nenasýtených karboxylových kyselín a aldehydov na pevnej fáze
CN116143695B (zh) 一种1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法
KR100336400B1 (ko) 시사프라이드의 제조 방법
EP1243576A1 (en) Processes for producing (aminomethyl)trifluorocarbinol derivatives
US10995066B1 (en) Method for preparing novel crystalline forms of 1-(4-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-thiourea
JP2008069163A (ja) アルデヒド、ケトン、オキシム、アミン及びヒドロキサム酸化合物の固相合成法
JPH07103098B2 (ja) １‐置換（ｓ）‐および（ｒ）‐２‐アミノメチルピロリジン類の有効な立体保存的合成およびその中間体
ZHANG et al. Synthesis, resolution, and enantiomeric purity assay of 2-n-butylbutanedioic acid 4-t-butyl esters
US6960567B2 (en) Method of producing n-[(2S)-sulfanyl-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)butanoyl]-L-leucyl-L-tert-leucine N-methylamide and intermediate thereof
JPH09176118A (ja) 光学活性アザスピロ化合物の製造法
CZ20004792A3 (cs) Způsoby syntézy aldehydů, ketonů, oximů, aminů, hydroxamových kyselin a alfa, betanenasycených karboxylových kyselin a aldehydů na pevné fázi

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU