CN111484622A - 两亲性聚氟化物，其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种式1和式2所示的两亲性聚氟化物、其制备方法及用途。所述两亲性聚氟化物包括疏水性小分子全氟化合物、聚苯乙烯马来酸酐共聚物、聚(马来酸酐‑alt‑1‑十八碳烯)以及甲氧基聚乙二醇氨基。所述两亲性聚氟化物在水中可以自组装成胶束，或与其它两亲性聚合物自组装成混合胶束。其中，上述两亲性聚氟化物的疏水基团通过疏水作用相互聚合成疏水性内核，亲水性官能团形成亲水外壳，以保持胶束的稳定性。此外，本发明还公开了所述两亲性聚氟化物在制备癌症治疗药物中的用途，主要用于促进活性成分在肿瘤部位的深部渗透，增加肿瘤内部氧气含量，改善肿瘤厌氧微环境。

Description

两亲性聚氟化物，其制备方法及用途
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及两亲性聚氟化物，其制备方法及用途
背景技术
由于肿瘤细胞的过度增殖、肿瘤内部血管异常、淋巴系统功能紊乱，肿瘤乏氧被认为是肿瘤微环境的主要特点之一，乏氧可引起肿瘤细胞的转移，对氧气依赖性治疗产生抗性，如：放射疗法、光动力治疗等。
全氟化碳是一种化学合成的小分子化合物，因其对氧气有高度亲和力，并且有着良好的生物相容性，而被用来制备人造红细胞。
发明内容
在此，本发明利用纳米技术这一手段结合高分子材料学制备了一种有效提高肿瘤内部氧气含量并且可以深部渗透到肿瘤内部的纳米胶束。全氟胺是一种结构类似全氟化碳的小分子化合物，通过化学键将其连在聚苯乙烯马来酸酐共聚物(SMA)或聚(马来酸酐-alt-1-十八碳烯)(PMHC18)上，并将其制成纳米胶束，可有效改善肿瘤微环境这一乏氧特点并且深部渗透到肿瘤内部。这为解决肿瘤乏氧微环境提供了一种有效策略。进一步可利用该材料包载各种化疗药、光敏剂、声敏剂、抗体、基因等更好的浸润到肿瘤内部，实现更强的肿瘤治疗效果。
基于以上研究背景，本发明的目的是提供一种两亲性聚氟化物，所述两亲性聚氟化物具有式1或式2所示的通式：
Figure BDA0001958187650000011
式1中，R1选自甲氧基聚乙二醇氨基，R1的分子量为1KD到6KD；R2选自CF3(CF2)l(CH2)y-NH-，其中l为0至10之间的整数，例如，0至8之间的整数，例如，0、1、2、3、4、5或6；y选自1至5之间的整数，例如，0、1、2、3、或4；m选自0至25之间的整数，例如，0、1、2、3、4、5、8、10、13、15、18、20、22、23、24；n选自0至25之间的整数，例如，0、1、2、3、4、5、8、10、13、15、18、20、22、23、24；
式2中，R3选自甲氧基聚乙二醇氨基，R3的分子量为1KD到6KD；R4选自CF3(CF2)p(CH2)z-NH-，其中p为0至10之间的整数，例如，0至8之间的整数，例如，0、1、2、3、4、5或6；z选自1至5之间的整数，例如，0、1、2、3、或4；r选自80至130之间的整数，例如，85、90、100、110、120或125。
本发明式1所述示的两亲性聚氟化物，实际上是由如下几部分结合而成：疏水性小分子全氟化合物、聚苯乙烯马来酸酐共聚物(SMA)以及甲氧基聚乙二醇氨基(mPEG-NH2)。
优选地，所述疏水性小分子全氟化合物为CF3(CF2)l(CH2)yNH2，其中l为0至10之间的整数，例如，0至8之间的整数，例如，0、1、2、3、4、5或6；y选自1至5之间的整数，例如，0、1、2、3、或4；更优选地，所述疏水性小分子全氟化合物选自：1H,1H-全氟辛基胺(F15)、1H,1H-十一氟己胺(F11)、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基胺(F7)、3,3,3-三氟丙胺(F3)中的一种。
优选地，所述聚苯乙烯马来酸酐共聚物(SMA)具有式3所示的结构：
Figure BDA0001958187650000021
本发明式2所述示的两亲性聚氟化物，实际上是由如下几部分结合而成：疏水性小分子全氟化合物、聚(马来酸酐-alt-1-十八碳烯)(PMHC18)以及甲氧基聚乙二醇氨基(mPEG-NH2)。
优选地，所述疏水性小分子全氟化合物为CF3(CF2)p(CH2)zNH2，其中p为0至10之间的整数，例如，0至8之间的整数，例如，0、1、2、3、4、5或6；z选自1至5之间的整数，例如，0、1、2、3、或4；更优选地，所述疏水性小分子全氟化合物为1H,1H-全氟辛基胺(F15)；
优选地，所述聚(马来酸酐-alt-1-十八碳烯)(PMHC18)具有式4所示的通式，其中r的定义同式2中所述：
Figure BDA0001958187650000031
优选地，所述甲氧基聚乙二醇氨基(mPEG-NH2)可以为聚乙二醇分子量为500至8000的甲氧基聚乙二醇氨基，例如其可以选自甲氧基聚乙二醇2000-氨基(mPEG2K-NH2)、甲氧基聚乙二醇5000-氨基(mPEG5K-NH2)。
本发明还提供了式1所示两亲性聚氟化物的制备方法，该方法具体包括如下步骤：
取聚苯乙烯马来酸酐共聚物、甲氧基聚乙二醇氨基和疏水性小分子全氟化合物，溶于有机溶剂中，加入三乙胺，在室温下搅拌18～24小时。本发明中所述室温优选为25～35℃。
所述聚苯乙烯马来酸酐共聚物的定义如前述所述；
所述疏水性小分子全氟化合物为CF3(CF2)l(CH2)yNH2，其中l为0至10之间的整数，y选自1至5之间的整数。
优选地，聚苯乙烯马来酸酐共聚物:疏水性小分子全氟化合物的摩尔比为1:1-1:24，更优选为1:4、1:8、1:12；
优选地，聚苯乙烯马来酸酐共聚物:甲氧基聚乙二醇氨基的摩尔比为1:1至1:24，优选为1:4、1:8；当摩尔比优选为1:4时，mPEG-NH2优选为mPEG5K-NH2；当摩尔比优选为1：8时，mPEG-NH2优选为mPEG2k-NH2。
进一步优选地，当甲氧基聚乙二醇氨基(mPEG-NH2)为mPEG5K-NH2时，聚苯乙烯马来酸酐共聚物:mPEG5K-NH2:疏水性小分子全氟化合物的摩尔比为1：4：8；当甲氧基聚乙二醇氨基(mPEG-NH2)为mPEG2K-NH2时，聚苯乙烯马来酸酐共聚物:mPEG2K-NH2:疏水性小分子全氟化合物的摩尔比为1：8：8。
优选地，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。
优选地，所述三乙胺的加入量为所加聚乙二醇氨基摩尔量的1-3倍。
本发明还提供了式2所示两亲性聚氟化物的制备方法，该方法具体包括如下步骤：
(a)取聚(马来酸酐-alt-1-十八碳烯)、甲氧基聚乙二醇氨基和疏水性小分子全氟化合物，溶于有机溶剂中，加入三乙胺，在室温下搅拌反应18～24小时；
(b)然后加入EDCI，继续反应18～24小时；
(c)纯水透析18～24小时，每3～4个小时更换一次水，冻干。
所述疏水性小分子全氟化合物为CF3(CF2)p(CH2)zNH2，其中p为0至10之间的整数，z选自1至5之间的整数。
步骤(a)中所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。
优选地，聚(马来酸酐-alt-1-十八碳烯)甲氧基聚乙二醇氨基:疏水性小分子全氟化合物的摩尔比为1：82：82～1：134：134，优选为1：82：82。
优选地，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。
优选地，所述三乙胺的加入量为所加聚乙二醇氨基摩尔量的1-3倍。
优选地，所述EDCI的加入量为所加PMHC18摩尔量的1-2倍。
本发明所述的两亲性聚氟化物在水中可以构成自组装纳米胶束。
本发明还公开了包含所述两亲性聚氟化物的组合物，该聚氟化物或其组合物可作为疏水性药物的载药系统，促进药物深部渗透到肿瘤内部；提高肿瘤内部氧气含量，改善肿瘤厌氧微环境。
所述组合物中还可以包含其它两亲性聚合物，其他两亲性聚合物优选为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)(比如二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2K))、聚ε-己内酯5000-聚乙二醇5000(PCL5K-PEG5K)；优选地，所述组合物包含本发明所述式1或式2所示两亲性聚氟化物与聚ε-己内酯-聚乙二醇5000。
本发明的另一方面是提供一种胶束，所述胶束是由本发明所述两亲性聚氟化物或包含其的组合物在水中自组装形成。且所述胶束的平均流体力学粒径优选为30-300nm。
优选地，所述胶束是由本发明所述两亲性聚氟化物与DSPE-PEG按照不同质量组合在水中自组装形成胶束，或本发明所述两亲性聚氟化物与PCL5K-PEG5K按照不同质量组合在水中自组装形成胶束。
更优选地，所述胶束为所述两亲聚氟化物与PCL5K-PEG5K按照不同质量比形成的组合物在水中自组装成胶束。
所述两亲性聚氟化物与PCL5K-PEG5K的质量比可以为3:7～7:3，比如3:7、5:5、7:3，优选为5:5。
本发明的另一方面是提供所述两亲性聚氟化物或其组合物在制备癌症治疗药物中的用途。
所述两亲性聚氟化物在制备癌症治疗药物中的用途，其用途主要包括作为疏水性药物的载体，促进药物在肿瘤部位的深部渗透；增加肿瘤内部氧气含量，改善肿瘤厌氧微环境。
所述疏水性药物，其主要包括美登素-1、美登素-4、卡巴他赛、紫杉醇、焦脱镁叶绿酸-a、原卟啉IX、原卟啉IX二甲酯、IR780(即2-[2-[2-氯-3-[(1,3-二氢-3,3-二甲基-1-丙基-2H-吲哚-2-亚基)亚乙基]-1-环己烯-1-基]乙烯基]-3,3-二甲基-1-丙基吲哚鎓碘化物)等中的一种或多种。
所述的两亲性聚氟化物在制备癌症治疗药物中的用途；所述癌症主要包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、胃癌。
附图说明
图1为SMA:mPEG5K-NH2:3,3,3-三氟丙胺摩尔比为1：3.2：4、1：3.2：8、1：3.2：12的合成路线，最终产物分别简写为SPF3-4、SPF3-8、SPF3-12。
图2为SMA:mPEG5K-NH2:2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基胺摩尔比为1：3.2：4、1：3.2：8、1：3.2：12的合成路线，最终产物分别简写为SPF7-4、SPF7-8、SPF7-12。
图3为SMA:mPEG5K-NH2:1H,1H-十一氟己胺摩尔比为1：3.2：4、1：3.2：8、1：3.2：12的合成路线，最终产物分别简写为SPF11-4、SPF11-8、SPF11-12。
图4为SMA:mPEG5K-NH2:1H,1H-全氟辛基胺摩尔比为1：3.2：4、1：3.2：8、1：3.2：12的合成路线，最终产物分别简写为SPF15-4、SPF15-8、SPF15-12。
图5为本发明实施例1中制备的SPF3-4的核磁共振氢谱(A)和19F谱(B)。a为苯环的特征峰，b、c为聚乙二醇中亚甲基的特征峰，19F谱显示3,3,3-三氟丙胺成功连在SMA上。
图6为本发明实施例2中制备的SPF3-8的核磁共振氢谱(A)和19F谱(B)。a为苯环的特征峰，b、c为聚乙二醇中亚甲基的特征峰，19F谱显示3,3,3-三氟丙胺成功连在SMA上。
图7为本发明实施例3中制备的SPF3-12的核磁共振氢谱(A)和19F谱(B)。a为苯环的特征峰，b、c为聚乙二醇中亚甲基的特征峰，19F谱显示3,3,3-三氟丙胺成功连在SMA上。
图8为本发明实施例4中制备的SPF7-4的核磁共振氢谱(A)和19F谱(B)。a为苯环的特征峰，b、c为聚乙二醇中亚甲基的特征峰，19F谱显示2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基胺成功连在SMA上。
图9为本发明实施例5中制备的SPF7-8的核磁共振氢谱(A)和19F谱(B)。a为苯环的特征峰，b、c为聚乙二醇中亚甲基的特征峰，19F谱显示2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基胺成功连在SMA上。
图10为本发明实施例6中制备的SPF7-12的核磁共振氢谱(A)和19F谱(B)。a为苯环的特征峰，b、c为聚乙二醇中亚甲基的特征峰，19F谱显示2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基胺成功连在SMA上。
图11为本发明实施例7中制备的SPF11-4的核磁共振氢谱(A)和19F谱(B)。a为苯环的特征峰，b、c为聚乙二醇中亚甲基的特征峰，19F谱显示1H,1H-十一氟己胺成功连在SMA上。
图12为本发明实施例8中制备的SPF11-8的核磁共振氢谱(A)和19F谱(B)。a为苯环的特征峰，b、c为聚乙二醇中亚甲基的特征峰，19F谱显示1H,1H-十一氟己胺成功连在SMA上。
图13为本发明实施例9中制备的SPF11-12的核磁共振氢谱(A)和19F谱(B)。a为苯环的特征峰，b、c为聚乙二醇中亚甲基的特征峰，19F谱显示1H,1H-十一氟己胺成功连在SMA上。
图14为本发明实施例10中制备的SPF15-4的核磁共振氢谱(A)和19F谱(B)。a为苯环的特征峰，b、c为聚乙二醇中亚甲基的特征峰，19F谱显示1H,1H-全氟辛基胺成功连在SMA上。
图15为本发明实施例11中制备的SPF15-8的核磁共振氢谱(A)和19F谱(B)。a为苯环的特征峰，b、c为聚乙二醇中亚甲基的特征峰，19F谱显示1H,1H-全氟辛基胺成功连在SMA上。
图16为本发明实施例12中制备的SPF15-12的核磁共振氢谱(A)和19F谱(B)。a为苯环的特征峰，b、c为聚乙二醇中亚甲基的特征峰，19F谱显示1H,1H-全氟辛基胺成功连在SMA上。
图17为本发明实施例13中制备的PMHC-F15的核磁共振氢谱(A)和19F谱(B)。
图18为本发明实施例18中胶束的流体力学粒径分布图(A)和透射电子显微镜照片(B)。两亲性聚氟化物组合物胶束的流体力学粒径由MALVERN NANO SIZER型激光粒径测定仪测得，结果显示两亲性聚氟化物组合物胶束的直径为10-300nm。透射电镜结果显示两亲性聚氟化物组合物胶束能够在水中形成直径为20nm的球形粒子。
图19为本发明实施例28中聚氟化物组合物所制备的胶束提高肿瘤内部氧气含量的结果图，如图所示，在给药前，肿瘤内部氧气信号很微弱，在给药后4小时后，在肿瘤内部能够看到明显的氧气信号，说明该聚氟化物组合物所形成的胶束可以提高肿瘤内部氧气含量。
图20为本发明实施例29中聚氟化物组合物所制备的胶束在肿瘤部位的渗透结果图，如图所示，在给药前，肿瘤内部几乎没有原卟啉IX二甲酯的信号，在给药后4小时后，在肿瘤内部能够看到明显的原卟啉IX二甲酯的信号，说明该聚氟化物组合物所形成的胶束可以深部渗透到肿瘤组织内部。
图21为实施例30中PMHC18-F15聚氟化物组合物胶束在肿瘤部位的渗透结果图。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明进行说明，但本发明不受这些具体实施例限定。
实施例中所用聚苯乙烯马来酸酐共聚物(SMA)购自广州沙多玛公司。聚(马来酸酐-alt-1-十八碳烯)(PMHC18)购自西格玛奥德里奇。甲氧基聚乙二醇5000-氨基(PEG5K-NH2)购自上海西宝生物科技有限公司。1H,1H-全氟辛基胺购自郑州阿尔法化工有限公司。1H,1H-十一氟己胺、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基胺、3,3,3-三氟丙胺、三乙胺、二甲基亚砜购自上海百灵威科技有限公司。4T1乳腺癌细胞购自中国科学院上海细胞库，细胞培养用RPIM1640培养基和胎牛血清均购自Gibco公司。Avanti miniextruder脂质体挤出器购自上海纳洛捷生物科技有限公司。
本申请中，如无特殊说明，其余所用试剂和溶剂均购自国药集团(上海)化学试剂有限公司。
本申请中，如无特殊说明，所用设备及测试方法均为本领域常规的设备和方法。胶束的流体力学粒径由MALVERN NANO SIZER型激光粒径测定仪测得。
实施例1.SPF3-4聚氟化物的制备
以SMA:mPEG5K-NH2:F3摩尔比为1：3.2：4称100mgSMA溶于2mL DMSO中，取7.15μL 3,3,3-三氟丙胺(F3)溶于1mL DMSO中，称288mgPEG-NH2溶于7mL DMSO中，将以上溶剂均匀混合，在室温搅拌48h，转移至透析袋(MWCO 6KD-8KD)中，透析48h，冻干得到白色固体SPF3-4。所得物质采用核磁共振氢谱，氟谱表征，结果如图5(A)，(B)所示。合成路线如图1所示，图1中的m为与F3反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～4之间取整数、n为与聚乙二醇氨基反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示，该数值为1～4之间取整数。
实施例2.SPF3-8聚氟化物的制备
以SMA:mPEG5K-NH2:F3摩尔比为1：3.2：8称100mgSMA溶于2mL DMSO中，取7.15μL 3,3,3-三氟丙胺(F3)溶于1mL DMSO中，称288mgPEG-NH2溶于7mL DMSO中，将以上溶剂均匀混合，在室温搅拌48h，转移至透析袋(MWCO 6KD-8KD)中，透析48h，冻干得到白色固体SPF3-8。所得物质采用核磁共振氢谱，氟谱表征，结果如图6(A)(B)所示。合成路线如图1所示，图1中的m为与F3反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～8之间取整数、n为与聚乙二醇氨基反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～4之间取整数。
实施例3.SPF3-12聚氟化物的制备
以SMA:mPEG5K-NH2:F3摩尔比为1：3.2：12称100mgSMA溶于2mL DMSO中，取7.15μL3,3,3-三氟丙胺(F3)溶于1mL DMSO中，称288mgPEG-NH2溶于7mL DMSO中，将以上溶剂均匀混合，在室温搅拌48h，转移至透析袋(MWCO 6KD-8KD)中，透析48h，冻干得到白色固体SPF3-12。所得物质采用核磁共振氢谱，氟谱表征，结果如图7(A)(B)所示。合成路线如图1所示，图1中的m为与F3反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～12之间取整数、n为与聚乙二醇氨基反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～4之间取整数。
实施例4.SPF7-4聚氟化物的制备
以SMA:mPEG5K-NH2:F7摩尔比为1：3.2：4称100mgSMA溶于2mL DMSO中，取9.55μL 2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基胺(F7)溶于1mL DMSO中，称288mgPEG-NH2溶于7mL DMSO中，将以上溶剂均匀混合，在室温搅拌48h，转移至透析袋(MWCO 6KD-8KD)中，透析48h，冻干得到白色固体SPF7-4。所得物质采用核磁共振氢谱，氟谱表征，结果如图8(A)(B)所示。合成路线如图2所示，图2中的m为与F7反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～4之间取整数、n为与聚乙二醇氨基反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～4之间取整数。
实施例5.SPF7-8聚氟化物的制备
以SMA:mPEG5K-NH2:F7摩尔比为1：3.2：8称100mgSMA溶于2mL DMSO中，取19.1μL 2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基胺(F7)溶于1mL DMSO中，称288mgPEG-NH2溶于7mL DMSO中，将以上溶剂均匀混合，在室温搅拌48h，转移至透析袋(MWCO 6KD-8KD)中，透析48h，冻干得到白色固体SPF7-8。所得物质采用核磁共振氢谱，氟谱表征，结果如图9(A)(B)所示。合成路线如图2所示，图2中的m为与F7反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～8之间取整数、n为与聚乙二醇氨基反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～4之间取整数。
实施例6.SPF7-12聚氟化物的制备
以SMA:mPEG5K-NH2:F7摩尔比为1：3.2：12称100mgSMA溶于2mL DMSO中，取28.65μL2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基胺(F7)溶于1mL DMSO中，称288mgPEG-NH2溶于7mL DMSO中，将以上溶剂均匀混合，在室温搅拌48h，转移至透析袋(MWCO 6KD-8KD)中，透析48h，冻干得到白色固体SPF7-12。所得物质采用核磁共振氢谱，氟谱表征，结果如图10(A)(B)所示。合成路线如图2所示，图2中的m为与F7反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～12之间取整数、n为与聚乙二醇氨基反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～4之间取整数。
实施例7.SPF11-4聚氟化物的制备
以SMA:mPEG5K-NH2:F11摩尔比为1：3.2：4，称取100mg SMA溶于2mL DMSO中，取13.8μL 1H,1H-十一氟己胺(F11)溶于1mL DMSO中，称288mgPEG-NH2溶于7mL DMSO中，将以上溶剂均匀混合，在室温搅拌48h，转移至透析袋(MWCO 6KD-8KD)中，透析48h，冻干得到白色固体SPF11-4。所得物质采用核磁共振氢谱，氟谱表征，结果如图11(A)(B)所示。合成路线如图3所示，图3中的m为与F11反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～4之间取整数、n为与聚乙二醇氨基反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～4之间取整数。
实施例8.SPF11-8聚氟化物的制备
以SMA:mPEG5K-NH2:F11摩尔比为1：3.2：8，称取100mg SMA溶于2mL DMSO中，取27.6μL 1H,1H-十一氟己胺(F11)溶于1mL DMSO中，称288mgPEG-NH2溶于7mL DMSO中，将以上溶剂均匀混合，在室温搅拌48h，转移至透析袋(MWCO 6KD-8KD)中，透析48h，冻干得到白色固体SPF11-8。所得物质采用核磁共振氢谱，氟谱表征，结果如图12(A)(B)所示。合成路线如图3所示，图3中的m为与F11反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～8之间取整数、n为与聚乙二醇氨基反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～4之间取整数。
实施例9.SPF11-12聚氟化物的制备
以SMA:mPEG5K-NH2:F11摩尔比为1：3.2：12，称取100mg SMA溶于2mL DMSO中，称43mg 1H,1H-十一氟己胺(F11)溶于1mL DMSO中，称288mgPEG-NH2溶于7mL DMSO中，将以上溶剂均匀混合，在室温搅拌48h，转移至透析袋(MWCO 6KD-8KD)中，透析48h，冻干得到白色固体SPF11-12。所得物质采用核磁共振氢谱，氟谱表征，结果如图13(A)(B)所示。合成路线如图3所示，图3中的m为与F11反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～12之间取整数、n为与聚乙二醇氨基反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～4之间取整数。
实施例10.SPF15-4聚氟化物的制备
以SMA:mPEG5K-NH2:F15摩尔比为1：3.2：4称取SMA 100mg，PEG5K-NH2288mg，1H,1H-全氟辛基胺(F15)28.5mg，溶于10mL二甲基亚砜溶剂中，在室温搅拌24小时，透析(MWCO 6K-8K)24小时，每隔4小时换一次水。冻干得到白色粉末SPF15-4。所得物质采用核磁共振氢谱，氟谱表征，结果如图14(A)(B)所示。合成路线如图4所示，图4中的m为与F15反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～4之间取整数、n为与聚乙二醇氨基反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～4之间取整数。
实施例11.SPF15-8聚氟化物的制备
以SMA:mPEG5K-NH2:F15摩尔比为1：3.2：8称取SMA 100mg，PEG5K-NH2288mg，1H,1H-全氟辛基胺(F15)57mg，溶于10mL二甲基亚砜溶剂中，在室温搅拌24小时，透析(MWCO 6K-8K)24小时，每隔4小时换一次水。冻干得到白色粉末SPF15-8。所得物质采用核磁共振氢谱，氟谱表征，结果如图15(A)(B)所示。合成路线如图4所示，图4中的m为与F15反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～8之间取整数、n为与聚乙二醇氨基反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～4之间取整数。
实施例12.SPF15-12聚氟化物的制备
以SMA:mPEG5K-NH2:F15摩尔比为1：3.2：12称取SMA 100mg，PEG5K-NH2288mg，1H,1H-全氟辛基胺(F15)85.5mg，溶于10mL二甲基亚砜溶剂中，在室温搅拌24小时，透析(MWCO 6K-8K)24小时，每隔4小时换一次水。冻干得到白色粉末SPF15-12。所得物质采用核磁共振氢谱，氟谱表征，结果如图16(A)(B)所示。合成路线如图4所示，图4中的m为与F15反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～12之间取整数、n为与聚乙二醇氨基反应的马来酸酐的个数，根据摩尔比所示该数值为1～4之间取整数。
实施例13.PMHC18-F15聚氟化物的制备
称取PMHC1810mg(0.000349mmol)、mPEG5K-NH2143mg、F1511.4mg，溶于10mL二甲基亚砜溶液中，加入适量三乙胺，在室温下搅拌24小时；然后加入适量1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，继续在室温反应24小时。透析(MWCO 12K-14K)24小时，每隔4小时换一次水。冻干得到白色粉末PMHC18-F15。所得物质采用核磁共振氢谱，氟谱表征，结果如图17(A)(B)所示。
实施例14. 50％SPF3-4聚氟化物组合物胶束的制备
称取以上实施例1中的聚氟化物SPF3-4 5mg，与5mg PCL5K-PEG5K、0.4mg IR780溶于300μL二氯甲烷中，混合均匀，在超声条件下滴入1mL水中，然后旋蒸除去有机溶剂，再次进行超声，即得到50％SPF3-4聚氟化物胶束。粒径约为105.9nm，多聚分散度约为0.314。
实施例15. 50％SPF3-8聚氟化物组合物胶束的制备
称取以上实施例2中的聚氟化物SPF3-8 5mg，与5mgPCL5K-PEG5K、0.4mgIR780溶于300μL二氯甲烷中，混合均匀，在超声条件下滴入1mL水中，然后旋蒸除去有机溶剂，再次进行超声，即得到50％SPF3-8聚氟化物胶束。粒径为82.16±0.68nm，多聚分散度为0.29±0.03。
实施例16. 50％SPF3-12聚氟化物组合物胶束的制备
称取以上实施例3中的聚氟化物SPF3-12 5mg，与5mg PCL5K-PEG5K、0.4mg IR780溶于300μL二氯甲烷中，混合均匀，在超声条件下滴入1mL水中，然后旋蒸除去有机溶剂，再次进行超声，即得到50％SPF3-12聚氟化物胶束。粒径约为117.8nm，多聚分散度约为0.282。
实施例17. 50％SPF7-4聚氟化物组合物胶束的制备
称取以上实施例4中的聚氟化物SPF7-4 5mg，与5mg PCL5K-PEG5K、0.4mg IR780溶于300μL二氯甲烷中，混合均匀，在超声条件下滴入1mL水中，然后旋蒸除去有机溶剂，再次进行超声，即得到50％SPF7-4聚氟化物胶束。粒径约为57.99nm，多聚分散度约为0.221。
实施例18. 50％SPF7-8聚氟化物组合物胶束的制备
称取以上实施例5中的聚氟化物SPF7-8 5mg，与5mg PCL5K-PEG5K、0.4mg IR780溶于300μL二氯甲烷中，混合均匀，在超声条件下滴入1mL水中，然后旋蒸除去有机溶剂，再次进行超声，即得到50％SPF7-8聚氟化物胶束。粒径为173.96±1.193nm，多聚分散度为0.337±0.064。结果如图18粒径分布图(A)、电镜图(B)所示。
实施例19. 50％SPF7-12聚氟化物组合物胶束的制备
称取以上实施例6中的聚氟化物SPF7-12 5mg，与5mg PCL5K-PEG5K、0.4mg IR780溶于300μL二氯甲烷中，混合均匀，在超声条件下滴入1mL水中，然后旋蒸除去有机溶剂，再次进行超声，即得到50％SPF7-12聚氟化物胶束。粒径约为59.35nm，多聚分散度约为0.20。
实施例20. 50％SPF11-4聚氟化物组合物胶束的制备
称取以上实施例7中的聚氟化物SPF11-4 5mg，与5mg PCL5K-PEG5K、0.4mg IR780溶于300μL二氯甲烷中，混合均匀，在超声条件下滴入1mL水中，然后旋蒸除去有机溶剂，再次进行超声，即得到50％SPF11-4聚氟化物胶束。粒径约为95.26nm，多聚分散度约为0.430。
实施例21. 50％SPF11-8聚氟化物组合物胶束的制备
称取以上实施例8中的聚氟化物SPF11-8 5mg，与5mg PCL5K-PEG5K、0.4mg IR780溶于300μL二氯甲烷中，混合均匀，在超声条件下滴入1mL水中，然后旋蒸除去有机溶剂，再次进行超声，即得到50％SPF11-8聚氟化物胶束。粒径为98.54±4.3nm，多聚分散度为0.305±0.06。
实施例22. 50％SPF11-12聚氟化物组合物胶束的制备
称取以上实施例9中的聚氟化物SPF11-12 5mg，与5mg PCL5K-PEG5K、0.4mg IR780溶于300μL二氯甲烷中，混合均匀，在超声条件下滴入1mL水中，然后旋蒸除去有机溶剂，再次进行超声，即得到50％SPF11-12聚氟化物胶束。粒径约为82.97nm，多聚分散度约为0.359。
实施例23. 30％SPF15-8聚氟化物组合物胶束的制备
称取以上实施例11中的聚氟化物SPF15-8 3mg，与7mg PCL5K-PEG5K、0.4mg IR780溶于300μL二氯甲烷中，混合均匀，在超声条件下滴入1mL水中，然后旋蒸除去有机溶剂，再次进行超声，即得到30％SPF15-8聚氟化物胶束。粒径为152.95±2.9nm，多聚分散度为0.168±0.02。
实施例24. 50％SPF15-8聚氟化物组合物胶束的制备
称取以上实施例11中的聚氟化物SPF15-8 5mg，与5mg PCL5K-PEG5K、0.4mg IR780溶于300μL二氯甲烷中，混合均匀，在超声条件下滴入1mL水中，然后旋蒸除去有机溶剂，再次进行超声，即得到50％SPF15-8聚氟化物胶束。粒径为77.58±1.57nm，多聚分散度为0.249±0.002。
实施例25. 70％SPF15-8聚氟化物组合物胶束的制备
称取以上实施例11中的聚氟化物SPF15-8 7mg，与3mg PCL5K-PEG5K、0.4mg IR780溶于300μL二氯甲烷中，混合均匀，在超声条件下滴入1mL水中，然后旋蒸除去有机溶剂，再次进行超声，即得到70％SPF15-8聚氟化物胶束。粒径为195.2±4.67nm，多聚分散度为0.511±0.05。
实施例26. 30％PMHC18-F15聚氟化物组合物胶束的制备
称取以上实施例13中的聚氟化物PMHC18-F15 3mg，与7mg PCL5K-PEG5K、0.5mg原卟啉IX二甲酯溶于300μL二氯甲烷中，混合均匀，在超声条件下滴入1mL水中，然后旋蒸除去有机溶剂，再次进行超声，即得到30％PMHC18-F15聚氟化物胶束。粒径为239.27±1.67nm，多聚分散度为0.206±0.006。
实施例27. 50％PMHC18-F15聚氟化物组合物胶束的制备
称取以上实施例13中的聚氟化物PMHC18-F15 5mg，与5mg PCL5K-PEG5K、0.5mg原卟啉IX二甲酯溶于300μL二氯甲烷中，混合均匀，在超声条件下滴入1mL水中，然后旋蒸除去有机溶剂，再次进行超声，即得到50％PMHC18-F15聚氟化物胶束。粒径为163.37±1.67nm，多聚分散度为0.35±0.05。
实施例28.聚氟化物组合物胶束改善肿瘤内部乏氧环境评价
各称取以上实施例2、5、8、11制备的聚氟化物SPF3-8、SPF7-8、SPF11-8、SPF15-85mg，分别与5mgPCL5K-PEG5K，0.5mg原卟啉IX二甲酯溶于300μL二氯甲烷中，混合均匀，在超声条件下滴入1mL水中，然后旋蒸除去有机溶剂，再次进行超声，即得到聚氟化物胶束。取200μL，经尾静脉注射进荷瘤小鼠体内，4小时候通过光声成像仪观察其渗透情况。结果如图19所示。
实施例29.聚氟化物胶束增强肿瘤渗透情况评价
各称取以上实施例2、5、8、11中的聚氟化物SPF3-8、SPF7-8、SPF11-8、SPF15-85mg，分别与5mgPCL5K-PEG5K，0.5mg原卟啉IX二甲酯溶于300μL二氯甲烷中，混合均匀，在超声条件下滴入1mL水中，然后旋蒸除去有机溶剂，再次进行超声，即得到聚氟化物胶束。取200μL，经尾静脉注射进荷瘤小鼠体内，4小时候通过光声成像仪观察其渗透情况。结果如图20所示。
实施例30. 50％PMHC18-F15聚氟化物组合物胶束改善肿瘤内部乏氧环境评价
取以上实施例27制备的胶束，分为两组，一组不做处理，另一组包被生物细胞膜(CM)后制备成PMHC18-F15@CM处方。包被方法：(1)生物细胞膜的提取；取预先培养好的鼠源乳腺癌4T1细胞经消化后收集，用PBS洗3次，加入细胞裂解液和蛋白酶抑制剂冰浴下孵育1小时，用挤出器挤出21次，6000g转速离心20分钟，取上清，接着200000g转速离心1小时，取沉淀，沉淀即为细胞膜。(2)细胞膜的包被；将PMHC18-F15处方与细胞膜混合均匀，先经过400nm的聚碳酸脂膜挤出21次，再经过200nm的聚碳酸脂膜挤出21次，形成最终处方PMHC18-F15@CM。分别取PMHC18-F15处方和PMHC18-F15@CM处方200μL，经尾静脉注射进荷瘤小鼠体内，4小时候通过光声成像仪观察其血氧情况。结果如图21所示。

Claims (10)

1.一种两亲性聚氟化物，其特征在于，所述两亲性聚氟化物具有式1或式2所示的结构：
Figure FDA0001958187640000011
式1中，R1选自甲氧基聚乙二醇氨基，R1的分子量为1KD到6KD；R2选自CF3(CF2)l(CH2)y-NH-，其中l为0至10之间的整数；y选自1至5之间的整数；m选自0至25之间的整数；n选自0至25之间的整数；
式2中，R3选自甲氧基聚乙二醇氨基，R3的分子量为1KD到6KD；R4选自CF3(CF2)p(CH2)z-NH-，其中p为0至10之间的整数z选自1至5之间的整数；r选自80至130之间的整数。
2.权利要求1所述的两亲性聚氟化物的制备方法，其特征在于，式1所示两亲性聚氟化物的制备方法包括如下步骤：
取聚苯乙烯马来酸酐共聚物、甲氧基聚乙二醇氨基和疏水性小分子全氟化合物，溶于有机溶剂中，加入三乙胺，在室温下搅拌18～24小时。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述聚苯乙烯马来酸酐共聚物具有式3所示的结构：
Figure FDA0001958187640000012
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述疏水性小分子全氟化合物为CF3(CF2)l(CH2)yNH2，其中l为0至10之间的整数，y选自1至5之间的整数。
5.权利要求1所述的两亲性聚氟化物的制备方法，其特征在于，式2所示两亲性聚氟化物的制备方法包括如下步骤：
(a)取聚(马来酸酐-alt-1-十八碳烯)、甲氧基聚乙二醇氨基和疏水性小分子全氟化合物，溶于有机溶剂中，加入三乙胺，在室温下搅拌反应18～24小时；
(b)然后加入EDCI，继续反应18～24小时；
(c)纯水透析18～24小时，每3～4个小时更换一次水，冻干。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述疏水性小分子全氟化合物为CF3(CF2)p(CH2)zNH2，其中p为0至10之间的整数，z选自1至5之间的整数。
7.一种组合物，包含权利要求1所述两亲性聚氟化物。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于：所述组合物中还包含其它两亲性聚合物，所述其他两亲性聚合物选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、聚ε-己内酯5000-聚乙二醇5000。
9.一种胶束，其特征在于：所述胶束是由权利要求1所述两亲性聚氟化物或权利要求7或8所述的组合物在水中自组装形成。
10.权利要求1所述两亲性聚氟化物或权利要求7或8所述的组合物在制备癌症治疗药物中的用途。
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