CN1305473C - 含鲁比特康的注射用制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含鲁比特康(9-硝基-喜树碱)的注射用制剂，其包括鲁比特康和药用环糊精。本发明的制剂还可进一步包括助溶剂，pH调节剂和/或水溶剂注射用辅料。
Description
发明领域
本发明涉及一种含鲁比特康(9-硝基-喜树碱)的注射用制剂，其包括鲁比特康和药用环糊精。本发明的制剂还可进一步包括助溶剂，pH调节剂和/或水溶剂注射用辅料。
背景技术
鲁比特康是一种下式代表的已知抗癌化合物，其化学名称为9-硝基-喜树碱
由于鲁比特康是一种近乎水不溶性化合物，人们因此尝试将其通过注射途径给药。美国专利6,509,027中公开了一种含鲁比特康的注射用胶体溶液，该胶体溶液含直径0.05-10μm的固体微粒，微粒外包有0.3nm-3.0μm的薄膜，薄膜由两亲性类脂组成。但该注射用制剂不是真溶液，且制备需要较高的工艺条件及较昂贵的药用辅料。因此，开发含有鲁比特康的真溶液注射用制剂，降低制备成本，同时解决鲁比特康在制剂中的溶解性及稳定性问题具有十分重要的意义。
发明内容
本发明人经研究现已发现通过将鲁比特康与药用环糊精混合，可得到一种注射用含鲁比特康的制剂，鲁比特康在该制剂中有良好的溶解性和稳定性。
因此，本发明第一方面涉及一种含鲁比特康的注射用制剂，其包括鲁比特康和药用环糊精。
本发明再一方面涉及一种含鲁比特康的注射用制剂，其包括鲁比特康，助溶剂，药用环糊精，pH调节剂和/或注射用药用辅料。
本发明再一方面涉及含鲁比特康注射用制剂的制备方法，其包括将鲁比特康与药用环糊精混合。
本发明再一方面涉及含鲁比特康注射用制剂的制备方法，其包括
a)将药用环糊精与水和/或注射用药用辅料及pH调节剂混合形成溶液；
b)将鲁比特康与助溶剂混合形成溶液；
c)将a)和b)混合形成溶液；和/或
d)如果需要，将c)中溶液按常规冻干工艺冻干成粉针剂。
根据本发明，本发明的含鲁比特康的注射用制剂可是各种注射用剂型，其包括但不限于注射用水溶液(也可称水针剂)及(冻干)粉针剂。
根据本发明，本发明的含鲁比特康注射用制剂的pH为3.0-6.5范围，优选pH为3.0-5.0，更优选3.2-4.2。
根据本发明，本发明的含鲁比特康注射用制剂中鲁比特康在制剂中的含量为0.025重量％-0.1重量％，优选0.03重量％-0.07重量％。如按单位剂量计，则本发明含鲁比特康的单位剂量中含有鲁比特康0.3-3mg，优选0.5mg，1.0mg，1.5mg或2.0mg。
根据本发明，本发明的含鲁比特康注射用制剂的药用环糊精是指符合中国药典规定的任何药用环糊精，举例讲，如羟基-丙基-β-环糊精(今后缩写为HP-β-CD)。进一步讲，本发明中药用环糊精在制剂中的含量为10重量％-60重量％，优选25重量％-50重量％。
根据本发明，本发明的含鲁比特康注射用制剂的pH调节剂为无机酸或有机酸和/或其碱金属盐，其包括但不限于：磷酸，碳酸，柠檬酸，乳酸，富马酸，酒石酸，乙酸，葡萄糖酸，乳糖酸，山梨酸，琥珀酸，马来酸和/或它们的钠盐。
根据本发明，本发明的含鲁比特康注射用制剂的助溶剂为有助于鲁比特康溶解的任何溶剂，其包括但不限于二甲基亚砜，二氯甲烷或吐温80。
根据本发明，本发明的含鲁比特康注射用制剂的注射用药用辅料为中国药典中记载的任何注射用药用辅料，其包括但不限于水，氯化钠，甘露醇，或葡萄糖等。
具体实施方式
下面的实施例用来进一步说明本发明，但其不意味着对本发明的任何限制。
实施例1：含鲁比特康的粉针剂(冻干剂)及其制备
规格 1.0mg鲁比特康 按1000支计算
成份 量
鲁比特康 1.0g
HP-β-CD 3000g
注射用水 5700ml
柠檬酸、柠檬酸钠 适量
二甲基亚砜 适量
制备：
1)将3000g HP-β-CD加入5700ml水，搅拌至全溶，用适量柠檬酸、柠檬酸钠调PH值至3.2。
2)1.0g鲁比特康用适量的二甲基亚砜，适度加热溶解。
3)将2)加入1)中，继续搅拌30分钟。
4)过滤、分装、冻干、检验、包装。
实施例2 含鲁比特康的粉针剂(冻干剂)及其制备
规格 0.5mg鲁比特康 按1000支计算
成份 量
鲁比特康 0.5g
HP-β-CD 1500g
注射用水 4100ml
柠檬酸、柠檬酸钠 适量
二甲基亚砜 适量
1)将1500g HP-β-CD加入4100ml水搅拌至全溶，用适量磷酸二氢钠和磷酸氢二钠调PH值至3.8。
2)将0.5g鲁比特康用适量的二甲基亚砜，适度加热溶解。
3)将2)加入1)中，继续搅拌30分钟。
4)过滤、分装、冻干、检验、包装。
实施例3 含鲁比特康的粉针剂及其制备
规格 0.3mg鲁比特康 按1000支计算
原辅料名称 投料量
鲁比特康 0.3g
HP-β-CD 750g
注射用甘露醇水溶液 500ml(含甘露醇100g)
注射用水 4000ml
柠檬酸、柠檬酸钠 适量
二甲基亚砜 适量
a)750g HP-β-CD加入4000ml水及500ml注射用甘露醇水溶液搅拌至全溶，用适量磷酸二氢钠和磷酸氢二钠调PH值至3.4。
b)0.3g鲁比特康用适量的二甲基亚砜，适度加热溶解。
c)将2)加入1)中，继续搅拌30分钟。
d)过滤、分装、冻干、检验、包装。
实施例4 含鲁比特康的注射液及其制备
规格：1.0mg鲁比特康：10ml 按1000支计算
原辅料名称 投料量
鲁比特康 1.0g
HP-β-CD 3000g
注射用水 8200ml
柠檬酸、柠檬酸钠 适量
二甲基亚砜 适量
制备：
1)将3000g HP-β-CD加入8200ml水，搅拌至全溶，用适量柠檬酸、柠檬酸钠调PH值至3.4。
2)1.0g鲁比特康用适量的二甲基亚砜，适度加热溶解。
3)将2)加入1)中，继续搅拌30分钟。
4)过滤、分装、检验、包装。
实施例5 含鲁比特康的注射液及其制备
规格：0.5mg鲁比特康：5ml 按1000支计算
成份 量
鲁比特康 0.5g
HP-β-CD 1000g
注射用水 4400ml
柠檬酸、柠檬酸钠 适量
二甲基亚砜 适量
制备
1)1000g HP-β-CD加入4400ml水，搅拌至全溶，用适量柠檬酸、柠檬酸钠调PH值至3.3。
2)0.5g鲁比特康用适量的二甲基亚砜，适度加热溶解。
3)将2)加入1)中，继续搅拌30分钟。
2)过滤、分装、检验、包装。
实施例6 含鲁比特康的注射液及其制备
规格：0.3mg鲁比特康：5ml 按1000支计算
成份 量
鲁比特康 0.3g
HP-β-CD 500g
注射用水 4700ml
柠檬酸、柠檬酸钠 适量
二甲基亚砜 适量
制备：
1)500g HP-β-CD加入4700ml水，搅拌至全溶，用适量柠檬酸、柠檬酸钠调PH值至3.5。
2)0.3g鲁比特康用适量的二甲基亚砜，适度加热溶解。
3)将2)加入1)中，继续搅拌30分钟。
4)过滤、分装、检验、包装。
实施例7 实施例4制备的鲁比特康注射液的稳定性。
实施例4制剂的稳定性如表1所示。
表1 鲁比特康注射液影响因素稳定性试验结果
| 试验条件 | 时间(天) | 外观性状 | PH | 澄明度 | 鲁比特康含量标示量(％) |
| 0 | 黄色澄明液体 | 3.4 | 符合规定 | 99.2 | |
| 光照(4500LX) | 510 | 黄色澄明液体黄色澄明液体 | 3.63.5 | 符合规定符合规定 | 96.495.1 |
| 高温(60℃) | 510 | 黄色澄明液体黄色澄明液体 | 3.33.4 | 符合规定符合规定 | 100.2100.0 |
| 低温(4-8℃) | 510 | 黄色澄明液体黄色澄明液体 | 3.63.7 | 符合规定符合规定 | 99.799.9 |
实施例8 实施例1制剂的稳定性
实施例1的稳定性结果如表2所示
表2 鲁比特康冻干粉针影响因素稳定性试验结果
| 试验条件 | 时间(天) | 外观色泽 | PH | 澄明度 | 鲁比特康含量标示量(％) |
| 0 | 浅黄色疏松块状物 | 3.2 | 符合规定 | 100.4 | |
| 光照(4500LX) | 510 | 浅黄色疏松块状物浅黄色疏松块状物 | 3.13.0 | 符合规定符合规定 | 98.897.4 |
| 高温(40℃) | 510 | 浅黄色疏松块状物浅黄色疏松块状物 | 3.13.3 | 符合规定符合规定 | 99.599.2 |
| 高温(60℃) | 510 | 浅黄色疏松块状物浅黄色疏松块状物 | 3.43.3 | 符合规定符合规定 | 101.4100.5 |
实施例9 实施例4制剂的加速稳定性
实施例4的加速稳定性结果如表3所示
表3 鲁比特康注射液加速试验稳定性试验结果
| 时间(月) | 外观性状 | PH | 澄明度 | 鲁比特康含量标示量(％) |
| 0 | 黄色澄明液体 | 3.5 | 符合规定 | 99.2 |
| 1 | 黄色澄明液体 | 3.7 | 符合规定 | 99.8 |
| 2 | 黄色澄明液体 | 3.4 | 符合规定 | 100.1 |
| 3 | 黄色澄明液体 | 3.6 | 符合规定 | 99.5 |
实施例10 实施例1制剂的加速稳定性
实施例1制剂的加速稳定性结果如表4所示
表4 鲁比特康冻干粉针加速试验稳定性试验结果
| 时间(月) | 外观性状 | PH | 澄明度 | 鲁比特康含量标示量(％) |
| 0 | 浅黄色疏松块状物 | 3.1 | 符合规定 | 100.4 |
| 1 | 浅黄色疏松块状物 | 3.2 | 符合规定 | 99.2 |
| 2 | 浅黄色疏松块状物 | 3.0 | 符合规定 | 99.1 |
| 3 | 浅黄色疏松块状物 | 3.3 | 符合规定 | 99.8 |
表1-表4中所述“鲁比特康含量标示量(％)”是指稳定性试验后制剂中鲁比特康相对稳定性试验前制剂中鲁比特康的含量。
Claims (10)
1.注射用制剂，其包括鲁比特康、羟基-丙基-β-环糊精及助溶剂，pH调节剂和/或注射用辅料。
2.权利要求1的制剂，其中鲁比特康占制剂重为0.025-0.1％。
3.权利要求1的制剂，其中鲁比特康占制剂重为0.03-0.07％。
4.权利要求1-3的任一制剂，其中该制剂为注射液或冻干粉针剂。
5.权利要求4的制剂，其中该制剂的pH为3.0-6.5。
6.权利要求5的制剂，其中该制剂的pH为3.0-5.0。
7.权利要求6的制剂，其中该制剂为单位剂量形式，每单位剂量含0.3-3mg鲁比特康。
8.权利要求7的制剂，其中所述单位剂量含0.5mg，1mg，1.5mg或2mg鲁比特康。
9.权利要求8的制剂，其中pH调节剂选自磷酸，碳酸，柠檬酸，乳酸，富马酸，酒石酸，乙酸，葡萄糖酸，乳糖酸，山梨酸，琥珀酸，马来酸和/或它们的钠盐。
10.权利要求9的制剂，其中助溶剂选自二甲基亚砜，二氯甲烷或吐温80。
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