CN1306439A - 人工t辅助细胞表位作为合成肽免疫原的免疫刺激物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的人工T辅助细胞表位(Th表位),其被设计应用于含有B细胞表位或肽半抗原,一种目标抗原的目标抗原位点的肽免疫原肽,用来诱导抗该肽免疫原的抗体时,提供优化的免疫原性。人工Th表位共价连接于目标抗原位点,以及任选地一种免疫刺激序列,以提供安全有效的肽免疫原。
Description
发明领域
本发明涉及一种肽免疫原,其含有一种新的共价连接于包括B细胞表位在内的所需目标抗原位点的人工T辅助细胞表位(Th),以及任选的一种常规免疫刺激序列。人工Th表位赋予肽免疫原诱导强烈的T辅助细胞-介导的免疫应答的能力,并产生针对“目标抗原位点”的抗体。本发明还在利用新的人工T辅助细胞表位研制的肽免疫原中提供载体蛋白质和病原体-来源的T辅助细胞表位的有利替代,以改善免疫原性。
在预测T细胞表位的氨基酸序列中已经形成一些规则。然而,因为在如何或怎样制备一个可用作T细胞表位的特定氨基酸序列方面,没有核心统一理论,已有规则是经验性的,不具备普遍适用性。在明了这些规则的基础上,研制出本发明的新的人工T辅助细胞表位,它仍然是通过经验研究得到。
本发明的肽免疫原用于在被免疫的宿主中诱导对所需目标抗原位点,包括来自病原体的位点、和来自正常免疫沉默(immunosilent)自身抗原和肿瘤相关目标物位点的抗体应答。因此,本发明的肽用于多方面的医学和兽医学应用,例如对感染性疾病提供保护性免疫的疫苗:治疗源于正常生理过程功能障碍疾病的免疫治疗;治疗癌症的免疫治疗和作为干扰正常生理过程产生所需结果的试剂。
例如,本发明的新的人工T辅助细胞表位提供诱导抗促黄体生成激素-释放激素(LHRH)的抗体的新的短肽免疫原,用于避孕、控制激素依赖型肿瘤、预防公猪膻味、和免疫阉割。已经发现当本发明的新的人工Th表位与各种微生物/蛋白质/肽的目标B细胞表位结合后,诱发免疫应答。除了LHRH,还发现本发明的人工Th表位可用于与其它目标抗原位点结合,包括改善农场动物生长的生长激素抑制素;治疗过敏症的IgE;治疗和预防HIV感染和免疫疾病的T辅助细胞的CD4受体;以及预防口蹄疫的口蹄疫病毒衣壳蛋白;;预防和治疗HIV感染的HIV病毒粒表位;预防和治疗疟疾的Plasmodium falciparum(疟原虫)环子孢子抗原;和预防和治疗动脉硬化的胆甾烯基酯基运输蛋白(CETP)。
发明背景
已知大多数抗体免疫应答是细胞介导的,需要抗原呈递细胞、B细胞(抗体生成细胞,也发挥抗原呈递细胞功能)、和T辅助(Th)细胞之间的协同相互作用。因此,诱导有效的抗体应答需要B细胞识别目标免疫原的目标抗原位点(B细胞表位),以及T辅助细胞识别Th表位。通常,目标免疫原上的T辅助表位与其B细胞表位不同(Babbitt等,自然,1985:317:359-361)。B细胞表位是B细胞识别的所需目标上的位点,其负责产生抗所需目标位点的抗体。可以理解目标物的天然构象决定了抗体直接结合的位点。然而,蛋白质的T辅助细胞识别更为复杂,且缺乏深入了解。(Cornette等,《酶学方法》178卷,Academic Press,1989,pp 61l-634)。
根据目前的理论,诱发Th细胞的应答需要T辅助细胞受体识别抗原-呈递细胞膜上的复合物,而非识别所需的目标物,所述复合物是由目标蛋白质的经处理的肽片段与相关的Ⅱ类主要组织相容性复合物(MHC)联合形成的。因此,目标蛋白质的肽处理以及三种方式识别是T辅助细胞应答所需的。该三部分复合物非常难于定义,因为关键的MHCⅡ类接触残基位于不同的MHC结合肽(Th抗原表位)内,且这类肽具有各种长度的不同氨基酸序列(Rudensky等,自然,1991:353:622-627)。而且,MHCⅡ类分子本身依宿主的基因组成高度多样化。因此对特定Th表位的免疫应答部分由宿主的MHC基因而定。事实上,已经显示某些肽仅结合特定的Ⅱ类MHC等位基因产物。因此,很难鉴定混杂Th表位,即与物种间以及单一物种的个体间交叉反应的Th表位。已经发现Th表位的反应性即使在同一种群的个体间也是不同的。
T细胞识别的各组成步骤中的多重和变化因素,即:通过抗原处理细胞处理合适的肽,通过一种遗传确定的Ⅱ类MHC分子呈递肽,和通过T辅助细胞上的受体识别MHC分子/肽复合物,使确定广泛反应性的混杂Th表位的需要变得困难(Bianchi等,EP0427347;Sinigaglia等,《医学和生物学中肽的免疫识别》第6章,Zegers,等编,CRC Press,1995,pp79-87)。
对于诱导抗体,免疫原必需包括B细胞决定簇和Th细胞决定簇已经很清楚。通常,为了增加目标物的免疫原性,通过将目标物偶联到载体蛋白质上提供TH应答。该方法存在一些不利之处。由于下列原因很难生产定义清楚、安全、有效的肽-载体蛋白结合物:
1.化学偶联是诱导大小和组成不等的随机反应,例如,与戊二醛的结合作用(Borras-Cuesta等,欧洲免疫学杂志,1987:17:1213-1215);
2.载体蛋白质诱导潜在的不期望的免疫应答,例如过敏和自主免疫反应(Bixler等,WO89/06974);
3.巨大的肽-载体蛋白质诱导大部分错误地指向载体蛋白质而不是目标位点的不相关免疫应答(Cease等,美国国家科学院科学进展,1987:84:4249-4253);和
4.载体蛋白质还在以前曾被含有同样载体蛋白的免疫原免疫的宿主中诱导潜在的表位抑制作用。当宿主随后用不同半抗原偶联同样载体蛋白质的其它免疫原免疫时,得到的免疫应答对载体蛋白质增强,但对半抗原却抑制(Schutze等,免疫学杂志,1985:135:2319-2322)。
为了避免这些风险,期望替换载体蛋白质。T细胞辅助可以通过与一种特征清楚的混杂Th决定簇共价结合提供给目标抗原肽。抑制的混杂TH来源于强效病原性物质例如麻疹病毒F蛋白(Greenstein等,免疫学杂志,1992:148:3970-3977)和一干病毒表面抗原(Partidos等,遗传病毒学杂志1991:72:1293-1299)。本发明人已经显示一些已知的混杂Th在加强微弱免疫原性肽方面有效,例如十肽激素促黄体激素-释放激素(LHRH)(US 5759551)。已经研制出其它含有已知混杂Th表位、具有微弱免疫原性合成肽而不能产生强效免疫原的其它嵌合肽(Borras-Cuesta等,1987)。设计良好的混杂Th/B细胞表位嵌合肽能够诱导Th应答,即产生的抗体指向大多数遗传多样性种群细胞膜上的B细胞位点的应答(US 5759551)。
已知的混杂Th表位的综述显示它们的长度范围为约15-50个氨基酸残基(US 5759551),通常具有共同的结构特征,即具有特定的标志序列。例如,共同特征是存在两性分子螺旋。它们是疏水氨基酸残基占据螺旋一面,带电荷和极性残基占据周围面的α-螺旋结构(Cease等,美国国家科学院科学进展,1987,84:4249-4253)。已知的Th表位通常还含有其它的一级氨基酸模式,例如一个带电荷残基——Gly,跟着两到三个疏水残基,其后依次跟随一个带电荷或极性残基(Rothbard和Taylor,EMBO杂志,1988:7:93-101)。具有该模式的表位被称为Rothbard序列。还发现混杂Th表位通常遵循1、4、5、8规则,其中一个带阳性电荷的残基后第四位、第五位和第八位跟随疏水残基,与1、4、5、8位定位在同一侧上的两性螺旋一致。疏水和带电荷和极性氨基酸的这种模式可能在一个单一Th表位中重复(Partidos等,遗传病毒学杂志(J Gen Virol),1991,72:1293-99;Alexander等,免疫学,1994,1:751-761)。即使不是全部,但大多数混杂T细胞表位含有至少一种上述周期性。
来源于病原体的混杂Th表位包括乙肝表面抗原和核心抗原辅助T细胞表位(HBsTh和HBcTh),百日咳毒素辅助T细胞表位(PT Th),破伤风毒素辅助T细胞表位(TT Th)、麻疹病毒F蛋白辅助T细胞表位(MVFTh)、沙眼衣原体主要外膜蛋白辅助T细胞表位(CT Th)、白喉毒素辅助T细胞表位(DT Th)、镰状疟原虫环孢子体辅助T细胞表位(PF Th)、曼森氏血吸虫三糖磷酸盐异构酶辅助T细胞表位(SM Th),及大肠杆菌TraT辅助T细胞表位(TraT Th)。病原体衍生的Th在US 5759551中的SEQ ID NOS:2-9和42-52列出,被参考插入本文;衣原体辅助位点P11在Stagg等,免疫学,1993,79:1-9中列出;HBc肽50-69在Ferrari等,临床研究杂志,1991,88:214-222中列出,同样被参考插入本文。
US 5759551中描述了应用于LHRH的、Greenstein等(1992)描述了应用于HIV的、EP 0427347中描述的应用于疟疾的、Borras-Cuesta等(1987)描述的应用于轮状病毒的、和Partidos等(1991)描述的应用于麻疹的用于加强肽B细胞位点免疫作用的这类病原体来源位点的应用。
有用的Th位点还可以包括组合的Th表位。在Wang等(WO95/11998)中,描述了一类被称之为“结构性合成抗原文库”(SSAL)的特别组合Th表位。SSAL表位包括大量Th表位,其具有一种在特定位置具有有取代的由不变残基的结构框架组织而成的氨基酸序列。SSAL的序列通过保留相对不变残基,改变其它残基,来识别多样化MHC限制元件而确定。这可以通过以下方法实现:排列混杂Th的一级氨基酸序列、选择和保留作为残基形成Th肽的独特结构的骨架、和按照己知的MHC限制元件改变保留的残基。具有优选的MHC限制元件的氨基酸的不变和可变位置的列表已有公开,以获得MHC-结合基元。这些可能在设计SSAL Th表位中被参考(Meister等,疫苗,1995,13:581-591)。
SSAL成员可以在一个单一固相肽合成中与目标B细胞表位和其它序列同时产生。如此设计Th表位文库序列以保留混杂Th表位的结构基元,并同时提供对广泛单倍体的反应性。例如,从麻疹病毒F蛋白质中得到一种混杂表位之后,模拟简并的Th表位“SSAL1TH1”(Partidos等,1991)。设计SSAL1 TH1与目标抗原,LHRH串联使用。象其来源的麻疹表位一样,SSAL1TH1被设计遵循Rothbard序列和1、4、5、8规则,是四种肽的混合物:1 5 10 15Asp-Leu-Ser-Asp-Leu-Lys-Gly-Leu-Leu-Leu-His-Lys-Leu-Asp-Gly-Leu (SEQ ID NO:2)Glu Ile Glu Ile Arg Ile lle Ile Arg Ile Glu Ile (SEQ ID NO:3)
Val Val Val Val Val Val Val (SEQ ID NO:4)
Phe Phe Phe Phe Phe Phe Phe (SEQ ID NO:5)
将带电荷残基Glu或Asp加在位置1,以增加Th疏水侧周围的电荷。然后在两性螺旋疏水侧的2、5、8、9、10、13和16位保留疏水残基。在2、5、8、9、10、和13位改变,以提供了一种具有结合广泛MHC限制元件能力的表面。SSAL特征的静作用在于增大了人工Th的免疫应答的范围(WO 95/11998)。
还进行了其它努力,设计结合所有已知Th表位的特性和特征的“理想化”人工Th表位。已经构建了包括这些人工混杂Th表位的几种肽免疫原,包括SSAL形式的那些。将人工Th表位与取自自身-抗原和外源抗原的肽序列组合,提供对已经被描述为高度有效的位点特异性目标物(WO95/11998)的抗体应答。这些肽免疫原对于提供有效安全的抗体应答,以及提供由所述理想化混杂Th位点赋予的广泛的反应性应答产生的免疫效力是优选的。
发明概述
本发明提供了一种含有连接于合成肽B细胞表位或“目标抗原位点”的混杂人工T辅助细胞表位的免疫原性肽组合物。该免疫原性肽组合物含有一种人工T辅助细胞(Th)表位和一种含有B细胞表位的目标抗原位点,以及任选地一种常规免疫刺激序列。人工Th表位在该免疫原性肽中的存在使其能够诱导强烈的T辅助细胞-介导的免疫应答,产生高水平的抗“目标抗原位点”的抗体。本发明进一步在具有特殊设计以改进其免疫原性的人工T辅助细胞表位的已研制出的肽免疫原中提供载体蛋白质和病原体来源的T辅助细胞位点的有利替代。具有本发明的人工Th表位的新的短肽免疫原诱导高水平抗促黄体激素-释放激素(LHRH)的抗体,用于避孕、控制激素-依赖性肿瘤、预防公猪膻味、和免疫阉割。
关注预测混杂T细胞表位的已知规则基础上,凭经验得出所述人工Th表位。在缺乏解释Th表位机理的统一理论情况下,这些“推测性”规则仅作为设计有效人工Th表位的指导原则。已经发现当本发明的人工Th表位与目标抗原位点以及任选地与一种免疫刺激序列结合时有用。本发明的免疫原性肽可以由下式表示:
(A)n-(目标抗原位点)-(B)o-(Th)m-X
或
(A)n-(B)o-(Th)m-(B)o-(目标抗原位点)-X
或
(A)n-(Th)m-(B)o-(目标抗原位点)-X
或
(目标抗原位点)-(B)o-(Th)m-(A)n-X
或
(Th)m-(B)o-(目标抗原位点)-(A)n-X其中:
A为一种氨基酸,或一种一般性免疫刺激序列,例如,侵染素结构域(Inv)(SEQ ID NO:78),其中n大于1,每一个A可能相同或不同;
B选自氨基酸、-NHCH(X)CH2SCH2CO-、-NHCH(X)CH2SCH2CO(ε-N)Lys-、-NHCH(X)CH2S-琥珀酰亚胺基(ε-N)Lys-,和-NHCH(X)CH2S-(琥珀酰亚胺基)-;
Th是一种选自SEQ ID NOS:6-22、31-35和105之一及其类似物或片段的人工辅助T细胞表位;
“目标抗原位点”是一种所期望的B细胞表位,一种肽半抗原,或一种它们的免疫反应类似物;
X为氨基酸的α-COOH或α-CONH2;
n为从1到约10;
m为从1到约4;和
o为从0到约10。
作为一种目标抗原位点的肽半抗原的实例是LHRH(SEQ ID NO:77)。
本发明的组合物含有能够在被免疫的宿主中激发针对所需目标抗原位点的抗体应答的肽。该目标抗原位点可以来源于病原体和正常免疫沉默自身-抗原和肿瘤-相关目标物例如LHRH。
因此,本发明的组合物在很多医学和兽医学应用中有用。它们包括对感染性疾病提供保护性免疫的疫苗、治疗来源于正常生理过程功能障碍疾病的免疫治疗、治疗癌症的免疫治疗、和期望干扰或改变正常生理过程的物质。
可以共价结合于本发明的Th表位的一些目标抗原包括:用于避孕、控制激素依赖性肿瘤和免疫阉割的KLRH;促进饲养场动物生长的生长激素抑制素;用于治疗过敏症的IgE;治疗和预防HIV感染和免疫疾病的T辅助细胞CD4受体;预防口蹄疫的口蹄疫病毒衣壳蛋白;预防疟疾的疟原虫CS抗原;预防和治疗动脉硬化的CETP;和预防和治疗HIV感染的HIV病毒粒表位。
发明详述
提供了理想化人工Th表位。它们以两种已知的天然Th表位及SSAL肽原型为模型,其被公开于WO95/11998。SSALS插入结合基元的组合MHC分子(Meister等,1995),试图在遗传多样化种群的成员中诱导广泛的免疫应答。基于通过导入多种MHC-结合基元修饰的麻疹病毒和乙肝病毒抗原的Th表位,设计SSAL肽原型。按照其它已知Th表位通过简化、添加、和/或修饰多种MHC-结合基元模拟设计其它Th表位,以产生一系列新的人工Th表位。将新的适合的混杂人工Th表位整合到携带多种目标抗原位点的合成肽免疫原中。得到的嵌合肽能够刺激对目标抗原位点的有效抗体应答。
表1a所示如“SSAL1 TH1”的原型人工辅助T细胞(Th)表位,是一种四种肽的混合物,是从麻疹病毒F蛋白的混杂Th表位模拟出来的理想化Th表位(Partidos等,1991)。表1a所示如“MVF Th”(SEQ ID NO:1)的模型Th表位对应麻疹病毒F蛋白的288-302位残基。通过在MVF Th(SEQ ID NO:2)1位加入一种带电荷残基Glu/Asp,以增加表位疏水侧周围的电荷,在4、6、12和14位附加或保留一种带电荷残基或Gly;按照“Rothbard规则”在7和11位添加或保留一种带电荷残基或Gly,将MVF Th(SEQ ID NO:1)修饰成SSAL1 Th1原型(SEQID NO:2、3、4、5)。Th表位的疏水侧包括2、5、8、9、10、13和16位的残基。在上述位置上的与混杂表位相关的疏水残基被取代,以提供组合Th SSAL表位,SSAL1 Th1(SEQ ID NO:2、3、4、5)。构成Rothbard序列规则的疏水残基以黑体字显示(表1a,SEQ ID NO:1)。序列中遵循1、4、5、8规则的位置以下划线表示。原型SSAL1 Th1(SEQIDNO:2、3、4、5)的另一个显著特征是,位置1和4在位置9任意一侧缺陷重复成为一种回文结构,以模拟MHC-结合基元。在SEQ ID NO:3(表1a)中进一步修饰该SSAL1 Th1的“1,4,9”回文结构,以更为密切地反应原始MVF模型Th(SEQ ID NO:1)的序列。另外,通过在SEQ ID NOS:6、7、和8的1、12、和14的可变位置附加甲硫氨酸残基调整SSAL1 Th1原型(SEQ ID NO:2、3、4、5)的疏水性。实验数据显示偶联目标抗原位点的SEQ ID NO:6、7、和8在被免疫的动物中增强对目标抗原位点的抗体应答。
将SEQ ID NO:6、7、和8简化成SEQ ID NOS:6、9、10和11(表1a),以提供另一种免疫原性SSAL Th表位。进一步将SEQ ID NO:6、7、和8简化成SEQ ID NOS:6、12-14(表1a),以提供一系列单一序列表位。偶联目标抗原位点的SSAL Th SEQ ID NOS:4、9、10和11以及单一序列Th表位SEQ ID NOS:6、12-14也提供了增强的免疫原性。
发现用一种非-极性和极性无电荷氨基酸,例如Ile和Ser延伸SEQ IDNO:6、7、和8的N端,用一种带电荷疏水氨基酸例如Lys和Phe延伸C端,可以改进SEQ ID NO:6、7、和8的免疫原性。这如表1a的SEQ IDNO:15、16和17所示,从中又衍生出简化SSAL Th表位SEQ ID NOS:15和18、105和19。含有一种目标抗原位点和一种选自SEQ ID NOS:15-17、15和18、105和19、以及123和124的Th表位的肽免疫原表现增强的免疫原性。还合成了单一-序列肽,例如SEQ ID NOS:15、20-22,并测试了它们在动物中的免疫原性。发现它们也是有效的Th表位。
以来自对应乙肝表面抗原(HbsAg)残基19-33的乙肝病毒表面抗原SEQ ID NO:23的混杂表位为模型,形成如表1b“SSAL2 Th2”(SEQ IDNO:26-30)所示的SSAL人工辅助表位(Greenstein等,1992)。将病原体-来源的模型Th附加三个赖氨酸,修饰成为SEQ ID NO:24,以改进其在水中的溶解性;将SEQ ID NO:25中C端Asp删除,以促进引入Gly-Gly作为间隔区的嵌合肽的合成。通过改变SEQ ID NO:24的1、2、3和5位的正电荷残基进一步修饰SSAL2 Th2(SEQ ID NO:17),以改变螺旋结构疏水侧周围的电荷。可变位置3的带电荷氨基酸也是产生理想化的Th表位,SSAL2 Th2(SEQ ID NO:26-30)的必需残基,其遵循1、4、5、8规则(下划线的残基)。两亲螺旋的疏水侧由SEQ ID NO:26-30的4、6、7、10、11、13、15和17位疏水残基构成。在原型SSAL2 Th2(SEQ IDNO:26-30)中Rothbard序列残基在以黑体显示。
SEQ ID NOS:31-35如上述从理想化SSAL2 Th2原型(SEQ ID NO:26-30)简化得到。例如,用单氨基酸,例如Ile和Met取代可变疏水残基(SEQ ID NOS:31-35)。在位置4整合疏水Phe,作为SEQ ID NO:34的特征,同时删除三个赖氨酸。C端删除Asp作为SEQ ID NOS:32、34、和35的特征。进一步的修饰包括C端用一种常见MHC-结合基元AxTxIL取代(Meister等,1995)。
将各种新的人工Th表位,SEQ ID NOS:6、12-19、105、123、124、20-22、和31-35与多种目标抗原位点偶联,提供肽免疫原。目标抗原位点包括肽类激素、LHRH和生长激素抑制素、来源于免疫球蛋白IgE的B细胞表位、T细胞CD4受体、以及口蹄疫病毒的VP1衣壳蛋白;Plasmodiumfalciparum的CS抗原;以及胆甾烯基酯基运输蛋白(CETP);和HIV的B细胞表位。结果显示产生了与多种自身抗原和外源抗原发生有效交叉反应的抗-目标位点的抗体。最为重要的是,抗体应答指向目标抗原位点,而不是新的Th表位。表2和3显示了新的LHRH肽免疫原的结果。免疫原性结果同样显示产生的抗体能够有效抗LHRH,但不抗Th表位自身。需要强调的是,LHRH是一种缺少T细胞表位的目标抗原位点(Sad等,免疫学,1992:76:599-603和US 5759551)。因此,本发明的新的人工Th表位代表了一类新的混杂T辅助表位。
本发明的人工Th表位是包括Ⅱ类MHC分子结合位点的连续氨基酸序列(天然或非天然氨基酸)。它们足以增强或刺激对目标抗原位点的抗体应答。因为Th表位可以由连续或不连续氨基酸片段组成,因此不是每一种Th表位的氨基酸都必需参与MHC识别。本发明的Th表位进一步包括免疫功能类似物。功能性Th类似物包括免疫增强类似物、交叉反应性类似物和这些Th表位的片段。功能性Th类似物进一步包括保守取代、添加、删除和插入1到10个氨基酸残基,同时提供给Th表位Th-刺激功能。
本发明的混杂Th表位共价连接于目标抗原位点的N-或C-端,以产生嵌合Th/B细胞位点肽免疫原。本文使用的术语“肽免疫原”指含有与目标抗原位点共价连接的Th表位的分子,所述共价连接无论是通过常规肽键以形成一种单一较长肽还是通过其它形式的共价连接例如硫醚键均可。因此,将Th表位(例如,SEQ ID NOS:6、12-19、105、123、124、20-22和31-35)经化学偶联或经直接合成与目标抗原位点(例如,SEQ IDNOS:77)共价结合。Th表位可以直接结合于目标位点,或者通过一种间隔区例如Gly-Gly或(ε-N)Lys结合。除了使Th表位与B细胞表位物理分隔(例如,SEQ ID NOS:41-64、71-76、84-90、92-94、96-102、103、104、106、126-129、和136-153),间隔区还可以破坏由Th表位或其功能类似物与目标抗原位点连接产生的任何人工二级结构,由此削弱了Th和/或B细胞应答的所有干扰。一种增强Th和IgE结构域分隔作用的弹性绞链间隔区也是有用的。弹性绞链序列通常富含脯氨酸。一种特别有用的弹性绞链提供序列如下:Pro-Pro-Xaa-Pro-Xaa-Pro(SEQ ID NO:79),它是从免疫球蛋白重链中发现的弹性绞链区模拟出来的。其中Xaa是任意一种氨基酸,优选天冬氨酸。通过间隔区提供的构象分隔(参见SEQ ID NOS:80和82),允许本发明的肽免疫原和适当的Th细胞和B细胞之间更有效的相互作用。因此增强了对Th表位的免疫应答,以提供改进的免疫反应性。
本发明的肽结合物免疫原任选地还可以含有一种常见的免疫刺激肽序列。例如,来自细菌耶尔森氏鼠疫杆菌属的侵染素蛋白(Inv)的结构域(Brett等,欧洲免疫学杂志,1993,23:1608-1614)。该免疫刺激性质来源于这种侵染素结构域与T细胞,尤其是活化的免疫或记忆T细胞上存在的β1整联蛋白分子相互作用的能力。连接混杂Th表位的侵染素结构域(Inv)的优选实施方式在US5759551中已有描述,通过参考插入本发明。Inv结构域具有如下序列:Thr-Ala-Lys-Ser-Lys-Lys-Phe-Pro-Ser-Tyr-Thr-Ala-Thr-Tyr-Gln-Phe
(SEQ ID NO:78)或来源于其它耶尔森氏鼠疫杆菌侵染素蛋白中相应区域的免疫刺激类似物。因此这些类似物可能含有氨基酸残基的取代、删除、或插入,以适应株系到株系的变异,只要类似物保留免疫刺激性质。可以任选地用一种间隔序列将常见免疫刺激序列连接到Th表位上。
本发明的肽结合物,即含有所述人工Th表位的肽免疫原可以由下式表示:
(A)n-(目标抗原位点)-(B)o-(Th)m-X
或
(A)n-(B)o-(Th)m-(B)o-(目标抗原位点)-X
或
(A)n-(Th)m-(B)o-(目标抗原位点)-X
或
(目标抗原位点)-(B)o-(Th)m-(A)n-X
或
(Th)m-(B)o-(目标抗原位点)-(A)n-X其中:
A为一种氨基酸,或一种一般性免疫刺激序列,其中n大1,每一个A可能相同或不同;
B选自氨基酸、-NHCH(X)CH2SCH2CO-、-NHCH(X)CH2SCH2CO(ε-N)Lys-、-NHCH(X)CH2S-琥珀酰亚胺基(ε-N)Lys-,或-NHCH(X)CH2S-(琥珀酰亚胺基)-;
Th是一种选自SEQ ID NOS:6、12-19、105、20-22和31-35,或其免疫类似物或片段的人工辅助T细胞表位;
“目标抗原位点”是一种所需的B细胞表位或肽半抗原,或其类似物;
X为氨基酸的α-COOH或α-CONH2;
n为从1到约10;
m为从1到约4;和
o为从0到约10。
本发明的肽免疫原含有约25到约100个氨基酸残基,优选约25-80个氨基酸残基。
如果A为一种氨基酸,它可以是任何天然的或非天然的氨基酸。非天然氨基酸包括但不限于D-氨基酸、β-丙氨酸、鸟氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、羟脯氨酸、甲状腺氨酸、γ-氨基丁酸、高丝氨酸、瓜氨酸等。天然氨基酸包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、和缬氨酸。而且,如果n大于1,二个或三个A基团为氨基酸,那么每个氨基酸可以独立地相同或不同。
如果A为一种侵染素结构域序列,则它优选是如SEQ ID NO:77所述的来自耶尔森氏鼠疫杆菌种的侵染素蛋白的免疫刺激表位。
在一个实施方式中,n为3,每种A依次为一种侵染素序列(Inv)、甘氨酸和甘氨酸。
B任选地为一种含有一种或多种天然或非天然氨基酸的间隔区。在(B)o中,当o>1时,每个B可能相同或不同。B可以是Gly-Gly或Pro-Pro-Xaa-Pro-Xaa-Pro(SEQ ID NO:79或者εNLys或者-NHCH(X)CH2SCH2CO-、-NHCH(X)CH2SCH2CO(ε-NLys)-、-NHCH(X)CH2S-琥珀酰亚胺基-εNLys-、和-NHCH(X)CH2S-(琥珀酰亚胺基)-。
Th是一种选自SEQ ID NOS:6、12-19、105、20-22和31-35及其类似物的混杂T辅助细胞表位。
本发明的肽免疫原可以通过本领域技术人员已知的化学方法制备。参见,例如,Fields et al.,《合成肽:用户手册》第3章,Grant,W.H.编,Freeman & Co.,New York,NY,1992,p.77。该肽可以利用自动匹配Merrifield固相肽合成法,应用t-Boc或Fmoc保护α-NH2或侧链氨基酸,来合成。肽合成的设备由商业提供。一个实例是430A或431型应用型生物系统肽合成仪。
完成所需肽免疫原的组装后,按照标准程序处理树脂,以从树脂上切除肽,并使氨基酸侧链上的功能基团脱封闭。通过HPLC纯化游离肽,通过例如氨基酸分析、通过测序、或通过质谱鉴定生化特征。纯化和鉴定肽的方法是本领域的普通技术人员公知的。
其它产生含有本发明的Th表位的肽免疫原的化学方法包括通过形成一个“硫醚键”连接卤族乙酸盐和半胱氨酰化肽。例如,可以将一个半胱氨酸添加到含Th肽的C端,半胱氨酸的巯基可以用于与一种亲电基团例如N氯乙酰修饰的或马来酰亚胺来源的赖氨酸残基的α-或ε-NH2形成共价键,其顺序结合目标抗原位点肽的N端。在该模式中,可以得到Th表位/B细胞位点结合物。
本发明的免疫原还可以被聚合。可以应用常规方法通过例如戊二醛和赖氨酸残基的-NH2基团反应实现聚合。通过另一种方法,即可以利用在线形结构的N-端添加一个附加的半胱氨酸聚合或共聚合线形Th/B细胞位点免疫原。N-端半胱氨酸的巯基可以被用于与氯乙酰基-修饰的氨基酸或马来酰亚胺-来源的赖氨酸残基的α-或ε-NH2形成硫醚键,所述赖氨酸残基结合于分支多聚赖氨酸核心分子(例如,K2K,K4K2K或K8K4K2K)的N-端。还可以通过在分支的多聚-赖氨酸核心树脂上直接合成所需肽构建体,使本发明的免疫原聚合成为一种分支结构(Wang,等,科学,1991:254:285-288)。
或者可以通过已知的核酸克隆技术合成较长的合成肽结合物。任何有关分子克隆方法的标准手册都提供了通过表达重组DNA和RNA,制备含有本发明Th表位的肽的详细方案。为了构建一种表达本发明的Th/目标抗原位点肽(例如,SEQ ID NOS:29-57)的基因,将氨基酸序列逆翻译成核酸序列,优选应用用于基因将在其中表达的有机体的优化密码子。接着,通常通过合成编码所述肽和必需的调控元件的重叠寡核苷酸制备编码所述肽的基因。组装合成的基因,将其插入所需的表达载体。本发明涵盖的合成的核酸序列包括编码本发明的Th表位和含有这些Th表位、其免疫功能类似物的肽的核酸序列,以及特征在于非编码序列发生改变而不由此改变被编码的肽或Th表位的免疫原性质的核酸构建体。将合成基因插入适当的克隆载体,由此得到重组体,并对其鉴定。然后在选择的表达系统和宿主适合的条件下表达Th表位和含有Th表位的肽。通过标准方法纯化Th表位或肽,并鉴定特征。
本发明的肽免疫原可以单独使用,或者组合使用,以诱导抗促黄体生成激素释放激素的抗体应答。促黄体生成激素释放激素(LHRH)或促性腺激素释放激素(GnRH)是调控男性和女性性生殖的主要激素。LHRH调节LH和FSH的释放,LH和FSH接着控制精子发生、排卵和发情、性成熟。LHRH最终控制男性激素——雄性荷尔蒙和睾酮的分泌,以及女性激素——雌性激素和黄体酮的分泌,这些激素分别对于雄性和雌性的生殖是必需的。(基础和临床内分泌学(Basic and Clinical Endocrinology)FSGreenspan和JD Baxter编,Appleton & Lange:Norwalk CT.1994)。
很久以来已经知道抗LHRH的主动免疫能够在雄性中发挥多种作用包括降低血清和垂体中的LH和FSH,减少血清睾酮,抑制精子发生和可逆地使性腺和附性器官委琐。(参见,例如,Fraser等,内分泌学杂志,1974;63:399-405;Giri等,实验分子病理学,1991;54:255-264;Ladd等,生殖免疫学杂志,1989;15:85-101;被参考引证)。已经证明抗LHRH的免疫作用可以用于雄性避孕,并具有治疗前列腺癌的潜力(Thau,Scand J Immunol.1992:36 Suppl 11:127-130;和US 5759551)。
通过抗LHRH的主动免疫,在下丘脑-垂体性腺轴侧进行免疫干扰,也可以用于抑制雌性体内的性激素。因为LHRH通过近前侧的垂体调节FSH是产生,而近前侧的垂体接着通过卵巢调节雌激素的产生,阻断LHRH的作用可以治疗妇女性激素依赖性疾病。例如,子宫内膜组织外侧子宫肌肉组织异常的形成和维持是由雌激素介导的。因此,阻断LHRH的作用可用于治疗子宫内膜炎。而且,LHRH免疫治疗也会对乳腺的类似前列腺癌、雌激素驱动肿瘤产生影响。事实上,已经显示诱导抗-LHRH的疫苗在降低妇女血清LH和FSH水平方面有效,它是一个说明这种方法具备影响避孕和治疗激素依赖性疾病的潜力的实例。(Gual等待,生育和节育(Fertility and Sterility),1997:67:404-407)。
除了能够治疗男性和女性大量重要疾病和可逆性不育,基于LHRH的免疫治疗还提供在雄性和雌性动物(例如,狗、猫、马和兔)中可逆性避孕的方法以及减轻不期望的雄性激素驱动行为例如发热、领域标记和好斗。
最近,免疫阉割(例如,基于抗体的LHRH活性抑制)已经应用于畜牧业。来自雄性动物的肉由于存在令人厌恶的气味和口感(例如公猪膻味)而不能加工成上等肉制品。公猪膻味常规地通过机械阉割消除;然而,雄性肉食动物的阉割不能被考虑应用于人类。而且,机械阉割导致生长状况不良,并留下身体部分损伤,与非阉割动物相比也称之为蓄体特征。而免疫阉割动物的生长状况和蓄体特征比机械阉割动物较少被影响(Bonneau等,动物科学杂志,1994:72:14-20和US 5573767)。因此,免疫阉割优于机械阉割。
LHRH(或GnRH)是一种自身分子,必需将它与Th成分连接,才能产生抗-LHRH的抗体(Sad等,免疫学,1992:76:599-603)。已经测试了几种这类LHRH免疫原形式。例如,通过结合载体蛋白质产生或通过肽合成连接LHRH免疫原,以强化来源于病原性有机体的Th位点(WO94/07530,US 5759551,Sad等,1992)。含有LHRH和人工Th表位的改进的LHRH肽免疫原在实施例1-3中举例说明。
本发明还提供了含有药物可接受给药系统的组合物,用于施用肽免疫原。所述组合物含有一种免疫有效量的一种或多种本发明的肽免疫原。当如此配制时,含有LHRH或其类似物作为目标抗原位点的本发明的组合物用于治疗前列腺癌,预防公猪膻味,动物的免疫阉割,治疗子宫内膜炎、乳腺癌和其它性腺甾类激素引起的妇产科癌症,以及用于雄性或雌性的避孕。本发明的含有不限于LHRH的目标抗原位点的肽的用途根据目标抗原位点的特异性而改变。
因此,可以应用佐剂、乳化剂、药物可接受载体或其它疫苗组合物中常规提供的成分将本发明的肽组合物配制成一种免疫原性组合物。可以用于本发明的佐剂或乳化剂包括明矾、不完全弗氏佐剂、liposyn、皂甙、角鲨烯、L121、emulsigen、单磷脂酰脂类A(MPL)、二甲基-二-十八烷基溴化氨(DDA)、QS21、ISA206、和ISA 720,以及其它已知的有效佐剂和乳化剂。本领域普通技术人员能够容易地确定所述制剂,所述制剂还包括速释和/或缓释制剂。本发明的疫苗可以通过任何常规途径给药,包括皮下、口服、肌内、或其它非肠道或肠道途径给药。同样,免疫原可以作为单剂量或多剂量给药。本领域普通技术人员能够容易地确定免疫方案。
本发明的免疫原性组合物含有一种有效量的一种或多种本发明的肽免疫原和一种药物可接受的载体。在一种适当剂量单位剂型中的组合物通常含有每公斤体重约0.5μg到约1mg的免疫原。如果以多剂量给药,可以方便地分成每剂量单位制剂适当量。例如,剂量,例如0.2-2.5mg;优选1mg可以通过注射优选肌肉内注射施。然后施用重复剂量(增强量)。剂量将根据患者的年龄、体重和一般健康状况而定,正如疫苗和治疗领域公知的那样。
含有本发明的肽免疫原混合物的疫苗,特别是含有来源于MVF Th,即SEQ ID NOS:6、12-19、105、123、124、20-22,和HBsAg Th即SEQID NOS:31-35的Th表位的混合物,可以在广泛种群中提供增强的免疫原性,因此提供了一种对LHRH或其它目标抗原位点的改进的免疫应答。
对Th/LHRH肽结合物或其它Th/目标抗原位点结合物的的免疫应答可以通过捕获入O’Hagan等(疫苗,1991;9:768)描述的生物可降解微粒类型中或其上传送来改进。可以将免疫原与或不与佐剂一起包封,所述微粒能够运载一种免疫刺激佐剂。微粒还可以与肽免疫原一同给药,以加强免疫应答。
作为具体实施例,本发明提供了一种通过在一段时间和一定条件下给哺乳动物施用含有Th/LHRH肽免疫原的药物组合物诱导抗-LHRH抗体的方法,以在哺乳动物中产生不育状态。本发明所述的不育状态是防止怀孕的状态。可以通过本领域已知方法例如,通过评价精子发生或排卵,以及通过实验动物数据的统计模型测定不育。在雄性不育的其它指标包括血清睾酮降低到阉割水平和睾丸退化。所述组合物的合适剂量为每种肽每公斤体重约0.5μg到约1mg。当以多剂量给药时,可以将该剂量常规地分成每剂量适当量。
同时,本发明的LHRH实施方式涉及通过在一段时间内和预防雄激素依赖性癌进一步发展的条件下给哺乳动物施用本发明的肽组合物治疗雄激素依赖性癌。适当的单位剂量为每公斤体重约0.5μg到约1mg。当以多剂量给药时,可以将其常规地分成每剂量适当量。
另外,LHRH实施方式涉及改进雄性家蓄动物肉食的口感和嫩度的方法,同时维持未经阉割雄性动物的有利生长状况。未经阉割雄性的雄性甾类激素导致快速生长,但它们的存在伴随非-雄性甾类激素(例如,5∝雄性雄甾酮)和粪臭素(色氨酸的微生物代谢产物),它们使肉产生不愉快的口感和气味。这种对于猪被称之为公猪膻味的状况降低了肉的质量。然而,在屠宰之前的几周内,按照实现免疫阉割的方案,用含有本发明的LHRH肽的组合物主动免疫小雄性,则可以保留未阉割雄性的一些生长有时,同时提供味觉和嫩度改善的肉食。
含有目标抗原位点——LHRH的本发明肽组合物的功效可以通过实施例1-3描述的方案测试。
已经应用于本发明肽免疫原的其它目标抗原位点在实施例4-9中描述。肽免疫原组合物在诱导哺乳动物对特异性目标抗原的免疫应答方面是有用的,并提供对疾病的预防或治疗,或者改变正常生理状况的有用的干扰。
实施例1
用含有LHRH的肽免疫原免疫大鼠
合成表2a和2b中列出的肽,并如下所述试验。
A.肽的合成。通过Merrifield固相合成技术,在Applied Biosystems自动匹配肽合成仪(Models 430、431和433A)上,用Fmoc化学物质分别合成表2a和2b中列出的肽。通过提供选择用于特定位置的所需氨基酸的混合物制备包含构建的合成抗原文库(SSAL)例如,被指定为SEQ IDNO:3的人工Th位点的肽构建体。完成组装所需肽或组合肽后,按照标准程序,应用三氟乙酸处理树脂,以便从树脂上切除肽,并使氨基酸侧链上的保护基团脱封闭。
通过HPLC纯化被切除、提取并清洗的肽,通过质谱和反相HPLC鉴定其特征。
合成肽,使LHRH目标抗原肽(SEQ ID NO:77)依次与每一种表2a和2b中列出的设计的Th表位连接。Th表位是表1a和1b中所示的那些(SEQ ID NOS:6、12-19、105、20-22和31-35)。为了比较的目的,也制备和试验了含有模型Th位点(SEQ ID NOS:36和65)和原型Th位点(SEQ ID NOS:37-40和66-70)的现有技术的肽免疫原,以及肽/载体蛋白结合物KLH-LHRH(表2b)。用gly-gly作为目标抗原位点和TH表位之间的间隔区,以及有或没有gly-gly作为Th表位和Inv免疫刺激序列之间的间隔区,合成了Th/LHRH和Inv/Th/LHRH肽构建体。另外,用SEQ IDNO:79作为Th位点和目标抗原位点之间的间隔区合成了SEQ ID NOS:80-82。肽免疫原SEQ ID NOS:80-82的尚未提供。
B.免疫方案。在每组5到10只大鼠中,按照下面列出的试验免疫方案和用于确定血清样品免疫原性的血清学分析的说明,评价表2a和2b中所示的LHRH肽免疫原:动物: Sprague-Dawley大鼠,雄性每组动物数:5-10只大鼠/组免疫原: 个体肽免疫原剂量: 在0.5ml中,重量如说明所示(μg)佐剂: (1)弗氏不完全佐剂(IFA);或
(2)明矾(氢氧化铝);
每组每种免疫原一种佐剂剂量方案: 如说明,0、3和6周或0、3周
途径: 肌内
采血并处理成血清,储藏用于进行ELISA和放射免疫分析(RIA),以确定血清睾酮浓度。
C.确定免疫原性的方法。应用事先用LHRH肽(SEQ ID NO:77)作为免疫吸附剂涂布的96-孔平底微滴平板,通过ELISA(酶联免疫吸附分析),确定抗体活性。浓度为5μg/ml的肽免疫原溶液的等分样(100μL)在37℃保温1小时。用3%明胶/PBS溶液封闭平板,再次于37℃保温1小时。然后干燥封闭平板,用于分析。将在样品稀释缓冲液中用1∶100的稀释度起始然后进行十倍连续稀释的实验免疫血清的等分样(100μL)加入肽涂布的平板中。平板在37℃保温1小时。
用0.05%TWEEN的PBS缓冲液冲洗平板六次。加入适当稀释度的在结合稀释缓冲液(含有0.5M NaCl、和正常山羊血清的磷酸盐缓冲液)中的100μL辣根过氧化物酶标记的山羊-抗-品种特异性抗体。平板在37℃保温1小时,然后如上述清洗。然后加入间苯二胺底物溶液的等分样(100μL)。用5-15分钟的时间形成颜色,然后加入50μL 2N H2SO4终止酶颜色反应。在平板读数仪中记录各孔A492的含量。基于吸收度的线性回归分析,将截止A492置于0.5,计算以吸收度倒数的Log10显示的ELISA效价。该截止值是精确的,因为进行每次分析稀释正常豚鼠对照样品的值均少于0.15。
D.确定免疫效果。通过确定血清睾酮浓度的RIA评价免疫原效果。应用来自Diagnostic Products(Los Angeles,CA)的RIA试剂盒,按照生产商的说明,测定血清睾酮的浓度。测定睾酮的最低检测限范围为0.01-0.03nmol/L。每个样品分析两次。当睾酮浓度为检测下限而且<0.1 nMol/L时为“接近阉割”,对血清样品记分作为阉割水平。与机械阉割大鼠血清中的睾酮水平比较,验证结果。
E.结果。第10或12周采集的血清样品中得到的结果列在表2a和2b中。(该表中的肽通过它们Th表位的来源而定,如表1a和1b中的那样)。ELISA数据(未显示)证明所有列出的免疫原的免疫在所有动物中均产生抗体应答。通过确定血清睾酮浓度,证实了抗-肽抗体应答,以及随后的对天然LHRH的交叉反应性的效果。这些结果在表2a和2b的右栏中,以每组所有动物中阉割水平的血清睾酮的动物数概述。
结果表明,本发明肽,无论与强效佐剂IFA一同以最高剂量给药3次,还是与弱效佐剂明矾一同以低剂量给药2次,在产生免疫阉割方面同样有效。通过附加Inv结构域序列改善Th位点SEQ ID NOS:6、9和15的免疫原性。参见SEQ ID NOS:41、44和45、46以及SEQ ID NOS:53和60之间的比较。然而,附加Inv结构域序列不会总是导致免疫原性改善,例如比较SEQ ID NOS:51和52、SEQ ID NOS:61和62、以及SEQ ID NOS:74和75。本发明的两种肽(SEQ ID NOS:50和76)仅测试了其低剂量与弱效佐剂组合,没有产生免疫阉割,但其它肽例如SEQ ID NO:73的结果表明,它们在较高剂量以及与强效佐剂的组合将会有效。本发明的某些LHRH肽免疫原比KLH/LHRH肽载体蛋白结合物或具有HbsAg Th(SEQID NOS:65和66-70)的肽免疫原在诱导免疫阉割方面更显著有效。参见表2b。
同时,本发明的肽免疫原比肽/载体结合蛋白质或具有现有技术的更复杂原型Th表位(SEQ ID NOS:2-5或26-30)的肽免疫原更容易合成。然而,含有本发明的人工Th表位的肽免疫原在更少或更低剂量时得到相同或改进的免疫原性。
接受本发明LHRH肽的大鼠的抗体应答的血清学分析证明,对肽的抗体应答特异性地指向目标抗原位点,而不是新的人工Th位点。这是这些肽免疫原不同于常规肽/载体蛋白结合物的独特优点。通过ELISA,应用LHRH肽(SEQ ID NO:77)和适当的Th表位(SEQ ID NOS:15和18、31、或34)作为基于肽的ELISA中的固相底物,比较了用表3所示的肽免疫原,以25μg剂量在明矾中配制,在0和3周免疫的大鼠得到的血清样品对LHRH目标位点和对Th表位的反应性。这些ELISA的结果在表3中列出,其表明尽管对Th/LHRH肽结合物的LHRH部分具有高效价的反应性,但对人工Th位点的反应性处于背景水平。
实施例2
在大鼠中诱导更广泛免疫阉割的LHRH肽混合物
确证实施例1中所示的各种人工TH表位/LHRH构建体的相对效果,选择一种组合成免疫原性增强的更有效的肽混合物。Th/LHRH肽免疫原混合物比US 5795551的混合物中的任何个体肽更为有效。而且,携带来源于MVF Th(SEQ ID NO:1)和HbsAg Th(SEQ ID NOS:23-25)的混杂Th表位的个体构建体混合物在遗传多样性种群中提供了比具有来源于仅一种混杂Th表位的Th表位的肽组合物更广泛的应答。因此,组装了一种含有来源于MVF Th和HbsAg Th的本发明的肽混合物的肽组合物,并测试的该混合物的效果,并将其与含有混合物个体肽的组合物进行了比较。
用25μg剂量(总剂量)的表4所示的肽组合物对每组6或8只雄性大鼠免疫。混合物中的肽以等当量比例混合。用0.4%的明矾配制肽,在0和3周肌内给药。跟踪测试22周的血清睾酮水平,结果记录为每组动物总数中睾酮为阉割水平的动物数。这些结果在表4中显示。它们证明,与效果相对较低的佐剂一同配制的低剂量的肽组合物到第5周获得睾酮的阉割水平,该反应一直持续到第22周。而且,该肽混合物的表现明显优于任何一个含有个体肽的肽组合物。可以预见该混合物将比其它个体肽组合物表现改进的免疫原性,试验动物的数目更多更能代表真实种群。
实施例3
用于猪免疫阉割的LHRH肽混合物和制剂
一组试验动物显示对具有不同Th表位的肽免疫原混合物比对含有单独肽免疫原的组合物表现更广泛的应答性。然而,对于预防猪的公猪膻味,免疫强效LHRH肽免疫原效果必需足够强烈,以在大多数动物中诱导所需的应答,同时还必需能被肉食动物的应用所接受。重要的是没有对生长速率的直接不利影响,无残存的肽免疫原或佐剂遗留在肉食中或者导致畜体可鉴定部位的损伤。
为了评价本发明LHRH肽混合物的有用的免疫原性,在0.4%明矾、IFA、或ISA 206/DDA中配制的三种混合物给猪施用。ISA 206/DDA是一种水包油型乳剂,其中二甲基-二-十八烷酯溴化铵(DDA)以30mg/ml分散于MONTANIDEISA 206中(MONTANIDEISA 206是一种油状可代谢溶液,由Fairfield.NJ的SEPPIC Inc.提供)。然后将油悬浮液以1∶1的体积比在肽浓度被调整到0.5ml中制备物中含有所需剂量肽的水基肽溶液中乳化。
免疫方案如下:
动物: Yorkshire Hampshire杂交猪,雄性,3-4周龄,未阉割
组动物数: 2-3只动物/组
免疫原: SEQ ID NOS:57-58、71和75的等当量混合物
剂量: 0.5mL中400μg肽
佐剂: (1)0.4%明矾
(2)IFA,
(3)ISA 206/DDA
方案: 0、4、和13周或0、4周
途径: 肌内
通过分析研究过程全程采集的猪血清样品,监测肽免疫原制剂的效果,结果在图1-3中图示说明。分析包括如下述的用于确定与溶液中自身LHRH交叉反应的抗体是否存在的RIA,以及如实施例1所述用于确定睾酮的RIA。另外,用卡钳通过心悸测定了平均睾丸横截面积。
将用于抗-LHRH RIA的抗血清在1%牛血清白蛋白(BSA),pH 7.4中以1∶100的比例稀释。将等体积的稀释血清加到100μL在1%BSA中稀释的[125I]-LHRH(New England Nuclear Company,Boston,MA),使5.25pgLHRH约为15000cpm。使溶液在室温下保温过夜,结合LHRH的抗体用400μL25%聚乙二醇(MW 8000)的0.01M磷酸盐缓冲盐水(PBS),pH7.6和200μL5mg/ml牛γ-球蛋白的PBS沉淀。抗LHRH抗体的浓度表示为每升血清中被结合的碘处理LHRH的nM(1add等,1988,美国免疫学报道杂志,17:121-127)。
这三个分析的结果在图1-3中图示说明。施用免疫原的间隔在图的底部用箭头表示。各图中个体试验动物的确定由实心圆、三角、和方框表示。猪对所有三种制剂产生免疫应答,如抗-LHRH抗体的出现和睾酮的伴随抑制所示。
明矾制剂(图1)效果较差,产生低水平的抗体应答。该组的一个动物直到第11周一直没有获得睾酮的阉割水平,该组的总共两只动物没有表现睾丸的完全萎缩。明矾组的动物在第13周没有接受免疫,接着处理效果被逆转。
IFA组的动物(图2)表现较高水平的抗体应答,三只动物中的两只在第6周达到并维持睾酮的阉割水平。然而,到第13周施用加强剂量之后,三只动物中应答最低的猪没有产生应答,睾酮恢复到正常水平,未见睾丸萎缩。该组的两只应答动物在第23周实现睾丸的完全萎缩。
ISA 206/DDA组(图3)的两只猪表现高且相对均一水平的抗体应答。该组的睾酮的免疫阉割水平在第9周达到,稳定维持到第12周。两只动物均对第13周的增强量反应,维持睾酮的阉割水平。两只动物的睾丸在第23周已经检测不到。
因此,从ISA 206/DDA制剂得到的结果对于预防公猪膻味是最优选的。ISA 206/DDA制剂在两只动物中获得高且均一的效果。而且,该制剂与导致损伤的IFA制剂相比,更容易为猪接受,似乎因为IFA制剂不容易代谢。
实施例4
生长激素抑制素免疫原
本发明的免疫原可以单独或组合地用于诱导抗生长激素抑制素的抗体。生长激素抑制素是总肉体生长的一种主要抑制物。它是一种十四个氨基酸的环状肽激素(SEQ ID NO:80,表5),其结果在物种间是保守的。生长激素抑制素抑制一些胃肠道激素的释放,还抑制生长激素、胰岛素、和甲状腺激素的释放,由此影响动物吸收营养物的能力及随后利用这些营养物进行组织生长的能力。通过免疫中和生长激素抑制素已经显示刺激绵羊、山羊、鸡、和猪(Spencer,Dom Anim Endocr,1986,3:55;Spencer等,Reprod Nutr Develop,1987;27(2B):581;Laarveld等,加拿大动物学杂志(CanJ Anim Sci),1986,66:77),以及猫(Lawrence等,动物学杂志(J Anim Sci),1986,63(增刊):215)的生长。
除了刺激生长速率和使饲养时间减少20%(Spencer,1986;Spencer等,1987),抗生长激素抑制素的主动免疫还在食物的转化效率方面具有有益效果,即除了由于动物更快速生长节省食物之外,实际上在生长过程中,至少部分由于肠动力的改变,更有效地利用它们的食物(Fadlalla et a1.,JAnim Sci,1985,61:234)。该处理对畜体成分没有任何显著影响(Spencer等,1987),但指明,当杀死同重量的动物,处理动物可能少脂肪更瘦。将所有实验数据结合起来来看,抗生长激素抑制素的有效主动免疫(由产生抗-生长激素抑制素抗体所证明)是一种有力、安全、和有效的促进生长的工具(Spencer,1986)。
然后生长激素抑制素是一种短肽和一种自体抗原,其自身不具备免疫原性(参见表5)。然而,已有文献报道设计和实验了生长激素抑制素的几种免疫原形式。例如,将生长激素抑制素与蛋白质载体结合,以增强免疫效力。然而,蛋白质载体对于牧场动物的经济应用来说太昂贵。而且,生长激素抑制素的有效免疫依赖于载体如何与生长激素抑制素结合。在大多数情况下,用戊二醛作为偶联生长激素抑制素上赖氨酸残基和戊二醛的载体。在生长激素抑制素上用于偶联的两个赖氨酸存在于12-聚体功能环中。因此这些赖氨酸的结合物可能导致天然生长激素抑制素结构的显著丧失。结果降低了抗体对天然生长激素抑制素的交叉反应性。而且,使用蛋白质载体,主要免疫应答指向载体而不是生长激素抑制素(载体分子的质量远远大于生长激素抑制素分子的质量)。应用小肽载体结合物的免疫通常导致载体-诱导的免疫抑制(Schutz et al.,免疫学杂志,1985,135:2319)。因此,需要一种更适用于饲养场动物应用的增强免疫原性的不同方式。该疫苗应当便宜且能够刺激抗生长激素抑制素的早期强效免疫应答,并且应当避免载体诱导的抑制。
合成了表5所示的生长激素抑制素/Th表位肽免疫原,并对大鼠给药。如实施例1所述通过肽ELISA测定免疫效果。在一种待实验的肽免疫原(SEQ ID NO:80)中和在ELISA中作为固相底物应用环化生长激素抑制素。为了完成环化生长激素抑制素,将切除下来的肽溶解于15%DMSO的水溶液48小时,以促进链内二硫键的形成。
表5所示的结果,显然单独生长激素抑制素不具备免疫原性,而本发明的肽免疫原在接种宿主中诱导高效价生长激素抑制素-特异性抗体。产生的对具有Th表位(SEQ ID NOS:6、7、8和31)的SEQ ID NO:81-83、SEQ ID NO:87的抗-生长激素抑制素应答表明了Th表位的有效性。然而,抗体免疫原性效价的相关比较表明,Th表位连接在C-末端是优选的。具有Th表位SEQ ID NO:6、7、8的SEQ ID NO:84-86的结果表明,诱导出早期高水平抗体。表5的结果说明用人工Th/生长激素抑制素组合物免疫产生强效抗体应答,由此证实本发明的这些肽在促进饲养场动物生长方面的用途。
实施例5
预防HIV感染的肽组合物
含有本发明的理想化人工Th位点和与宿主细胞HIV受体/共受体复合物交叉反应的目标抗原位点的肽免疫原可以用于在免疫宿主中诱导抗该宿主细胞复合物的抗体。定位在宿主表达CD4的淋巴细胞表面的所述复合物包括与趋化因子受体区结合的CD4。该复合物是HIV进入T细胞的主要受体。针对该CD4复合物的抗体阻断HIV和其受体之间的相互作用,以及CD4-Ⅱ类和CD4-表达T细胞和其它活化T细胞之间的相互作用。因此,针对该复合物的抗体具有抗HIV-1、HIV-2、和SIV的愿代分离株的广泛中和活性,并参与CD4+细胞-介导的免疫应答的免疫抑制(WO97/46697)。
可以单独或组合配制与CD4复合物抗原位点有关的肽免疫原,用于通过主动免疫哺乳动物包括人产生高效价抗CD4复合物的血清抗体。这些抗体在预防和治疗免疫缺陷病毒感染以及治疗不期望的免疫应答例如抑制排斥、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、和牛皮癣方面有用。
用从CD4的CDR2-样结构域修饰出的序列作为目标抗原位点设计了一种人工Th表位/目标抗原位点肽免疫原。该修饰位点含有一种来自人CD4的CDR2-样结构域(按照Maddon等(细胞,1985;42:93)和Littman等(细胞,1988;55:54)的编号系统,氨基酸39-66)经如下修饰得到的肽序列:(1)在天然CD4序列39位的N-端侧插入一个半胱氨酸残基,(2)在其66位的C-端侧插入一个半胱氨酸残基,和(3)在插入的半胱氨酸之间形成一个二硫键,以产生一种环状结构。下列提供了CD4-CDR2优化和修饰(即,环化)目标位点的序列:1.Cys-Asn-Gln-Gly-Ser-Phe-Leu-Thr-Lys-Gly-Pro-Ser-Lys-Leu-Asn-Asp- Arg-Ala-Asp-Ser-Arg-Arg-Ser-Leu-Trp-Asp-Gln-Gly-Asn-Cys2.(SEQ ID NO:88)
为了完成环化,将修饰肽溶解于15%DMSO的水溶液保持48小时,以促进半胱氨酸之间链内二硫键的形成。将SEQ ID NO:84整合入肽免疫原:
(SEQ ID NO:6,7,8)-GG-(SEQ ID NO:88)
(SEQ ID NO:89-91)
将在ISA 206/DDA中配制的SEQ ID NO:85,在0、3、6周以100μg/剂量给豚鼠施用,评价免疫原性。如实施例1所述,通过肽ELISA测定免疫原性。环化目标抗原位点肽用作ELISA中的固相底物。标记的结合物特异于豚鼠IgG。通过获得的ELISA反应性表明六只豚鼠全部成功地被血清转化。意义重大的是发现SEQ ID NO:85具有高度免疫原性并在大动物中具有功能。
一种含有SEQ ID NO:85的免疫原性组合物在IFA中配制,在0、3、6周以300μg/剂量通过肌内注射给猪施用。测试了猪血清转化的和第8周收集的血清抗HIV-1原代分离株的中和活性。通过MT-2微平板中和分析,在HIV-1 VL135,一种B亚型的原代分离株上分析中和活性(Hanson等,临床微生物学杂志,1990;28:2030;WO 97/46697)。猪血清样品在1∶249稀释度时表现50%病毒中和作用,在1∶97稀释度时表现90%中和作用。因此,用本发明的肽免疫原组合物免疫大动物宿主产生结合含CD4的宿主细胞受体和中和HIV的抗体。
实施例6
治疗变态反应的肽组合物
提供了含有本发明的理想化人工Th位点,和与IgEε重链第三恒定区(CH3)上的效应位点交联反应的目标抗原位点的肽免疫原。该免疫原可以用于在免疫的宿主中诱导抗IgE效应位点的自动抗体。该IgE-CH3效应位点是从人IgEε重链CH3去的片段(氨基酸413-435)修饰而来的(Dorrington和Bennich,1978;41∶3)。它从天然IgE序列作如下修饰得到:(1)在413位N-末端插入一个半胱氨酸残基,(2)将天然IgE序列418位的半胱氨酸取代位丝氨酸,(3)在435位C-末端侧插入一个半胱氨酸,和(4)在N-末端和C-末端的半胱氨酸之间形成一个二硫键,以产生一个环状结构。通过该过程,人IgE的目标抗原位点被优化。3.Cys-Gly-Glu-Thr-Tyr-Gln-Ser-Arg-Val-Thr-His-Pro-His-4.Leu-Pro-Arg-Ala-Leu-Met-Arg-Ser-Thr-Thr-Lys-Cys
(SEQ ID NO:92)
对天然序列的氨基酸取代表示为黑体。结果表明诱导的多克隆抗体在接种宿主中对IgE的CH3效应位点具有特异性。它们防止通过IgE对巨细胞和嗜碱细胞的致敏作用,由此防止触发和激活巨细胞/嗜碱细胞,导致IgE合成的下调。而且,由表5所示的含有该目标抗原位点的肽诱导的抗体与人IgE交叉反应,这些抗体是安全且非致过敏性的。而且,该抗体不与结合高亲合细胞受体的IgE交联,诱导脱粒。与IgE-CH3抗原位点有关的肽结合物可以单独或组合配制,用于免疫包括人的哺乳动物,以产生高效价的血清抗体,其对于预防合治疗过敏症有用。
插入修饰的IgE-CH3目标位点(SEQ ID NO:92)的肽免疫原如表6 SEQID NOS:87-90所示。用这些肽免疫原以100μg/剂量0周在CFA中配制,3和6周在IFA中配制,肌内施用免疫每组3只豚鼠。作为比较,用肽/KLH载体蛋白质结合物以200μg/剂量同样方式施用,免疫一组2只动物。显示了第8周收集的血清样品的ELISA结果。在ELISA中,人IgE骨髓瘤蛋白质(American Biosystem,Inc.Cat.no.A113)用作固相免疫吸附剂。使用的程序与以前描述的基于肽的ELISA相同,除了使用IgE骨髓瘤作为固相免疫吸附剂。因此,结果证明与人IgE的交叉反应性。ELISA结果还证明,所有构建体均具有对人IgE的交叉反应性,具有免疫原性,本发明肽免疫原提供了优越的免疫原性。Inv区序列(SEQ ID NO:78)的整合增强了免疫原性,如SEQ ID NO:99比SEQ ID NO:98的增强的免疫原性所示。
为了在分析中检验抗-人IgE抗体的生物活性合安全性,制备了抗SEQID NO:98和99的豚鼠超免疫血清。方法如上所述,除了动物在第10周还接受增强剂量的IFA中的肽免疫原。纯化豚鼠IgG抗体,纯化的抗体通过过敏原-特异性IgE抑制人嗜碱细胞的致敏作用的能力如下确定。
通过蛋白A亲合色谱(ImmunoPure Immobilized Recomb Protein A,Pierce)从第8和12周收集的血清中纯化豚鼠IgG抗体。从用SEQ ID NOS:98、99免疫的动物中收集血清。将洗脱的抗体在25mM PIPES缓冲液、0.15M NaCl、pH 7.2中配置成标准浓度8mg/ml。从用无关肽免疫原免疫的豚鼠的浓缩血清中制备对照抗体制剂。这些抗体用于分析,测定IgE-介导的人嗜碱细胞的致敏作用的降低。从志愿者的静脉血通过Percoll密度梯度离心制备人嗜碱细胞(MacGlashan.J Allergy Clin Immunol,1993;91:605-615)。收集成带的白细胞,漂洗,重悬浮于0.1mL所述PAGCM缓冲液(MacGlashan,1993),除了用于悬浮细胞的PAGCM缓冲液用含44%D2O的水制备。用于分析的IgE是过敏原-特异性的,或者是人BPO-特异性IgE,或者是具有特异于HIV糖蛋白gpl20的移植可变区的嵌合人IgE。0.25μg/mL过敏原-特异性IgE与等体积纯化抗体(8mg/ml)在37℃预保温15分钟。总体积为0.14mL。将抗体混合物加入其中,保温20分钟,通过未复合IgE使嗜碱细胞致敏。然后通过加入过敏原,BPO21-HSA或所述的gp120多肽(MacGlashan,1993),刺激致敏。经过一段适当的保温时间后(通常为45分钟),从上清液中分离嗜碱细胞,通过自动荧光分光技术分析上清液中组胺含量(Siraganian,Anal Biochem,1974;57:383-394)。所有反应重复两次。从样品组胺减去组胺自发释放比总组胺减去组胺自发释放的比值计算组胺释放百分率。比较了实验抗体的组胺释放与非相关特异性对照抗体的组胺释放,并获得比值。(人嗜碱细胞的组胺释放分析由Donald W.MacGlashan博士,The Johns Hopkins University School ofMedicine,Johns Hopkins Asthma and Allergy Center,Baltimore在编码条件下友情操作)。对于分别在第8和12周取血纯化的抗体,位点特异性抗-IgE的组胺释放特异性抑制分别为61%和71%。
然后进一步测试这些主动诱导的多克隆抗体的安全性。测试它们能或不能交联受体-结合性IgE,以及在无过敏原的情况下诱导自发组胺释放。这些证实它们是否是非致敏性抗-IgE抗体。通过在无过敏原情况下,进行IgE-致敏的嗜碱细胞的直接攻击,测试豚鼠抗-SEQ ID NO:98制剂,评价其交联受体-结合IgE和诱导脱粒的能力。抗-SEQ IO NO:98的组胺释放等于供体细胞自发组胺释放的水平。基于该结果,可以推断出,对目标抗原位点,SEQ ID NO:98具有特异性的抗体,即SEQ ID NO:92是非致敏性的。
还评价了第12周抗-SEQ ID NO:98制剂的IgE-特异性,确定这些抗体的同种型特异性免疫抑制。通过ELISA比较了抗SEQ ID NO:98豚鼠抗体对人IgE和IgG的交叉反应性。描述了用于人IgE的方法。对于人IgGELISA,用人IgG作为固相免疫吸附剂。
用人IgE骨髓瘤以5μg/mL涂布IgE ELISA平板。对于IgG ELISA,用纯化的人IgG(Sigma试剂级人IgG)也以5μg/mL涂布平板。在两个ELISA中,以0.5和0.1μg/mL浓度测试纯化的豚鼠抗-SEQ ID NO:98的反应性。比较从对照豚鼠血清中纯化出来的抗体和“无抗体”对照的结果。在IgE上得到的抗-SEQ ID NO:98抗体的A490值在浓度为0.5μg/mL时为1.126,浓度为0.1μg/mL时为0.344。在IgG上得到的抗-SEQ ID NO:98的A490值等于对照抗体和背景值。这表明豚鼠抗-SEQ ID NO:98与人IgG之间没有交叉反应性。
本发明的肽免疫原组合物不诱导识别IgG的抗体,因此是同种型特异性的。因此,可以推断,用本发明的Th/IgE目标抗原位点免疫原的主动免疫诱导安全的非-致敏性抗-IgE抗体。抗体对于抑制IgE-介导的致敏作用是有效的,表现特异于同种性IgE抗体的免疫抑制潜力。
实施例7
预防口蹄疫疾病的肽组合物
含有本发明的理想化人工Th位点和与口蹄疫病毒(FMDV)VP1衣壳蛋白上“G-H环”交叉反应的目标抗原位点的肽免疫原,可以用于刺激抗FMDV的中和抗体。
口蹄疫病毒(FMD)是家畜最具重要经济重要性的疾病。偶蹄动物包括牛、猪、绵羊和山羊是易感动物。已经描述了七种不同的血清型:A、O、C、亚洲、和南非型SAT-1、2、和3,它们每一个又可以分为多种亚型。血清型A、O、和亚洲-1是最常见的。血清型A病毒最多变种,具有超过30种亚型。血清型之间没有交叉保护,所以从一种血清型的病毒感染复原或用一种病毒接种的动物仍然被其它六种血清型的病毒感染。而且,一种血清型种抗原变异程度显著,以至于抗一种亚型的的疫苗可能对同一血清型种另一种亚型不具有保护性(Brown,Vaccine,1992;10:1022-1026)。
对应属于所有七种FMDV血清型的分离体的VP1衣壳蛋白的141-160区(G-H环)的血清型-特异性肽已经表明诱导豚鼠保护水平的类型-特异性中和抗体(Grancis等,免疫学,1990;69:171-176)。显然该区含有同时携带病毒血清型特异性的主要免疫原性位点。用结合载体蛋白质KLH(匙孔帽贝血蓝蛋白)的合成肽初步观察了这些141-160VPl肽的免疫原性,该方法忽略了生产一种定义不明的合成免疫原的缺陷。然而,DiMarchi和Brook(美国专利No。4732971)推动了VP1合成免疫原的研究进展,其显示两种来自亚型O分离体的VP1序列,整合入一种200-213 Pro-Pro-Ser-141-158-Pro-Cys-Gly(SEQ ID NO:100)嵌合构建体,诱导保护牛抵抗攻击的抗体水平。然而,该作用的效果被该肽免疫原的低免疫原性和其窄血清型特异性所局限。时间应用需要一种具有少量肽免疫原即可对同种型和异种型接触均提供保护的疫苗制剂。
将优化了免疫原性和诱导广泛中和抗体能力的G-H环免疫决定位点作为目标抗原位点组合到本发明的肽免疫原种。该位点与病毒株A12FMDV VPl蛋白上的134-169位氨基酸一致(Robertson等,病毒学杂志,1985:54:651-660),同时在G-H环的任意一端延伸。目标位点进一步进行如下修饰:(1)用半胱氨酸取代134位的Asp和157位的Gln,(2)在取代的两个半胱氨酸之间形成二硫键,以产生一种环状结构,和(3)用选择亚型的相应VP1序列构建其SSAL。表7种列出的肽是FMDV VP1的优化目标抗原位点的示例。两种肽免疫原,SEQ ID NO:101和SEQ IDNO:102,是分别从FMDV血清型O和亚洲型病毒株编辑得到的SSAL目标抗原位点。将血清型O和亚洲型的目标抗原位点与本发明的Th表位(SEQ ID NO:31)偶联。还将Inv区序列(SEQ ID NO:78)整合到SEQID NO:102中。
合成这两种SSAL肽免疫原,用于超免疫三只Duncan Hartley豚鼠(雌性,9周,450gm,无病毒)组。0周用指示的合成构建体在CFA中乳化,或3和6周在IFA中乳化,以每剂量100μg接种每只动物。在0、5和10周对动物取血,用于测试。
从5和10周血样中得到血清样品,并集中各组血清样品。通过基于肽的ELISA,用具有中和表位(VP1 134-169)序列的肽作为固相免疫吸附剂,评价汇集血清对VP1中和表位的反应性。还确定了它们中和FMDV病毒株A1、A12Fp、AFL、A23、O-1JH、O-1P2、和亚洲型-1的能力。通过应用上述病毒株的等份液(10000 MPD50)观察在一系列增加输出病毒装载量上的中和,确定1∶100稀释度血清样品的病毒中和活性。结果如表7所示。进行的实验法(Morgan和Moore,Am J VetRes,1990,51:40-45),证明用本发明的肽抗原免疫提供在1∶100稀释度时,减少2.5Log10FMDV微噬斑。该结果还高度预测了抗FMDV感染的保护性免疫。
如表7所示,到第5周诱导出抗目标抗原位点的高抗-肽效价(>5Log10)。属于三种不同FMDV血清型(即A、O、亚洲型)的所有七个实验病毒株均观察到广泛和有效的中和作用,尽管这些病毒株和血清型之间存在广泛的变异。
这进一步证明本发明的人工Th表位刺激抗来源于外源病原体表位的有效抗体应答的效果。
实施例8
子孢子疟疾疫苗的肽组合物
提供了含有理想化人工Th位点和来自Plasmodium falcipamm的疟原虫(circumsporozoite)(CS)目标抗原,一种人疟疾寄生虫的肽免疫原。CS蛋白质是该寄生虫子孢子态的主要表面抗原。有关人、猿、和啮齿动物疟原虫的大量CS基因的免疫学研究和序列数据已经证明所有CS蛋白含有一种中心区,它由一系列串联重复序列构成,包括一种免疫决定簇B细胞表位的多种拷贝。在P.Falciparum中,重复表位由下式表示:
(Asn-Ala-Asn-Pro)n
(SEQ ID NO:103)
抗人疟疾寄生虫P.Falciparum和P.Vivax CS蛋白重复序列的抗体抑制子孢子侵染肝细胞,消除它们的感染力。因此,CS表位的重复序列曾是亚单位疫苗的目标抗原,用于各种人疟疾疫苗的研究(Nussenzweig等,免疫学进展(Adv.Immunol.)1989,45:283;Hoffman等,科学,1991,252:520)。然而,目前临床实验中的各种合成疟疾疫苗的一个缺点是它们的免疫原性低。因此,期望研制一种强效疟疾疫苗(Calvo-Calle等,免疫学杂志,1994,150:1403)。
为了克服与P.Falciparum CS蛋白重复序列有关的免疫原性问题,将表1所示的人工Th表位整合到CS肽免疫原中。例如,合成了肽构建体
(SEQ ID NOS:15,18)-εNLys-(Asn-Ala-Asn-Pro)4
(SEQ ID NOS:104,105),用作疫苗中的关键免疫原,诱导小动物,灵长动物(例如,狒狒)和人产生抗P.Falciparum子孢子的强效保护性抗体。
实施例9
预防和治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的肽组合物
胆甾烯基酯基运输蛋白(CETP)介导胆甾烯基酯从HDL向富含TG的脂蛋白例如VLDL和LDL的转移,同时介导从VLDL和LDL到TG的相互交换(Tall,国际医学杂志(JInternal Med),1995,237:5-12;Tall,脂类研究杂志(J Lipid Res),1993,34:1255;Hesler et al.,生物化学杂志(J BiolChem),1987,262:2275;Quig et al.,Ann Rev Nutr,1990,10:169)。CETP在调节与各种类型脂蛋白有关的胆甾烯基酯和甘油三酯的水平方面发挥重要作用。高CETP胆甾烯基酯转移活性与LDL-结合胆固醇和VLDL-结合胆固醇的增加水平有关,其随后与心血管病的增加的风险相关(参见,例如,Tato等,Arterioscler Thromb Vascular Biol,1995,15:112)。
从人血浆中分离出的CETP是一种具有476个氨基酸的疏水糖蛋白。编码人CETP的cDNA已经被克隆和测序(Drayna等,自然,1987,327:632)。已经制备出一种单克隆抗体TP2(以前被称为5C7),其完全抑制CETP的胆甾烯基酯和甘油三酯转移活性,以及在较小程度上,抑制磷酸酯转移活性(Hesler等,生物化学杂志,1988,263:5020)。TP2表位定位在人CETP羧基末端26个氨基酸,即从Arg45l到Ser476位的氨基酸(参见,Hesler等,1988):Arg Asp Gly Phe Leu Leu Leu Gln Met AspPhe Gly Phe Pro Glu His Leu Leu Val AspPhe Leu Gln Ser Leu Ser
(SEQ ID NO:106)
报道TP2在体外抑制人和兔CETP活性,在体内抑制兔CETP活性(Yenet al.,J Clin Invest,1989,83:2018)。对结合TP2的CETP区的进一步分析表明Phe463和Leu475之间的氨基酸
Phe Gly Phe Pro Glu His Leu Leu Val Asp Phe Leu Gln Ser Leu Ser
(SEQ ID NO:107)是TP2结合和中和CETP中性脂结合和转移活性所必需的(see,Wang et al.,JBiol Chem,1992,270:612)。
大量应用动物模型或人的体内研究表明CETP活性可以影响循环系统中含胆固醇-HDL的水平。增强的CETP胆甾烯基酯基转移活性可以导致HDL-C水平相对于LDLC和/或VLDLC水平降低,低HDL又与动脉粥样硬化的易感性增加有关。因此,开发控制CDTP活性的化合物和方法对于预防或治疗心血管疾病将会有利。
Rittershaus等WO 96/34888建议应用一种含有一种“普遍”或“广泛”免疫原性辅助T细胞表位,连接,优选共价连接,于一种B细胞表位部分例如参与CETP的中性脂结合或转移活性的人CETP的羧基末端部分中发现的一段B细胞表位部分的肽组合物。为了增强人CETP上功能位点,即人CETP的羧基末端氨基酸(SEQ ID NOS:96HE 97)及其肽类似物的免疫原性,合成了含有来自表1的人工Th表位和CETP目标抗原肽的抗原肽。这些肽抗原,如表8所示,用于在小动物、灵长动物和人中诱导抗CETP的抗体。抗-CETP抗体控制CETP活性。由此,CDTP抗原肽可能降低血浆中LDL-结合胆固醇的累积,为动脉粥样硬化和冠心病提供保护和治疗。
实施例10
肽组合物用作HIV疫苗成分用于诱导抗HIV的中和抗体
研制一种有效HIV-1疫苗的进展大部分通过测量诱导可测量病毒-特异性CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和中和抗体(一种保护性免疫应答的主要指标)的能力评价。在感染HIV-1或猿HIV(SHIV)的非人灵长动物中观察到抗感染保护性和中和Ab水平之间的强烈相关性。然而,在过去十年中,在制备中和抗体方面取得很少进展。部分问题是候选HIV-1疫苗产生的中和抗体应答非常弱。最近Montefiori等(AIDS研究和人类逆转录病毒,1999,15:689-698)的一篇题为“产生强效、广泛交叉反应性中和抗体的HIV1型疫苗的进展”文章提供了在研制HIV疫苗中遇到困难的技术发展现状的综述。
在增强抗HIV的中和抗体应答的努力中,我们着手于合成抗原的设计,目的在于诱导强效中和抗体。合成抗原应用特别设计的人工Th表位作为构建体的免疫刺激元件,其共价连接于HIV的中和B细胞表位(例如,Korber等,HIV分析免疫数据库,1997,第Ⅲ部分抗体结合位点)或中和mimetope(例如,Scala等,免疫学杂志1999,162:6155-6161),这些表位以前由单克隆抗体或多克隆抗体识别。
在HIV中和B细胞表位中,设计了一种含有HIV gp120的V3主要中和决定簇的优化框架的人工V3共有序列(SEQ ID NO:125)(Wang,C.Y.US5763160)。它们包括该框架中各氨基酸位置最长出现的氨基酸,基于来自亚型A到G的超过1000种HIV分离株的氨基酸序列,以及来源于HIV gp120/gp41区的线形或构想表位的序列(在本文中如表9和10中的SEQ ID NOS:125、126-129、148-153所示)分析而定。还合成了Scala等的中和mimetope,作为本发明的肽,SEQ ID NOS:136-147,如表9中所示。
表10中所示的本发明的免疫原性肽构建体是完全合成的,通过实施例1中描述的固相法合成。这些免疫原性肽构建体进一步说明了本发明的人工Th表位在HIV疫苗研制中的用途。
表10中的各肽可以由下式表示:(A)n-(Th)m-(B)o-(HIV B中和表位)-X或(HIV中和表位)-(B)o-(Th)m-(A)n-X。HIV中和表位包括SEQ ID NOS:125和130-135。免疫原性肽包括一种或多种来源于人工Th(如表1所示)的Th位点。本实施例的各肽在免疫元件之间具有Gly-Gly或(ε-N)Lys间隔区,但本发明的肽可以具有其它间隔区或没有间隔区。
这些实施例的肽可以包括一种任选的Inv免疫刺激位点(SEQ ID NO:27)。然而,应当理解本发明不限于应用Inv作为附加的免疫刺激元件。
如实施例1所述合成、切除、环化和纯化了表10所列的本发明的代表性肽构建体(SEQ ID NOS:148-153)。配置各种肽构建体,免疫小动物例如豚鼠,或大动物例如猪或狒狒,评价它们的免疫原性。将每种肽悬浮于0.5mL含有代表性乳剂或佐剂例如ISA51、ISA720、DDA或单磷酯酰脂类A(MPL)的液体中。用于豚鼠剂量为每种肽100μg,用于猪或狒狒为300μg,动物被肌内注射接种。
动物在0、3、6周如表10的具体说明接受注射。如实施例1所述通过B细胞表位肽ELISA评价初始免疫后5、8、10和11周的采集血样与目标位点的反应性,然后进一步如实施例5的详细描述测试它们中和HIV-1的能力。
所有被测试的肽均诱导强烈的针对相应目标肽的位点-指向交叉反应性,如在抗-B表位肽ELISA上的Log10效价大于4所示。从豚鼠和狒狒得到的免疫血清中也观察到HIV-1的中和作用。狒狒血清的该功能反应性如此显著,以至狒狒血清对人HIV的中和作用几乎是人系统。该结果是本发明肽构建体作为通过主动免疫预防和/或免疫治疗HIV感染的试剂的效果的强有力指标。
表1模型,原型,和人工理想化Th表位a.MVF Th和其衍生的Th表位
Th标识 | 氨基酸序列 | |
MVF Th | SEQ ID NO:1 | LSEIKGVIVHRLEGV |
SSAL1 Th1 | SEQ ID NO:2SEQ ID NO:3SEQ ID NO:4SEQ ID NO:5 | DLSDLKGL LLHK LDGLEI EIR I II R IE IV V V VV V VF F F FF F F |
SEQ ID NO:6SEQ ID NO:7SEQ ID NO:8 | ISEIKGVIVHKIEGIMT RT TRM TML L V | |
SEQ ID NO:6SEQ ID NO:9 | ISEIKGVIVHKIEGIT RT TR T | |
SEQ ID NO:10SEQ ID NO:11 | MSEIKGVIVHKLEGMLT MRT TRM TV | |
SEQ ID NO:6 | ISEIKGVIVHKIEGI | |
SEQ ID NO:12 | ITEIRTVIVTRIETI | |
SEQ ID NO:13 | MSEMKGVIVHKMEGM | |
SEQ ID NO:14 | LTEIRTVIVTRLETV | |
SEQ ID NO:15SEQ ID NO:16SEQ ID NO:17 | ISISEIKGVIVHKIEGILFMT RT TRM TML L V | |
SEQ ID NO:15SEQ ID NO:18 | ISISEIKGVIVHKIEGILFT RT TR T | |
SEQ ID NO:19SEQ ID NO:105 | ISLSEIKGVIVHKLEGMLFMT MRT TRM TV | |
SEQ ID NO:123SEQ ID NO:124 | ISLTEIRTVIVTRLETVLFI I I | |
SEQ ID NO:15 | ISISEIKGVIVHKIEGILF | |
SEQ ID NO:20 | ISITEIRTVIVTRIETILF | |
SEQ ID NO:21 | ISMSEMKGVIVHKMEGMLF | |
SEQ ID NO:22 | ISLTEIRTVIVTRLETVLF |
b.HBsAg Th,原型、和衍生物
Th标识 | 氨基酸序列 | |
HbsAg.Th | SEQ ID NO:23 | FFLLTRILTIPQSLD |
SEQ ID NO:24 | KKKFFLLTRILTIPQSLD | |
SEQ ID NO:25 | FFLLTRILTIPQSL | |
SSAL2 Th2 | SEQ ID NO:26SEQ ID NO 27SEQ ID NO:28SEQ ID NO:29SEQ ID NO:30 | KKKLFLLTKLLTLPQSLDRRRIKII RII I L IRVRVV VV V I VF FF FF F V FF |
SEQ ID NO:31 | KKKIITITRIITIITTID | |
SEQ ID NO:32 | KKKIITITRIITIITTI | |
SEQ ID NO:33 | KKKMMTMTRMITMITTID | |
SEQ ID NO:34 | FITMDTKFLLASTHIL | |
SEQ ID NO:35 | KKKFITMDTKFLLASTHIL |
表2LHRH肽的免疫原性a.MVF Th衍生物
SEQ IDNO: | 抗原肽的描述 | 制剂 | |||
阉割数 | 阉割数 | ||||
36 | (SEQ ID NO:1)-GG-(LHRH)a | 400 μg/剂量 IFA(0,3,6wpi) | 8/10 | 400 μg/剂量 明矾(0,3,6wpi) | 5/5 |
37383940 | (SEQ ID NO:2)-GG-(LHRH)a(SEQ ID NO:3)-GG-(LHRH)a(SEQ ID NO:4)-GG-(LHRH)a(SEQ ID NO:5)-GG-(LHRH)a | 400 μg/剂量IFA(0,3,6wpi) | 9/10 | 400 μg/剂量明矾(0,3,6wpi) | 2/5 |
414243 | (SEQ ID NO:6)-GG-(LHRH)a(SEQ ID NO:7)-GG-(LHRH)a(SEQ ID NO:8)-GG-(LHRH)a | 400μg/剂量)IFA(0,3,6wpi) | 6/6 | 25 μg/剂量明矾(0,3,6wpi) | 3/8 |
4144 | (SEQ ID NO:6)-GG-(LHRH)a(SEQ ID NO:9)-GG-(LHRH)a | N.D. | 25μg/剂量明矾(0,3,6wpi) | 1/6 | |
4546 | (Inv)b-GG-(SEQ ID NO:6)-GG-(LHRH)a(Inv)b-GG-(SEQ ID NO:9)-GG-(LHRH)a | N.D. | 25μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 5/5 | |
4748 | (SEQ ID NO:10)-GG-(LHRH)a(SEQ ID NO:11)-GG-(LHRH)a | 100μg/剂量IFA(0,3,6wpi) | 4/6 | 25μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 1/8 |
45 | (Inv)b-GG-(SEQ ID NO:6)-GG-(LHRH)a | N.D. | 25 μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 2/6 | |
49 | (SEQ ID NO:12)-GG-(LHRH)a | N.D. | 25μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 5/6 | |
50 | (SEQ ID NO:13)-GG-(LHRH)a | N.D. | 25μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 0/6 | |
51 | (SEQ ID NO:14)-GG-(LHRH)a | N.D. | 25μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 5/6 | |
52 | (Inv)b-GG-(SEQ ID NO:14)-GG-(LHRH)a | N.D. | 25μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 3/6 | |
535455 | (SEQ ID NO:15)-GG-(LHRH)a(SEQ ID NO:16)-GG-(LHRH)a(SEQ ID NO:17)-GG-(LHRH)a | N.D. | 25μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 4/8 | |
5356 | (SEQ ID NO:15)-GG-(LHRH)a(SEQ ID NO:18)-GG-(LHRH)a | N.D. | 25μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 6/6 | |
5758 | (Inv)b-GG-(SEQ ID NO:15)-GG-(LHRH)a(Inv)b-GG-(SEQ ID NO:18)-GG-(LHRH)a | N.D. | 25μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 6/6 | |
59 | (SEQ ID NO:19)-GG-(LHRH)a | 100μg/剂量 | 6/6 | 25μg/剂量 | 14/14 |
表2(续)
106 | (SEQ ID NO:105)-GG-(LHRH)a | IFA(0,3,6wpi) | 明矾(0,3 wpi) | ||
53 | (SEQ ID NO:15)-GG-(LHRH)a | N.D. | 25μg/剂量明矾(0,3wpi) | 1/6 | |
60 | (Inv)b-(SEQ ID NO:15)-GG-(LHRH)a | N.D. | 25μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 4/6 | |
61 | (SEQ ID NO:20)-GG-(LHRH)a | N.D. | 25μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 4/6 | |
62 | (Inv)b-GG-(SEQ ID NO:20)-GG-(LHRH)a | N.D. | 25μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 2/6 | |
63 | (Inv)-(SEQ ID NO:21)-GG-(LHRH)a | N.D. | 25μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 1/6 | |
64 | (SEQ ID NO:22)-GG-(LHRH)a | N.D. | 25μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 4/6 |
b. HBsAg Th衍生物
a LHRH=EHWSYGLRPG(SEQ ID NO:77)b INV=侵染素区(SEQ ID NO:78)c KLH=匙孔帽贝血蓝蛋白d 铰链间隔区=PPXPXP(SEQ ID NO:79)
SEQ IDNO: | 抗原肽的描述 | 制剂 | |||
阉割数 | 阉割数 | ||||
65 | (SEQ ID NO:23)-GG-(LHRH)a | 400μg/剂量IFA(0,3,6wpi) | 10/10 | 400μg/剂量明矾(0,3,6 wpi) | 0/5 |
6667686970 | (SEQ ID NO:26)-GG-(LHRH)a(SEQ ID NO:27)-GG-(LHRH)a(SEQ ID NO:28)-GG-(LHRH)a(SEQ ID NO:29)-GG-(LHRH)a(SEQ ID NO:30)-GG-(LHRH)a | 400μg/剂量IFA(0,3,6wpi) | 9/10 | 400μg/剂量明矾(0,3,6wpi) | 2/5 |
71 | (SEQ ID NO:31)-GG-(LHRH)a | N.D. | 25μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 8/8 | |
72 | (SEQ ID NO:32)-GG-(LHRH)a | N.D. | 25μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 4/6 | |
73 | (SEQ ID NO:33)-GG-(LHRH)a | 100μg/剂量IFA(0,3,6wpi) | 4/6 | 25μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 0/6 |
74 | (SEQ ID NO:34)-GG-(LHRH)a | 100μg/剂量IFA(0,3,6wpi) | 6/6 | 25μg/剂量明矾(0,3 wpl) | 5/8 |
75 | (Inv)b-GG-(SEQ ID NO:34)-GG-(LHRH)a | N.D. | 25μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 4/6 | |
76 | (SEQ ID NO:35)-GG-(LHRH)a | N.D. | 25μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 0/8 | |
KLHc-(LHRH)a | N.D. | 50μg/剂量明矾(0,3 wpi) | 2/8 |
表3特异于目标抗原位点的抗体的评价
a抗-LHRH效价>1:1000的动物数/接种的总动物数。ELISA肽是SEQID NO:77。b抗-Th反应性>0.100 A490的动物数/接种的总动物数。血清以1:100稀释,所有A490值为各Th肽的背景值。cELISA肽是两种肽:SEQ ID NOS:15和18的混合物。dELISA肽是SEQ ID NO:31.eELISA肽是SEQ ID NO:34.
SEQ ID NO: | LHRH反应性a | Th反应性b |
53和56 | 6/6 | 0/6c |
71 | 8/8 | 0/8d |
74 | 4/8 | O/8e |
表4包括混合物的人工Th/LHRH肽组合物的评价
a单独LHRH肽组合物或混合LHRH肽组合物在明矾中配置。免疫方案:25μg/剂量在0和3wpi。b免疫阉割动物数/组中动物总数。当血清睾酮值<0.1nmol/L至不可检测时,动物被记作免疫阉割
免疫原a | 0 wpi | 5 wpi | 8 wpi | 10wpi | 14wpi | 18wpi | 22wpi |
SEQ ID NO:64+明矾 | 0/8b | 3/8 | 8/8 | 8/8 | 7/8 | 5/8 | 3/8 |
SEQ ID NOS:57和58+明矾 | 0/6 | 6/6 | 6/6 | 6/6 | 6/6 | 6/6 | 6/6 |
SEQ IDNO:64+SEQ IDNOS:57和58+明矾 | 0/6 | 6/6 | 6/6 | 6/6 | 6/6 | 6/6 | 6/6 |
表5生长激素抑制素抗原肽的免疫原性
a生长激素抑制素的序列:AGCKNFFWKTFTSC(SEQ ID NO:80)b WPI=免疫后的周数。c 来自ELISA反应性动物的汇集血清的实验结果。
SEQ IDNO: | 抗原肽的描述 | 佐剂 | 免疫原性 | ||
WPIb | 应答n=4 | Log10ELISA效价c | |||
80 | 生长激素抑制素a | 0.4%明矾(0,2,4WPI) | 68 | 00 | -- |
81,82,83 | (SEQ ID NOS:6,7,8)-GG-(生长激素抑制素) | 0.4%明矾(0,3,6WPI) | 58 | 1/44/4 | 2.383.33 |
8 4,85,86 | (生长激素抑制素)-GG-(SEQ IDNOS:6,7,8) | 0.4%明矾(0,3,6WPI) | 58 | 3/44/4 | 3.243.12 |
87 | (SEQ ID NO:31)-GG-生长激素抑制素 | 0.4%明矾(0,3,6WPI) | 8 | 4/4 | 3.12 |
表6抗原肽的免疫原性
a修饰的IgE-CH3位点(SEQ ID NO:92)b该组动物的平均值c侵染素区肽(SEQ ID NO:78)d匙孔帽贝血蓝蛋白
SEQ ID NO: | 抗原肽的描述 | 免疫原性 | |
应答数 | Log10ELISAb | ||
93,94 | (SEQ ID NOS:15,18)-GG-(SEQ ID NO:92)a | 3/3 | 3.30 |
95,96,97 | (SEQ ID NOS:6,7,8)-GG-(SEQ ID NO:92)a | 3/3 | 3.32 |
98 | (SEQ ID NO:31)-GG-(SEQ ID NO:92)a | 3/3 | 2.35 |
99 | Invc-GG-(SEQ ID NO:31)-GG-(SEQ IDNO:92)a | 3/3 | 3.28 |
KLHd-(SEQ ID NO:92)a | 2/2 | 0.49 |
表7为改进免疫原性和拓宽FMDV中和作用的人工Th和SSAL目标抗原肽
a天然序列的T158取代为C。b天然序列的T134取代为C。c天然序列的R158取代为C。d来自ELISA-反应性动物的汇集血清的反应性。e用于中和分析血清稀释1∶100。
SEQ IDNO: | 目标抗原肽 | WPI | 应答的动物数(n=3) | Log10Anti-FMDV-VPldELISA效价 | 血清中和的Log10 of FMDV(MPD50)d,e | ||||||
A12FP | O-1(JH) | A-FL | O-1p2 | A-23 | Asia1 | A1 | |||||
101 | (SEQ ID NO:31)-GG-O完全SSAL[134-158(T→C)a-169],环化 | 5 | 3 | 5.158 | 3.0 | 4.5 | 2.0 | 5.0 | |||
1O | 3 | 2.5 | 4.5 | 6.0 | |||||||
102 | Inv-GG-(SEQ IDNO:31)-GG-AsiaSSAL[134(T→C)b-158(R→C)c-169],环化 | 5 | 3 | 5.256 | 3.0 | 4.5 | 2.0 | 4.5 | |||
10 | 3 | 1.0 | 3.0 | 2.5 |
表8CETP抗原肽
注:a =Phe Gly Phe Pro Lys His Leu Leu Val Asp PheLeu Gln Ser Leu Ser
SEQ ID NO | 抗原肽的描述 |
110,111 | (SEQ ID NOS:15,18)-εNLys-(SEQ ID NO:10 6) |
112,113 | (SEQ ID NOS:15,18)-εNLys-(SEQ ID NO:107) |
114 | (SEQ ID NO:31)-εNLys-(SEQ ID NO:107) |
115 | (SEQ ID NO:22)-εNLys-(SEQ ID NO:107) |
116,117 | (SEQ ID NO:15,18)-εNLys-(SEQ ID NO:108)a |
118,119 | (SEQ ID NO:15,18)-εNLys-(SEQ ID NO:10 9)b |
(SEQ ID NO:108)b = Leu Asp Gly Cys Leu Leu Leu Gln Met Asp Phe
Gly Phe Pro Lys His Leu Leu Val Asp Pihe Leu
Gln Ser Leu Ser
(SEQ ID NO:109)
表9
HIV中和表位的氨基酸序列(SEQ ID NO) | Th表位的描述 | 肽代码 | 代表性肽构建体的氨基酸序列 |
ESVEINCTRPNNNTRKSIRIGPGQAFYATGD(SEQ ID NO:125) | 简化MVF Th lib(SEQ ID No:15,18) | p2846b | ISISEIKGVIVHKIEGILF-(εN)K-ESVEINCTRPNNNTRKSIRIGPGQAFYATGDT RT TR T(SEQ ID NO:126,127) |
简化[I,L]MVF Th(SEQ ID No:110,111) | p2868b | ISLTEIRTVIVTRLETVLF--(εN)K-ESVEINCTRPNNNTRKSIRIGPGQAFYATGDI I I(SEQ ID NO:128,129) | |
KSSGKLISL(SEQ ID NO:130) | 简化MVF Th(SEQ ID No:15,18) | p2942 | KSSGKLISL-(εN)K-ISISEIKGVIVHKIEGILFT RT TR T(SEQ ID NO:136,137) |
CNGRLYCGP(SEQ ID NO:131) | 简化MVF Th(SEQ ID No:15,18) | p2937 | CNGRLYCGP-(εN)K-ISISEIKGVIVHKIEGILFT RT TR T(SEQ ID NO:138,139) |
(C)GTKLVCFAA(SEQ ID NO:132) | 简化MVF Th(SEQ ID No:15,18) | p2939 | (C)GTKLVCFAA-(εN)K-ISISEIKGVIVHKIEGILFT RT TR T(SEQ ID NO:140,141) |
KRIVIGPQT(SEQ ID NO:133) | 简化MVF Th(SEQ ID No:15,18) | p294 4 | KRIVIGPQT-(εN)K-ISISEIKGVIVHKIEGILFT RT TR T(SEQ ID NO:142,143) |
CAGGLTCSV(SEQ ID NO:134) | 简化MVF Th(SEQ ID No:15,18) | p2940 | CAGGLTCSV-(εN)K-ISISEIKGVIVHKIEGILFT RT TR T(SEQ ID NO:144,145) |
(C)SGRLYCHESW(SEQ ID NO:135) | 简化MVF Th(SEQ ID No:15,18) | p2941 | (C)SGRLYCHESW-(εN)K-ISISEIKGVIVHKIEGILFT RT TR T(SEQ ID NO:146,147) |
表10本发明的代表性肽的免疫原性
动物 | 组号 | 佐剂和免疫方案 | 肽代码 | 代表性肽构建体的描述 | WPI | 在目标抗原上的Log10ELISA效价 | 中和分析得到的血清效价(HIV-1 MN/H9) | |
50%抑制 | 90%抑制 | |||||||
豚鼠 | 1 | 水包油型乳剂(0,3,6 WPI) | 92846b(Seq IDNos.148,149) | Is(1,4,9 PALINDROMIC Th简化lib)LF-GG-"V3"所有共有序列 | 5 | 4.461 | 3972 | 425 |
8 | 4.383 | 10276 | 535 | |||||
10 | 4.245 | 4245 | 1006 | |||||
2 | 水包油型乳剂(0,3,6 WPI) | p2868(Seq IDNos.150,151) | lib[1,L]-(εN)K-"V3"所有共有序列 | 5 | 4.489 | 1198 | 206 | |
8 | 4.291 | 3295 | 1092 | |||||
10 | 4.239 | 4233 | 1147 | |||||
狒狒 | 1 | 水包油型乳剂(0,3,6 WPI) | p2868(Seq IDNos.150,151) | lib[1,L]-(εN)K-"V3"所有共有序列 | 8 | 4.375 | 948 | 152 |
11 | over | 23745 | 2811 |
序列表(1)一般资料:
(ⅰ)申请人:UNITED BIOMEDICAL INC.等
(ⅱ)发明名称:人工T辅助细胞表位作为合成肽免疫原的免疫刺激物
(ⅲ)序列数目:151
(ⅳ)通讯地址:
(A)地址:Morgan & Finnegan,L.L.P.
(B)街道:345 Park Avenue
(C)城市:New York
(D)州:NY
(E)国家:USA
(F)邮政编码:10154-0054
(ⅴ)计算机可读形式:
(A)媒体形式:软盘
(B)计算机:IBM PC兼容机
(C)操作系统:PC Windows
(D)软件:Word 97
(ⅵ)当前申请数据:
(A)申请号:待定
(B)申请日:16-JUNE-1999
(C)分类号:
(ⅶ)在先申请数据:
(A)申请号:09/100,412
(B)申请日:20-JUNE-1998
(ⅷ)代理机构/代理人资料:
(A)名称:Maria H.Lin
(B)注册号:29,323
(C)参考/案号:1151-4158PC1
(ⅸ)电讯资料:
(A)电话:212-758-4800
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(A)长度:28个氨基酸
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(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:37:Asp Leu Ser Asp Leu Lys Gly Leu Leu Leu His Lys1 5 10Leu Asp Gly Leu Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly
15 20Leu Arg Pro Gly25(2)SEQ ID NO:38的资料:
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(A)长度:28个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:38:Glu Ile Ser Glu Ile Arg Gly Ile Ile Ile His Arg1 5 10Ile Glu Gly Ile Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly
15 20Leu Arg Pro Gly25(2)SEQ ID NO:39的资料:
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(D)拓扑结构:线形(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:39:Asp Val Ser Asp Val Lys Gly Val Val Val His Lys1 5 10Val Asp Gly Val Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly
15 20Leu Arg Pro Gly25(2)SEQ ID NO:40的资料:
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(A)长度:28个氨基酸
(B)类型:氨基酸
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(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:40:Asp Phe Ser Asp Phe Lys Gly Phe Phe Phe His Lys1 5 10Phe Asp Gly Phe Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly
15 20Leu Arg Pro Gly25(2)SEQ ID NO:41的资料:
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(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:41:Ile Ser Glu Ile Lys Gly Val Ile Val His Lys Ile1 5 10Glu Gly Ile Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu
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(A)长度:27个氨基酸
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(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:42:Met Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr Arg Met1 5 10Glu Thr Met Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu
15 20Arg Pro Gly25(2)SEQ ID NO:43的资料:
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:27个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:43:Leu Ser Glu Ile Lys Gly Val Ile Val His Lys Leu1 5 10Glu Gly Val Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu
15 20Arg Pro Gly25(2)SEQ ID NO:44的资料:
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:27个氨基酸
(B)类型:氨基酸
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(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:44:Ile Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr Arg Ile1 5 10Glu Thr Ile Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu
15 20Arg Pro Gly25(2)SEQ ID NO:45的资料:
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:45个氨基酸
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(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:45:Thr Ala Lys Ser Lys Lys Phe Pro Ser Tyr Thr Ala1 5 10Thr Tyr Gln Phe Gly Gly Ile Ser Glu Ile Lys Gly
15 20Val Ile Val His Lys Ile Glu Gly Ile Gly Gly Glu25 30 35His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly
40 45(2)SEQ ID NO:46的资料:
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:45个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:46:Thr Ala Lys Ser Lys Lys Phe Pro Ser Tyr Thr Ala1 5 10Thr Tyr Gln Phe Gly Gly Ile Thr Glu Ile Arg Thr
15 20Val Ile Val Thr Arg Ile Glu Thr Ile Gly Gly Glu25 30 35His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly
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(ⅰ)序列特征:
(A)长度:27个氨基酸
(B)类型:氨基酸
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(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:47:Met Ser Glu Ile Lys Gly Val Ile Val His Lys Leu1 5 10Glu Gly Met Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu
15 20Arg Pro Gly25(2)SEQ ID NO:48的资料:
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:27个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:48:Leu Thr Glu Met Arg Thr Val Ile Val Thr Arg Met1 5 10Glu Thr Val Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu
15 20Arg Pro Gly25(2)SEQ ID NO:49的资料:
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:27个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:49:Ile Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr Arg Ile1 5 10Glu Thr Ile Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu
15 20Arg Pro Gly25(2)SEQ ID NO:50的资料:
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:27个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:50:Met Ser Glu Met Lys Gly Val Ile Val His Lys Met1 5 10Glu Gly Met Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu
15 20Arg Pro Gly25(2)SEQ ID NO:51的资料:
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:27个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:51:Leu Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr Arg Leu1 5 10Glu Thr Val Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu
15 20Arg Pro Gly25(2)SEQ ID NO:52的资料:
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:45个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:52:Thr Ala Lys Ser Lys Lys Phe Pro Ser Tyr Thr Ala1 5 10Thr Tyr Gln Phe Gly Gly Leu Thr Glu Ile Arg Thr
15 20Val Ile Val Thr Arg Leu Glu Thr Val Gly Gly Glu25 30 35His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly
40 45(2)SEQ ID NO:53的资料:
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:31个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:53:Ile Ser Ile Ser Glu Ile Lys Gly Val Ile Val His1 5 10Lys Ile Glu Gly Ile Leu Phe Gly Gly Glu His Trp
15 20Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly25 30(2)SEQ ID NO:54的资料:
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:31个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:54:Ile Ser Met Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr1 5 10Arg Met Glu Thr Met Leu Phe Gly Gly Glu His Trp
15 20Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly25 30(2)SEQ ID NO:55的资料:
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:31个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:55:Ile Ser Leu Ser Glu Ile Lys Gly Val Ile Val His1 5 10Lys Leu Glu Gly Val Leu Phe Gly Gly Glu His Trp
15 20Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly25 30(2)SEQ ID NO:56的资料:
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:31个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:56:Ile Ser Ile Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr1 5 10Arg Ile Glu Thr Ile Leu Phe Gly Gly Glu His Trp
15 20Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly25 30(2)SEQ ID NO:57的资料:
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:49个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:57:Thr Ala Lys Ser Lys Lys Phe Pro Ser Tyr Thr Ala1 5 10Thr Tyr Gln Phe Gly Gly Ile Ser Ile Ser Glu Ile
15 20Lys Gly Val Ile Val His Lys Ile Glu Gly Ile Leu25 30 35Phe Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro
40 45Gly(2)SEQ ID NO:58的资料:
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:49个氨基酸
(B)类型:氨基酸
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(ⅱ)分子类型:肽
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(ⅰ)序列特征:
(A)长度:56个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:101:Lys Lys Lys Ile Ile Thr Ile Thr Arg Ile Ile Thr1 5 10Ile Ile Thr Thr Ile Asp Gly Gly Cys Lys Tyr Gly
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(ⅰ)序列特征:
(A)长度:72个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:102Thr Ala Lys Ser Lys Lys Phe Pro Ser Tyr Thr Ala1 5 10Thr Tyr Gln Phe Gly Gly Lys Lys Lys Ile Ile Thr
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(ⅰ)序列特征:
(A)长度:4个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:103Asn Ala Asn Pro1(2)SEQ ID NO:104的资料
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:36个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:104Ile Ser Ile Ser Glu Ile Lys Gly Val Ile Val His1 5 10Lys Ile Glu Gly Ile Leu Phe Lys Asn Ala Asn Pro
15 20Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro25 30 35(2)SEQ ID NO:105的资料
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:36个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:105Ile Ser Ile Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr1 5 10Arg Ile Glu Thr Ile Leu Phe Lys Asn Ala Asn Pro
15 20Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro Asn Ala Asn Pro25 30 35(2)SEQ ID NO:106的资料
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:26个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:106Arg Asp Gly Phe Leu Leu Leu Gln Met Asp Phe Gly1 5 10Phe Pro Glu His Leu Leu Val Asp Phe Leu Gln Ser
15 20Leu Ser25(2)SEQ ID NO:107的资料
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:16个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:107Phe Gly Phe Pro Glu His Leu Leu Val Asp Phe Leu1 5 10Gln Ser Leu Ser
15(2)SEQ ID NO:108的资料
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:16个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
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(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:108Phe Gly Phe Pro Lys His Leu Leu Val Asp Phe Leu1 5 10Gln Ser Leu Ser
15(2)SEQ ID NO:109的资料(ⅰ)序列特征:
(A)长度:26个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:109Leu Asp Gly Cys Leu Leu Leu Gln Met Asp Phe Gly1 5 10Phe Pro Lys His Leu Leu Val Asp Phe Leu Gln Ser
15 20Leu Ser25(2)SEQ ID NO:110的资料
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:46个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:110Ile Ser Ile Ser Glu Ile Lys Gly Val Ile Val His1 5 10Lys Ile Glu Gly Ile Leu Phe Lys Arg Asp Gly Phe
15 20Leu Leu Leu Gln Met Asp Phe Gly Phe Pro Glu His25 30 35Leu Leu Val Asp Phe Leu Gln Ser Leu Ser
40 45(2)SEQ ID NO:111的资料
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:46个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:111Ile Ser Ile Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr1 5 10Arg Ile Glu Thr Ile Leu Phe Lys Arg Asp Gly Phe
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(ⅰ)序列特征:
(A)长度:36个氨基酸
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(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:112Ile Ser Ile Ser Glu Ile Lys Gly Val Ile Val His1 5 10Lys Ile Glu Gly Ile Leu Phe Lys Phe Gly Phe Pro
15 20Glu His Leu Leu Val Asp Phe Leu Gln Ser Leu Ser25 30 35(2)SEQ ID NO:113的资料
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:36个氨基酸
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(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:113Ile Ser Ile Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr1 5 10Arg Ile Glu Thr Ile Leu Phe Lys Phe Gly Phe Pro
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(ⅰ)序列特征:
(A)长度:35个氨基酸
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(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:114Lys Lys Lys Ile Ile Thr Ile Thr Arg Ile Ile Thr1 5 10Ile Ile Thr Thr Ile Asp Lys Phe Gly Phe Pro Glu
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(ⅰ)序列特征:
(A)长度:36个氨基酸
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(ⅰⅹ)特征:
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40 48Thr Gly Asp
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15 20Ile Asn Cys Thr Arg Pro Asn Asn Asn Thr Arg Lys25 30 35Ser Ile Arg Ile Gly Pro Gly Gln Ala Phe Tyr Ala
40 48Thr Gly Asp
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(A)长度:30个氨基酸
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(A)长度:29个氨基酸
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(A)名称/要点:修饰位点
(B)位置:10
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(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:143:Lys Arg Ile Val Ile Gly Pro Gln Thr Xaa Ile Ser1 5 10Ile Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr Arg Ile
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(ⅰ)序列特征:
(A)长度:31个氨基酸
(B)类型:氨基酸
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(ⅸ)特征:
(A)名称/要点:修饰位点
(B)位置:12
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(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:147:Cys Ser Gly Arg Leu Tyr Cys His Glu Ser Trp Xaa1 5 10Ile Ser Ile Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr
15 20Arg Ile Glu Gly Ile Leu Phe25 30(2)SEQ ID NO:148的资料:
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(A)长度:52个氨基酸
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(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:148:Ile Ser Ile Ser Glu Ile Lys Gly Val Ile Val His1 5 10Lys Ile Glu Gly Ile Leu Phe Gly Gly Glu Ser Val
15 20Glu Ile Asn Cys Thr Arg Pro Asn Asn Asn Thr Arg25 30 36Lys Ser Ile Arg Ile Gly Pro Gly Gln Ala Phe Tyr
40 45Ala Thr Gly Asp
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(A)长度:52个氨基酸
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15 20Glu Ile Asn Cys Thr Arg Pro Asn Asn Asn Thr Arg25 30 36Lys Ser Ile Arg Ile Gly Pro Gly Gln Ala Phe Tyr
40 45Ala Thr Gly Asp
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(ⅰ)序列特征:
(A)长度:50个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅸ)特征:
(A)名称/要点:修饰位点
(B)位置:20
(C)其它资料:/注=″(ε-N)Lys″
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:150:Ile Ser Leu Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr1 5 10Arg Leu Glu Thr Val Leu Phe Xaa Glu Ser Val Glu
15 20Ile Asn Cys Thr Arg Pro Asn Asn Asn Thr Arg Lys25 30 35Ser Ile Arg Ile Gly Pro Gly Gln Ala Phe Tyr Ala
40 48Thr Gly
50(2)SEQ ID NO:151的资料:
(ⅰ)序列特征:
(A)长度:50个氨基酸
(B)类型:氨基酸
(D)拓扑结构:线形
(ⅱ)分子类型:肽
(ⅸ)特征:
(A)名称/要点:修饰位点
(B)位置:20
(C)其它资料:/注=″(ε-N)Lys″
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:151:Ile Ser Ile Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr1 5 10Arg Ile Glu Thr Val Ile Phe Xaa Glu Ser Val Glu
15 20Ile Asn Cys Thr Arg Pro Asn Asn Asn Thr Arg Lys25 30 35Ser Ile Arg Ile Gly Pro Gly Gln Ala Phe Tyr Ala
40 48Thr Gly
50
Claims (33)
1.一种选自SEQ ID NOS:6-22,105,123,124,和31-35的T辅助细胞表位。
2.用于制备下式表示的肽免疫原的权利要求1的T辅助细胞表位:
(A)n-(目标抗原位点)-(B)o-(Th)m-X
或
(A)n-(Th)m-(B)o-(目标抗原位点)-X
或
(A)n-(B)o-(Th)m-(B)o-(目标抗原位点)-X
或
(目标抗原位点)-(B)o-(Th)m-(A)n-X
或
(Th)m-(B)o-(目标抗原位点)-(A)n-X
其中:
A是一种氨基酸或一种一般性免疫刺激序列,其中n大于1,各A可以相同或不同;
B选自氨基酸,-HCH(X)CH2SCH2CO-,-NHCH(X)CH2SCH2CO(ε-N)Lys-,-NHCH(X)CH2S-琥珀酰亚胺基(ε-N)Lys-,和-NHCH(X)CH2S-(琥珀酰亚胺基)-;
Th是一种选自SEQ ID NOS:6-22,105,31-35或其类似物的人工辅助T细胞表位;
“目标抗原位点”是一种B细胞表位,肽半抗原,或其免疫反应类似物;
X是氨基酸α-COOH或CONH2;
N为从1到约10;
M为从1到约4;和
o为从0到约10。
3.权利要求2的肽免疫原,其中免疫刺激序列是SEQ ID NO:78。
4.权利要求2的肽免疫原,其中B选自Gly-Gly,(ε-N)Lys,Pro-Pro-Xaa-Pro-Pro,-NHCH(X)CH2SCH2CO-,-NHCH(X)CH2SCH2CO(ε-N)Lys-,- NHCH(X)CH2S-琥珀酰亚胺基(ε-N)Lys-,和-NHCH(X)CH2S-(琥珀酰亚胺基)-。
5.权利要求2的肽免疫原,其中B是Gly-Gly。
6.权利要求2的肽免疫原,其中B是(ε-N)Lys。
7.权利要求1,2,3,4,5,或6的肽免疫原,其中目标抗原位点是Plasmodium falciparum的重复抗原:
(Asn-Ala-Asn-Pro)p
(SEQ ID NO:103)
8.权利要求7的肽免疫原,其中p=4。
9.权利要求7的肽免疫原,选自SEQ ID NOS:104和105。
10.按照权利要求1,2,3,4,5,或6的肽免疫原,其中目标抗原位点选自SEQ ID NO:106,107,108,109,和一种CETP表位。
11.按照权利要求10的肽免疫原,选自SEQ ID NOS:110-119。
12.按照权利要求1,2,3,4,5,或6的肽免疫原,其中目标抗原位点选自SEQ ID NOS:125,131,132,133,134,和135,一种HIV表位。
13.按照权利要求12的肽免疫原,选自SEQ ID NOS:126-129,136-151。
14.按照权利要求13的肽免疫原,选自SEQ ID NOS:148-151。
15.一种制备肽免疫原的方法,将一种T辅助细胞表位共价连接于一种选自抗原和肽半抗原的B细胞表位的目标抗原位点。
16.按照权利要求15的制备肽免疫原的方法,进一步将共价连接的T辅助细胞表位和目标抗原位点连接于一种免疫刺激序列。
17.按照权利要求16的制备肽免疫原的方法,其中免疫刺激序列是SEQ ID NO:78。
18.按照权利要求17的制备肽免疫原的方法,其中B选自Gly-Gly,(ε-N)Lys,Pro-Pro-Xaa-Pro-Pro,-NHCH(X)CH2SCH2CO-,-NHCH(X)CH2SCH2CO(ε-N)Lys-,-NHCH(X)CH2S-琥珀酰亚胺基(ε-N)Lys-,和-NHCH(X)CH2S-(琥珀酰亚胺基)-。
19.按照权利要求18的制备肽免疫原的方法,其中B是G1y-Gly。
20.按照权利要求19的制备肽免疫原的方法,其中B是(ε-N)Lys。
21.一种应用权利要求1的肽免疫原诱导T辅助细胞应答的方法。
22.一种应用权利要求2的肽免疫原诱导T辅助细胞应答的方法。
23.一种应用权利要求3的肽免疫原诱导T辅助细胞应答的方法。
24.一种应用权利要求4的肽免疫原诱导T辅助细胞应答的方法。
25.一种应用权利要求5的肽免疫原诱导T辅助细胞应答的方法。
26.一种应用权利要求6的肽免疫原诱导T辅助细胞应答的方法。
27.一种应用权利要求7的肽免疫原诱导T辅助细胞应答的方法。
28.一种应用权利要求8的肽免疫原诱导T辅助细胞应答的方法。
29.一种应用权利要求9的肽免疫原诱导T辅助细胞应答的方法。
30.一种应用权利要求10的肽免疫原诱导T辅助细胞应答的方法。
31.一种应用权利要求11的肽免疫原诱导T辅助细胞应答的方法。
32.一种应用权利要求12的肽免疫原诱导T辅助细胞应答的方法。
33.一种应用权利要求13的肽免疫原诱导T辅助细胞应答的方法。
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