CN1298315C - 包衣片及其制备方法 - Google Patents

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CN1298315C CNB028253760A CN02825376A CN1298315C CN 1298315 C CN1298315 C CN 1298315C CN B028253760 A CNB028253760 A CN B028253760A CN 02825376 A CN02825376 A CN 02825376A CN 1298315 C CN1298315 C CN 1298315C
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Abstract

本发明提供表面平滑性高的包衣片，它是这样制备的，在导致热膨胀性没有完全损害的条件下预加热包含吸湿性聚合物作为主要组分的未包衣片，再在涂敷包衣溶液的同时或之后加热药片以便进一步热膨胀，由此使在包衣早期阶段变为粗糙的片剂表面平滑。在通过包涂包含吸湿性聚合物的未包衣片而形成包衣片的情况下，包衣溶液扩散开来，同时湿润未包衣片的整个表面，从而降低药片的表面强度。其结果是，未包衣片的表面在包衣早期阶段变为粗糙，从而破坏包衣片的外观，或者包衣膜厚度变为不均匀。这些问题都能够被上述方法所克服。

Description

包衣片及其制备方法
技术领域
本发明涉及制备包衣片的方法，确切为膜衣片，它含有吸水性聚合物作为主要成分。本发明还涉及由所述方法制备的包衣片。
背景技术
包涂含有吸水性聚合物作为主要组分的药片的常规的已知方法包括膜包衣、糖包衣等。按照膜包衣方法的一个实例，向从结合有一定量水的阴离子交换树脂压制成的药片包涂含有羟丙基纤维素的包衣流体等(日本专利未决公开No.157325/1994)。已知还有这样一种方法，向包含阴离子交换树脂的药片涂敷羟丙基甲基纤维素包衣，向该树脂加入了14-20wt％的水和不超过2wt％的二氧化硅(日本专利未决公开No.97330/1995)。不过，由于需要在所要包衣的药片中结合有一定量的水，由这些方法包衣的药片面临硬度下降的问题。
在另一种已知方法中，向从没有加入水的阴离子交换树脂与二氧化硅和结晶纤维素的混合物压制成的药片喷涂含有羟丙基甲基纤维素等的包衣流体(日本专利未决公开No.202732/1997和114661/1998)。至于含有吸水性聚合物(聚烯丙胺类聚合物)的药片，日本专利未决公开No.330269/1998(国际公报WO 98/44933)和国际公报WO 00/22008给出了教导；这些专利声称，药片可以是膜衣的，后者专利指出了利用商业包衣机制备膜衣片的实例。
不过，如果借助上述方法包涂吸水性聚合物、例如聚烯丙胺类聚合物的药片，那么成膜剂的溶液随着它湿润每片的整个表面而扩散开来，药片的表面强度降低；因此，药片在包衣的最初阶段获得粗糙的表面，有破损，膜厚度的一致性丧失；其结果是，膜的所需特征不能保证。
本发明的目的因此是提供制备包衣片的方法，确切为膜衣片，它使用吸水性聚合物作为主要组分，并且表现高度的药片表面平滑性，以及一致的包衣。本发明的另一目的是提供表现高度药片表面平滑性的包衣片。
发明的公开
为了达到所声称的目的，本发明人进行了广泛的研究。其结果是，他们发现通过在导致片剂受热膨胀能力没有完全丧失的条件下(也就是在至少一部分药片受热膨胀的能力保留完整的条件下)预加热含有至少50％吸水性聚合物的待包衣片，然后在涂敷包衣流体的同时或者之后允许被加热的药片受热膨胀，能够修复任何已经在包衣的最初阶段引入药片的表面粗糙性。在这一发现的基础上完成了本发明。
附图的简要说明
图1是显示由实施例1所制备的待包衣片在不同温度下厚度增加的时间过程的图形；
图2是显示由实施例1所制备的待包衣片受热而厚度增加的时间过程(含有5.5wt％水)的图形；
图3是显示由实施例2所制备的待包衣片受热而厚度增加的时间过程(含有3.0wt％水)的图形；
图4是显示由实施例2所制备的待包衣片受热而厚度增加的时间过程(含有3.8wt％水)的图形；
图5是显示由实施例3所制备的待包衣片受热而厚度增加的时间过程(含有8.0wt％水)的图形；
图6是显示由实施例4所制备的包衣片顶部的照片；
图7是显示由实施例4所制备的包衣片侧面的照片；
图8是显示由实施例5所制备的包衣片顶部的照片；
图9是显示由对比例1所制备的包衣片顶部的照片；
图10是显示由对比例1所制备的包衣片侧面的照片。
本发明方法适用于含有至少50wt％吸水性聚合物的待包衣片。这类药片具有受热膨胀的能力，但是如果进行彻底加热，那么这种固有能力完全丧失。因此，本发明涉及制备含有吸水性聚合物作为主要成分的包衣片的方法，该方法包含在导致片剂受热膨胀能力没有完全丧失的条件下(也就是在至少一部分药片受热膨胀的能力保留完整的条件下)预加热含有至少50％吸水性聚合物的药片，然后在涂敷包衣流体的同时或者之后将药片保持在使它们完全膨胀的条件下，由此恢复所述药片的表面状态。
本发明还涉及由这种方法制备的包衣片。
本发明中，可以采用任何通常用于包涂药片的已知包衣技术，例如膜包衣和糖包衣，膜包衣是优选的。因而，膜衣片是可以在本发明中制备的包衣片的优选实例。
本发明中，术语“吸水性聚合物”表示这样一种聚合物，在室温(22-28℃)和50％相对湿度下放置一周内获得至少10wt％的含水量。
这类吸水性聚合物的实例包括：含有丙烯酸的聚合物(丙烯酸-乙烯醇聚合物)；含有甲基丙烯酸的聚合物；含有丙烯酰胺的聚合物；含有烯丙胺的聚合物；含有羧甲基纤维素的聚合物。还包括这些聚合物的盐、皂化产物和水解产物。上面所列举的聚合物不仅涵盖均聚物，而且涵盖它们的共聚物或者各单体与可共聚的其他单体的共聚物或单体能够被接枝聚合的聚合物。这些共聚物可以是无规聚合物、嵌段聚合物或接枝聚合物。还涵盖交联聚合物，它们是利用各种交联剂借助常规技术制备的。
可以使用各种交联剂，例如多烯丙基、多乙烯基、聚环氧化物、卤代环氧化物、多元醇、多元胺和羟基乙烯基等。
可共聚的其他单体例如包括烷基(甲基)丙烯酸酯，例如羟乙基(甲基)丙烯酸酯、(甲氧基)聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甘油(甲基)丙烯酸酯和葡糖基乙基(甲基)丙烯酸酯；丙烯酰胺化合物，例如N，N-二甲基丙烯酰胺和丙烯酰胺；羧酸化合物，例如马来酸或其金属盐和衣康酸或其金属盐；磺酸化合物，例如2-丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸或其金属盐、乙烯基磺酸或其金属盐和苯乙烯磺酸或其金属盐；和N-乙烯基吡咯烷酮。
(甲基)丙烯酸能够被接枝聚合的聚合物可以例如亲水性多糖，例如淀粉、角叉菜胶、琼脂糖、羧甲基纤维素等。
典型的交联剂列举如下：
多烯丙基：多烯丙基化合物例如N，N-二烯丙基丙烯酰胺与N，N-二烯丙基甲基丙烯酰胺(它们统称为“N，N-二烯丙基(甲基)丙烯酰胺”，下同)、二烯丙胺、二烯丙基甲基丙烯酰胺、二烯丙基邻苯二甲酸酯和二烯丙基马来酸酯；
多乙烯基：多乙烯基化合物例如二乙烯基苯、N，N’-亚甲基双(甲基)丙烯酰胺、乙二醇二(甲基)丙烯酸酯与聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯(二者统称为“(聚)乙二醇二(甲基)丙烯酸酯”，下同)、(聚)丙二醇二(甲基)丙烯酸酯和三羟甲基丙烷三丙烯酸酯；
聚环氧化物：聚环氧化合物例如(聚)乙二醇二环氧甘油醚、(聚)丙二醇二环氧甘油醚、甘油-1，3-二环氧甘油醚、三羟甲基丙烷三环氧甘油醚和(聚)甘油聚缩水甘油醚；
卤代环氧化物：表氯醇、α-甲基氯醇等；
多元醇：(聚)甘油、(聚)乙二醇、三羟甲基丙烷、季戊四醇等；
多元胺：乙二胺等。
用在本发明中的吸水性聚合物优选地是聚烯丙胺类高吸水性聚合物，通过与表氯醇交联使聚烯丙胺聚合所制备的高吸水性聚合物是更优选的；特别优选的是由下列通式(1)代表的高吸水性聚合物
Figure C0282537600061
[其中(a+b)∶c摩尔比为45∶1-2∶1，m是整数]。由式(1)代表的高吸水性聚合物例如可以借助国际专利公报No.504782(国际公报WO 95/05184)和国际公报WO 00/22008所述方法加以制备。
还可以有利地使用下列聚合物(2)-(9)作为本发明中的吸水性聚合物。
聚合物(2)是以具有由下式代表的重复单元为特征的聚合物
Figure C0282537600071
或其共聚物，其中n是整数，每个R独立地是H或低级烷基(例如含有1至5个碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5个碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12个碳原子的芳基(例如苯基和萘基))。
聚合物(3)是以具有由下式代表的重复单元为特征的聚合物
或其共聚物，其中n是整数，每个R独立地是H或低级烷基(例如含有1至5个碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5个碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12个碳原子的芳基(例如苯基和萘基))，每个X-是可置换的带负电抗衡离子。
上述聚合物(3)的共聚物的一个实例是以具有由下式代表的第一重复单元为特征的聚合物(聚合物(4))
[其中n是整数，每个R独立地是H或低级烷基(例如含有1至5个碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5个碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12个碳原子的芳基(例如苯基和萘基))，每个X-是可置换的带负电抗衡离子]，进一步以具有由下式代表的第二重复单元为特征
[其中每个n独立地是整数，每个R独立地是H或低级烷基(例如含有1至5个碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5个碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12个碳原子的芳基(例如苯基和萘基))]。
聚合物(5)是以具有由下式代表的重复单元为特征的聚合物
Figure C0282537600082
或其共聚物，其中n是整数，R是H或低级烷基(例如含有1至5个碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5个碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12个碳原子的芳基(例如苯基和萘基))。
上述聚合物(3)的共聚物的另一个实例是以具有由下式代表的第一重复单元为特征的聚合物(聚合物(6))
Figure C0282537600083
[其中n是整数，R是H或低级烷基(例如含有1至5个碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5个碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12个碳原子的芳基(例如苯基和萘基))]，进一步以具有由下式代表的第二重复单元为特征
Figure C0282537600091
[其中每个n独立地是整数，R是H或低级烷基(例如含有1至5个碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5个碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12个碳原子的芳基(例如苯基和萘基))]。
聚合物(7)是以具有由下式代表的重复单元为特征的聚合物
Figure C0282537600092
或其共聚物，其中n是整数，每个R1和R2独立地是H或低级烷基(例如含有1至5个碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5个碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12个碳原子的芳基(例如苯基和萘基))，每个X-是可置换的带负电抗衡离子。
上述聚合物(7)的优选实例是这样的聚合物，其中R1和R2至少有一个是氢。
聚合物(8)是以具有由下式代表的重复单元为特征的聚合物
或其共聚物，其中n是整数，每个R1和R2独立地是H或含有1至20个碳原子的烷基、烷基氨基(例如含有1至5个碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或含有1至12个原子的芳基(例如含有1至12个碳原子的芳基(例如苯基和萘基))。
聚合物(9)是以具有由下式代表的重复单元为特征的聚合物
或其共聚物，其中n是整数，每个R1、R2和R3独立地是H或含有1至20个碳原子的烷基、烷基氨基(例如含有1至5个碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或含有1至12个原子的芳基(例如含有1至12个碳原子的芳基(例如苯基和萘基))，每个X-是可置换的带负电抗衡离子。
在上面所定义的聚合物中，带负电的抗衡离子可以是有机离子、无机离子或其组合。适合用在本发明中的无机离子有卤化物(尤其是氯化物)、磷酸盐、亚磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢氧化物、硝酸盐、过硫酸盐、亚硫酸盐和硫化物的离子。优选的有机离子有乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、枸橼酸盐、枸橼酸二氢盐、枸橼酸一氢盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、牛磺胆酸盐、甘胆酸盐和胆酸盐的离子。
术语“高吸水性聚合物”表示这样一种聚合物，每1g吸收至少10ml水，转变为非流体凝胶，并且表现强大的保水作用，即使施加轻微的压力也不会允许所吸收的水流失。高吸水性聚合物可以例如作为吸水性聚合物实例已经给出的聚合物。
按照本发明所要包衣的药片含有至少50wt％的吸水性聚合物。吸水性聚合物的含量优选为药片总重量的至少70wt％，更优选至少80wt％。
含有至少50wt％吸水性聚合物的由本发明包衣的药片可以借助常规方法制备，例如直接或间接的粉末压片。在片剂制备中，可以从各种常用添加剂中选择适合的添加剂，例如赋形剂、崩解剂、流化剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、香料等，将以对发明目的无害的量掺入。
流化剂的掺入量优选地不超过所要包衣药片总重量的20wt％。粘合剂的掺入量优选地不超过所要包衣药片总重量的20wt％。润滑剂的掺入量优选地不超过所要包衣药片总重量的1wt％。
赋形剂的实例包括如下：纤维素或纤维素衍生物，例如结晶纤维素和低取代度的羟丙基纤维素；淀粉或淀粉衍生物，例如玉米淀粉和糊精；糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖和D-甘露糖醇；和无机赋形剂，例如干燥的氢氧化铝凝胶、沉淀的碳酸钙、合成的硅酸铝、铝酸偏硅酸镁、轻质硅酸酐和磷酸氢钾。
粘合剂的实例包括如下：纤维素或纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素、低取代度的羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基乙基纤维素；淀粉，例如玉米淀粉和α-淀粉；淀粉衍生物，例如羟丙基淀粉；支链淀粉；聚(乙烯醇)；聚乙烯吡咯烷酮；阿拉伯胶；明胶；和黄蓍胶。
崩解剂的实例包括如下：纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素或其钠或钙盐和交联羧甲基纤维素；淀粉或淀粉衍生物，例如小麦淀粉和羧甲基淀粉钠；和藻酸钠。
示范性流化促进剂包括硬化油、聚氧乙烯硬化蓖麻油、硬脂酸聚烃氧基酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚山梨醇酯、无水山梨醇的脂肪酸酯(例如脱水山梨醇倍半油酸酯)、甘油单硬脂酸酯、聚乙二醇月桂酸酯等。
润滑剂的实例包括如下：高级脂肪酸和它们的金属盐，例如硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酸钙；滑石；十二烷基硫酸钠；蔗糖脂肪酸酯；和胶体二氧化硅。
含有至少50wt％吸水性聚合物的由本发明包衣的药片可以这样制备，将各成分混合，再压制该混合物。可以用在本发明中的片剂制备方法不限于任何特定的方式，可以有利地采取已知的方法，包括直接粉末压片、半直接粉末压片、干法造粒压片和湿法造粒压片。
含有至少50wt％吸水性聚合物的由本发明包衣的药片优选地含有10wt％以下的水，目的是在导致片剂受热膨胀能力没有完全丧失的条件下预加热它们。
具体而言，含有至少50wt％吸水性聚合物的由本发明包衣的药片例如可以按照日本专利未决公开No.330269/1998(国际公报WO98/44933)和国际公报WO 00/22008所述方法加以制备。
能够在本发明中用于包涂药片的包衣不限于任何特定的方式，任何按照惯例用于包涂药片的包衣都是适用的。例如，膜包衣可以这样制备，将膜基质溶于溶剂纯净水，将润滑剂、遮光剂、色素等分散或者掺入在溶液中，使固体与水混合。
用在本发明中的包衣可以含有各种添加剂作为固体成分，例如增塑剂、润滑剂、遮光剂、色素等。这些固体成分的浓度通常为1-20wt％。
在上述包衣中可以使用普遍加入的膜基质，根据特定的片剂客体，可以适当地选择胃膜包衣基质或者肠或持续释放膜包衣基质等。
胃膜包衣基质的实例包括如下：纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；合成的聚合物，例如聚(乙烯醇缩乙醛)二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物e(Eudragit E(商标)，RohmPharma)和聚乙烯吡咯烷酮；糊精；支链淀粉；玉米醇溶蛋白；藻酸钠；明胶；和蔗糖。
肠或持续释放膜包衣基质的实例包括如下：纤维素衍生物，例如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素和纤维素乙酸邻苯二甲酸酯；丙烯酸类聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物L或LD(Eudragit L，L-30D55(商标)，RohmPharma)和氨基烷基丙烯酸酯共聚物RS(Eudragit RS(商标)，RohmPharma)；和天然产物，例如紫胶。
这些膜基质可以单独使用或者两种或多种混合使用。其中，纤维素衍生物是优选的，羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素是更优选的。膜基质的用量不必限于任何特定的值，相对膜层而言可以使用至少50wt％。
可以用在上述包衣中的增塑剂的实例包括聚乙二醇、枸橼酸三乙酯、甘油三乙酸酯、中链脂肪酸甘油三酯和甘油。增塑剂的用量通常少于包衣流体总固体含量的50wt％。
可以用在上述包衣中的润滑剂的实例包括滑石、硬脂酸、硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯。润滑剂的加入量通常少于包衣流体总固体含量的50wt％。
可以用在上述包衣中的遮光剂或色素的实例包括氧化的金属，例如氧化钛、黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁与黑色三氧化二铁、和焦油类色素。遮光剂或色素的加入量通常少于包衣流体总固体含量的50wt％。
用在本发明中的涂敷包衣流体的方法不限于任何特定的方式，可以有利地采用已知方法；优选地，利用商业化包衣设备喷涂药片。包衣流体的涂敷值也不限于任何特定的值，优选为包衣量是所要包衣的药片的1-10wt％。
在向药片包涂上述限定量包衣以修复任何在包衣最初阶段引入药片的表面粗糙性之后，如果确保了令人满意的强度(在膜包衣的情况下为膜的强度)，那么随后可以按照通常方式涂敷相同或不同的包衣流体。
在本发明的制备方法中，包衣可以这样进行，在导致片剂受热膨胀能力没有完全丧失的条件下(也就是在至少一部分药片受热膨胀的能力保留完整的条件下)预加热含有至少50％上述吸水性聚合物的药片，然后在涂敷包衣流体的同时或者之后将药片保持在使它们完全膨胀的条件下。本文所用的术语“受热膨胀”表示热量诱发的药片变形，伴有厚度的增加。
通过测量热量诱发的(待包衣)片剂厚度增加，可以确定上述导致片剂受热膨胀能力没有完全丧失的条件和随后使药片完全膨胀的条件。热量诱发的片剂厚度增加的量可以这样测定，将药片保持在指定温度下(例如30℃、40℃、50℃、60℃、70℃和80℃)，按指定时间间隔(例如5分钟或10分钟间隔)测量片剂厚度，再将结果与最初片剂厚度比较。
使药片完全膨胀的条件是这样的条件，所测量的片剂厚度增加量达到最大，并且需要为涂敷包衣流体之时或已经涂敷之后的时间或者这两个时间设置适当的温度。具体而言，有关的条件是这样的，在保持在这类条件下达指定时间阶段时所出现的片剂厚度增加是所要包衣的片剂厚度的至少0.5％，优选为至少2.5％，更优选为至少5.0％。
在使药片完全膨胀的条件下的片剂温度通常是这样一种温度，在保持在该温度下达20分钟时所出现的片剂厚度增加是所要包衣的片剂厚度的至少0.5％，优选为至少2.5％，更优选为至少5.0％。
在使药片完全膨胀的条件下的片剂温度优选地是这样的，在涂敷包衣流体的同时将片剂保持在40℃或更高，在已经涂敷包衣流体之后保持在50℃或更高。
如果吸水性聚合物是聚烯丙胺类聚合物，那么在使药片完全膨胀的条件下的片剂温度优选地是这样的，在涂敷包衣流体的同时将片剂保持在40℃-70℃，在已经涂敷包衣流体之后保持在55℃-85℃。
将药片保持在使它们完全膨胀的条件下的时间是片剂表面的平滑性达到所需水平所花费的时间；这通常为至少30分钟，优选至少60分钟，更优选至少90分钟。已经提到，如果随后能够按照通常方式涂敷强度令人满意的(在膜包衣的情况下为膜的强度)相同或不同包衣流体，那么进行这种保持的时间可以长于完全满足包涂有关药片这一目标所需的时间(除提高片剂表面平滑性以外的目标包括提高药物稳定性、更易于使用和控制药物的释放时间)。
如果吸水性聚合物是聚烯丙胺类聚合物，那么在涂敷包衣流体的同时使药片完全膨胀的条件通常是在40℃-60℃的片剂温度下保持60分钟-400分钟，优选地在40℃-60℃的片剂温度下保持120分钟-400分钟。
进而，如果吸水性聚合物是聚烯丙胺类聚合物，那么在已经涂敷包衣流体之后使药片完全膨胀的条件通常是在55℃-85℃的片剂温度下保持至少10分钟，优选地在55℃-85℃的片剂温度下保持至少30分钟，更优选地在60℃-80℃的片剂温度下保持至少30分钟。
在导致片剂受热膨胀能力没有完全丧失的条件下预加热药片意味着在这样的条件下预加热药片，由预加热引起的(待包衣)片剂厚度增加量不超过在保持在导致片剂完全膨胀的条件下时所出现的片剂厚度增加的3/5；预加热优选地是在这样的条件下进行的，由预加热引起的片剂厚度增加量不超过在保持在导致片剂完全膨胀的条件下时所出现的片剂厚度增加的2/5；更优选地，预加热是在这样的条件下进行的，由预加热引起的片剂厚度增加量不超过在保持在导致片剂完全膨胀的条件下时所出现的片剂厚度增加的1/5。
如果吸水性聚合物是聚烯丙胺类高吸水性聚合物，那么为了在导致片剂受热膨胀能力没有完全丧失的条件下预加热待包衣片，优选地加热药片直至片剂温度达到40℃-60℃。
如果吸水性聚合物是聚烯丙胺类聚合物，那么为了在导致片剂受热膨胀能力没有完全丧失的条件下预加热待包衣片，通常需要约5-60分钟的时间长度，优选5-20分钟。在这种情况下的预加热优选地在50-70℃的空气补给温度下进行5-20分钟。
为了在导致片剂受热膨胀能力没有完全丧失的范围内预加热待包衣片，片剂的含水量优选地是这样的，片剂厚度增加量因在不导致片剂形状与硬度显著改变的范围内的保持温度而异。例如，由在50℃下保持10分钟引起的片剂厚度增加的量优选地不超过由在80℃下保持10分钟引起的厚度增加的1/2。
如果吸水性聚合物是聚烯丙胺类聚合物，那么待包衣片的含水量优选地是这样的，根据在105℃下干燥3小时后测定重量损失所得含水量在3wt％(含)与10wt％(含)之间的范围内，更优选地在3wt％(含)与8wt％(含)之间。
调节待包衣片含水量的方法不限于任何特定的方式，但是最适宜的方式是随着被初步调节至所需含水量水平，将吸水性聚合物与各种添加剂混合，再将该混合物压制成片。在另一种方法中，首先制备药片，然后贮存在加湿的环境中；在另一种方法中，将所制备的药片真空干燥，或者借助常规干燥技术加以干燥。在这些备选方法中，必须加以小心的是药片不要暴露于足够的热量以致它们受热膨胀。
药片的含水量例如可以这样测定，在干燥后测量重量损失，优选的干燥条件是105℃下3小时。
就贮存待包衣片而言，为了防止水分被药片吸收，必须提供防水包装和其他适合的手段。
片剂温度可以利用多种商业化设备测量，例如非接触式温度计。非接触式温度计的测量误差一般为约读数的±1％(或±2％)。
下列实施例和对比例供进一步阐述本发明。片剂温度是利用便携式非接触式温度计PT-3LF测量的(OPTEX CO.，LTD产品)。
实施例1
将聚烯丙胺/表氯醇交联聚合物(86.21wt％；通称“Sevelamer盐酸盐(r-INN)”，含水量5.5wt％)、结晶纤维素(13.62wt％)和Lubri Wax101(0.12wt％)装入V-形掺合机，在15rpm下一起混合15分钟。然后，将硬脂酸镁(0.05wt％)放入掺合机，将各成分在15rpm下混合另外1分钟。将所得粉末放入旋转压片机(X-45型，Hata Tekkosho)，压制成片(含水量5.5wt％；硬度10kgf)。药片的含水量是根据干燥(105℃×3hr)后的重量损失测定的。
实施例2
将实施例1所制备的药片在含有硅胶的干燥器内干燥，调节它们的含水量至两个值3.0wt％和3.8wt％。药片的含水量是根据干燥(105℃×3hr)后的重量损失测定的。
实施例3
将实施例1所制备的药片放置在房间中，以便它们吸收水分直至它们的含水量为8.0wt％。药片的含水量是根据干燥(105℃×3hr)后的重量损失测定的。
试验1
将实施例1所制备的药片放入分别设置在40℃、50℃、60℃和70℃的四只恒温箱；在每只恒温箱内，每隔5分钟进行取样，历时60分钟，利用厚度计测量片剂厚度。在每一试验温度下片剂厚度增加(与最初的值相比)的时间过程如图1所示。
试验2
将实施例1所制备的药片(含有5.5wt％水)、实施例2所制备的药片(含有3.0wt％或3.8wt％水)和实施例3所制备的药片(含有8.0wt％水)各自放入分别设置在60℃、70℃和80℃的三只恒温箱内；在每只恒温箱内，每隔10分钟进行取样，历时30分钟，利用厚度计测量片剂厚度。记录在每一试验温度下片剂厚度增加的时间过程，结果如图2-5所示。
实施例4
将羟丙基甲基纤维素(6.5wt％)、聚乙二醇6000(1wt％)、氧化钛(2wt％)和滑石(0.5wt％)溶解或分散在纯净水(90wt％)中，制得包衣流体。
将五千克(5.0kg)实施例1所制备的药片装入包衣机(DRC-500型，POWREX CORPORATION)。进行10分钟的初步加热，空气补给温度设置在55℃。预加热完成后，片剂温度为51℃。将空气补给温度设置改为53℃，进行210分钟的喷涂，液体喷涂的速率在前60分钟为6mg/min，以后为12mg/min。在喷涂期间，片剂温度为45-49℃。喷涂结束后，将空气补给温度设置在70℃，进行180分钟的后期干燥。后期干燥结束后，片剂温度为73℃。
实施例5
如下利用实施例4所制备的包衣流体包涂实施例1所制备的药片。将一部分(195.8kg)实施例1所制备的药片装入包衣机(HCF-150型，FREUND Inc.)。进行9分钟的初步加热，空气补给温度设置在70℃。预加热完成后，片剂温度为52℃。将空气补给温度设置改为58-80℃，进行222分钟的喷涂，液体喷涂的速率在前60分钟为240ml/min，随后120分钟为300ml/min，以后为360ml/min。在喷涂期间，片剂温度为48-54℃。喷涂结束后，将空气补给温度设置在70℃，进行360分钟的后期干燥。后期干燥结束后，片剂温度为75℃。
实施例6
如下利用实施例4所制备的包衣流体包涂借助与实施例1相似的方法所制备的药片。将一部分(207.4kg)按照实施例1方法所制备的药片装入包衣机(AQC-150F型，FREUND Inc.)。进行18分钟的初步加热，空气补给温度设置在50-57℃。预加热完成后，片剂温度为42℃。将空气补给温度设置改为57-75℃，进行180分钟的喷涂，液体喷涂的速率在前60分钟为320ml/min，随后120分钟为400ml/min，以后为480ml/min。在喷涂期间，片剂温度为42-48℃。喷涂结束后，将空气补给温度设置在70℃，进行120分钟的后期干燥。后期干燥结束后，片剂温度为68℃。
对比例1
如下利用实施例4所制备的包衣流体包涂实施例1所制备的药片。将五千克(5.0kg)实施例1所制备的药片装入包衣机(DRC-500型，POWREX CORPORATION)。进行105分钟的初步加热，空气补给温度设置在70℃。预加热完成后，片剂温度为72℃。将空气补给温度设置改为55-60℃，进行170分钟的喷涂，液体喷涂的速率在前30分钟为6mg/min，以后为12mg/min。在喷涂期间，片剂温度为44-65℃。喷涂结束后，将空气补给温度设置在70℃，进行60分钟的后期干燥。后期干燥结束后，片剂温度为68℃。
试验3
肉眼比较实施例4和5所制备的包衣片与对比例1所制备的包衣片的表面平滑性。结果如下表1所示。将这些药片拍照，如图6-10所示。在借助肉眼试验判断为好与差的包衣片之间确认Ra(表面的算术平均偏差)有显著性差异。Ra可以借助扫描激光显微镜的图象分析进行计算，或者可以利用多种商业化设备进行测量，例如表面粗糙性的测量仪器。
表1
  片剂表面的平滑性
  实施例4   好
  实施例5   好
  对比例1   差
工业实用性
从上述试验结果可以清楚看到，本发明的制备方法解决了现有技术的所有问题，能够制备使用吸水性聚合物作为主要成分的包衣片，并且该包衣片表现高度片剂表面平滑性以及一致性包衣。
按照本发明的制备方法，在导致片剂受热膨胀能力没有完全丧失的条件下(也就是在至少一部分药片受热膨胀的能力保留完整的条件下)预加热含有至少50％吸水性聚合物的药片，然后在涂敷包衣流体的同时或者之后将药片保持在使它们完全膨胀的条件下，由此修复任何已经在包衣的最初阶段引入药片的表面粗糙性。本方法是新颖的和独一无二的；通过打开新的片剂制造前景，也被证实是非常有用的和有益的。

Claims (6)

1、制备含有吸水性聚合物作为主要成分的包衣片的方法，该方法包括在导致片剂受热膨胀能力没有完全丧失的条件下预加热含有至少50％吸水性聚合物的待包衣片，然后在涂敷包衣流体的同时或者之后将药片保持在使它们完全膨胀的条件下，由此修复所述药片的表面粗糙，其中所述吸水性聚合物是聚烯丙胺类聚合物。
2、根据权利要求1的方法，其中该包衣片是膜衣片。
3、根据权利要求1或2的方法，其中该待包衣片含有10wt％以下的水。
4、根据权利要求1或2的方法，其中该待包衣片含有至少70wt％的吸水性聚合物。
5、根据权利要求1或2的方法，其中该吸水性聚合物是通过与表氯醇交联使聚烯丙胺聚合所制备的聚合物。
6、由根据权利要求1至5任意一项的方法所制备的包衣片。
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