CN1293920C - 叶酸类化合物介导的主动靶向载体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属纳米材料技术领域,具体涉及一种叶酸类化合物介导的主动靶向载体的制备方法。本发明采用对甲苯磺酸酯法活化聚乙二醇,最终转化端羟基变成端氨基,形成双端氨基聚乙二醇后,与活化了的聚乳酸类共聚物反应,再利用端氨基与叶酸类化合物连接,完成叶酸类化合物与聚乳酸类共聚物的复合物的合成,利用叶酸类化合物受体在一部分人体肿瘤如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、脉络膜癌、室管膜细胞瘤等细胞表面过分表达,而正常组织很少有叶酸类化合物受体过分表达的性质,通过叶酸类化合物与聚乳酸类共聚物受体之间的亲和力,使带有叶酸基团的药物载体有着主动靶向的效果。
Description
技术领域
本发明属纳米材料技术领域,具体涉及一种叶酸类化合物介导的主动靶向载体的制备方法。
技术背景
叶酸类化合物受体在一部分人体肿瘤(卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、脉络膜癌、室管膜细胞癌等)细胞表面过分表达,而正常组织很少由叶酸类化合物受体过分表达。(Gruner BA,weitman SD.Invest New Drugs,1998-1999(pub 1999),16(3):205~219)对叶酸类化合物受体的研究发现,它们有潜力作为抗癌治疗靶点,能被几种治疗途径利用,如化疗、免疫治疗、放射治疗和基因治疗等;同时体内和体外实验显示它们也能为肿瘤显像提供靶点,用于肿瘤诊断。
由于叶酸类化合物作为靶向肿瘤的生理性配体,与肿瘤特异性单克隆抗体相比,具有低费用、高度化学稳定性和生物学稳定性、与有机溶剂的生理相容性、无免疫原性、与受体的高度亲和性、体积小而有利于较快的肿瘤外渗和完全的细胞内浸润等优点,而且叶酸类化合物受体及其配体的结合具有特异性、选择性、饱和性、亲合力强和生物效应明显等特点。可以利用配体为药物或放射性核素的载体,通过叶酸类化合物受体介导作用,增加药物在病灶局部的浓度、提高疗效,降低毒副作用,达到靶向治疗目的,因此叶酸类复合物作为肿瘤诊断和治疗药物的载体具有很大的研究开发前景。
叶酸类化合物可由受体介导途径胞吞入细胞,Leamon和Low发现叶酸类复合物也可由此途径吞入细胞,并且该途径具以下特点:不破坏复合物、有利于亲水性药物进入细胞内、有饱和性,(Christopher P.Leamon,Joseph A.Reddy.Folate-targeted chemotherapy[J].Advanced Drug Delivery Reviews2004,56(8):1127-1141),是一种向细胞内传送药物的较好策略。目前已利用叶酸类化合物介导靶向肿瘤传送的分子复合物包括:①蛋白质毒素;②低分子化疗剂;③放射显像剂;④磁共振显像剂;⑤放射治疗剂;⑥包裹药物的脂质体;⑦基因;⑧反义寡核苷酸;⑨核糖酶;⑩免疫治疗剂。对叶酸复合物的体外研究显示,与同样制剂的非靶向形式相比,其效能和靶向性有明显提高。(李萌,刘敏,陆伟跃.叶酸复合物研究进展[J].2002,23(1):6~8)。
发明内容
本发明的目的在于提出一种叶酸类化合物介导的主动靶向载体的制备方法。
本发明提出的叶酸类化合物介导的主动靶向载体的制备方法,其具体步骤如下:
1、制备聚乙二醇-对甲苯磺酸酯纯品
将聚乙二醇(PEG)溶于二氯甲烷中,聚乙二醇在二氯甲烷中的浓度为50-500mg/ml;对甲苯磺酰氯溶于吡啶中,对甲苯磺酰氯在吡啶中的浓度为0.5-2g/ml;将两种溶液混合,在N2条件下搅拌,室温反应18-30小时,分离提纯,真空干燥,得到聚乙二醇-对甲苯磺酸酯纯品,其中聚乙二醇与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1∶2-1∶5;
2、制备双端氨基聚乙二醇
将步骤1得到的聚乙二醇-对甲苯磺酸酯纯品和氨水反应,氨水浓度为25-28mg/ml,反应温度为120-200℃,反应压力为1-10MPa,反应时间为12-40小时,聚乙二醇-对甲苯磺酸酯纯品在氨水中的浓度为50-200mg/ml,然后将所得产物冷却至室温,分离提纯,水洗至中性,旋转蒸干,即得到双端氨基聚乙二醇(PEG-(NH2)2);
3、制备活化的聚乳酸类共聚物
将聚乳酸类共聚物、二环己基碳酰亚胺(DCC)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)按比例分别加入到二氯甲烷中,反应18-30小时,纯化干燥,得到活化的聚乳酸类共聚物;聚乳酸类共聚物在二氯甲烷中的浓度为50-1000mg/ml,聚乳酸类共聚物:二环己基碳酰亚胺(DCC):N-羟基丁二酰亚胺(NHS)的摩尔比为:1∶1∶1-1∶5∶5;
4、制备聚乳酸类共聚物-PEG-NH2固体
将活化后的聚乳酸类共聚物溶于二氯甲烷中,聚乳酸类共聚物在二氯甲烷中的浓度为50-1000mg/ml,向溶液中滴加步骤2中所得到的双端氨基聚乙二醇,搅拌,在充氮的条件下反应6-10小时,纯化,过滤,真空干燥,即得到聚乳酸类共聚物-PEG-NH2固体,活化的聚乳酸类共聚物与双端氨基聚乙二醇摩尔比为1∶2-1∶10;
5、制备叶酸类化合物的复合物
将步骤4中得到的聚乳酸类共聚物-PEG-NH2固体溶于二甲亚砜中,向其中加入叶酸类化合物、二环己基碳酰亚胺,在室温下反应5-10小时,然后纯化,冷冻干燥,得到干燥的产物;聚乳酸类共聚物-PEG-NH2固体在二甲亚砜中浓度为30-500mg/ml,其中聚乳酸类共聚物-PEG-NH2、叶酸和二环己基碳酰亚胺三者摩尔比为1∶2∶2-1∶10∶10。
本发明中,所述聚乙二醇的分子量为3000-10000。
本发明中,所述聚乳酸类共聚物为聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己内酯(PCL)或它们之中任两种单体的共聚物之一种。
本发明中,所述聚乳酸类共聚物的重均分子量为5000-10000。
本发明中,所述叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸、二氢叶酸、四氢叶酸、四氢蝶呤、喋酰多谷酸、2-去氨基-羟基叶酸、1-去氨基-羟基叶酸、1-去氮叶酸、3-去氮叶酸或8-去氮叶酸等中的一种。
本发明中,聚乳酸类共聚物与叶酸类化合物连接而成的复合物作为载体具有以下优点:
(1)由于聚乳酸类共聚物具有良好的生物相容性和生物降解性,在体内经水解和酶解作用可完全代谢为CO2和H2O,在体内无聚集,对人体无毒无害;聚乙-醇的亲水性可以使共聚物的胶束被识别,减小被摄取的机会;
(2)利用肿瘤特有的高通透性和高截留性(enhanced permeability and retention effect,EPReffect),将聚乳酸类共聚物和叶酸类化合物的复合物制成纳米级的胶束能够穿透肿瘤部位的毛细血管壁进入肿瘤组织,又由于肿瘤组织的淋巴系统发育不完善,不能通过淋巴导管将胶束排出,造成胶束在肿瘤部位积蓄并释药,从而达到治疗肿瘤的目的;
(3)叶酸类化合物具有选择性地在肿瘤组织浓集的特性,因此具有作为肿瘤靶向给药载体的潜能,且制备简单、可以规模生产、不会引起抗体产生、对多种肿瘤有效的优点;
(4)利用本发明方法可以将其制成各种含抗肿瘤药物的缓释制剂,例如毫微球、纳米粒、胶束等,不仅可以有效的到达靶位置还能具有一定的缓释性能,起到高效低毒的作用。
具体实施方式
下面通过实施例进一步描述本发明,但不限制本发明的内容。
实施例1
1、双端氨基聚乙二醇的制备步骤
20g PEG4000溶于100ml二氯甲烷,形成溶液1,对甲苯磺酰氯3.81g溶于吡啶76ml,形成溶液2
使溶液1和溶液2两者混合,N2条件下搅拌,室温反应24小时,将反应产物纯化,真空干燥后得到PEG-对甲苯磺酸酯纯品。将16g PEG-对甲苯磺酸酯纯品和160ml 25%---28%的氨水置于250ml的耐压容器中,在140℃下密闭反应6h,冷至室温。纯化干燥,即可得双端氨基聚乙二醇。
2、PLA和端氨基PEG反应
将2.5gPLA,分子量为8000溶于二氯甲烷,加入0.103g二环己基碳酰亚胺(DCC)和0.57gN-羟基丁二酰亚胺(NHS),充氮气1h,室温反应24h,其中PLA、NHS、DCC三者的摩尔比为1/2/2。纯化干燥,得到活化的PLA粉末。
将1g活化后的PLA溶于8ml二氯甲烷,将溶液缓慢地滴加入缓慢搅拌的2.1g端氨基PEG,分子量为4000,溶于2ml二氯甲烷所得到的溶液中,反应在充氮气的条件下进行6h,其中,PLA:端氨基PEG的摩尔比为1/5,得到的溶液通过向高速搅拌的冰冷的乙醚中滴加而沉淀下来。过滤,真空干燥,得到PLA-PEG-NH2固体。
(1)红外表征
将上述得到的PLA-PEG-NH2固体采用红外表征,结果显示在IR(KBr):3492cm-1处的峰为-NH的伸缩振动峰,证明了氨基端的存在,1755cm-1处的峰为C=O的伸缩振动峰,1215cm-1的峰为C-O的伸缩振动峰,由此可证明连上了PLA。
(2)核磁表征
将上述得到的PLA-PEG-NH2固体采用红外表征,结果显示在1HNMR(CDCl3):δ=5.1719ppm和5.1547ppm处的共振峰对应于C-H键的化学位移,这证明了PLA结构的存在。另外,3.64ppm处的共振峰对应于亚甲基CH2上的氢的化学位移,1.60ppm处的共振峰对应于甲基的化学位移。证明PLA与PEG连接。
3、叶酸复合物的合成以及提纯
将0.5g PLA-PEG-NH2溶于5ml二甲亚砜中,然后加入0.013g叶酸和0.013g二环己基碳酰亚胺(DCC),反应在室温下进行7h,然后与50ml蒸馏水混合,分离透析出没有反应的叶酸,冷冻干燥得到聚乳酸-叶酸复合物。
叶酸与聚乳酸复合物结构的表征
(1)红外表征
将上述得到的聚乳酸-叶酸复合物采用红外表征,结果显示在在846cm-1处的吸收峰为苯环上两个相邻氢的面外弯曲振动峰,这表明物质中含有苯环,在可能的组分中,只有叶酸含有苯环,因此可以证明体系中含有叶酸,而游离的叶酸分子已由离心分离除去,因此可判断叶酸被连到了共聚物上。其余的峰为:2929cm-1处的峰为饱和C-H伸缩振动的吸收峰,1759cm-1处的吸收峰为C=O的吸收峰,1536cm-1处的吸收峰为叶酸分子上的酰胺键中的N-H键的伸缩振动吸收峰,3328cm-1处的吸收峰为叶酸分子中的不饱和双键的伸缩振动吸收峰。这些都证明了叶酸结构在聚合物中的存在。
(2)核磁共振分析(1HNMR)
将上述得到的聚乳酸-叶酸复合物采用红外表征,结果显示在5.17ppm对应于N-H键上的氢的化学位移,3.64ppm对应于亚甲基CH2的化学位移。观察从1.0ppm到2.0ppm的峰出现裂分现象,这一段中,最左面的峰裂分为两个双峰,由“n+1”规则可知与之相邻的基团中含一个氢,第二个峰也分裂为两个双峰,这表明与它相邻的基团中共有一个氢,这种相邻的两个基团上都只有一个氢的结构在PLA-PEG中不存在,而在叶酸的结构中大量存在,为NH-CH,因此证明连接上了叶酸。
(3)凝胶渗透色谱分析(GPC)
将上述得到的聚乳酸-叶酸复合物采用红外表征,结果显示在游离的叶酸完全除去的情况下,PLA-PEG-folate的分子量大致符合PLA、PEG、folate三者的分子量的相加之和。也就证明了合成了叶酸-聚乳酸复合物。
(4)紫外表征
a、测定叶酸标准曲线:
称取叶酸0.1018g,溶于25mlDMSO,取1ml稀释至50ml。分别取1,2,3,4,5,6,8,10ml稀释至10ml。可得叶酸的标准曲线为:
C(μg/ml)=0.83037+65.63382*A(r=0.99953)
b、测定并计算叶酸含量
溶液配制:称取制得的PLA-PEG-folate0.0237g,溶于少量的二甲亚砜中,再加入50ml容量瓶中定容,得到待测溶液。在波长360.5±1nm处扫描,得到在标准曲线上最大吸收峰所对应的波长处的吸光度。计算出叶酸连接率为24.74%。
实施例2
聚乳酸类共聚物采用聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA),分子量8000,叶酸类化合物采用亚叶酸,其它条件同实施例1,所得叶酸连接率为30.1%。
实施例3
聚乳酸类共聚物采用PCL,分子量5000,叶酸类化合物采用1-去氮叶酸,其它条件同实施例1,所得叶酸连接率为35.7%。
实施例4
聚乳酸类共聚物采用分子量为30000的双端氨基PEG,叶酸类化合物采用2-去氨基-羟基叶酸,其它条件同实施例1,所得叶酸连接率为15.1%。
实施例5
采用分子量为6000的双端氨基PEG,叶酸类化合物采用四氢叶酸,其它条件同实施例1,所得叶酸连接率为37.6%。
Claims (3)
1、一种叶酸类化合物介导的主动靶向载体的制备方法,其特征在于具体步骤如下:
(1)制备聚乙二醇-对甲苯磺酸酯纯品
将聚乙二醇即PEG溶于二氯甲烷中,聚乙二醇在二氯甲烷中的浓度为50-500mg/ml;对甲苯磺酰氯溶于吡啶中,对甲苯磺酰氯在吡啶中的浓度为0.5-2g/ml;将两种溶液混合,在N2条件下搅拌,室温反应18-30小时,分离提纯,真空干燥,得到聚乙二醇-对甲苯磺酸酯纯品,其中聚乙二醇与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1∶2-1∶5;
(2)制备双端氨基聚乙二醇
将步骤(1)得到的聚乙二醇-对甲苯磺酸酯纯品和氨水反应,氨水浓度为25-28mg/ml,反应温度为120-200℃,反应压力为1-10MPa,反应时间为12-40小时,聚乙二醇-对甲苯磺酸酯纯品在氨水中的浓度为50-200mg/ml,然后将所得产物冷却至室温,分离提纯,水洗至中性,旋转蒸干,得到双端氨基聚乙二醇即PEG-(NH2)2;
(3)制备活化的聚乳酸类共聚物
将聚乳酸类共聚物、二环己基碳酰亚胺和N-羟基丁二酰亚胺按比例分别加入到二氯甲烷中,反应18-30小时,纯化干燥,得到活化的聚乳酸类共聚物;聚乳酸类共聚物在二氯甲烷中的浓度为50-1000mg/ml,聚乳酸类共聚物∶二环己基碳酰亚胺∶N-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为:1∶1∶1-1∶5∶5;
(4)制备聚乳酸类共聚物-PEG-NH2固体
将活化后的聚乳酸类共聚物溶于二氯甲烷中,聚乳酸类共聚物在二氯甲烷中的浓度为50-1000mg/ml,向溶液中滴加步骤(2)中所得到的双端氨基聚乙二醇,搅拌,在充氮条件下反应6-10小时,纯化,过滤,真空干燥,即得到聚乳酸类共聚物-PEG-NH2固体,活化的聚乳酸类共聚物与双端氨基聚乙二醇摩尔比为1∶2-1∶10;
(5)制备叶酸类化合物的复合物
将步骤(4)中得到的聚乳酸类共聚物-PEG-NH2固体溶于二甲亚砜中,向其中加入叶酸类化合物、二环己基碳酰亚胺,在室温下反应5-10小时,然后纯化,冷冻干燥,得到干燥的产物;聚乳酸类共聚物-PEG-NH2固体在二甲亚砜中浓度为30-500mg/ml,聚乳酸类共聚物-PEG-NH2、叶酸和二环己基碳酰亚胺三者摩尔比为1∶2∶2-1∶10∶10;
其中,所述聚乳酸类共聚物为聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯或它们之中任两种单体的共聚物之一种;
所述叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸、二氢叶酸、四氢叶酸、四氢蝶呤、喋酰多谷酸、2去氨基-羟基叶酸、1-去氨基-羟基叶酸、1-去氮叶酸、3-去氮叶酸或8-去氮叶酸中的一种。
2、根据权利要求1所述的叶酸类化合物介导的主动靶向载体的制备方法,其特征在于所述聚乙二醇的分子量为3000-10000。
3、根据权利要求1所述的叶酸类化合物介导的主动靶向载体的制备方法,其特征在于所述聚乳酸类共聚物的重均分子量为5000-10000。
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