CN1306854A - 山豆根水提醇沉物及其在制药中的应用 - Google Patents

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山豆要水提醇沉物,取山豆根,用水浸泡后加热提取,再经0～3次热水提取后,过滤,合并水提液,浓缩,加乙醇,取醇沉部分即得,其具有护肝、免疫调节、抗肿瘤作用,可用于制备上述用途的药物,且毒性低。

Description

山豆根水提醇沉物及其在制药中的应用
本发明涉及一种中药山豆根的有效成分的提取及其在制药中的应用。
山豆根，是豆科植物柔枝槐(广豆根)sophrora subprostrataChun et T.Chen的根。主要产于广西、广东、贵州等省性味苦寒归肺经。药典记载山豆根具有清热解毒，利咽喉，散肿痛的功效，山豆根的主要成分为生物碱类包括苦参碱、氧化苦参碱，臭豆碱等，黄酮类包括槐定、槐酮、槐多色烯、槐诺色烯。现代研究山豆根的运用有治疗肝炎的报道，并有用山豆根的生物碱部分用于治疗肝炎的报道。山豆根水提醇沉部分的成分主要为多糖类，山豆根中的木葡聚糖的提取方法有报道，但迄今为止无人用此多糖成分作为药用部位，没有关于其药用价值的报道。动物实验证明山豆根既溶于水又溶于乙醇的总提取物(生物碱及黄酮类为主)给小鼠灌胃(25g/kg)，出现呼吸抑制、超大型震颤、抽搐等症状、甚至导致动物死亡，因而山豆根既溶于水又溶于乙醇的总提取物具有一定的毒性。
本发明的目的就是为了针对目前山豆根有效成分的药用中无对其水提醇沉部分的药用价值的报道，提供具有低毒、治疗效果好的山豆根水提醇沉物及其在制药中的应用。
本发明是这样实现的。
取山豆根，用水浸泡后加热提取，再经0～3次热水提取后，过滤，合并水提液，浓缩、加乙醇，取醇沉部分即得。
本发明的山豆根水提醇沉物是指能溶于水、尤其是热水、而在乙醇中不溶沉淀的部分。以往的报道中从未将该部分作为药用部分使用。
本发明的山豆根水提醇沉物的提取方式也可以采用先用乙醇提取山豆根醇溶性成分弃去，取浅渣，再用水提即得。
本发明的山豆根热水提取后，过滤以趁热过滤或保温过滤为佳。
本发明的山豆根水提液浓缩后，加乙醇使含量为80％。
上述山豆根水提醇沉物，经蒽酮法多糖定性实验，呈阳性，经苯酚—硫酸法含量测定，显示有较高的多糖含量，表明山豆根水提醇沉物以多糖为主。
山豆根水提醇沉物急性毒性试验为：用山豆根多糖对小鼠急性毒性实验，用寇氏法测定小鼠死亡率，由于其毒性很小故改做最大耐受量实验。结果：山豆根水提醇沉物急性毒性很低，用相当于生药166.8g/kg(已为灌胃的最大浓度)，观察七天，无一例死亡，该剂量相当于临床常人用量的500倍。
结论：山豆根水提醇沉物的安全性好，是一毒性低使用安全的中药。
山豆根水提醇沉物对急性肝损伤的保护作用的实验表明：山豆根水提醇沉物用对抗CCl4所致的大鼠急性肝损伤模型，检测大鼠死亡率和血清中AST、ALT、TBIL的含量变化。结果显示山豆根水提醇沉物显著降低急性肝损伤大鼠死亡率以及血清AST、ALT、TBIL含量，表明山豆根水提醇沉物有显著的护肝作用。
材料
1．动物SD大白鼠50只，雌雄各半，体重200g～250g。
2．主要药物和试剂：山豆根水提醇沉物，肝炎灵，甘利欣，CCl4(分析纯)，食用花生油。
3．各药物配制方法：
肝炎灵稀释成10倍后使用：
甘利欣每粒(50mg)稀释成5ml溶液后使用；
山豆根水提醇沉物3g/kg
4．主要器材Hitachi7170A全自动分析仪(日立)
方法
动物实验方法：将大鼠按表1随机分为5组。按表2连续给药9次(空白组和模型组给等量的生理盐水)，每次间隔24h。取血前18h，给大鼠颈后皮下注射50％CCl4花生油混合溶液0.072ml/100g造模(正常对照组注射等量生理盐水)，在造模的同时追加给药一次，并开始禁食。造模17h，再次各组给相应的药物，给药后1h眼眶取血2ml，分离血清送检。
观察项目：
1．死亡率分析(见表1)
表1、大鼠分组及死亡结果
组别 动物数(只)雌雄各半     死亡数(只)造模后18h 死亡率
空白组模型组肝炎灵组甘利欣组山豆根水提醇沉物  1010101010     04331      040％30％30％10％
通过实验可见，在实验组中阳性对照组和实验组死亡率均小于模型对照组。
血清谷丙转氨酶(ALT)用酶法(试剂来源：台湾元生公司)
血清谷草转氨酶(ALT)用双缩脲法(试剂来源：德国Human公司)
结果：
各组急性肝损伤中ALT、AST含量的变化，结果见表2。
表2 急性肝损伤中AST、ALT、TBIL含量变化( x±SD)
组别    n     Dose  AST(μ/L) ALT(μ/L) TBIL
空白组模型组肝炎灵组甘利欣组山豆根水提醇沉物    106778 NS(ip/灌胃)NS(ip/灌胃)0.028ml/100g(ip)3.6ml/100g(灌胃)0.38ml/100g(灌胃) 226±61*1823±4671668±1406***1072±709**741±548*△▲ 64±26*1854±9413016±17921872±2377***346±328**  6.03±4.42*11.31±4.6311.11±1.388.56±3.596.49±2.23*▲
注：与模型比较*P＜0.01 **P＜0.05 ***P＞0.05与肝炎灵组比较△P＞0.05与甘利欣组比较▲P＞0.05
从此表可见山豆根水提醇沉物可较模型组明显降低血中的AST、ALT的含量，且明显好于阳性对照组，所以山豆根水提醇沉物对CCl4所造成的急性肝损伤有显著的保护作用。
讨论
模型评价CCl4所致肝细胞损伤机理在于，影响肝细胞微粒体中细胞色素氧化酶(P450)的代谢，产生Cl·活跃的自由基·CCl3，时而产生氯烷化作用和脂质过氧化作用，破坏细胞的膜性结构，阻断蛋白质合成、分泌和其它肝功能，而直接毒性作用是由CCl3产生的脂质过氧化作用，导致肝细胞膜活性升高，肝细胞损伤，也使血液中胆红素含量升高。因此，AST、ALT的测定是判断肝细胞损伤的部份重要指标，一般含量越高，肝细胞病变越明显。同时，AST、ALT均属非特异性细胞内功能酶正常时血清内含量很低，当绿细胞膜通透性增加时，其活性迅速增加。ALT主要存在于肝浆中，因肝内酶活性较血清约高100倍，因此只要有1％干细胞坏死，即可使血清中的ALT增加一倍，它是最敏感的肝功检测指标之一。AST在心肌含量最高，肝为第二位，在肝损害时，其泌出量较ALT为低，因此，AST测定反应肝细胞损伤的敏度较ALT为低。
从中医病因病机角度，普遍认为，肝炎后纤维化的病因病机为“湿热余毒未尽，瘀热互结阴络，肝郁气滞，脾肾阴阳气血虚”，虚实夹杂局面，其中瘀湿热毒与脾肾亏是病机关键，其证型临床居多(多次临床研究发现中医所谓“瘀热、肝郁、脾肾两亏”与免疫失调整，肝纤维化程度有关，故我们采用益气活血，舒肝利胆，清肝解毒，燥湿利湿的处方来治疗肝纤维化。
药物评价本实验中各组在注射CCl4后，其中模型组大鼠死亡率最高，且血清AST、ALT升高最明显。对照组和实验组均能降低上述各种指标(肝炎灵组ALT例外)，但实验组药效较对照组好，ALT效果最明显。且山豆根水提醇沉物大剂量组作用好于小剂量组，可见山豆根水提醇沉物有较好的护肝作用。
药效学实验表明，山豆根水提醇沉物具有免疫调节和抗肿瘤的明显作用。
总之，山豆根水提醇沉物具有显著的保肝、免疫调节和抗肿瘤作用，可以用于制备上述用途的药物，明显优于目前的山豆根生物碱的作用。毒性试验表明，山豆根水提醇沉物低毒，较之山豆根生物碱和山豆根既溶于水又溶于乙醇的总提取物毒性大为降低。
成人口服量为，每日三次，每次服用相当于15克生药的山豆根水提醇沉物。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
称取剪碎的山豆根50g，用12倍剂量水浸泡过夜，加热提取2h，倾出水液，趁热离心(3000r/min,10min)药渣继续加10倍、8倍剂量水分别加热提取1.5h、1h，各自倾出水液趁热离心，将水液逆梯度浓缩至1∶1(1g生药相当于1ml)，加入95％乙醇使含醇量达80％，低温静置过夜后离心，沉淀加1∶50热水溶解后再离心，取水液加入95％7乙醇使醇量达80％，低温静置过夜后离心，沉淀加95％乙醇搅拌再离心，沉淀真空干燥(40℃)，得粗品山豆根水提醇沉物，并称重。
将提取物干燥后，用食用淀粉制粒，制成冲剂。
实施例2
山豆根改用10倍水浸泡12小时，药渣继用8倍水、6倍水加热提取，提取条件其余同实施例1。
将上述提取物制成靶向制剂器官脂质体的制备：将磷脂溶于适量乙醚中，加入水提醇沉物水溶液，使其比例大约在(水溶液：有机溶媒=1∶3～1∶6)。进行短时超声，直到形成稳定的W/O乳剂。然后在减压蒸发除去有机溶媒，达到胶态后，另加一定量的磷酸盐缓冲液(PBS)中，旋转帮助器壁上的凝胶脱落，然后在减压下继续蒸发，离心除去未包入的药物，即得脂质体后，灌封，即成。
实施例3
山豆根用8倍水浸泡过夜，加热提取3小时，趁热过滤，弃去药渣。滤液浓缩至1∶1，加入乙醇，使含醇量达60％，低温静置离心，取沉淀物，真空干燥。
脂质体—抗体衍生形成免疫脂质体
取溶于二氧六环的棕榈酸羟基琥珀酰亚胺脂(NHSP)，加入一抗—HBs单克隆抗体、2％脱氧胆酸钠，均匀后，常温放置2h，SephadexG75凝胶色谱去除余量脱氧胆酸钠及PBS，将凝胶色谱纯化的棕榈酸抗体共价交联物中加入上述指质体，混合后，用Liposomate仪制备免疫脂质体，灌封，即成。
本发明的各实施例均具有护肝、免疫调节、抗肿瘤的作用，且毒性低，本发明的山豆根水提醇沉物可以加工成冲剂、溶剂、胶囊剂、口服液、长效制剂、靶向制剂等，本发明不限于上述实施例。

Claims (7)

1．山豆根水提醇沉物，为中药山豆根经水提取、醇沉淀后的提取物；或用醇提取山豆根醇溶性成分弃去，取残渣，用水提取的提取物。
2．一种如权利要求1所述的山豆根水提醇沉物的提取方法，依次有如下步骤：取山豆根，用水浸泡后加热提取，再经0～3次热水提取后，过滤，合并水提液，浓缩，加乙醇，取醇沉部分即得。
3．根据权利要求2所述的山豆根水提醇沉物的提取方法，其特征在于山豆根热水提取后过滤为趁热过滤或保温过滤。
4．根据权利要求2所述的山豆根水提醇沉物的提取方法，其特征在于山豆根热水提取液浓缩后，加乙醇使含量达80％。
5．山豆根水提醇沉物用于制备护肝药。
6．山豆根水提醇沉物用于制备免疫调节药。
7．山豆根水提醇沉物用于制备抗肿瘤药。
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