CN1289080C - 替代雌激素的太太天雌素及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种替代雌激素的太太天雌素及其应用，它是从多种植物、中草药、豆科植物中提取得到的多种异黄酮、异黄酮衍生物和酚类物质，具有雌激素的功能。本发明探索实验了由异黄酮、异黄酮衍生物、酚类物质和微量的辅助激活剂、赋形剂组成的各种配比，从中选出最佳配比方案，由此获得了具有替代雌激素最佳效果的植物类雌激素复合物，对中老年妇女，可替代、补充雌性激素之不足，能调节代谢，延缓衰老，增加骨密度，增强体质，但没有雌激素药物易引发乳腺癌、宫颈癌的副作用。

Description

替代雌激素的太太天雌素及其应用
技术领域
本发明涉及一种中老年保健品的应用，特别是替代雌激素的太太天雌素及其应用，它是从多种植物、中草药、豆科植物中提取得到的多种异黄酮、异黄酮衍生物和酚类物质，它们具有雌激素的功能，用于替代、补充中老年妇女雌激素之不足。
背景技术
雌激素在妇女一生的生长、发育、生殖、衰老过程中起着决定性的作用。
在青春期，决定着性器官的生长发育，输卵管、子宫、阴道增大，加长、脂肪沉积于阴阜、大阴唇、小阴唇，血液循环丰富，呈肿胀状，阴道上皮有丝分裂剧增，上皮厚度增加，与此同时还促进女性副性征形成：乳腺基质发育，腺导管大量生长，脂肪沉积，使乳房高高隆起，使臀部及大腿的脂肪沉积，引起臀部变宽，同时躯体表面也均匀地分布着一层皮下脂肪，使女性具有丰满圆润的轮廓和匀称的曲线。如果此时雌激素分泌不足，则该女性可能男性化。
在生殖期，雌激素控制着周期性的排卵、引发性兴奋，有利于受孕。
青壮年时期，雌激素可降低胆固醇和血脂的合成，降低了胆固醇在血管壁上的沉积，防止了动脉硬化和冠心病。临床统计表明，更年期前，妇女很少患冠心病，更年期后，由于雌激素减少，冠心病的发病率迅速上升，其发病率反超过男性。
在中老年期，妇女在35岁以后，雌激素即逐渐减少，更年期后卵巢萎缩，排卵及分泌雌激素功能减弱，以至完全丧失。
雌激素分泌量减少，即导致人体代谢发生一系列的异常：脂肪合成加快，并堆积在腰、腿、臂、肩部位，脸、颈、手部皮肤松弛，产生皱纹，失去原有的光泽和弹性。体型发胖成纺缍形。更为严重的是雌激素减少导致骨钙丢失加快，更年期后，每年丢失骨钙约2％，骨质疏松造成骨变形，关节畸形，身体变矮，骨骼变脆、易折断并出现骨软化与骨增生并存现象，致使中老年人弯腰驼背，腰酸腿疼、行动障碍。这决非用单纯补钙所能奏效，因为要形成骨骼必须先合成骨纤维，形成骨小樑，骨小樑就象水泥预制板中的钢筋，有了骨小樑，钙、磷才能象水泥一样，固着在骨小樑上，使骨密度增加，没有骨小樑，钙、磷无法固着，所以单纯补钙，并不能被人体利用，是无效的。补钙的关键在于同时补充太太天雌素。
合成骨纤维、骨小樑的细胞是成骨细胞，水解骨纤维、骨小樑的细胞是破骨细胞，此两种细胞均受雌激素的调控。雌激素既能直接激活成骨细胞的活性，又可促进降钙素的分泌，再激活成骨细胞，同时还抑制甲状旁腺的分泌，由此解除了对成骨细胞的抑制，使成骨细胞处于高度激活状态；而破骨细胞也由于缺少甲状旁腺素的激活，同时又受到雌激素和降钙素的抑制，便处于抑制状态。故雌激素使骨质代谢向骨质生成方向发展；如雌激素缺乏，则骨质代谢向骨质分解方向发展。如图1所示。
由图1可见，雌激素减少是中老年妇女骨质疏松的主要原因，补钙时必须同时补充雌性激素。
过去人们防治的办法是注射或口服雌性激素，后来发现这种办法易引发乳腺癌和宫颈癌，因此，此路不通，不得不另辟蹊径。
解决的办法是经由筛选、测定临床实验等多方面研究，以期寻求一种既具有雌激素调控代谢的功能，又没有雌激素药物易引发乳腺癌、宫颈癌等副作用的天然物质。
发明内容
本发明的目的是，从多种植物、中草药植物、豆科植物中提取得到的有效成分中，测定其分子结构，筛选找出和雌性激素分子结构相类似的物质，以此作为进一步寻找有效的植物类雌激素。经大量测定、分析、筛选，找到了这一类物质，例如：金雀异黄酮与己烯雌酚分子结构很相似：
金雀异黄酮                                                        己烯雌酚
本发明的另一个目的是，从具有和雌性激素分子相似结构的中草药成分中，进行动物实验，筛选找出确实具有替代、补足动物雌激素、调节代谢的类雌激素物质，由此发现多种中草药、豆科植物中的多种异黄酮、异黄酮衍生物、拟雌素和酚类物质均具有大小不同的类雌激素作用。例如：金雀异黄酮、葛根异黄酮、大豆异黄酮(大豆苷、大豆苷元)葛根苷、二氢异黄酮及异黄酮衍生物中的拟雌内酯和异丙黄酮、酚类物质中的木酚素、香豆雌酚以及葛雌素等。
本发明还有一个目的是，从祖国历代临床应用中，综合分析总结上述诸植物类雌激素物质对人体代谢调控作用的效果，结果如下：它们都具有调节代谢、增强体质的雌激素类物质的作用，并能扩张冠状动脉，促进血液循环，降低心肌耗氧量，降血脂、降血压、退热、解痉，例如葛根异黄酮即长期作为防治冠心病、解痊和降血压之用药。上述诸物质均没有引发乳腺癌、宫颈癌的副作用。
雌激素减少，引发上述各种变化中，以骨质疏松变化对比度最明显，可由骨密度仪准确地测量，反应最客观，因此我们选用检测骨密度进行对比的方法，以此代表雌激素对机体的调控作用。
本发明的最后一个目的是，对上述各种类雌激素物质筛选出按不同种类、不同配比，比较其作用效果，总结出最佳配伍方案。
本发明的技术方案：
一种替代雌激素的太太天雌素，是由天然植物、中草药、豆科植物经有机溶剂萃取而得的异黄酮、异黄酮衍生物、酚类物质组成，异黄酮、异黄酮衍生物和酚类物质的分子结构式特征与雌激素分子结构式特征相类似，例如金雀异黄酮和己烯雌酚的分子结构式：
Figure C20041007270600051
金雀异黄酮                                                       己烯雌酚
其特征在于，它们的组成和重量百分比如下：
异黄酮                        20～70％
异黄酮衍生物、酚类物质        10～60％
辅助激活剂                    微量
赋形剂                        微量
异黄酮是金雀异黄酮、葛根异黄酮、大豆异黄酮、葛根苷和二氢异黄酮。异黄酮衍生物和酚类物质是拟雌内酯、葛雌素、异丙黄酮、木酚素、香豆雌酚、骨碎补总黄酮和柚皮苷。
辅助激活剂是活性钙、维生素D3。
赋形剂是大豆蛋白、葛根淀粉。
它可替代雌激素、用于人体治疗因雌性激素分泌下降而引起的脂肪积累、皮肤松弛、骨质疏松、腰酸腿疼、高血压、高血脂、冠心病、脑血栓等诸多病症。
它是纯天然植物提取物，不同于合成雌激素，具有雌激素调控代谢的功能，但没有雌激素药物易引发乳腺癌、宫颈癌的副作用。
本发明的有益效果：可以替代雌激素，补充中老年妇女迅速下降的雌性激素，防治因卵巢迅速萎缩，雌激素下降而引起的脂肪积累、皮肤松弛、骨质疏松、腰酸腿疼、高血压、高血脂、冠心病、脑血栓等诸多病症。能调节代谢，延缓衰老，增加骨密度，增强体质，但没有雌激素药物易引发乳腺癌、宫颈癌的副作用。
附图说明
图1：雌激素调控骨钙密度作用的示意图
具体实施方式
本发明的替代雌激素的太太天雌素，是各种异黄酮、异黄酮衍生物、酚类物质、辅助激活剂、赋形剂等物质按一定比例进行配伍，以此进行动物实验，并与合成雌激素对比，检测其对骨质代谢调控功能，以证明其所具有的雌激素活性。
植物类雌激素中的葛根异黄酮，在临床治疗中有两种剂型：
针剂：药名叫普乐林注射液，广泛用于动脉粥样硬化、心脑血管疾病和糖尿病。其作用为：
①阻断β-肾上腺素受体对血管的收缩作用，扩张血管、降血压，并减轻对抗胰岛素激素(例如：肾上腺素、糖皮质激素等)的作用，提高胰岛素的敏感性，降低血糖。
②降低全血粘度，改善血流变学指标，使细胞Ca2+、Mg2+-ATP酶活性升高，使物质运输糖、胰岛素跨膜(肌肉、脂肪细胞等)能力提高，从而提高胰岛素的敏感性。
③降低胆固醇和脂肪的合成，防止胆固醇在血管壁上的沉积，防治动脉粥样硬化和心脑血管疾病。
丸剂或片剂，药名叫葛根异黄酮滴丸和愈风宁心片，口服，临床用于治疗冠心病和降血压。
上述针剂、丸剂、片剂临床上长期使用，效果显著，已经收载于中国药典，只是当时没有当做植物类雌激素来使用。
上述药效已表明具有雌激素活血化淤，促进血液循环的作用。骨质疏松症，中医称之为骨痿，认为是血流不畅，营养物质不能达到骨部，葛根异黄酮能促进血液循环，有治疗骨痿的作用，只是当时没有明确提出其增加骨密度的功能是类雌激素的作用。
新近发现的具有雌激素功能的植物类雌激素，除了由葛根、大豆、三叶草提取的异黄酮等以外，由亚麻子中提取的木酚素，由黄豆芽提取的香豆雌酚，也具有雌激素的功能。由骨碎补中提取的总黄酮，已用于对骨质疏松症病人的治疗。2004年4月，中国中医研究院、中日友好医院、中医研究院广安门医院等单位，对使用骨碎补总黄酮制成的强骨胶囊治疗的68例原发性骨质疏松症病人的疗效，进行了总结论证。强骨胶囊每粒含骨碎补总黄酮180mg，其中含柚皮苷(C27H32O14·2H2O，的相对分子量580.3)不少于90mg。饭后水送服，每天1粒，三个月为一疗程，治疗6个月后，并与服用中药：淫羊霍、续断、赤芍、川芎汤剂作对比。结果分析其各项指标均优于中药汤剂组，患者的骨密度增加，运动功能改善，不再疼痛，血粘度下降，微循环改善。该药有显著的止痛抗炎作用。
在体外对成骨细胞培养时能使碱性磷酸酶活性升高，说明该药能促进骨形成，抑制骨吸收。这些功能和植物类雌激素的功能相同。
雌激素在合成妇女骨骼的过程中起着决定性的作用。它通过激活成骨细胞，抑制破骨细胞活性，控制着骨骼合成和分解的全过程，具体作用如图1所示。具体的
实施例如下：
实施例1
太太天雌素使用的配比：葛根异黄酮45％  金雀异黄酮35％  葛雌素10％拟雌内酯10％  活性钙微量、葛根淀粉、维生素D3微量。
实验方法：取80只成熟雌鼠，60只切除卵巢，20只假手术，不切卵巢，作为正常对照，切除卵巢的60只分成3组，第1组不给药，第2组给雌激素(E3-雌激素药物己烯雌酚)，第3组给本发明上述的配比，分别于饲养4个月、7个月后处死，测定骨密度BMD和骨矿含量BMC。实验结果：
对去卵巢大鼠BMC和BMD的影响
  组别   剂量(mg/kg)   动物数(只)                 4个月                   7个月
  BMC(g)   BMD(mg/cm3)   BMC(g)   BMD(mg/cm3)
  假手术去卵巢E3TIP   --1.0100   10101010   5.32±0.514.90±0.29△5.32±0.40*5.62±0.77*   0.278±0.0140.249±0.016△△0.270±0.022*0.279±0.026*   5.68±0.455.37±0.245.21±0.375.83±0.52*   0.281±0.0170.256±0.008△△0.269±0.016*0.293±0.016*
与去卵巢组比较：*p＜0.05，**p＜0.01；与假手术组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；
由上述实验结果可见，太太天雌素具有和雌激素相同的增加骨密度和骨矿质含量的作用。说明太太天雌素具有雌激素的功能，可替代补足动物和人体雌激素，发挥调控代谢的作用。
实施例2
太太天雌素使用的配比：金雀异黄酮70％  葛根异黄酮20％  大豆异黄酮10％维生素D3、大豆蛋白、活性钙微量。
实验方法：取40只断乳后的雌性大鼠，平均体重66.61克，随机分为四组，每组10只。
A组高剂量实验组(基础饲料+上述的配比41.6mg/kg)
B组中剂量实验组(基础饲料+上述的配比25.0mg/kg)
C组低剂量实验组(基础饲料+上述的配比12.5mg/kg)
D组对照组(基础饲料)
上述四组大鼠培养12周后断头处死，检测骨磷、骨钙、骨矿物质含量(BMC)及骨密度(BMD)分析，结果如下：
股骨检测结果
  检测项目   A   B   C   D
  骨钙含量(％)   21.08±1.32*   20.62±0.88*   20.53±0.91   18.30±0.76
  骨磷含量(％)   22.15±0.85   21.26±1.33   21.71±0.92   21.93±0.91
  骨矿物质含量(％)   61.78±1.14*   61.47±1.36*   58.98±1.36   56.10±1.27
  骨密度(mg/cm3)   1.33±0.08   1.38±0.107   1.28±0.08   1.29±0.07
注：与对照组比较，*p＜0.05
从以上数据可看出，与对照组比较，太太天雌素高、中剂量组骨钙含量、骨矿物质含量均显著提高，骨密度增加3.8％和4.1％，骨磷含量基本不变。说明太太天雌素具有雌激素促进骨质合成，促进骨密度增加的作用。
对血清检测指标的影响
  组别   骨钙素(ng/mg)   AKP(金氏单位/100ml)   TRACP(u/L)   E2(pg/ml)
  A   2.317±0.931   13.82±2.98   1.938±1.737*   212.00±17.99*
  B   2.233±1.340   12.28±1.47   5.855±3.848   201.71±107.61*
  C   2.110±0.708   12.63±3.18   4.950±1.750   234.38±168.13*
  D   2.627±0.879   14.43±2.24   4.564±3.235   170.86±36.99
注：与对照组比较，*p＜0.05
从上述检测结果显示，高剂量组抗酒石酸性磷酸酶活性显著降低，中、低剂量组的碱性磷酸酶稍有降低，说明骨吸收下降。高、中、低剂量组的血清雌激素水平(E2-代表血清中的雌二醇)显著升高。说明太太天雌素具有调控激活雌激素的功能。
实施例3
太太天雌素使用的配比：拟雌内酯50％  葛根异黄酮40％  金雀异黄酮10％，维生素D3活性钙、葛根淀粉微量。
实验方法：取40只3个月的SD雌鼠，体重平均200±10g，分为4组，每组10只，A组假手术，B、C、D组去卵巢，C组基础饲料增加本实施例配比的太太天雌素100mg/kg，每天，D组基础饲料加西药[抑制骨质吸收的那特林(羟乙磷酸钠)]10mg/kg，每天，服药2周后改服刺激骨形成的药(辛伐他汀)5mg/kg，每天，在骨形成阶段同时补加CaCO3100mg/kg，每天，维生素D321IU/kg，每天，饲养10周后，断头处死，测定血清雌二醇(E2-代表血清中的雌二醇)和骨钙素(BGP)，同时测定尿钙和脱氧吡啶啉(Dpd)/肌酐(Cr)
对去卵巢大鼠血清E2、BGP、尿Ca、尿Dpd的影响
  组   E2   Ca   Dpd/Cr   BGP
  别   (pg/ml)   (mg/dl)   (nmol/mmol)   (ng/ml)
  A   7.50±1.45****   8.35±1.08**   18.1±3.7**   42.75±3.87**
  B   1.08±0.38   11.36±1.39   28.0±3.0   31.4±4.33
  C   4.77±1.31****   8.23±1.11**   13.6±2.5***   50.84±4.28****
  D   3.37±0.99****   8.41±1.06**   10.6±4.0****   51.99±6.37****
各组与B比较*p＜0.05，**p＜0.01；
C组、D组与A组比较**p＜0.05，**p＜0.01
以上结果显示太太天雌素实验组的血清雌激素的浓度显著高于去卵巢组，也高于西药组，说明其有较强的调控雌激素的作用。血清骨钙素的浓度也显著高于去卵巢组，说明其有增加骨密度的作用。
太太天雌素实验组的尿液测定中，尿钙和尿脱氧吡啶啉/肌酐，显著地比去卵巢组低，说明钙流失少，利用率高。
由此证明，太太天雌素具有调控代谢，增加骨密度的雌激素的功能。

Claims (6)

1.一种替代雌激素的太太天雌素，它是由天然植物、中草药、豆科植物经有机溶剂萃取而得到的异黄酮和异黄酮衍生物，其特征在于，它们的组成和重量百分比如下：
异黄酮                                      20～70％
异黄酮衍生物                                10～60％
辅助激活剂                                  微量
赋形剂                                      微量
其中异黄酮是葛根异黄酮和金雀异黄酮；异黄酮衍生物是拟雌内酯或葛雌素中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的替代雌激素的太太天雌素，其特征在于，异黄酮还包括大豆异黄酮。
3.根据权利要求1所述的替代雌激素的太太天雌素，其特征在于，辅助激活剂是活性钙、维生素D3。
4.根据权利要求1所述的替代雌激素的太太天雌素，其特征在于，赋形剂是大豆蛋白、葛根淀粉。
5.根据权利要求1所述的替代雌激素的太太天雌素，其特征在于，葛根异黄酮∶金雀异黄酮∶拟雌内酯＝4∶1∶5。
6.权利要求1-5所述的一种替代雌激素的太太天雌素在制备人类因雌性激素分泌下降而引起的脂肪积累、皮肤松弛、骨质疏松、腰酸腿疼诸症状的保健品中的应用。
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Granted publication date: 20061213

Termination date: 20201111