CN1969924B - 水飞蓟宾和板蓝根的药物组合物 - Google Patents
水飞蓟宾和板蓝根的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1969924B CN1969924B CN2006101491896A CN200610149189A CN1969924B CN 1969924 B CN1969924 B CN 1969924B CN 2006101491896 A CN2006101491896 A CN 2006101491896A CN 200610149189 A CN200610149189 A CN 200610149189A CN 1969924 B CN1969924 B CN 1969924B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- radix isatidis
- group
- parts
- injection
- silibinin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 129
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 title claims abstract description 125
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical group C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 title claims abstract description 110
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 title claims description 30
- 241000334160 Isatis Species 0.000 title 1
- 239000010231 banlangen Substances 0.000 claims abstract description 145
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 101
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 98
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 95
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 claims abstract description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 78
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 79
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 79
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 4
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 claims description 4
- FDQAOULAVFHKBX-KMRPREKFSA-N (+)-Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC(=CC=C3O2)[C@@H]2[C@@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-KMRPREKFSA-N 0.000 claims description 3
- FDQAOULAVFHKBX-HKTJVKLFSA-N (2r,3r)-3,5,7-trihydroxy-2-[(2r,3r)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC(=CC=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-HKTJVKLFSA-N 0.000 claims description 3
- KDMGQPNVTKUNHV-UHFFFAOYSA-N Isosilybin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1C(CO)OC2=CC=C(C3C(C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)C=C2O1 KDMGQPNVTKUNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 62
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 62
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 25
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 15
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 15
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 15
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 15
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 14
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 14
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 14
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 9
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 9
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 8
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 7
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 7
- -1 quinoline azole ketone Chemical class 0.000 description 7
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 241000725618 Duck hepatitis B virus Species 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 5
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 5
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 208000001378 Carbon Tetrachloride Poisoning Diseases 0.000 description 4
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 4
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 4
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N Indigo Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000334154 Isatis tinctoria Species 0.000 description 4
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 238000005262 decarbonization Methods 0.000 description 4
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000009287 sand filtration Methods 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 3
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 3
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 3
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- CRDNMYFJWFXOCH-YPKPFQOOSA-N (3z)-3-(3-oxo-1h-indol-2-ylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound N/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C1/C2=CC=CC=C2NC1=O CRDNMYFJWFXOCH-YPKPFQOOSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 241001062009 Indigofera Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 231100000439 acute liver injury Toxicity 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001986 anti-endotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 2
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 2
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000272522 Anas Species 0.000 description 1
- 208000006400 Arbovirus Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000008495 Chrysanthemum leucanthemum Nutrition 0.000 description 1
- 244000192528 Chrysanthemum parthenium Species 0.000 description 1
- 235000000604 Chrysanthemum parthenium Nutrition 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- CRDNMYFJWFXOCH-BUHFOSPRSA-N Couroupitine B Natural products N\1C2=CC=CC=C2C(=O)C/1=C1/C2=CC=CC=C2NC1=O CRDNMYFJWFXOCH-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010052369 Encephalitis lethargica Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015220 Febrile disease Diseases 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000283207 Indigofera tinctoria Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- 241000382362 Persicaria tinctoria Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 241001529246 Platymiscium Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000272459 Silybum marianum Species 0.000 description 1
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000008384 feverfew Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000003760 hair shine Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-BUHFOSPRSA-N indigo dye Chemical compound N\1C2=CC=CC=C2C(=O)C/1=C1/C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- CRDNMYFJWFXOCH-UHFFFAOYSA-N isoindigotin Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C2=CC=CC=C2NC1=O CRDNMYFJWFXOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- QKFAFSGJTMHRRY-OCFLFPRFSA-M potassium;[(e)-1-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]sulfanylbut-3-enylideneamino] sulfate Chemical group [K+].OC[C@H]1O[C@@H](S\C(CC=C)=N\OS([O-])(=O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O QKFAFSGJTMHRRY-OCFLFPRFSA-M 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000012109 statistical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WCTAGTRAWPDFQO-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydrogen carbonate;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC([O-])=O.[O-]C([O-])=O WCTAGTRAWPDFQO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000002498 viral encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种用于抗肝炎疾病的药物组合物及其制备方法和用途，该组合物由水飞蓟宾或其衍生物和板蓝根制成，其重量份为：水飞蓟宾或其衍生物25～400份、板蓝根200～20000份，也可由水飞蓟宾或其衍生物和板蓝根提取物制成，其重量份为：水飞蓟宾或其衍生物25～400份、板蓝根提取物1～400份，可制成任意一种临床上或药学上可接受的剂型。该组合物在抗肝炎疾病方面具有协同增效作用，效果优于单用水飞蓟宾或其衍生物与板蓝根或其提取物。
Description
1、技术领域
本发明涉及由水飞蓟宾或其衍生物和板蓝根或其提取物制成的药物组合物及其制备方法、用于制备治疗肝炎疾病的药物组合物及其制剂，属于医药技术领域。
2、背景技术
肝炎是常见的严重传染病之一，其中以病毒性肝炎为主。据不完全统计，目前我国人群中有8～10％为乙肝病毒携带者，且每年仍有相当数量的新患者增加。病毒性肝炎从类型上可分为：急性肝炎、慢性肝炎、重症肝炎和胆性肝炎。目前虽然治疗肝病的药物有许多种，但由于肝病的发病机制未完全阐明，多为改善肝脏功能，促进肝细胞再生，增强肝脏的解毒能力等功能的药物。目前迫切需要一种标本兼治，攻补兼施的药物。
水飞蓟宾为菊科植物水飞蓟(Silybum marianum Gaertn)果实中提取分离加工而得。水飞蓟宾葡甲胺为水飞蓟宾与葡甲胺的加成物，属水飞蓟宾的水溶性衍生物，已收载入国家药品监督管理局国家药品标准化学药品地方标准上升国家标准第10册52页(国家药典委员会编)，其中规定按干燥品计算，含水飞蓟素葡甲胺不得少于96.0％；含水飞蓟宾葡甲胺(C25H22O10·C7H17NO5)不得少于75.0％。水飞蓟宾葡甲胺具有保护及稳定肝细胞膜的作用，并能促进肝细胞再生，对药物性肝中毒、各种急慢性肝炎、初期肝硬化、脂肪肝均有良好的效果，可降酶、退黄及促进肝细胞再生，有很好的保护肝脏的作用。
板蓝根(Radix Isatidis)，别名靛青根、蓝靛根、靛根，为十字花科菘蓝属植物菘蓝(Isatisindigotica Fort.)的干燥根，味苦、性寒，具有清热解毒、凉血利咽之功效。用于抗菌、抗病毒、抗内毒素、抗炎、增强免疫功能等，主要用于治疗流感、腮腺炎、温病发热、发斑、风热感冒、咽喉肿烂、流行性乙型脑炎、肝炎等为传统的抗病毒中药之一，始载于《神农本草经》，《中国药典》1985～2005年版一直有收载。板蓝根化学成分相当复杂，含有多种成分，如吲哚类化合物靛蓝、靛玉红等，喹唑类生物碱色氨酮等，芥子苷类化合物，含硫类化合物，有机酸类，碱基核苷类鸟嘌呤等，氨基酸类等。现代药理研究证明其抗菌主要活性成分为色氨酮等化合物，抗病毒有效成分有嘌呤、嘧啶、吲哚等，抗内毒素活性物质为其中的有机酸类，具有免疫调节作用的为板蓝根多糖。
目前利用水飞蓟宾或其衍生物和板蓝根或其提取物的相互作用，配伍组方，用于治疗肝炎方面的药物，尚未见报道。
3、发明内容
为了满足临床需要，更好的治疗肝炎，提高人民健康水平，本发明提供了一种复方药物组合物及其制备方法，主要由水飞蓟宾或其衍生物和板蓝根或其提取物制备而成，在用于制备治疗肝炎、防治肝硬化等方面，产生了意想不到的效果。
本发明药物组合物，主要由水飞蓟宾或其衍生物和板蓝根或其提取物制备而成，其重量份数比为：水飞蓟宾或其衍生物25～400份、板蓝根200～20000份；优选为：水飞蓟宾或其衍生物50～200份、板蓝根500～15000份；最优为：水飞蓟宾或其衍生物100份、板蓝根1000～8000份。
上述药物组合物中的板蓝根可以用适宜的溶剂和方法提取制备得到提取物，提取物再与水飞蓟宾或其衍生物和药学上可接受的辅料混合制成任一制剂。所得板蓝根提取物中的指标成分为：板蓝根总氮，其含量不低于2％。
上文所述的板蓝根可以用适宜的溶剂经过提取加工得到板蓝根提取物，其中的溶剂优选水或乙醇，板蓝根的提取方法可以为浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法或连续提取法。如可通过水提制备得到板蓝根提取物。
本发明提供了一种板蓝根的优选制备工艺，具体如下：
取板蓝根药材，粉碎成粗粉，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.15～1.20浓缩液，加1％盐酸调pH值至5～6，加于强酸性阳离子交换树脂柱上，加2倍量水冲柱，弃去冲洗液，再加1％氨试液冲柱，收集洗脱液，再加1％盐酸调pH值至7～7.5，静置过夜，滤过，浓缩，干燥，即得。通过本工艺制得的板蓝根提取物得率为0.5～2％，提取物中总氮的含量不低于10％。
板蓝根提取物还可由如下工艺制备，但不仅限于下述方法：
工艺一：取板蓝根药材，粉碎成粗粉，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.15～1.20浓缩液，放冷，加乙醇使含醇量达80％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度1.32～1.35稠膏，真空干燥，即得。通过本工艺制得的板蓝根提取物得率为10～12％，提取物中总氮的含量不低于2％。
工艺二：取板蓝根药材，加水煎煮二次，第一次2小时加水12倍量，第二次1小时加水10倍量，合并煎液，滤过，减压浓缩至相对密度为1.03～1.11，加入乙醇使含醇量至70％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，滤液用氨试液调节pH值为8.0～8.5，搅匀，冷藏48小时，加热除去氨，加水适量，冷藏，滤过，滤液用1％氢氧化钠调节pH值为7.0～7.5，冷藏滤过，滤液减压浓缩至稠膏状，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的板蓝 根提取物得率为2～4％，提取物中总氮的含量不低于5％。
本发明药物组合物除可用上述药材投料制得外，还可以由水飞蓟宾或其衍生物和板蓝根的提取物投料制成。按照提取物相对于药材的得率计算，本发明组合物重量份数为：水飞蓟宾或其衍生物25～400份、板蓝根提取物1～400份；优选为：水飞蓟宾或其衍生物50～200份、板蓝根提取物2.5～300份；最优为：水飞蓟宾或其衍生物100份、板蓝根提取物5～160份。板蓝根提取物含总氮不低于2％，最好不低于10％。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。
以上组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。
本发明药物组合物，水飞蓟宾的衍生物包括水飞蓟宾葡甲胺、水飞蓟素葡甲胺、异水飞蓟宾葡甲胺。
本发明进一步要求保护本发明药物组合物在制备治疗肝炎疾病的药物中的用途。本发明药物组合物中的水飞蓟宾具有保护及稳定肝细胞膜的作用，并能促进肝细胞再生，对药物性肝中毒、各种急慢性肝炎、初期肝硬化、脂肪肝均有良好的效果，可降酶、退黄及促进肝细胞再生，起到很好的保护肝脏的作用，板蓝根具有清热解毒的功效，能够抗炎，增强免疫力，对肝炎有治疗作用。两药配伍组方用于治疗肝炎疾病，防治肝硬化方面有意想不到的好效果。药理实验表明，由水飞蓟宾或其衍生物和板蓝根或其提取物制成的药物，对四氯化碳(CCl4)中毒所致小鼠的肝脏的SGPT、LTG和MDA有明显的恢复作用；对四氯化碳(CCl4)中毒小鼠的肝、脾指数有很好的降低作用，对醋氨酚(AP)中毒小鼠的肝脏有明显的恢复作用，有明显抑制鸭感染DHBV病毒的作用。实验结果表明，水飞蓟宾或其衍生物和板蓝根或其提取物合并用药呈协同作用，药效明显增强。
本发明药物组合物可以与一种或多种药学上可接受的载体混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，优选口服制剂或注射剂，以口服或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。
用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀 压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
本发明药物组合物制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
制成注射剂时，可选用水性溶剂或非水性溶剂，可根据药物的性质加入适宜的附加剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。常用的附加剂包括渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等， 优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
本发明组合物具有以下优点：
(1)提供了一种用于治疗肝炎疾病的药物组合物及其制备方法，满足了临床急需；
(2)首次对本发明组合物的相互作用和配伍组方进行了药效学研究，通过对CCl4所致急性肝损伤大鼠血清ALT、AST活性的影响、对CCl4所致肝纤维化大鼠的血清学指标的影响的实验，筛选出具有显著疗效的重量配比范围；
(3)药理实验表明，本发明组合物具有明显的抗肝炎作用，对四氯化碳(CCl4)和醋氨酚(AP)所致小鼠急性肝损伤具有显著保护作用，有显著抗CCl4所致大鼠肝纤维化的作用，有显著抑制鸭感染DHBV病毒的作用。上述各实验组中，组合物实验组与单用水飞蓟宾葡甲胺组或板蓝根提取物组相比，效果大大提高，表明水飞蓟宾或其衍生物和板蓝根或其提取物两药合用抗肝炎效果显著，其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不到的；
(4)进行的急性毒性实验表明本发明药物组合物注射液的最大耐受量相当于50kg体重人日最大用量20ml的100倍，表明了本发明药物组合物低毒，安全性高。
(5)进行的稳定性实验表明本发明药物组合物注射液各项指标均比较稳定，保证了临床用药的安全；
(6)水飞蓟宾葡甲胺具有保护及稳定肝细胞膜的作用，并能促进肝细胞再生，对药物性肝中毒、各种急慢性肝炎、初期肝硬化、脂肪肝均有良好的效果，可降酶、退黄及促进肝细胞再生，起到很好的保护肝脏的作用，板蓝根具有清热燥湿、泻火解毒的功效，能够抗炎，增强免疫力，对肝炎有治疗作用，两药合并用药疗效确切，且减小了相对用药剂量，具有广泛的应用前景。
以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。下列实验例中：水飞蓟宾葡甲胺和板蓝根提取物的组合物以下简称SHB组合物。实验例中所用的板蓝根提取物取自实施例1。
实验例1 SHB组合物对大鼠急性肝损伤的保护作用
受试动物：SD大鼠，雌雄各半，体重200±20g。
供试品：
正常对照组：生理盐水，市购；
CCl4造模组：CCl4注射液，自制；
板蓝根组：板蓝根颗粒，自制；
水飞蓟宾葡甲胺组：水飞蓟宾葡甲胺颗粒，自制；
SHB组合物组：SHB组合物颗粒(水飞蓟宾葡甲胺+板蓝根)，自制。
实验方法：CCl4进入机体后主要在肝微粒体中发生脂质过氧化反应，引起肝细胞膜结构和功能的损害，使细胞内ALT、AST溢出，导致血中ALT、AST活性升高。肝损伤区域越大，ALT、AST活性越高。取SD大鼠160只，雌雄各半，实验条件下预养2天，按性别和体重随机分为16组，分别为正常对照组，CCl4造模组，水飞蓟宾葡甲胺组，板蓝根组，SHB组合物组：10组(见表1)。各给药组均为用生理盐水配成混悬液后灌胃给药。正常对照组和CCl4造模组给0.9％生理盐水，每天一次，连续给药7天。末次给药1h后，正常对照组按照0.6ml/kg的剂量腹腔注射植物油，其余各组均按照0.6ml/kg的剂量腹腔注射30％的CCl4植物油造成大鼠急性肝损伤。24小时后，眼眶取血，分离血清，用赖氏法测定血清ALT(谷丙转氨酶)、AST(谷草转氨酶)，所有数据用SPSS10.0统计软件进行处理。
表1 SHB组合物对CCl4所致急性肝损伤大鼠血清ALT、AST活性的影响(
，n＝10)
注：##p＜0.01，与正常对照组相比*p＜0.05，**p＜0.01，与CCl4造模组相比。
实验结果与结论：实验结果见表1。
(1)正常对照组与CCl4造模组相比较，血清ALT(谷丙转氨酶)、ALT(谷草转氨酶)的活性有显著性差异(p＜0.01)，说明造模成功。
(2)与CCl4造模组相比较，板蓝根组的ALT、ALT活性显著降低(p＜0.05)；水飞蓟宾葡甲胺组的ALT、ALT活性极显著降低(p＜0.01)；水飞蓟宾葡甲胺在25～400份与板蓝根200～20000份配伍组合时小鼠ALT、ALT活性极显著降低(p＜0.01)，说明肝损伤区域极显著减小。
(3)与单用板蓝根、水飞蓟宾葡甲胺相比较，SHB组合物各重量配比组ALT、ALT的活性降低，效果更好，见表1。
上述结构表明，板蓝根和水飞蓟宾葡甲胺配伍，有协同增效作用，降低ALT、ALT的含量，对急性肝损伤有保护作用，SHB组合物在水飞蓟宾葡甲胺25～400份与板蓝根200～20000份配伍时，均可显著保护急性肝损伤，尤其是水飞蓟宾葡甲胺50～200份与板蓝根500～15000份配伍组合时效果更好。
实验例2 SHB组合物抗大鼠肝纤维化作用
实验动物：Wistar大鼠，体重180～230g，雄性，160只。
供试品：
空白对照组：0.9％生理盐水，市购；
板蓝根组：板蓝根片，自制；
水飞蓟宾葡甲胺组：水飞蓟宾葡甲胺片，自制；
SHB组：SHB片(水飞蓟宾葡甲胺+板蓝根)，自制，见表2。
实验方法：取Wistar大鼠10只，皮下注射花生油3ml/kg，每日1次，共10周，作为对照组。肝纤维化模型组应用40％CCl4花生油溶液按3ml/kg皮下注射，每周2次，共8周，诱导肝纤维化模型。
取肝纤维化模型大鼠150只，随机分为15组，分别为模型组、板蓝根组、水飞蓟宾葡甲胺组、SHB组合物组(水飞蓟宾葡甲胺与板蓝根的重量配比组共10组)，每组10只。除对照组外，其余各组继续以40％CCl4花生油溶液3ml/kg皮下注射，每日1次。各给药组同时灌胃给予相应药物，连续给药2周。
10周后宰杀大鼠，无菌操作取血2ml，分离血清，-20℃保存，用放射免疫法检测肝纤维化指标：透明质酸(HA)和层粘蛋白(LN)。
表2 SHB组合物对CCl4所致肝纤维化大鼠的血清学指标的影响(
，n＝10)
注：##p＜0.01，与正常对照组相比；*p＜0.05，**p＜0.01，与CCl4造模组相比。实验结果与结论：实验结果见表2。
与空白对照组比较，模型组大鼠血清HA、LN含量有极显著性差异，说明造模成功。与模型组比较，水飞蓟宾葡甲胺组和板蓝根组治疗后肝纤维化大鼠血清HA和LN水平均显著低于模型组(p＜0.05)，水飞蓟宾葡甲胺在25～400份与板蓝根200～20000份配伍组合时，SHB各重量配比组治疗后肝纤维化大鼠血清HA和LN水平均极显著低于模型组(p＜0.01)，可显著改善肝纤维化血清学指标，具有抗肝纤维化的作用。与单用板蓝根或者水飞蓟宾葡甲胺相比，SHB各重量配比组的效果更好，见表2。
上述结果表明水飞蓟宾葡甲胺与板蓝根配伍具有协同增效作用，水飞蓟宾葡甲胺在25～400份与板蓝根在200～20000份范围内配伍组合时SHB组合物均可改善肝纤维化，具有抗肝纤维化的作用，尤其是水飞蓟宾葡甲胺与板蓝根在(50～200)∶(500～15000)配伍组合时效果更好。
实验例3 SHB组合物对四氯化碳(CCl4)中毒小鼠SGPT、LTG、MDA的影响
供试品：空白对照组：0.9％生理盐水注射液，自制；
CCl4对照组：CCl4注射液，自制；
水飞蓟宾葡甲胺组：水飞蓟宾葡甲胺注射液，自制；
板蓝根提取物组：板蓝根提取物注射液，自制；
SHB组合物注射液组，自制(制备方法参见实施例6)。
受试动物：健康昆明种小鼠，体重18～22g，120只，随机分为12组。
实验方法：取小鼠120只，随机分为12组，分别为空白对照组、CCl4对照组、水飞蓟宾葡甲胺组、板蓝根提取物组、SHB组合物注射液组，每组10只。空白对照组腹腔注射0.9％生理盐水10ml/kg，其余各组动物均腹腔注射CCl4 10ml/kg，禁食过夜。给药组腹腔注射给药，每日1次，给药剂量见表3，连续10d，对照组给相应体积的生理盐水，于最后一次给药后，断头处死动物，取血和肝分别测定血清谷丙转氨酶(SGPT)、甘油酸三酯(LTG)、丙二醛(MDA)。结果见表3。
表3 SHB组合物注射液对四氯化碳中毒小鼠SGPT、LTG、MDA的影响( n＝10)
注：*p＜0.05，**p＜0.01与空白对照组相比；#p＜0.05，##p＜0.01，与CCl4对照组相比；&p＜0.05，与水飞蓟宾葡甲胺组相比；△p＜0.05，与板蓝根提取物组相比。
实验结果：CCl4对照组与空白对照组相比有显著差异(**p＜0.01)，说明造模成功。各给药组都对四氯化碳(CCl4)中毒所致小鼠的肝脏的SGPT、LTG和MDA有明显的恢复作用(#p＜0.05和##p＜0.01)。其中SHB组合物注射液组的作用都明显强于单用水飞蓟宾葡甲胺或板蓝根提取物(&p＜0.05和△p＜0.05)。证明水飞蓟宾葡甲胺和板蓝根配伍对四氯化碳中毒所 致小鼠的肝脏的SGPT、LTG和MDA有明显的恢复作用，使肝脏的SGPT、LTG和MDA水平恢复正常，与空白对照组相比没有显著差异。且与组合物的剂量配比有关，SHB组合物注射液中水飞蓟宾葡甲胺+板蓝根提取物＝100mg+10mg时作用最好。
实验例4 SHB组合物对四氯化碳中毒所致急性肝损伤小鼠的肝、脾指数的影响
供试品：空白对照组：0.9％生理盐水注射液，自制；
CCl4对照组：CCl4注射液，自制；
水飞蓟宾葡甲胺组：水飞蓟宾葡甲胺注射液，自制；
板蓝根提取物组：板蓝根提取物注射液，自制；
SHB组合物注射液组(水飞蓟宾葡甲胺+板蓝根提取物＝100mg+10mg)：分为低、中、高三个剂量组，自制(制备方法参见实施例6)。
受试动物：健康昆明种小鼠，体重18～22g，70只，随机分为7组。
实验方法：取小鼠70只，随机分为7组，分别为空白对照组、CCl4对照组、水飞蓟宾葡甲胺组、板蓝根提取物组、SHB组合物注射液低、中、高三个剂量组，每组10只。空白对照组腹腔注射0.9％生理盐水10ml/kg，其余各组动物均腹腔注射CCl4 10ml/kg，禁食过夜。给药组腹腔注射给药，每日1次，给药剂量见表4，连续10d，对照组给相应体积的生理盐水，于最后一次给药后，断头处死动物，取肝脏和脾脏，吸去血液，剪去脂肪、系膜，精确称重。结果见表4。
表4 SHB组合物对四氯化碳中毒所致急性肝损伤小鼠的肝、脾指数的影响
注：*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组相比；#p＜0.05，##p＜0.01，与CCl4对照组相比；&p＜0.05，与水飞蓟宾葡甲胺组相比；△p＜0.05，与板蓝根提取物组相比。
实验结果：各给药组都能明显的降低四氯化碳(CCl4)中毒小鼠的肝、脾指数(#p＜0.05 和##p＜0.01)。其中SHB组合物注射液组的作用都明显强于单用水飞蓟宾葡甲胺或板蓝根提取物(&p＜0.05和△p＜0.05)。证明水飞蓟宾葡甲胺和板蓝根配伍有显著降低四氯化碳(CCl4)中毒小鼠的肝、脾指数的作用，与空白对照组相比没有显著差异。且与组合物的给药剂量有关，高剂量时作用最好。
实验例5 SHB组合物对醋氨酚(AP)中毒小鼠SGPT、SGST活性和GSH含量的影响
供试品：空白对照组：0.9％生理盐水溶液，自制；
AP对照组：AP注射液，自制；
水飞蓟宾葡甲胺组：水飞蓟宾葡甲胺颗粒，自制；
板蓝根提取物组：板蓝根提取物颗粒，自制；
SHB组合物组：SHB组合物颗粒(水飞蓟宾葡甲胺+板蓝根提取物＝100mg+80mg)，自制：分为低、中、高三个剂量组，自制(制备方法参见实施例4)。
受试动物：健康昆明种小鼠，体重18～22g，70只，随机分为7组。
实验方法：取小鼠70只，随机分为7组，分别为空白对照组、AP对照组、水飞蓟宾葡甲胺组、板蓝根提取物组、SHB组合物低、中、高三个剂量组，每组10只。除空白对照组外，其余各组动物均腹腔注射AP 100ml/kg，禁食过夜。给药组灌胃给药，每日1次，给药剂量见表5，连续10d，对照组给相应体积的生理盐水，于最后一次给药后，腹腔注射AP100mg/kg，禁食3h后，断头处死动物，取血和肝分别测定血清谷丙转氨酶(SGPT)、谷胱甘肽S-转移酶(SGST)和还原型谷胱甘肽(GSH)。结果见表5。
表5 SHB组合物对醋氨酚中毒小鼠SGPT、SGST活性和GSH含量的影响( 
n＝10)
注：*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组相比；#p＜0.05，##p＜0.01，与AP对照组相比；&p＜0.05，与水飞蓟宾葡甲胺组相比；△p＜0.05，与板蓝根提取物组相比。
实验结果及结论：见表5。
AP对照组与空白对照组相比有显著差异(**p＜0.01)，说明造模成功。
水飞蓟宾葡甲胺和板蓝根提取物可以显著提高醋氨酚(AP)中毒所致小鼠的肝脏的GSH含量，显著降低SGPT、SGST活性(#p＜0.05)。
SHB组合物各剂量组能极显著提高醋氨酚(AP)中毒所致小鼠的肝脏的GSH含量，极显著降低SGPT、SGST活性和(##p＜0.01)。并且SHB组合物的作用明显强于单用水飞蓟宾葡甲胺或板蓝根提取物(&p＜0.05和△p＜0.05)。
水飞蓟宾葡甲胺和板蓝根配伍对醋氨酚中毒小鼠的肝脏有明显的恢复作用，使肝脏的SGPT、SGST水平恢复正常，保护肝脏。
实验例6 SHB组合物对DHBV-DNA的抑制作用
供试品：
空白对照组：0.9％生理盐水注射液，自制；
阳性对照组：阿昔洛韦(ACV)注射液，自制；
水飞蓟宾葡甲胺组：水飞蓟宾葡甲胺注射液，自制；
板蓝根提取物组：板蓝根提取物注射液，自制；
SHB组合物注射液组(水飞蓟宾葡甲胺+板蓝根提取物＝100mg+10mg)：分为低、中、高三个剂量组，自制(制备方法参见实施例6)。
受试动物：市售1日龄北京鸭。
病毒：DHBV阳性血清。
实验方法：(1)动物模型 北京鸭经足静脉注射0.2ml DHBV阳性血清，7d后取血，分离血清，-20℃保存检验。
(2)药物治疗 筛选出感染成功的阳性鸭42只，随机分为7组，每组6只。分别为空白对照组、阳性对照组、水飞蓟宾葡甲胺组、板蓝根提取物组、SHB组合物注射液低、中、高三个剂量组，给药剂量见表6。静脉注射给药，给药2周。分别于药前、用药第7天、用药第14天和停药后第3天，自鸭腿静脉抽血，分离血清，-20℃保存待验。
(3)检测方法 采用DHBV-DNA Dot Blot法，以杂交斑点吸光度值(A)作为标本DHBV-DNA水平值。
(4)统计学处理 用药组不同时间DNA含量与用药前比较，采用配对t检验；用药组同一时间DNA含量与病毒对照组比较，采用t检验。结果见表6。
表6 SHB组合物对DHBV-DNA的抑制作用(，n＝6)
注：*p＜0.05，**p＜0.01，与同组治疗前相比；&p＜0.05，&&＜0.01，与空白对照组相比； #p＜0.05，与水飞蓟宾葡甲胺组相比；△p＜0.05，与板蓝根提取物组相比。
实验结果：各给药组都明显抑制DHBV病毒(&p＜0.05和&&p＜0.01)。其中SHB组合物注射液组的作用都明显强于单用水飞蓟宾葡甲胺或板蓝根提取物(#p＜0.01和△p＜0.05)，且停药后无反跳与给药前比较差异显著(*p＜0.05和**p＜0.01)，而阳性对照组在停药后与给药前比较无显著差异。且与组合物的给药剂量有关，高剂量作用最好。
实验例7 小鼠注射给药急性毒性实验
(1)实验方法
供试品：SHB组合物注射液(自制，5ml：水飞蓟宾葡甲胺+板蓝根提取物＝100mg+10mg)。
受试动物：小鼠，每组雌雄各5只，雄性体重25～28g，雌性体重21～24g。
给药途径：静脉注射、腹腔注射。
观察项目：死亡数、一般状态、体重、剖检、半数致死量。
(2)实验结果
按照急性毒性实验要求进行预试，腹腔注射及静脉注射两给药途径皆无法测出药物的半数致死量，也未见明显的毒性反应，故进行一日内最大给药量实验。给药剂量：尾静脉注射0.2ml/10g，腹腔注射0.2ml/10g，一日2次。
死亡数：未出现死亡。
一般状态：未见异常变化。
体重：于给药前1天，给药日，给药后1、3、7、14天测量；未见异常变化。
剖检：心、肝、肺、肾等组织未见异常变化。
(3)结论
本实验中未出现死亡，推测SHB组合物注射液对雌雄小鼠静脉和腹腔注射给药的最大耐受量均为0.4ml/10g，相当于50kg体重人日最大用量20ml的100倍。表明本品低毒，安全性高。
实验例8 SHB组合物注射稳定性实验
供试品：SHB组合物注射液(自制，5ml：水飞蓟宾葡甲胺+板蓝根提取物＝100mg+10mg)。
考察项目：性状、pH值、澄明度。
长期稳定性实验方法及结果：将本品各组合物置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明本品组合物注射液长期放置基本稳定。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例2～9中的实验例中所用的板蓝根提取物取自实施例1。
实施例1板蓝根提取物的制备
板蓝根提取物的制备方法
取板蓝根药材，粉碎成粗粉，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.15～1.20浓缩液，加1％盐酸调pH值至5～6，加于强酸性阳离子交换树脂柱上，加2倍量水冲柱，弃去冲洗液，再加1％氨试液冲柱，收集洗脱液，再加1％盐酸调pH值至7～7.5，静置过夜，滤过，浓缩，干燥，即得。
板蓝根提取物鉴别实验
取本品0.1g，加乙醇10ml，超声处理15min，蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取板蓝根对照药材1g，加乙醇30ml同法制成对照药材溶液。再取L-脯氨酸对照品，加80％乙醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述三种溶液各2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-水-冰醋酸(4∶1∶1)为展开剂，展开，取出， 晾干，喷以0.2％茚三酮乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照片色谱相应的位置上，分别显相同颜色的斑点。
板蓝根提取物含量测定
总氮的含量测定
总氮量测定，照药典氮测定法测定即可。
根据上述工艺，制得板蓝根提取物三批样品，其含量和得率见下表。通过本工艺制备的板蓝根提取物得率为0.5～2％，其中总氮的含量不低于10％。
板蓝根提取物总氮含量和得率
实施例2 SHB组合物片剂的制备
1、处方：
SHB组合物处方1
水飞蓟宾葡甲胺 100g
板蓝根提取物 112g相当于原药材8kg
淀粉 120.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
共制备 1000片
SHB组合物处方2
水飞蓟宾葡甲胺 200g
板蓝根提取物 7g相当于原药材500g
淀粉 120.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
共制备 1000片
SHB组合物处方3
水飞蓟宾葡甲胺 50g
板蓝根提取物 7g相当于原药材500g
淀粉 120.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
共制备 1000片
SHB组合物处方4
水飞蓟宾葡甲胺 50g
板蓝根提取物 14g相当于原药材1000g
淀粉 120.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
共制备 1000片
2、具体步骤：
1)将板蓝根提取物和水飞蓟宾葡甲胺粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将板蓝根提取物、水飞蓟宾葡甲胺、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例3 SHB组合物胶囊剂的制备
1、处方：
SHB组合物处方1
水飞蓟宾葡甲胺 200g
板蓝根提取物 14g相当于原药材1000g
淀粉 60.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1.0g
共制备 1000粒
SHB组合物处方2
水飞蓟宾葡甲胺 100g
板蓝根提取物 112g相当于原药材8000g
淀粉 60.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1.0g
共制备 1000粒
SHB组合物处方3
水飞蓟宾葡甲胺 100g
板蓝根提取物 7g相当于原药材500g
淀粉 60.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1.0g
共制备 1000粒
2、具体步骤：
1)将板蓝根提取物和水飞蓟宾葡甲胺粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将板蓝根提取物、水飞蓟宾葡甲胺、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的装量装入胶囊。
10)品全检，包装入库。
实施例4 SHB组合物颗粒剂的制备
1、处方：
SHB组合物处方1
水飞蓟宾葡甲胺 200g
板蓝根提取物 112g相当于原药材8kg
糖粉 450g
糊精 200g
甜菊素 15g
柠檬香精 适量
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000g
SHB组合物处方2
水飞蓟宾葡甲胺 200g
板蓝根提取物 210g相当于原药材
1.5kg
糖粉 450g
糊精 200g
甜菊素 15g
柠檬香精 适量
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000g
SHB组合物处方3
水飞蓟宾葡甲胺 100g
板蓝根提取物 14g相当于原药材1kg
糖粉 450g
糊精 200g
甜菊素 15g
柠檬香精 适量
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000g
2、具体步骤：
1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将板蓝根提取物和水飞蓟宾葡甲胺粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将板蓝根提取物、水飞蓟宾葡甲胺与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
4)20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃的条件下烘干。
6)干颗粒过18目筛整粒。
7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
8)包装，成品全检，包装入库。
实施例5 SHB组合物口服液制备
1、处方：
SHB组合物处方1
水飞蓟宾葡甲胺 50g
板蓝根提取物 210g相当于原药材1.5kg
丙二醇 100ml
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
纯化水 加至1000ml
共制备 1000ml
SHB组合物处方2
水飞蓟宾葡甲胺 100g
板蓝根提取物 210g相当于原药材1.5kg
丙二醇 100ml
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
纯化水 加至1000ml
共制备 1000ml
2、具体步骤：
1)先将EDTA-2NA用配液量60％的水溶解完全，再将板蓝根提取物和水飞蓟宾葡甲胺加入加热搅拌溶解完全。
1)苯甲酸钠和甜蜜素用配液量20％的水溶解完全。
2)合并上述溶液，补加水至全量。
3)过0.8um的微孔滤膜过滤。
4)半成品化验。
5)灌装。成品全检，包装入库。
实施例6 SHB组合物水针剂的制备
1、处方：
SHB组合物处方1
水飞蓟宾葡甲胺 100g
板蓝根提取物 14g相当于原药材1kg
聚山梨酯80 50g
注射用水 加至1000ml
共制备 1000ml
SHB组合物处方2
水飞蓟宾葡甲胺 100g
板蓝根提取物1 12g相当于原药材8kg
聚山梨酯80 50g
注射用水 加至1000ml
共制备 1000ml
2、具体步骤：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量80％的注射用水，加入处方量的板蓝根提取物和水飞蓟宾葡甲胺，加热搅拌溶解完全，补加注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)将溶液熔封于玻璃安瓿中。
8)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
9)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例7 SHB组合物粉针剂的制备
1、处方：
SHB组合物处方1
水飞蓟宾葡甲胺 100g
板蓝根提取物 10g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
SHB组合物处方2
水飞蓟宾葡甲胺 100g
板蓝根提取物 20g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)取配液量80％的无菌注射用水，将板蓝根提取物和水飞蓟宾葡甲胺加入加热搅拌溶解完全。再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.22μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。
9)冻干结束，压塞，轧盖。
10)成品全检，包装入库。
实施例8 SHB组合物氯化钠输液的制备
1、处方：
SHB组合物处方1
水飞蓟宾葡甲胺 100g
板蓝根提取物 10g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
SHB组合物处方2
水飞蓟宾葡甲胺 100g
板蓝根提取物 20g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
2、具体步骤：
1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量20％的注射用水将板蓝根提取物和水飞蓟宾葡甲胺加入加热搅拌溶解完全。将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全，补加注射用水至全量。
3)入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)灌装于100ml的输液瓶中。
8)115℃热压灭菌30分钟。
9)灯检，成品全检，包装入库。
实施例9 SHB组合物葡萄糖输液的制备
1、处方：
SHB组合物处方1
水飞蓟宾葡甲胺 100g
板蓝根提取物 10g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
SHB组合物处方2
水飞蓟宾葡甲胺 100g
板蓝根提取物 20g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
2、具体步骤：
6)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量20％的注射用水将板蓝根提取物和水飞蓟宾葡甲胺加入加热搅拌溶解完全。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全，合并两溶液，补加注射用水至全量。
3)配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)灌装于100ml的输液瓶中。
8)115℃热压灭菌30分钟。
9)灯检，成品全检，包装入库。
Claims (8)
1.一种用于抗肝炎的药物组合物，其特征在于该组合物由下列重量份的原料药制成：水飞蓟宾或其衍生物25～400份、板蓝根200～20000份，所述的水飞蓟宾的衍生物为水飞蓟宾葡甲胺、水飞蓟素葡甲胺或异水飞蓟宾葡甲胺，其中，板蓝根总氮含量不低于2％。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于原料药的重量份数为：水飞蓟宾或其衍生物50～200份、板蓝根500～15000份。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于原料药的重量份数为：水飞蓟宾或其衍生物100份、板蓝根1000～8000份。
4.如权利要求1～3任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，其中的板蓝根用适宜的溶剂和方法提取制备得到提取物，板蓝根提取物再与水飞蓟宾或其衍生物和药学上可接受的辅料混合制成任一制剂；所得板蓝根提取物中的指标成分为：板蓝根总氮，其含量不低于2％。
5.一种用于抗肝炎的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由下列重量份的原料药制成：水飞蓟宾或其衍生物50～200份、板蓝根提取物2.5～300份，所述的水飞蓟宾的衍生物为水飞蓟宾葡甲胺、水飞蓟素葡甲胺或异水飞蓟宾葡甲胺，其中，板蓝根总氮含量不低于2％。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，其原料药的重量配比为：水飞蓟宾或其衍生物100份、板蓝根提取物5～160份。
7.如权利要求1、2、3、5或6所述的药物组合物，其特征在于，所述的水飞蓟宾衍生物为水飞蓟宾葡甲胺。
8.如权利要求1、2、3、5或6所述的药物组合物，其特征在于，该组合物与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2006101491896A CN1969924B (zh) | 2005-11-22 | 2006-11-21 | 水飞蓟宾和板蓝根的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200510104554.7 | 2005-11-22 | ||
| CN200510104554 | 2005-11-22 | ||
| CN2006101491896A CN1969924B (zh) | 2005-11-22 | 2006-11-21 | 水飞蓟宾和板蓝根的药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1969924A CN1969924A (zh) | 2007-05-30 |
| CN1969924B true CN1969924B (zh) | 2010-12-15 |
Family
ID=38111072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2006101491896A Expired - Fee Related CN1969924B (zh) | 2005-11-22 | 2006-11-21 | 水飞蓟宾和板蓝根的药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1969924B (zh) |
-
2006
- 2006-11-21 CN CN2006101491896A patent/CN1969924B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| 张俊平,胡振林,冯增辉等.水飞蓟宾对小鼠肝脏炎症损伤和肿瘤坏死因子的产生及活性的影响.药学学报31 8.1996,31(8),577-580. |
| 张俊平,胡振林,冯增辉等.水飞蓟宾对小鼠肝脏炎症损伤和肿瘤坏死因子的产生及活性的影响.药学学报31 8.1996,31(8),577-580. * |
| 李英,梁志勇,胡阳君.水飞蓟宾葡甲胺片对治疗抗结核药物所致肝损害的疗效分析.国际医药卫生导报10 16.2004,10(16),166-167. |
| 李英,梁志勇,胡阳君.水飞蓟宾葡甲胺片对治疗抗结核药物所致肝损害的疗效分析.国际医药卫生导报10 16.2004,10(16),166-167. * |
| 杨晋,刘雅敏,刘延泽.水飞蓟素药学研究进展.天然产物研究与开发16 2.2004,16(2),185-187. |
| 杨晋,刘雅敏,刘延泽.水飞蓟素药学研究进展.天然产物研究与开发16 2.2004,16(2),185-187. * |
| 陶光远,谭毓治.南板蓝根注射液药效学试验研究.广东药学12 3.2002,12(3),36-38. |
| 陶光远,谭毓治.南板蓝根注射液药效学试验研究.广东药学12 3.2002,12(3),36-38. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1969924A (zh) | 2007-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1985864B (zh) | 一种主要由甘草酸或其盐、人参和灵芝制成的药物组合物 | |
| CN100584348C (zh) | 一种抗肝炎的药物组合物 | |
| CN100574768C (zh) | 一种抗癌药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN1985873B (zh) | 甘草酸或其盐、人参和黄芪的药物组合物 | |
| CN101152233B (zh) | 一种瓜蒌和银杏叶的药物组合物 | |
| CN1981779B (zh) | 黄甘组合物及其制备方法 | |
| CN1969924B (zh) | 水飞蓟宾和板蓝根的药物组合物 | |
| CN100574764C (zh) | 一种抗肝炎药物组合物及其制备方法 | |
| CN1977886B (zh) | 一种由苦参素、灵芝和黄芪制成的药物组合物 | |
| CN100482266C (zh) | 一种由肿节风和白花蛇舌草制成的药物组合物 | |
| CN101011543B (zh) | 一种新的抗肿瘤药物组合物 | |
| CN1969922B (zh) | 一种复方药物组合物及其制备方法 | |
| CN100493522C (zh) | 一种苦参素和多糖的药物组合物 | |
| CN1977888B (zh) | 一种由黄芩苷、灵芝和丹参制成的药物组合物 | |
| CN100534476C (zh) | 由板蓝根和射干制成的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN1970001B (zh) | 一种苦参素、五味子和人参配伍的治疗肝炎的药物组合物 | |
| CN1969937B (zh) | 一种治疗肝炎的药物组合物 | |
| CN1854148B (zh) | 黄芪总苷提取物及其制备方法 | |
| CN100482245C (zh) | 板蓝根和黄芩苷的药物组合物 | |
| CN1981833B (zh) | 水飞蓟宾、茵陈和栀子的药物组合物 | |
| CN1985987B (zh) | 甘草酸或其盐和还原型谷胱甘肽的药物组合物 | |
| CN101108198B (zh) | 羊藿灯盏药物组合物 | |
| CN1977887B (zh) | 一种用于治疗肝炎的药物组合物 | |
| CN1961895B (zh) | 一种新的抗癌药物组合物及其制备方法 | |
| CN106265913A (zh) | 一种含甘草酸单铵盐的药物组合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: XUAN ZHU SHANDONG MEDICINE TECHNOLOGY CO. Free format text: FORMER OWNER: HUANG ZHENHUA Effective date: 20080523 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20080523 Address after: Post encoding No. 2518 block A, Tianchen Avenue Ji'nan High-tech Development Zone in Shandong Province: 250101 Applicant after: Shandong Xuanzhu Medical Technology Co., Ltd. Address before: Post encoding No. 2518 block A, Dongchen street, Ji'nan high tech Development Zone in Shandong Province: 250101 Applicant before: Huang Zhenhua |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HAIAN SUSHI TECHNOLOGY TRANSFORMATION CENTER CO., Free format text: FORMER OWNER: SHANDONG XUANZHU MEDICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20130930 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 250101 JINAN, SHANDONG PROVINCE TO: 226601 NANTONG, JIANGSU PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130930 Address after: 226601 No. 8 Yingbin Road, software park, Haian County, Jiangsu Province Patentee after: Haian Su Fu Technology Transfer Center Co., Ltd. Address before: Tianchen Avenue in Ji'nan high tech Development Zone of Shandong province 250101 City No. 2518 block A Patentee before: Shandong Xuanzhu Medical Technology Co., Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20101215 Termination date: 20191121 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |