CN1287764C - 在双室包装中含有类维生素a和植物雌激素的皮肤护理产品 - Google Patents

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Abstract

一种稳定的皮肤护理产品，含有一种含有约0.001%-约10%类维生素A的第一组合物；一种含有约0.001%-约10%至少一种植物雌激素的第二组合物；第一室用于储存第一组合物；并且第二室用于储存第二组合物，第一和第二室彼此结合在一起。

Description

在双室包装中含有类维生素A和植物雌激素的皮肤护理产品
技术领域
本发明涉及稳定的皮肤护理组合物，它具有双室包装，在第一室包含类维生素A，在第二室包含植物雌激素。
背景技术
类维生素A(例如视黄醇和视黄基酯)是化妆品中常用的成分。视黄醇(维生素A)是一种人体内天然产生的内源性化合物并且对于正常的上皮细胞分化是必须的。天然和合成维生素A衍生物已经广泛用于治疗多种皮肤疾病并且已经用作皮肤修复或再生剂。视黄酸已经用于治疗多种皮肤疾病，例如痤疮、皱纹、牛皮癣、老年斑和变色。参见例如Vahlquist，A等，J.Invest.Dermatol.，Vol.94，Holland D.B.和Cunliffe，W.J.(1990)，pp.496-498；Ellis，C.N.等，″Pharmacology of retinols in Skin，″Basel，Karger，Vol.3，(1989)，pp.249-252；和PCT专利申请WO 93/19743。
但是类维生素A的代谢可以导致类维生素A转化为不利的副产物，由此使得对治疗皮肤疾病有利的视黄酸的产量降低。因此一些现有技术的文献建议使用各种天然活性剂以协助治疗皮肤疾病如痤疮、皱纹、牛皮癣、老年斑和变色。例如，植物雌激素(即具有雌激素样活性并且在植物中发现的天然化合物)已经迅速用于美容和治疗目的。已知雌激素和作用类似雌激素的合成化合物会增加真皮层的厚度和减少老化皮肤上的皱纹形成。皮肤的变化如皮肤干燥、皮肤的弹性损失和绝经期后产生的肥胖归因于缺乏雌激素产生。雌激素疗法可以防止或延缓与老化皮肤相关的许多变化(Creidi等，″Effect of aConjugated Oestrogen Cream(Premarin)on Aging FacialSkin″，Maturitas，19，p.211-213，1994)。
在现有技术中已经公开了一些用于美容效果的植物雌激素。例如，美国专利5,728,726建议使用染料木黄酮来抑制酪氨酸激酶活性。美国专利5,847,003和5,834,513(受让与Avon)公开了使用含氧酸和含氧二酸与类维生素A结合。这两篇Avon的专利公开了使用抗氧化剂生物类黄酮，如染料木黄酮和大豆黄素作为任选成分。
但是已经发现植物雌激素诱导视黄醇的氧化，因此会引起视黄醇的降解。尽管在现有技术中已经描述了用于释放组合物的多室体系，但是没有公开需要将植物雌激素和类维生素A分开。例如，美国专利5,914,116(本发明的申请人)描述了用于将两种不同皮肤活性剂分开的两个分离的容器以提供双皮肤增益，其中一个室含有类维生素A和第二个室含有一种提供第二和不同效果的第二活性剂。
因此，仍然需要提供类维生素A的皮肤增益，同时提供植物雌激素的类维生素A增强效果的组合物。
发明内容
本发明提供一种稳定的皮肤护理产品，含有：
一种含有约0.001％-约10％类维生素A的第一组合物；
一种含有约0.001％-约10％植物雌激素的第二组合物；
第一室用于储存第一组合物；
并且第二室用于储存第二组合物，第一和第二室彼此结合在一起。
本文所使用的术语“包含”是指包括、由……组成和/或基本上由……组成。除在实施例和对比实施例中之外，或者另外明确指明，说明书中所有表示物质含量或比例、或反应条件、物质的物理性能和/或用途的数值应理解为用“约”来修饰。
如本文所使用的术语“护理”是指预防和治疗干燥皮肤、痤疮、光损伤皮肤、皱纹、老年斑、老化皮肤、提高角质层弹性、优化皮肤色泽、控制皮脂分泌并通常提高皮肤的质量。该组合物可以用来改进皮肤脱屑和表皮分化。
作为一种优选成分，本发明组合物含有类维生素A，选自视黄基酯、视黄醇、视黄醛和视黄酸，优选视黄醇或视黄基酯。术语“视黄醇”包括视黄醇的下列异构体：全反式视黄醇，13-顺式-视黄醇，11-顺式-视黄醇，9-顺式-视黄醇，3，4-二脱氢-视黄醇，3，4-二脱氢-13-顺式-视黄醇；3，4-二脱氢-11-顺式-视黄醇；3，4-二脱氢-9-顺式-视黄醇。优选的异构体是全反式视黄醇，13-顺式-视黄醇，3，4-二脱氢-视黄醇，9-顺式-视黄醇。最优选的是全反式视黄醇，这是因为它广泛的商业来源。
视黄基酯是视黄醇的一种酯。术语“视黄醇”已经如上所定义。适用于本发明的视黄基酯是视黄醇的C1-C30酯，优选C2-C20酯，并且最优选C2、C3和C16酯，因为它们更容易得到。视黄基酯的例子包括但不限于：视黄基棕榈酸酯、视黄基甲酸酯、视黄基乙酸酯、视黄基丙酸酯、视黄基丁酸酯、视黄基戊酸酯、视黄基异戊酸酯、视黄基己酸酯、视黄基庚酸酯、视黄基辛酸酯、视黄基壬酸酯、视黄基癸酸酯、视黄基十一酸酯、视黄基月桂酸酯、视黄基十三酸酯、视黄基肉豆蔻酸酯、视黄基十五酸酯、视黄基十七酸酯、视黄基硬脂酸酯、视黄基异硬脂酸酯、视黄基十九酸酯、视黄基花生四烯酸酯、视黄基山嵛酸酯、视黄基亚油酸酯、视黄基油酸酯。
用于本发明的优选酯选自视黄基棕榈酸酯、视黄基乙酸酯和视黄基丙酸酯，因为这些酯最容易得到且因此而最便宜。还优选视黄基亚油酸酯和视黄基油酸酯，这是因为它们的效果好。
在本发明的组合物中视黄醇或视黄基酯的用量为约0.001％-约10％，优选用量为约0.01％-约1％，最优选用量为约0.01％-约0.5％。
植物雌激素
作为本发明的一部分，已经惊讶地发现植物雌激素与类维生素A协同改进皮肤的效果。本质上，植物雌激素提高皮肤对类维生素A的敏感性。
因此，本发明在第二组合物中含有约0.001％-约10％的至少一种植物雌激素。
植物雌激素包括类黄酮，如雌激素类黄酮、染料木黄酮、大豆黄素、黄豆黄素、鹰嘴豆素甲、7-羟基-4’-甲氧异黄酮和牛尿酚以及它们的混合物，染料木黄酮和大豆黄素的乙酰基和丙二酰基酯，以及染料木黄酮和大豆黄素的糖苷。应该注意前述名单并非排它的，还可以包括本领域技术人员熟知的其他植物雌激素。
双室包装
包括类维生素A的组合物通常是不稳定的并且可以经历化学降解。作为进一步的类维生素A增益剂，植物雌激素是本发明的一种基本组分。植物雌激素如染料木黄酮和大豆黄素与类维生素A协同作用以传递皮肤益处。但是，植物雌激素对氧化作用有贡献，由此引起类维生素A的降解。当两种组分包含在单一配方中时，植物雌激素诱导的视黄醇不稳定化大大地降低了增效的类维生素A组合物的整体效果。因此，为了保护类维生素A不被破坏，同时仍然提供植物雌激素的协同有益效果，本发明提供了一种双室包装，在第一室中含有包含类维生素A的第一组合物和在第二室中含有包含至少一种植物雌激素的第二组合物。第一组合物为皮肤提供第一益处而第二组合物用来增进或提高第一益处的效果。
双室包装可以设计成本领域技术人员熟知的各种方式，只要能够实现在两个分离的容器中提供第一和第二组合物的目的。在一个实施方案中，双室包装是两个相互连接的罐或瓶的形式。在第二个实施方案中，双室包装是单个瓶/罐的形式，由一个分隔装置将瓶/罐的内部分为第一和第二室。其他实施方案也包括在本发明的范围内，只要组合物保持分离。
美容可接受的载体
本发明的产品还包含一种美容可接受的载体以用作第一和第二组合物之一或两者中的活性组分的稀释剂、分散剂、或载体，从而当组合物施用于皮肤上时有利于它们的分布。
非水或除水之外的载体可以包括液体或固体润肤剂、溶剂、保湿剂、增稠剂和粉末。一种特别优选的非水性载体是聚二甲基硅氧烷和/或聚二甲基苯基硅氧烷。本发明的硅氧烷可以是25℃时的粘度范围是约10-10,000,000厘沲的任意硅氧烷。特别优选的是低和高粘度硅氧烷的混合物。这些硅氧烷可以购于通用公司，商品名为Vicasil、SE和SF，以及购于Dow Corning公司，商品名为200和550系列。本发明组合物中硅氧烷的用量范围可以是组合物重量的5-95％，优选25-90％。
任选的皮肤增益材料和美容助剂
在本发明的第一和第二组合物之一或两者中，可以存在一种油或油性材料，同时还有一种乳化剂以提供水包油乳液或油包水乳液，很大程度上取决于所使用的乳化剂的平均亲水亲油平衡(HLB)。
各种类型的活性成分可以存在于本发明的第一和第二美容组合物之一或两者中，并且如下所描述。活性成分定义为除润肤剂和只改进组合物物理性能的其他成分之外的皮肤或头发增益剂。尽管不限于此范畴，但通常的例子包括防晒剂、皮肤增白剂、鞣剂。
防晒剂包括那些通常用来阻挡紫外线的材料。举例的化合物有PABA的衍生物、肉桂酸酯和水杨酸酯。例如，可以使用甲氧基肉桂酸辛酯和2-羟基-4-甲氧基苯甲酮。甲氧基肉桂酸辛酯和2-羟基-4-甲氧基苯甲酮分别可以商品名Parsol MCX和Benzophenone-3购买。
乳液中防晒剂的实际用量可以根据所需的防止日光中紫外线辐射的程度而变化。
另一种优选的任选成分选自基本脂肪酸(EFA)，即那些对于所有细胞的质膜形成都是必须的脂肪酸。在角质细胞中，EFA缺失会使细胞过度增殖。提供EFA可以矫正过度增殖。EFA还增强表皮的脂质生物合成并且为表皮的阻透层形成提供脂质。基本脂肪酸优选选自亚油酸、γ-亚麻酸、均-γ-亚麻酸、columbinic acid、二十-(n-6，9，13)-三烯酸、花生四烯酸、γ-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十碳六烯酸及其混合物。
润肤剂通常结合到本发明的美容组合物中。这些润肤剂的用量范围可以是组合物总重量的约0.5％-约50％，优选约5％-30％。可以归类于这些通用化学品范畴内的润肤剂是酯、脂肪酸和醇、多元醇和烃。
酯可以是一元或二元酯。脂肪酸二酯的可接受例子包括己二酸二丁酯、己二酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯和琥珀酸二辛酯。可接受的支链脂肪酸酯包括肉豆蔻酸2-乙基-己基酯、硬脂酸异丙酯和棕榈酸异硬脂基酯。可接受的三元酸酯包括三亚油酸三异丙酯和柠檬酸三月桂基酯。可接受的直链脂肪酸酯包括棕榈酸月桂基酯、乳酸肉豆蔻基酯、oleyl eurcate和油酸硬脂基酯。优选的酯包括椰油辛酸/己酸酯(椰油辛酸酯和椰油己酸酯的混合物)，丙二醇肉豆蔻基醚乙酸酯，己二酸二异丙酯和辛酸十六烷基酯。
合适的脂肪醇和酸包括那些含有10-20个碳原子的化合物。特别优选的是这些化合物，如十六烷基、肉豆蔻基、棕榈基或硬脂基醇和酸。
可以用作润肤剂的多元醇有线形或支链烷基多羟基化合物。例如优选丙二醇、山梨糖醇和甘油。还可以使用聚合多元醇如聚丙二醇和聚乙二醇。丁二醇和丙二醇还特别优选作为渗透增强剂。
可以用作润肤剂的烃是那些具有12-30个碳原子的烃链的化合物。具体例子包括矿物油、凡士林油、角鲨烯和异石蜡烃。
在本发明的美容组合物中使用的另一种功能成分是增稠剂。增稠剂的通常用量为组合物重量的0.1-20％，优选约0.5％-10％。增稠剂的例子有交联的聚丙烯酸酯，商品名为Carbopol，购自B.F.Goodrich公司。可以使用树胶如黄原胶、角叉菜胶、明胶、刺梧桐树胶、果胶和洋槐豆胶。在某些情况下可以使用硅氧烷或润肤剂来实现增稠作用。例如粘度大于10厘沲的硅氧烷胶和如具有双官能度的硬脂酸甘油酯的酯。
粉末可以加入到本发明美容产品的第一和第二美容组合物之一或两者中。这些粉末包括白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、蒙脱石、化学改性铝硅酸镁、有机改性蒙脱粘土、水合铝硅酸盐、煅烧二氧化硅、琥珀酸辛基铝淀粉及其混合物。
其他少量辅助成分还可以加入到本发明美容产品的第一和第二组合物之一或两者中。这些成分可以包括着色剂、遮光剂和香料。这些物质的用量范围可以是组合物重量的0.001％-20％。
本发明美容产品的第一和第二组合物主要作为局部施用于人皮肤上的产品，特别是作为调节和润滑皮肤、防止或减少出现皱纹或老化皮肤的制剂。
在使用时，少量的第一组合物，例如1-5ml，从合适的容器或施涂器中施用到皮肤的暴露区域，并且如果必要，随后用手或手指或合适的装置喷洒和/或涂抹到皮肤上。同时将少量的第二组合物，例如1-5ml，从合适的容器或施涂器中施用到皮肤的暴露区域，并且如果必要，也可以用手或手指或合适的装置喷洒和/或涂抹到皮肤上。因此，取决于所需的处理程度，第一和第二组合物可以单独使用、同时使用或依次连续使用。
产品形式和包装
本发明的局部皮肤处理组合物可以配制成洗液、流体乳膏、乳膏或凝胶。
具体实施方式
实施例1
类维生素A和植物雌激素的协同作用：
(a)细胞培养方法：
在此使用从25-30岁女性志愿者的内臂得到的人成年成纤维细胞。细胞在含有10％FBS的1∶1 DMEM/Hams F12培养基中于37℃在5％CO2气氛常压下生长。第三代成年成纤维细胞生长在12孔培养板含10％FBS的DMEM培养基中，接种密度为2500细胞/ml/孔。细胞长满80％时用无血清和无酚红(PRF)的DMEM培养基洗涤两次。用植物雌激素化合物进行预处理4小时并随后加入类维生素A，孵育48小时。孵育后用1XPBS洗涤培养板的孔两次，将细胞单层收获在100μL细胞裂解缓冲液中(含有1XPBS，1％Triton X，0.5％脱氧胆酸钠，含有蛋白酶抑制剂的0.1％SDS(在异丙醇中的10mg/ml PMSF，10μL/ml)。悬浮液在14000rpm离心10分钟，收集上清液并将上清液的一份用于蛋白质定量。蛋白浓度采用Pierce蛋白试剂盒测定。100μL上清液(细胞裂解产物)的残余物在40μL样品缓冲液(NOVEX)和0.5％β-巯基乙醇(BME)的混合物中通过煮沸样品5分钟使之失活。等量的蛋白质随后加入到16％Tris-甘氨酸凝胶中通过SDS电泳和Western免疫印迹进行蛋白质分析以分析CRABP-2蛋白质表达。
(b)检测细胞视黄酸结合蛋白2(CRABP-2)：
在细胞内部，视黄醇和视黄酸结合特定的细胞结合蛋白，两种主要的蛋白质是CRABP-1和2(Roos等，Pharmacological reviews：50,315-333,1998)。这些蛋白质的作用是通过储存或转运类维生素A代谢中的蛋白质来调节细胞内类维生素A的浓度。类维生素A的高或低水平导致细胞损伤，包括细胞死亡，因此调节类维生素A及其结合蛋白的恒定水平对于细胞生存极为重要。该蛋白质的水平通过细胞内视黄酸的含量来调节。类维生素A的较高细胞水平会增加CRABP-2的表达。因此，该蛋白质在细胞中的含量是细胞的类维生素A活性标准。皮肤细胞在表皮和真皮中都含有高水平的CRABF-2。CRABP-2对成纤维细胞中类维生素A水平的体外反应用作类维生素A生物活性的可复制标准，可以预测人皮肤的反应(Elder等，J.Invest.Dermatol.106：517-521，1996)。CRABP-2的增加也与增加的表皮分化和真皮类维生素A作用有关。因此，在这些研究中我们采用成纤维细胞的CRABP2表达作为类维生素A活性的标准，类维生素A导致表皮分化增加(皮肤调节和干皮肤)和真皮胶原以及胞外基质合成(抗老化、抗皱纹效果)。
为了测量成纤维细胞中CRABP-2的水平，等量的细胞上清液蛋白质如制造说明书所述加入到点印迹仪器的硝基纤维素膜上，并且使用抗CRABP-2的单克隆抗体按照标准程序进行免疫染色。在点印迹中使用化学荧光系统观察到CRABP-2蛋白质带，该系统来自Santa CruzBiotechnology(SantaCruz，CA)。膜中的条带采用扫描定量，从三个平行样品得到的数据计算作％对照并在下表中表示为％增加/对照(以对照为100％)+/-三个平行样品的标准偏差。
实施例2
在植物雌激素类黄酮存在时视黄醇的稳定性：
视黄醇溶解在水性乙醇中作为10％溶液(1∶1水∶乙醇)。该溶液稀释到0.001％(大约30μM)。该溶液在96孔分光光度计中于360nm得到的吸光度OD约为0.35。
染料木黄酮、大豆黄素的水性乙醇储存液制备成0.1％、0.01％或0.001％。向96孔培养板中200μL的0.001％视黄醇溶液中加入20μL类黄酮(即稀释1-10倍)，使类黄酮的终浓度为0.01、0.001和0.0001％。混合培养板并且设定在360nm处读取初始OD值。培养板在室温下于暗室孵育2天，并且随后在8、24和48小时读取OD值。在这些时间点的OD值归一化为0时间点读数。视黄醇稳定性表示为在0时间点的％视黄醇(OD值)。数据见下表。
在下列2个表中，测试了染料木黄酮、大豆黄素和类维生素A之间的协同作用。在这两项研究中，染料木黄酮以在DMSO：乙醇中的可溶形式释放到细胞中。1μM染料木黄酮单独明显刺激CRABP-2。染料木黄酮和大豆黄素以协同方式刺激类维生素A活性。测试了所有类维生素A，除视黄基乙酸酯外都表现出与染料木黄酮和大豆黄素的协同作用。这些数据支持我们的观点，即植物雌激素类黄酮：染料木黄酮和大豆黄素，当以可溶形式供应给细胞时，协同增强了类维生素A的活性。
表1
染料木黄酮和类维生素A之间的协同作用
  CRABP-2产率   ％作为对照   P值/对照   P值/类维生素A   协同作用
  p＜0.05   p＜0.05
  对照   0.29+/-0.07   100+/-27   1
  10nM视黄酸   1.24+/-0.29   428+/-101   0.0055   1
  1nM视黄酸   0.97+/-0.47   335+/-162   0.068   1
  100nM视黄基亚油酸酯   0.52+/-0.3   181+/-110   0.28   1
  100nM视黄基棕榈酸酯   1.26+/-0.51   434+/-177   0.032   1
  100NM视黄基乙酸酯   0.60+/-0.32   209+/-118   0.19   1
  1μM染料木黄酮   1.9+/-0.71   655+/-247   0.018
  1μM染料木黄酮+10nM视黄酸   4.18+/-031   1441+/-108   3.23E-05   2.96E-04   有
  1μM染料木黄酮+1nM视黄酸   4.01+/-0.61   1383+/-394   0.00049   0.012   有
  1μM染料木黄酮+100nM视黄基亚油酸酯   4.08+/-1.14   1408+/-213   0.0045   0.000982   有
  1μM染料木黄酮+100nM视黄基棕榈酸酯   4.32+/-0.13   1489+/-47   160E-06   5.76E-04   有
  1μM染料木黄酮+100nM视黄基乙酸酯   2.32+/-0.91   800+/-313   1.80E-02   3.80E-02   无
表2
大豆黄素和类维生素A之间的协同作用
  CRABP-2产率   ％作为对照   P值/对照   P值/类维生素A   协同作用
  p＜0.05   p＜0.05
  对照   0.29+/-0.07   100+/-27   1
  10nM视黄酸   1.24+/-0.29   428+/-101   0.0055   1
  1nM视黄酸   0.97+/-0.47   335+/-162   0.068   1
  100nM视黄基亚油酸酯   0.52+/-0.3   181+/-110   0.28   1
  100nM视黄基棕榈酸酯   1.26+/-0.51   434+/-177   0.032   1
  100NM视黄基乙酸酯   0.60+/-0.32   209+/-118   0.19   1
  1μM大豆黄素   1.49+/-0.66   513+/-227   0.035
  1μM大豆黄素+10nM视黄酸   3.42+/-1.01   1181+/-350   0.0059   0.023   有
  1μM大豆黄素+1nM视黄酸   3.52+/-0.47   1213+/-163   0.000309   0.027   有
  1μM大豆黄素+100nM视黄基亚油酸酯   3.29+/-0.14   1136+/-142   0.00024   0.00078   有
  1μM大豆黄素+100nM视黄基棕榈酸酯   2.51+/-0.19   865+/-65   4.90E-05   1.69E-02   有
  1μM大豆黄素+100nM视黄基乙酸酯   2.27+/-1.4   782+/-489   0.07   0.11   无
下列表格表示染料木黄酮和大豆黄素对于使视黄醇去稳定化的效果。试验按照方法部分所述进行。将平行测定的OD值平均化并如下给出。
表3
染料木黄酮存在时的视黄醇稳定性
  时间(小时)  0％染料木黄酮   0.0001％   0.01％   0.01％
  8  92   84   82   82
  24  86   76   74   80
  48  81   77   73   76
表4
大豆黄素存在时的视黄醇稳定性
  时间(小时)  0％大豆黄素   0.0001％   0.001％   0.01％
  8  92   82   80   73
  24  86   78   79   69
  48  81   76   76   68
在没有任何其他试剂的情况下视黄醇单独缓慢降解(8小时8％，24小时14％和48小时19％)。但是，在存在染料木黄酮和大豆黄素时加速了视黄醇的降解。存在这些类黄酮时早在8小时视黄醇就降解了16-18％。这表明染料木黄酮和大豆黄素导致视黄醇不稳定性的明显增加。这将使得必须在含有类维生素A和类黄酮的产品中采用特殊的包装，一个室用于视黄醇而另一个室用于类黄酮。

Claims (7)

1.一种稳定的皮肤护理产品，含有：
一种含有0.001％-10％类维生素A以提供第一种益处的第一组合物，类维生素A选自视黄基酯、视黄醇和视黄醛；
一种含有0.001％-10％至少一种植物雌激素的第二组合物，植物雌激素促进该第一种益处并且选自染料木黄酮、大豆黄素、黄豆黄素、鹰嘴豆素甲、7-羟基-4’-甲氧异黄酮和牛尿酚以及它们的混合物；
第一室用于储存第一组合物；
并且第二室用于储存第二组合物，第一和第二室彼此结合在一起，
其中第一和第二组合物以协同有效用量提供。
2.权利要求1的稳定的皮肤护理产品，其中第二组合物含有至少两种植物雌激素，含量为0.001％-10％。
3.一种护理皮肤的非治疗方法，该方法包括将权利要求1或2中定义的第一和第二组合物局部施用到皮肤上。
4.一种模拟视黄酸对皮肤的效果的非治疗方法，该方法包括将权利要求1或2中定义的第一和第二组合物施用到皮肤上。
5.根据权利要求1或2的稳定的皮肤护理产品的第一和第二组合物在制备用于改进皮肤脱屑的药物的用途。
6.根据权利要求1或2的稳定的皮肤护理产品的第一和第二组合物在制备用于改进表皮分化的药物的用途。
7.根据权利要求1或2的稳定的皮肤护理产品的第一和第二组合物在制备用于治疗皮肤干燥、痤疮、光损伤皮肤、皱纹外观、老年斑和/或老化皮肤；增加角质层组织弹性；增加皮肤颜色光泽；和/或控制皮脂分泌的药物的用途。
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