CN1093757C - 含有酰胺和视黄醇或视黄酯的皮肤护理组合物 - Google Patents

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Abstract

特定结构的N-取代的脂肪酰胺充分地抑制LRAT或ARAT催化的视黄醇转化为无活性的视黄酯的酯化反应，因此对角质细胞具有同视黄酸相同的抑制作用。视黄醇或视黄酯与这些N-取代的脂肪酰胺结合后的作用与用视黄酸处理后的作用类似。

Description

含有酰胺和视黄醇或视黄酯的皮肤护理组合物
                   技术领域
本发明涉及含有脂肪酰胺和视黄醇或视黄酯的皮肤护理组合物，并涉及在皮肤上施用该组合物的方法。
                   发明背景
视黄醇(维生素A)是一种内源的化合物，其天然存在于人体内，并且对正常的上皮细胞分化来说是必要的。天然的和合成的维生素A衍生物已经被广泛地用于治疗多种皮肤疾病，也已用作皮肤护理或再生剂。视黄酸已被用于治疗多种皮肤病症，例如粉刺、皱纹、牛皮癣、老年斑和变色。见例如Vahlquist，A.等，皮肤研究杂志，Vol.94，Holland D.B.and Cunliffe，W.J.(1990)，496-498页；Ellis，C.N.等，″皮肤中视黄醇的药理学″，Vasel，Karger，Vol.3(1989)，249-252页；Lowe，N.J.等，″皮肤中视黄醇的药理学″，Vol.3(1989)，240-248页；PCT专利申请号WO 93/19743。
人们相信，利用视黄醇或视黄醇酯比用视黄酸更有利。视黄醇天然地存在于人体内，并被认为比视黄酸安全。视黄醇酯在体内水解生成视黄醇。人们相信，视黄醇酯和视黄醇在皮肤内按照下述代谢方式式转化成视黄酸：
Figure C9719992100031
然而，大多数内源性供应的(endogenously applie)视黄醇快速地被转化成无活性的脂肪酯，贮存在表皮细胞(角质细胞)中。视黄醇在细胞中酯化为无活性的视黄酯的反应是通过如下方式完成的：在酰基辅酶A视黄醇转移酶(ARAT)的催化下，从酰基辅酶A转移脂肪酰基；或在卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的催化下，从磷脂酰胆碱转移酰基。这些酯化反应在角质细胞中是非常有效的，而细胞类视色素(retinoid)主要(95％)以脂肪酸视黄酯形式存在。因此，不利地，虽然视黄醇和视黄酯比视黄酸更安全，它们在使皮肤受益方面不如视黄酸有效。
本发明部份地基于这样一个发现，即某些N-取代的脂肪酰胺抑制上述酯化反应，从而通过提高用于转化为视黄酸的视黄醇的量，加强视黄醇的作用。因此，这些N-取代的脂肪酰胺与视黄醇或视黄酯的混合物模拟视黄酸的作用，而且比用视黄酸更安全。1996年11月13日出版(本申请的优先权日之后)的较早前提交的欧洲专利申请EP 0742005(联合利华，优先权日1995年5月8日)，公开了脂肪酰胺与视黄醇或视黄酯的结合。但是EP′005没有讲授本发明中特定的N-取代脂肪酰胺，或任何在氮原子上有支链含烷氧基取代基的脂肪酰胺。
                      发明概述
本发明部份地包括一种皮肤调理组合物，其含有：(a)0.001％到10％的视黄醇或视黄酯；(b)0.0001％到50％的N-取代的式I脂肪酰胺：其中R1＝具有1至10个碳原子的烷基或烷氧基；
R2＝具有8至25个碳原子的烷基或链烯基；
R3＝含有1至5个碳原子的烷基，或磷酸酯；以及(c)一种美容用赋形剂。
本发明也提供一种调理皮肤的美容方法，包括将本发明的组合物局部地施用在皮肤上。本发明进一步提供一种模拟视黄酸在皮肤上的作用的美容方法，该方法包括将本发明的组合物局部地施用在皮肤上。
本文使用的术语“调理”是指防止和治疗一种或一种以上的如下皮肤病症：皮肤干燥、皮肤的光损伤、出现皱纹、老年斑和/或皮肤老化，增加角质层弹性，增加皮肤光泽，控制皮脂分泌和全面地改善皮肤质量。
作为本发明的一部分，已经发现式I的脂肪酰胺在100μM浓度下，优选地抑制至少20％的LRAT或ARAT催化的视黄醇酯化反应。这是通过体外微粒体检测法(Microsomal assay，下文描述)测定的。因此，在本发明的组合物中存在式I的N-取代的脂肪酰胺实质上提高了美容组合物中视黄醇或视黄酯的效能。
                       优选实施方案的描述
除非另有说明，所有的量都是以最终组合物的重量计。
本发明组合物含有作为第一必需成分的选自视黄醇、视黄酯的化合物。术语“视黄醇”尤其包括视黄醇的下列异构体：全-反-视黄醇、13-顺-视黄醇、11-顺-视黄醇、9-顺-视黄醇、3，4-二脱氢-视黄醇。优选的异构体是全-反-视黄醇、13-顺-视黄醇、3，4-二脱氢-视黄醇、9-顺-视黄醇。最优选的是全-反-视黄醇，因为它有广泛的商用上易得性。
视黄酯是一种视黄醇的酯。术语“视黄醇”已在上文定义。适合用于本发明的视黄酯是视黄醇的C1-C30酯，优选C2-C20的酯，并最优选C2、C3和C16的酯，因为它们较易得到。视黄酯的例子包括但不限于：棕榈酸视黄酯、甲酸视黄酯、乙酸视黄酯、丙酸视黄酯、丁酸视黄酯、戊酸视黄酯、异戊酸视黄酯、己酸视黄酯、庚酸视黄酯、辛酸视黄酯、壬酸视黄酯、癸酸视黄酯、十一酸视黄酯、十二酸视黄酯、十三酸视黄酯、十四酸视黄酯、十五酸视黄酯、十七酸视黄酯、硬脂酸视黄酯、异硬脂酸视黄酯、十九酸视黄酯、廿酸视黄酯、二十二酸视黄酯、亚油酸视黄酯、油酸视黄酯。
用于本发明的优选的酯选自棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯和丙酸视黄酯、因为这些是商业上最易得的，也因此最便宜。亚油酸视黄酯由于其功效也是优选的。
本发明组合物中视黄醇和/或视黄酯的用量为0.001％到10％，优选0.01％到1％，最优选0.01％到0.5％。
本发明组合物的第二必需成分是式I的N-取代的脂肪酰胺：
Figure C9719992100061
其中R1＝具有1至10个碳原子的烷基或烷氧基；
R2＝具有8至25个碳原子的烷基或链烯基；
R3＝含有1至5个碳原子的烷基，或磷酸酯。
优选地，R1是含有1至5个碳原子(最优选1或4个碳原子)的直链饱和烷基或烷氧基。
R2优选是含有10至20个碳原子(最优选10至18个碳原子)的直链不饱和链烯基。
最适地，R2是亚油酸残基(C18：2)。
R3优选地是甲基或磷酸酯，最优选的是胆碱或乙二醇的磷酸酯。
最优选地，N-取代的脂肪酰胺选自下面式A和B化合物：
N-取代的脂肪酰胺在本发明的组合物中的含量是0.0001％至50％，优选0.01％至10％，最优选0.1％至5％。
式I的N-取代的脂肪酰胺优选地在100μM浓度下抑制至少20％(由体外微粒体检测法测定)的LRAT或ARAT催化的视黄醇酯化反应。
体外微粒体检测：
按下述文献所述获得微粒体：J.C.Saari和D.L.Bredberg，“视黄醛色素表皮细胞中辅酶A和非辅酶A依赖型视黄醇酯化反应”，生物化学杂志，263，8084-90(1988)。
将含有0.1M磷酸钠pH 7缓冲液、5mM二硫苏糖醇、2mg/ml牛血清白蛋白、40微摩尔棕榈酰辅酶A、40微摩尔二月桂酰磷脂酰胆碱、10微摩尔视黄醇和受试化合物的溶液或空白溶剂，与分离自牛视黄醛色素表皮细胞的微粒体级分一起，在37℃下温育1小时。温育后，加入等体积的乙醇中止反应，用己烷抽提出形成的视黄酯(来自LRAT催化反应的月桂酸视黄酯和来自ARAT催化反应的棕榈酸视黄酯)。除去己烷层，在氮气下蒸发，用HPLC(3.9×300mm C18反相柱，四氢呋喃流动相中含80％甲醇)分析残余物，用荧光检测(325nm激发，480nm发射)量化视黄酯。以空白溶剂中形成的酯的量作为100％，用于计算受试化合物对酯形成的抑制百分数。将一份微粒体煮沸5分钟失活，作为对照，它可产生对酯形成的至少95％的抑制作用。
在本发明的优选实施方案中，所选的N-取代的脂肪酰胺在100μM浓度下，至少抑制40％的LRAT或ARAT催化的视黄醇酯化反应。美容用赋形剂
本发明的组合物也包含一种美容用赋形剂，作为视黄醇和/或视黄酯以及N-取代的脂肪酰胺的稀释剂、分散剂或载体，以促进它们在施用于皮肤上时的分布。
除了水之外，赋形剂还可包括液体或固体润肤剂、溶剂、保湿剂、增稠剂和粉末。一种特别优选的非含水载体是聚二甲基硅氧烷，和/或聚二甲基苯基硅氧烷。本发明的硅氧烷可以是在25℃时粘度范围在10到10,000,000mm2/s(厘司)中任何一值的硅氧烷。特别优选的是低粘度和高粘度硅氧烷的混合物。这些硅氧烷可以从通用电气公司以商标Vicasil，SE和SF获得，或在Dow Corning公司的200和550系列中获得。可以在本发明的组合物中利用的硅氧烷的用量范围以组合物重量计为5％到95％，优选25％到90％。
美容用赋形剂的含量以组合物重量计通常占5％到99.9％，优选25％到80％，并且在缺少其他的化妆品助剂时，可以使组合物达到足量。优选地，以赋形剂的重量计，赋形剂中最少50重量％，更优选最少80％是水。优选地，以组合物的重量计，水最少含50重量％，更优选60％到80重量％的本发明的组合物。可选的对皮肤有益的材料和化妆品助剂
可以采用一种油或油性的材料，以及一种乳化剂，从而主要依据所用乳化剂的平均亲水亲脂平衡值(HLB)而提供油包水乳液或水包油乳液。
本发明的组合物优选包含吸光成份(sunscreens)。吸光成份包括通常用于阻隔紫外光的材料。例示化合物有对氨基苯甲酸酯(PABA)、肉桂酸酯和水杨酸酯衍生物。例如，可以用甲氧基肉桂酸辛酯和2-羟基-4-甲氧基-二苯甲酮(也称氧苯酮)。甲氧基肉桂酸辛酯和2-羟基-4-甲氧基-二苯甲酮都可以分别以商标Parsol MCX和二苯甲酮-3购得。用于乳剂中的确切的吸光成份含量会视乎所需的防紫外光的保护程度而变化。
另一种优选的可选成份选自必需脂肪酸(EFA)，即那些对形成所有细胞的细胞膜所必需的脂肪酸。角质细胞如果缺乏EFA，会使细胞增殖过度。补充EFA可以抑制细胞增殖过度。EFA还会提高表皮中脂类的生物合成，并且为表皮的阻挡层的形成提供脂类。必需脂肪酸优选亚油酸，γ-亚油酸，高-γ-亚油酸(homo-γ-linolenic acid)，咖伦宾(columbinic)酸，二十碳-(n-6，9，13)-三烯酸(trienoic acid)。花生四烯酸，α-亚油酸，二十碳五烯酸，己烯酸(hexaenoic acid)和其混合物。
另一种可选成份选自吡咯类，例如氯咪巴唑、联苯苄唑、克霉唑、酮康唑、咪康唑、益康唑、伊曲康唑、氟康唑、特康唑、布康唑、硫康唑、lionazole和其混合物。吡咯在本发明组合物中的含量是从0.001到50重量％，优选从0.001到10重量％，最优选从0.1到5％。
润肤剂常被加进本发明的美容组合物中。如此的润肤剂的水平自0.5％到50％，优选从5％到30％的总组合物重量。润肤剂可通常分为酯类、脂肪酸类和脂肪醇类、多醇类(polyols)和碳氢化合物类。
酯类可以是单酯或二酯。可接受的脂肪二酯的例子包括己二酸二丁酯，癸二酸二乙酯，二聚二异丙酯(diisopropyl dimerate)，和丁二酸二辛酯。可接受的支链脂肪酯包括十四烷酸2-乙基己酯。可接受的三碱酸酯包括三亚油酸三异丙酯和柠檬酸三月桂酯。可接受的直链脂肪酯包括棕榈酸月桂酯，乳酸十四烷酯，oleyl eurcate，和硬脂酰油酸酯。优选的酯包括椰子辛酸酯/癸酸酯(coco-caprylate/caprate)(一种椰子辛酸酯(coco-caprylate)和椰子癸酸酯(coco-caprate)的混合物)，丙二醇十四烷基醚醋酸酯，己二酸二异丙酯和辛酸十六烷酯。
合适的脂肪醇和酸包括有10至20个碳原子的化合物，特别优选的化合物有十六烷-，十四烷-，棕榈-和十八烷醇和酸。
在多醇类中可用作润肤剂的是直链和支链烷基多羟基化合物。例如，优选丙二醇，山梨醇和丙三醇。也可用聚合的多醇(polyol)如聚-丙二醇和聚乙二醇。丁二醇和丙二醇也特别优选用作渗透增强剂。
可以用作润肤剂的示例碳氢化合物是拥有12至30个碳原子的碳氢链。具体的例子包括矿物油，凡士林，鲨烯和异链烷烃。
另一类在本发明的美容组合物的功能性成分是增稠剂。增稠剂通常用量为组合物重量的0.1到20％，优选从0.5％到10％。可以用作增稠剂的例子是交联聚丙烯酸酯材料，在B.F.Goodrich公司可以商标Carbopol购得。可以使用胶质如黄原胶(xanthan)、角叉菜胶(carrageenan)、明胶、梧桐胶、果胶和刺槐豆胶。在某些情况中该增稠功能可以通过一种材料完成，该材料也起到硅氧烷或润肤剂的作用。例如，粘度超过10厘司的硅氧烷胶质与诸如硬脂酸甘油酯的酯均有双官能度。
可以将粉末加进本发明的美容组合物。这些粉末包括白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、绿土、化学改性的镁铝硅酸盐、化学改性的蒙脱土、水化硅酸铝、熏制二氧化硅、铝淀粉琥珀酸辛烯酯及其混合物。
其他的附助性次要成分也可加进美容组合物中。这些成分可以包括着色剂、遮光剂和香水。这些附助性次要成分的用量范围可以是组合物重量的0.001％到20％。组合物的应用
本发明的组合物主要地用来制成一种局部施用在人类皮肤上的产品，特别地是用作一种皮肤调理剂和皮肤光滑剂，并且防止或减少皱纹或皮肤衰老的出现。
在应用时，将少量的，例如从1到100ml的本发明组合物涂在皮肤的暴露部位。该少量的本发明组合物可以取自一种合适的容器或敷料器，并且如有需要，用手或手指或一种合适的装置将该组合物涂和/或擦在皮肤之上。产品形式与包装
根据本发明的局部皮肤治疗的组合物可以适当地制成洗剂、霜剂或凝胶。该组合物可以在合适的容器内包装以配合它的黏度和消费者所需的应用。例如，洗剂或霜剂可以在瓶子或滚珠敷料器(roll-ball applicator)内包装，或是在一种喷雾装置内包装或在一种安装了适用于手指操作的泵的容器内包装。当组合物是霜剂时，它可以简单地储存在一种不会变形的瓶子或挤压容器内，例如一种管或有盖的罐内。本发明的组合物也可包含在胶囊内，例如那些在美国专利5063057中所描述的。
本发明也相应地提供一种密封的容器，该容器含有一种在本文中定义的美容组合物。
下列的具体实施例进一步阐明本发明。材料与方法细胞培养
人类角质细胞，通过胰蛋白酶处理分离自新生的包皮，在用射线照射的3T3老鼠纤维原细胞存在下，培养于Dulbecco Modification Eagle(DME)HamsF12(1∶1)培养基/10％胎牛血清中，用以确立分裂中的角质细胞集落。该细胞在上述的条件生长到它们的第二代(second passage)，并且冷冻保存以作未来之用。解冻冷冻的第二代角质细胞，将上述的培养基放进平板并培养五日，然后换成Clonetics公司(San Diego，CA)的角质细胞生长培养基(KGM)，它是含有0.15mM钙的无血清的基于MCDB 153的培养基，或者GIBCO公司的含有0.09mM钙的角质细胞无血清培养基(KSFM)。到第七日，当细胞80-90％汇合时，将细胞用胰蛋白酶处理并置于无血清培养基中培养，以用于不同的实验。转谷氨酰胺酶检测转谷氨酰胺酶检测与角质细胞分化
在表皮内末端分化(terminal differentiation)的过程中，一个15nm厚的蛋白质层，称为角质被膜(CE)，形成于细胞外周的内表面。该角质被膜由许多不同的蛋白质组成，这些蛋白质通过形成Nc-(γ-谷氨酰基)赖氨酸异二肽键交联在一起，该Nc-(γ-谷氨酰基)赖氨酸异二肽键的形成是经至少两种不同的在表皮中表达的转谷氨酰胺酶(TGases)催化完成。转谷氨酰胺酶I(TGase I)在表皮的已分化层(特别是粒状层)中大量表达，却不存在于未分化的基底皮层。因此TGase I是一种有用的表皮角质细胞分化的标记物，TGase I的水平高时，表示较高程度的分化状态。利用一种基于ELISA、使用TGase I抗体的TGaseI检测方法，评定下述实施例中培养的角质细胞的分化状态：
对于实施例1，采用下面的步骤：
将角质细胞(用如同上述的方法培养)置于96孔平板中，密度为每孔200μl培养基中有3000个细胞。培养了四日以后，将培养基换为含有受试化合物的培养基(每个测试用六个重复实验)。将细胞进一步培养72小时，然后吸出培养基，并将平板储存于-70℃。将平板从冷藏箱中取出，并且用PBS洗涤细胞。加入100μl无菌水，在通过在-70℃冷冻然后溶化使细胞冷冻破碎。然后用PBS/3％BSA(洗涤缓冲液，牛血清白蛋白)在室温(R/T)培养细胞达一小时，然后用新鲜的等份洗涤缓冲液洗涤细胞。将细胞与得自BiomedicalIndustries、用洗涤缓冲液以1∶2000比率稀释的50μl的初级抗体单克隆抗-人类转谷氨酰胺酶鼠抗(IgG)一起温育，在37℃温育一小时，然后用洗涤缓冲液洗涤两次。然后将细胞与用洗涤缓冲液以1∶4000比率稀释的50μl的次级抗体(Fab片段，从Amersham得到的过氧化物酶偶联的抗-鼠IgG)温育，在37℃达一小时，然后用洗涤缓冲液洗涤两次。将细胞与底物溶液(4mg邻-苯二胺和在10ml的0.1M pH5.0柠檬酸缓冲液中的3.3μl30％过氧化氢)温育，在室温下，黑暗中(在铝箔下)温育五分钟。加入50μl 4N硫酸以中止反应。于492nm在平板读数器中测读试样的吸光度。在六个重复实验中，四个接受两种抗体的处理，两个只接受次级抗体的处理(即，测定与酶偶联的抗体的本底结合)。TGase水平由每个处理的读数减去本底值，并且测定暴露于两种抗体的重复实验的平均值±标准误差。
对于实施例3，采用下面的步骤：
将角质细胞(用如同上述的方法培养)置于96孔平板中，密度为每孔200μl细胞培养培养基中有3000个细胞。培养了四日以后，将培养基换为含有受试化合物的培养基(每测试用六个重复实验)。将细胞进一步培养72小时，然后吸出培养基，并将平板储存于-70℃。将平板从冷藏箱取出以后，透过冷冻后解冻进一步将细胞冷冻破碎，然后用PBS洗涤细胞三次。用PBS/5％BSA缓冲液在室温(R/T)温育细胞达一小时。将细胞以100∶1的比率与由BiomedicalTechnologies Inc.得到的、用TBS/1％BSA缓冲液以1∶2000比率稀释的单克隆抗-人类转谷氨酰胺酶(IgG)鼠抗体(初级抗体)温育，在37℃温育二小时，然后用洗涤缓冲液(TBS/1％BSA/0.05％Tween-20)洗涤六次。然后将细胞与用洗涤缓冲液以1∶4000比率稀释的100μl的Fab断片，即从Amersham得到的与过氧化物酶偶联的抗-鼠IgG(次级抗体)一起温育，在37℃达二小时，然后用洗涤缓冲液洗涤三次和用PBS洗涤三次。将细胞与底物溶液(4mg邻-苯二胺和在10ml的0.1M pH5.0柠檬酸缓冲液里的3.3μl 30％过氧化氢)温育，在室温下，黑暗中(在铝箔下)温育五分钟。加入50μl 4N硫酸以中止反应。于492nm在平板读数器中测读试样的吸光度。在六个重复实验中，四个接受两种抗体的处理，两个只接受次级抗体的处理(即，测定与酶偶联的抗体的本底结合)。转谷氨酰胺酶I(TGase I)水平由每个处理的读数减去本底值，并且测定暴露于两种抗体的重复实验的平均值±标准误差。DNA检测
细胞处理后测得的转谷氨酰胺酶I(TGase I)水平可受细胞数目的影响，即，细胞数目越大，测得的转谷氨酰胺酶I(TGase I)水平越高。将转谷氨酰胺酶I(TGase I)水平归一化为在同一孔内细胞的脱氧核糖核酸含量，从而消除细胞数目差异引起的变化。脱氧核糖核酸的量是一个特别有用的细胞数目(包括角质细胞数目)的指标，因为每个细胞实际上有相同的基因组，因此有相同的脱氧核糖核酸量。一个孔内细胞的总脱氧核糖核酸含量是与那个孔内的细胞数目成正比的。脱氧核糖核酸的量可用于将转谷氨酰胺酶数据归一化为细胞数目。
将角质细胞培养在96孔平板中，密度为每孔200μl细胞培养培养基中有3000个细胞。培养了四日以后，将培养基换为含有受试化合物的培养基(每测试用六个重复实验)。将细胞进一步培养72小时，然后吸出培养基，并将平板于-70℃至少储存1.5小时。将平板从冷藏箱取出，并且将细胞解冻30分钟。加入100μl/孔的Hoechst染料(最终浓度1μg/ml)，并温育15分钟，盖上盖后用荧光计读数(ex.360nm，em.460nm)。去掉染料溶液，用PBS洗孔，以准备TGase检测。
实施例1视黄酸在改变角质细胞分化状态方面比视黄醇更有效
检测加入了视黄酸(RA)和加入了视黄醇(ROH)对归一化为细胞DNA含量的转谷氨酰胺酶水平的作用，结果在表1中显示。
                                               表1
    处理     平均TGase/DNA×10-4±标准误差(％对照实验)     P值(与对照比较)    P值(与2.5×10-7MROH比较)     P值(与2.5×10-8MROH比较)     P值(与2.5×10-9MROH比较)
    对照实验   2.44±0.24(100％)     -     0.001     0.001     0.001
 2.5×10-7MRA   0.16±0.11(7％)     0.001     0.001     0.001     0.001
 2.5×10-7MROH   1.14±0.22(47％)     0.001     -     0.001     0.001
 2.5×10-8MRA   1.34±0.40(55％)     0.001     0.2     0.001     0.001
 2.5×10-8MROH   1.89±0.30(77％)     0.001     0.001     -     0.001
 2.5×10-9MRA   1.87±0.49(77％)     0.001     0.001     0.784     0.001
 2.5×10-9MROH   2.70±0.59(＞100％)     0.001     0.001     0.001     0.001
n＝3
所有受测试的视黄酸浓度，即，2.5×10-7M，2.5×10-8M和2.5×10-9M，与乙醇对照实验比较，都使角质细胞分化下降，并且与对应的2.5×10-7M，2.5×10-8M和2.5×10-9M视黄醇处理后的相比，角质细胞分化下降得更为显著。转谷氨酰胺酶水平的下降依赖于视黄酸和视黄醇两者的剂量。这和视黄酸具有比视黄醇更高的抑制表皮分化的作用是一致的。
实施例2视黄醇的体外微粒体酯化反应
按下述文献所述获得微粒体：J.C.Saari和D.L.Bredberg，“视黄醛色素表皮细胞中辅酶A和非辅酶A依赖型视黄醇酯化反应”，生物化学杂志，263，8084-90(1988)。
将含有0.1M磷酸钠pH 7缓冲液、5mM二硫苏糖醇、2mg/ml牛血清白蛋白、40微摩尔棕榈酰辅酶A、40微摩尔二月桂酰磷脂酰胆碱、10微摩尔视黄醇和受试化合物的溶液或空白溶剂，与分离自牛视黄醛色素表皮细胞的微粒体级分，在37℃下温育1小时。温育后，加入等体积的乙醇中止反应，用己烷抽提出形成的视黄酯(来自LRAT催化反应的月桂酸视黄酯和来自ARAT催化反应的棕榈酸视黄酯)。除去己烷层，在氮气下蒸发，用HPLC(3.9×300mm C18反相柱，四氢呋喃流动相中含80％甲醇)分析残余物，用荧光检测(325nm激发，480nm发射)量化视黄酯。以空白溶剂中形成的酯的量作为100％，用于计算受试化合物对酯形成的抑制百分数。将一份微粒体煮沸5分钟失活，作为对照，它可产生对酯形成的至少95％的抑制作用。
所得结果如表2A和2B所示。
表2A中的化合物在100μM的浓度下测定。表2B中的化合物在10μM的浓度下测定。
未包括在本发明范围内的式C化合物也被测试。式C
Figure C9719992100161
表2A
化合物 抑制百分比，ARAT 抑制百分比，LRAT
对照  0  0
式C  0  0
式B  83  92
式A  54  48
表2B
化合物 抑制百分比，ARAT 抑制百分比，LRAT
对照  0  0
式C  N/D  N/D
式B  42  51
式A  43  0
由表2A和2B的结果可以看出，N-取代的脂肪酰胺，其中R2具有7个以上的碳原子(即式A和B)，是LRAT和ARAT催化的视黄醇酯化反应的强力抑制剂。实施例3检测了表3所列各化合物和组合对角质细胞分化的作用。结果以对照的百分数表示。转谷氨酰胺酶水平被规一化为DNA。
                                         表3
               视黄醇和式A酰胺对角质细胞TGase/DNA的作用
    处理     平均TGase/DNA×105±标准误差(％对照实验)     P值(与对照比较)     P值(与2.5×10-7MROH比较)     P值(与2.5×10-7MRA比较)     P值(与10-4M式A比较)
    对照实验   57.80±8.61(100％)     ---     0.020     0.004     0.003
 2.5×10-7MRA   39.99±5.28(69％)     0.004     0.093     ---     0.525
 2.5×10-7M视黄醇   45.60±3.92(79％)     0.020     ---     0.093     0.054
    10-4M式A   41.57±0.75(72％)     0.003     0.054     0.525     ---
 2.5×10-7MROH+10-4M式A   33.27±3.97(58％)     0.001     0.001     0.052     0.002
n＝3
2.5×10-7M视黄酸在抑制角质细胞Tgase I水平方面是非常有效的(达对照水平的69％)。当单独使用时，2.5×10-7M视黄醇和10-4式A化合物在抑制角质细胞Tgase I水平方面不如视黄酸有效。然而，2.5×10-7M视黄醇+10-4式A化合物抑制角质细胞Tgase I水平达对照水平的58％。此实施例也在微粒体检测和细胞培养数据之间建立了良好的关联。
实施例4-9例示了本发明局部组合物。这些组合物可用常规的方法加工。它们适于化妆用。具体地说，这些组合物适用于皮肤皱纹、粗糙、干燥、脱皮、老化和/或紫外伤害，以改进皮肤的外观和感觉；也可适用于健康的皮肤以防止或延缓伤害。
实施例4本实施例例示掺入了本发明组合物的高内相油包水乳液。
％w/w
视黄醇 0.5
全氢化椰子油 3.9
式A 5
Brij 92* 5
Bentone 38 0.5
MgSO4.7H2O 0.3
丁基化羟基甲苯 0.01
香料 适量
水 至100
*Brij92是聚氧乙烯(2)油醚
实施例5本实施例例示掺入了本发明组合物的水包油霜剂。
％w/w
视黄醇 0.15
矿物油 4
式B 2
Brij56* 4
Alfol 16RD* 4
三乙醇胺 0.75
丁-1，3-二醇 3
黄原胶 0.3
丁基化羟基甲苯 0.01
水 至100
*Brij56是十六烷醇POE(10)Alfol 16RD是十六烷醇实施例6本实施例例示掺入了本发明组合物的乙醇洗液。
％w/w
棕榈酸视黄酯 0.15
式B 0.5
乙醇 40
丁基化羟基甲苯 0.01
水 至100
实施例7本实施例例示掺入了本发明组合物的另一种乙醇洗液。
％w/w
视黄醇 0.15
乌索酸 0.2
乙醇 40
抗氧化剂 0.1
水 至100
实施例8本实施例例示掺入了本发明组合物的防晒霜：
％w/w
视黄醇 0.01
式A 0.3
硅油200cts 7.5
一硬脂酸甘油酯 3
 Cetosteryl醇 1.6
聚氧乙烯(20)十六烷醇 1.4
黄原胶 0.5
 Parsol 1789 1.5
甲氧基肉桂酸辛酯(PARSOL MCX) 7
香料 适量
色素 适量
水 至100
实施例9本实施例例示掺入了本发明结合物的非水性的皮肤护理组合物。
％w/w
棕榈酸视黄酯  0.15
式B  1
硅胶SE-301  10
硅液3452  20
硅液3443  55.79
鲨烯  10
亚油酸  0.01
胆固醇  0.03
2-羟基-正-辛酸  0.7
维生素E亚油酸酯  0.5
草药油  0.5
乙醇  2
1  一种二甲基硅氧烷聚合物，分子量至少为50,000，25℃下粘度至少为10,000厘司，可从GEC获得。2  二甲基硅氧烷环化五聚物，可从Dow Corning公司获得。3  二甲基硅氧烷四聚物，可从Dow Corning公司获得。
实施例中的受试化合物可以从以下来源得到：
化合物                               来源
视黄醇                               Sigma
棕榈酸视黄酯                         Sigma
视黄酸                               Sigma
N-取代的脂肪酰胺                     Utrecht大学，荷兰

Claims (8)

1.一种皮肤调理组合物，它含有：
(a)0.001％-10％的选自视黄醇、视黄酯及其混合物的化合物；
(b)0.0001％-50％的下式N-取代的脂肪酰胺：
Figure C9719992100021
其中R1＝具有1至10个碳原子的烷基或烷氧基；
    R2＝具有8至25个碳原子的烷基或链烯基；
    R3＝含有1至5个碳原子的烷基，或磷酸酯；以及
(c)美容用赋形剂。
2.权利要求1的组合物，其中N-取代的脂肪酰胺在100μM浓度下抑制至少20％的LRAT或ARAT催化的视黄醇酯化反应，所述抑制是用体外微粒体检测法测定的。
3.权利要求2的组合物，其中N-取代的脂肪酰胺在100μM浓度下抑制至少40％的LRAT或ARAT催化的视黄醇酯化反应，所述抑制是用体外微粒体检测法测定的。
4.权利要求1-3中任一权项的组合物，其中视黄酯选自棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯、丙酸视黄酯及其混合物。
5.权利要求1-3中任一权项的组合物，其中视黄酯是亚油酸视黄酯。
6.权利要求1-3中任一权项的组合物，其中化合物(a)是视黄醇。
7.一种调理皮肤的美容方法，该方法包括向皮肤局部施用 1-6中任一权项的组合物。
8.一种模拟视黄酸对皮肤作用的美容方法，该方法包括向皮肤施用权利要求1-6中任一权项的组合物。
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