CN1282465C - 一种静脉注射用注射液及其制备方法 - Google Patents

一种静脉注射用注射液及其制备方法 Download PDF

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CN1282465C CN 200410057370 CN200410057370A CN1282465C CN 1282465 C CN1282465 C CN 1282465C CN 200410057370 CN200410057370 CN 200410057370 CN 200410057370 A CN200410057370 A CN 200410057370A CN 1282465 C CN1282465 C CN 1282465C
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Abstract

本发明公开了一种静脉注射用注射液及其制备方法。该药物主要有效成分是绿原酸0.1-25毫克/毫升，黄芩苷1-40毫克/毫升，不含连翘苷，栀子苷。本药物对上呼吸道感染、肺炎和呼吸道病毒感染具有显著的疗效。

Description

一种静脉注射用注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗上呼吸道感染、肺炎，抗上呼吸道病毒的注射液。
具体地说是以中草药为原料制备的注射剂，同时涉及该药物的制备方法。
背景技术
在我国，咽炎、气管炎等上呼吸道感染、肺炎、呼吸道病毒感染是一类常见病多发病。不但本身常迁延不愈，而且可以引起多种并发症，危害人类健康。随着工业社会的发展，空气被不同程度地污染，使得鼻炎、咽炎等上呼吸道感染和肺炎类疾病的发病率增高。现代医学认为本病虽主要致病菌为链球菌，但细菌与病毒混合感染者并不少见，由此引发的急性淋巴炎、风湿热、肾炎等症给患者带来了巨大痛苦。因此将该病消灭在初期是十分必要的。
目前治疗本病的首选药物为抗生素素，但青霉素类药物有严重的过敏反应，使对青霉素有过敏反应的患者无法使用，且该药对细菌和病毒混合感染者疗效差、耐药性强；中药方面应用较广泛的是双黄连注射液、粉针剂和各种银黄制剂有口服液、含化片、冲剂等剂型。双黄连注射液、粉针剂疗效较确切但是其有效成分也不太明确，目前已有多起过敏反应(《中国中药杂志》1994年754页、《现代应用药学》1994年第十一卷第一期25页)、剧烈呕吐(《武警医学》1995年第六卷第二期110页)、血尿(《现代应用药学》1995年12月第12卷第六期42页)等不良反应的报道。研究表明其不良反应主要由连翘苷引起。中国专利1398626和1424084公开了静脉注射用银黄粉针剂及其制备方法和注射用银黄粉针剂及其制备方法。的，它们和其它银黄注射液一样采用常规提取精制方法：金银花提取以绿原酸为指标而忽略了异绿原酸等有效成分的作用，且绿原酸含量太低，大量杂质和无效成分对用药的安全性、稳定性造成很大威胁；黄芩的提取过程以黄芩苷为指标有的虽然纯度较高但忽略了汉黄芩苷等有效成分的作用，反而影响了药品的疗效。常规制剂以提取物入药，分别以绿原酸、黄芩苷为指标，有效成分含量低，提取物中成分不明确，给药品的安全性、稳定性留下隐患。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗上呼吸道感染注射液，它从各有效组分入手，较全面研究了制剂中各组分及含量范围和比例，有效成分含量高，杂质和无效成分含量小，用药安全、稳定，疗效可靠。除用于治疗上呼吸道感染外，对肺炎、抗上呼吸道病毒感染也有较好疗效。本发明的另一个目的是提供该药物的制备方法。
为实现以上目的，本发明采取以下技术方案：
本发明所提供的注射是由下述原料制成的：
金银花1-10重量份，黄芩1-10重量份。
本发明所提供的注射液基本上由以下成分组成：绿原酸0.1-25mg/ml、黄芩苷1-40mg/ml，所述注射剂的溶剂为注射用水，不含连翘苷及栀子苷。
如上所述主要活性成分及浓度优选为：绿原酸1-8mg/ml、黄芩苷1.5-10mg/ml。
其主要活性成分及浓度为：绿原酸2.5mg/ml、汉黄芩苷4mg/ml。
如上所述注射液还包含以下重量百分比的活性成分：异绿原酸0.03-8.0mg/ml、汉黄芩苷0.1-10mg/ml。
其主要活性成分及浓度优化为：异绿原酸0.05-3.5mg/ml、汉黄芩苷0.05-4.0mg/ml。
本发明药物注射液的制备方法是：
(1)绿原酸、异绿原酸的制备工艺：取金银花，4-20倍量40％-95％乙醇，回流提取1-5次，每次0.5-3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至浸膏状，放入真空干燥箱中干燥，干燥的金银花提取物，溶于相当于其重量1-20倍量体积的水中，水溶液用等量氯仿萃取1-5次，氯仿层弃去(回收氯仿)，水相再用0.5-3倍量异戊醇取1-5次，合并异戊醇层，减压浓缩，真空干燥，取适量溶于40-90％乙醇溶液适量，拌入200克硅胶，水浴挥干(60℃)，作为柱层析分离样品，称取200-300目硅胶2000克，以氯仿-甲醇(40∶1-2∶1)为溶剂，湿法装柱，干法上样。用氯仿-甲醇(40∶1-2∶1)洗脱，等体积收集，每份500ml，梯度洗脱，每500ml加甲醇10ml，TLC追踪检查，合并相同部分，再经小柱反复层析及结合重结晶技术，得到化合物氯原酸，化合物异氯原酸；
(2)黄芩苷，汉黄芩苷的制备工艺：黄芩粗粉，加2-10倍量水，回流提取1-5次，每次0.5--3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩，加入0.5-4个摩尔/LHCl溶液适量调PH＝0.5～4.0，保温0.5-3小时，放置8-24小时，滤过，沉淀加4-20倍量水，调PH＝5.0～10.0，再加入0.5-2倍乙醇，搅拌使溶解，滤过。滤液用HCl溶液调PH＝1.0～5.5，保0.5-3小时，放置8-24小时，滤过，沉淀用乙醇洗至PH＝5.0～10.0，真空干燥，取上述干燥物，拌以硅胶(200-300目)硅胶湿法装柱进行层析分离，氯仿-甲醇(90∶1～1∶1)为洗脱剂，薄层检查洗脱液，等量收集，每份500ml，合并相同部分后分为2大部分：一(10∶1～90∶1)，B(10∶1～1∶1)，从一部分在氯仿-甲醇(10∶1)段的洗脱液中析出针状结晶，进一步重结晶得到化合物2；B部分经过硅胶柱层析(200-300目)，葡聚糖凝胶(LH-20)柱层析分离得到化合物1；化合物1，黄芩苷；化合物2，汉黄芩苷，即得；
(3)该制剂的制备工艺为：将投料量的绿原酸，黄芩苷等溶于适量的注射用水中，使浓度为绿原酸0.1-25毫克/毫升，黄芩苷1-40毫克/毫升，调节药液的PH值，使溶解，用注射用水补至全量，调节药液的PH值，使药液的PH值在4.0～9.0的范围内，灌装，熔封，包装，即得。
本绿原酸、异绿原酸的制备工艺中所使用的药材为任意含绿原酸、异绿原酸的药材优选为金银花。
为了减少药物的刺激性，减少病人的疼痛常加入5-10毫克/毫升的等渗调节剂(如氯化钠、葡萄糖)。
本发明还区别与以往制剂体现在以下方面：
①提高药物有效成分的纯度有增加制剂稳定性、减少毒性、减少服用量、便于制备现代化制剂等重要作用。在以往的制剂和工艺中金银花多以绿原酸为指标，而忽略了异绿原酸等其它成分，绿原酸的纯度也较低多在20％以下，本发明金银花以总有机酸和绿原酸为指标，提高药物疗效的同时提高了总有机酸的纯度。传统工艺黄芩苷的纯度达90％以上，却忽略了汉黄芩苷等有效成分的作用，本发明以黄芩总黄酮和黄芩苷为指标提高了药物疗效。
②药材提取物中各组分的组成与比例对制剂的稳定性、疗效等有密切联系，我们通过研究分出金银花提取物中绿原酸、异绿原酸等组分，并对各组分的含量比例作界定；从黄芩总黄酮中分出了黄芩苷、汉黄芩苷、等组分并通过指纹图谱界定了各组分的含量。同时对药物注射液中绿原酸、异绿原酸、黄芩苷、汉黄芩苷等组分做了含量界定，提高了药品质量标准，保证了制剂的安全性、稳定性和有效性。
③注射液适宜的PH值能减少药液对肌体的不良反应、增加注射液的稳定性、加速药物的吸收，所以注射液必须有适当的PH值。黄芩苷等黄酮类成分易溶于碱液，酸性条件下易结晶析出；绿原酸等有机酸类在甲醇、乙醇、70％乙醇、丙酮中易溶，在乙酸乙酯、水中溶解。我们通过大量试验证明本发明pH值范围在5.0～8.0之间：当pH值小于5.0时黄芩苷等黄酮类成分有结晶析出；绿原酸为咖啡酸奎尼酸酯，因而既能被酸也能被碱催化水解，当pH值大于8.0时绿原酸等有机酸类成分很不稳定，易发生颜色变化。
④由绿原酸、黄芩苷制成的很多制剂作为一种治疗咽炎、气管炎等上呼吸道感染的常用药物为广大医务工作者和患者接受。我单位经过仔细研究和长期试验发现本发明还有治疗肺炎、抗呼吸道病毒作用，疗效确切，值得推广应用。绿原酸和异绿原酸对多种致病菌和病毒有较强的抑制和杀灭作用。绿原酸对急性咽喉炎症及皮肤病有明显疗效，临床上用于治疗急性细菌性感染疾病及放、化疗所致的白细胞减少症，绿原酸还有降压利胆作用。研究表明上述有机酸组合物对多种致病菌，如痢疾杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、肺炎球菌等有一定抑制作用。黄芩苷体外对乙肝病毒(HBV)的三种抗原均有显著的抑制作用；黄芩苷对正常体温大鼠无致低温作用，而对发热大鼠有显著的解热作用，并呈一定量效关系；黄芩苷、汉黄芩苷等组合物对过氧化脂质的生成具有明显的抑制作用，对流感病毒PRs有一定抑制作用，对豚鼠被动皮肤过敏反应及离体小肠、气管对抗原所致的过敏性收缩反应均有抑制作用，能抑制肥大细胞释放组织胺，还能抑制环加氧酶和脂加氧酶的活性，阻断前列腺素及白三烯的合成，从而发挥抗炎、抗过敏作用。
另外，本发明虽然比双黄连注射液少了连翘苷，但疗效并没有下降，反而大多都有了提高。
本发明，疗效好、毒副作用少。为表明本发明药物的治疗作用和毒副作用，我们做了大量的实验研究，下面实验例用于进一步说明本发明。
本发明注射液对2，4-二硝基苯酚致大鼠发热的解热作用
【摘要】本试验用2，4-二硝基苯酚复制大鼠发热模型，观察本发明注射液静脉注射给药对化学致热物所致大鼠发热的解热作用。各组皮下注射2，4-二硝基苯酚后，本发明注射液各个剂量均有非常明显的降低发热大鼠的体温，中剂量组的效果为优。在该试验中，本发明注射液对内毒素致兔发热有明显的解热作用。
一、试验目的
本发明注射液为北京福瑞康正医药技术研究所研制的7类中药新药，本试验旨在观察本发明注射液对化学刺激物-2，4-二硝基苯酚所致大鼠发热模型的解热作用，以评价该药的解热疗效。
二、试验材料
1.受试药物：本发明注射液，由北京福瑞康正医药技术研究所提供。临床拟用剂量：1-2次/日，2-4支/次，临床最大用量为X生药/Mml)。
2.试剂：氯化钠注射液，500ml/瓶，由北京双鹤药业股份有限公司生产，批号：030415322；2，4-二硝基苯酚，规格25g，由中国军事医学科学院提供，批号860419。
3.动物及饲料：Wistar大鼠，102只，雄性，购进后进行3天预饲养，用于试验时体重150～200g(体重差异小于30g)，购自军事医学科学院动物中心，动物合格证号：SCXK-(军)2002-001。饲养条件：群养5只/笼，标准颗粒鼠饲料喂养，自由饮水，室温18～22℃，湿度50％～70％。实验设施合格证：医动字第01-2049号。
4.器材：DT-1TB数字式电子体温计，购自上海华辰医用仪表有限公司。
三、试验方法
(一)试验前的准备：
1.供试用大鼠处于同一温度的环境预饲养3天，实验室的温度在17～25℃，在试验全部过程中，室温变化不得大于3℃，避免噪音干扰。
2.试验期间，每次抓取大鼠的动作要轻柔，体温计插入大鼠肛门的深度和时间相同，每只大鼠固定体温计，固定检测人员；
3.体温预测：试验前3日用电子体温计测正常体温，每日2次，连续3日；
4.当日使用的大鼠，正常体温应在36.6～38.3℃的范围内。每隔30分钟测量体温一次，测量三次的平均值作为大鼠的正常体温。
5.2，4-二硝基苯酚溶液的配制：精密称取2，4-二硝基苯酚300mg，置于80ml左右生理盐水中，滴加5mol/LNaOH溶液，不断搅拌，待药液澄明变为亮黄色，再加入氯化钠注射液至100ml备用。
(二)试验方法：
1.试验药物
本发明高剂量组：
本发明中剂量组：
本发明低剂量组：
双黄连对照组：600mg/10ml/kg；
模型组：10ml生理盐水/kg；
正常对照组：10ml生理盐水/kg。
2.方法
102只大鼠称重后随机分为本发明注射液低剂量组、中剂量组和高剂量组、模型组、双黄连对照组和正常对照组6组。各组按上述给药量静脉给药0.5小时后，每鼠于背部皮下注射化学致热物——2，4-二硝基苯酚33mg/11ml/kg，正常动物对照组以相同体积的生理盐水来代替2，4-二硝基苯酚。致热后每30分钟测量体温1次，连续测定3h。
四、试验结果
在本试验条件下，皮下注射化学致热物-2，4-二硝基苯酚，大鼠的体温开始升高，在1h时出现发热高峰，3h仍未恢复至基础体温；本发明注射液各个比例及双黄连非常明显的降低2，4-二硝基苯酚致发热大鼠的体温(p＜0.001)(结果详见表1)
             表1  本发明注射液对2，4-二硝基苯酚所致大鼠发热的影响
组别 体重/kg   正常体温/℃   给予2，4-二硝基苯酚后体温升高值/℃
  30min   60min   90min   120min   150min   180min
  正常组模型组高剂量组中剂量组低剂量组双黄连   37.49±0.40   37.49±0.4037.42±0.2937.56±0.3337.60±0.2837.55±0.3537.59±0.32   0.13±0.292.53±0.321.91±0.541.35±0.591.54±0.701.22±0.55   0.03±0.293.17±0.481.79±0.431.51±0.671.95±0.651.93±0.78   0.00±0.302.73±0.391.50±0.581.12±0.781.72±0.641.64±0.56   0.07±0.362.18±0.431.34±0.600.74±0.681.35±0.621.30±0.53   0.01±0.391.88±0.671.04±0.550.54±0.521.02±0.550.82±0.62   -0.03±0.331.55±0.580.73±0.420.43±0.520.90±0.430.55±0.38
五、试验结论
在本试验条件下，本发明注射液原料各比例均可非常明显的降低2，4-二硝基苯酚所致发热大鼠的体温；中剂量组的效果最好，优于双黄连及其他比例组。
本发明注射液对细菌内毒素致兔发热的解热作用
【摘要】本试验用内毒素复制兔发热模型，观察本发明注射液静脉注射给药对细菌内毒素所致兔发热的解热作用。各组静脉注射内毒素后1h，本发明注射液低、高剂量兔体温明显低于模型组，降温效果优于中剂量；给予内毒素2h、3h、4h与5h时，各给药组兔体温明显低于模型组，高剂量组的降温效果最好，在5h时体温恢复正常。在该试验中，本发明注射液对内毒素致兔发热有明显的解热作用。
一、试验目的
本发明注射液由北京福瑞康正医药技术研究所提供，本试验旨在观察本发明注射液对细菌内毒素所致兔发热的解热作用，以评价该药的解热疗效。
二、试验材料
1.受试药物：本发明注射液，由北京福瑞康正医药技术研究所提供。临床拟用剂量：1-2次/日，2-4支/次，临床最大用量为Xg生药/Mml。
2.试剂：氯化钠注射液，500ml/瓶，由北京双鹤药业股份有限公司生产，批号：030415322；细菌内毒素由中国药品生物制品研究所提供，效价：每支含9000EU，批号981。
3.动物及饲料：大耳白兔54只，雄性，由北京科宇动物养殖中心提供，合格证号：SCXK京2002-005，购进后进行1周预饲养，用于试验时体重1.6～2.2kg。饲养条件：金属兔笼单笼饲养，自由饮水，给予标准颗粒兔饲料，室温18～22℃，湿度50％～70％。实验设施合格证：医动字第01-2049号。
4.器材：DT-1TB数字式电子体温计，购自上海华辰医用仪表有限公司。
三、试验方法
(一)试验前的准备：
1.供试用家兔处于同一温度的环境预饲养1周，实验室的温度在17～25℃，在试验全部过程中，室温变化不得大于3℃，避免噪音干扰；
2.试验期间，每次抓取兔的动作要轻柔，体温计插入各兔肛门的深度和时间相同，每只兔子固定体温计，固定检测人员；
3.体温预测：试验前2日用电子体温计测正常体温，每日2次，连续2日；
4.当日使用的兔，正常体温应在38.0～39.6℃的范围内，且各兔间正常体温之差不得超过1℃。每隔30分钟测量体温一次，测量两次，两次体温之差不得超过0.2℃，以此二次体温的平均值作为该兔的正常体温。
(二)试验方法：
1.试验药物
本发明高剂量组：
本发明中剂量组：
本发明低剂量组：
双黄连对照组：600mg/5ml/kg；
模型组：5ml生理盐水/kg；
正常对照组：5ml生理盐水/kg。
2.方法：54只大耳白兔试验前每隔0.5h测量一次体温，测量2次，2次体温的平均值作为该兔的正常体温。体温合格的大耳白兔随机分为本发明注射液高剂量组、中剂量组和低剂量组、双黄连组、模型组和正常对照组6组，每组9只，各组耳缘静脉分别给予温浴至38℃的相对应的药液，给药40min时耳缘静脉注射内毒素1200EU/ml/kg，给予内毒素后1h、2h、3h、4h与5h各测量一次肛温。
四、试验结果
在本试验条件下，静脉注射内毒素后，兔体温开始升高，在1h与3h时分别出现发热峰的双峰热。5h时仍未恢复至基础体温。给予内毒素1h时，双黄连、本发明注射液低剂量与高剂量对体温的升高有明显的降低作用，且降温效果优于中剂量组，中剂量组的体温升高值有降低的趋势。
给予内毒素2h时，与模型组比较，双黄连、本发明注射液三个给药组对体温的升高有降低作用；本发明注射液高剂量组动物体温比双黄连组有降低的趋势，二者的降温效果优于本发明注射液低剂量与中剂量。
给予内毒素3h，与模型组比较，双黄连、本发明注射液三个给药组对体温的升高有降低作用；本发明注射液高剂量的降温效果优于双黄连、该药低剂量与中剂量。
给予内毒素4h，与模型组比较，双黄连、本发明注射液三个给药组对体温的升高有降低作用；本发明高剂量的降温效果优于本发明注射液低剂量与中剂量，该组体温升高值比双黄连组有降低的趋势。
给予内毒素5h，与模型组比较，双黄连、本发明注射液三个给药组对体温的升高有降低作用本发明注射液中剂量组的效果优于低剂量组。(结果详见表2)
                               表2  本发明注射液对内毒素所致兔发热的影响
  组别   体重/kg   正常体温/℃   给予内毒素后体温升高值/℃
1h 2h 3h 4h 5h
  模型组双黄连高剂量组中剂量组低剂量组正常组   1.80±0.151.77±0.131.74±0.111.77±0.111.77±0.131.88±0.26   39.0±0.3738.8±0.2538.8±0.2338.9±0.3239.0±0.2838.8±0.31   1.44±0.351.09±0.261.46±0.191.32±0.191.33±0.14-0.04±0.08   1.64±0.240.77±0.101.46±0.111.15±0.151.17±0.28-0.03±0.11   1.87±0.151.31±0.181.76±0.531.53±0.201.67±0.35-0.02±0.14   1.44±0.270.84±0.121.23±0.520.96±0.351.59±0.17-0.08±0.13   1.12±0.530.53±0.230.68±0.400.29±0.310.71±0.24-0.08±0.14
五、试验结论
在本试验条件下，本发明注射液各个组对细菌内毒素所致兔发热均有解热作用中剂量组治疗效果好。
本发明注射液对二甲苯致鼠耳肿胀的抑制作用
【摘要】本试验观察了本发明注射液对二甲苯所致小鼠耳肿胀的抑制作用。结果表明：所试本发明注射液对二甲苯引起的鼠耳肿胀有一定的抑制作用。
一、试验目的
本发明注射液为北京福瑞康正医药技术研究所研制新药，本试验旨在观察本发明注射液对二甲苯所致小鼠耳肿胀的抑制作用，以评价该药的抗炎疗效。
二、试验材料
1.动物及饲养条件：KM小鼠，100只，雄性，健康二级，购进后进行3天预饲养，用于试验时体重18～22g，购自军事医学科学院动物中心，动物合格证号：SCXK-(军)2002-001。饲养条件：群养5只/笼，标准颗粒鼠饲料喂养，自由饮水，室温18～22℃，湿度50％～70％。实验设施合格证：医动字第01-2049号。
2.仪器：JA5003电子天平HANGPING
3.药品及试剂：本发明注射液，由北京福瑞康正医药技术研究所提供，规格：10ml，每10ml含25mg金银花总有机酸提取物-以绿原酸计算，40mg黄芩总黄酮提取物-以黄芩总苷计算(制剂的配比以有效部位群的量来计)，(临床拟用剂量：1-2次/日，2-4支/次)；氯化钠注射液，500ml/瓶，由北京双鹤药业股份有限公司提供，批号：030415322；双黄连粉针剂，600mg/安瓿，由哈药集团中药二厂生产，批号0306225；二甲苯。
三、试验方法
1.试验药物：
本发明高剂量组：
本发明中剂量组：
本发明低剂量组：
双黄连对照组：900mg/20ml/kg；
模型组：20ml生理盐水/kg；
2.试验方法：
雄性KM小鼠100只，按体重随机分为本发明注射液低剂量组、中剂量组与高剂量组、模型组和双黄连对照组5组，每组20只。按上述给药剂量上、下午各静脉给药一次，次日早上给药一次，共给药3次。末次给药30min时于右耳滴50ul二甲苯，左耳不做任何处理，15min后脱臼处死，沿耳廓剪下双耳后用7mm直径打孔器分别在同一部位打下左右两圆耳片后，电子天平称耳片湿重，每鼠用右耳片的重量减去左耳片的重量即为肿胀度，并计算肿胀抑制率。
抑制率＝(模型组肿胀度-用药组肿胀度)/模型组肿胀度×100％
四、试验结果
本研究发现：与模型组比较，双黄连与本发明注射液各组可明显抑制二甲苯引起的小鼠耳肿胀；结果见表3。
        表3  本发明注射液对鼠耳肿胀的抑制作用(n＝20)
  体重/g   肿胀度/g   肿胀抑制率％
  模型组双黄连组本发明低剂量组本发明中剂量组本发明高剂量组   16.3±6.927.7±6.558.9±4.2810.7±3.1512.7±5.28   052.845.434.422.1
五、试验结论
在本试验条件下，本发明注射液对二甲苯引起的鼠耳肿胀有抑制作用，且抑制程度与剂量呈反比。
本发明注射液抗呼吸系统病毒作用
【摘要】本发明采用组织细胞培养法、MTT染色法，检测本发明注射液对不同病毒株的作用，通过改变给药时间、途径，探讨本发明注射液抗病毒作用环节。通过建立病毒性流感动物模型，采用组织病理学检查法，观察本发明注射液对感染动物的保护作用。在该试验中，本发明注射液具有明显的抗流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒的作用，抗病毒作用是多途径的。结论本发明注射液是一个较广谱的抗呼吸道病毒针剂。
一、试验目的
本发明注射液为北京福瑞康正医药技术研究所研制新药，本试验旨在观察本发明注射液对各病毒株的抑制作用，以评价该药的抗病毒疗效。
二、试验材料
1.动物及饲养条件：动物昆明种小鼠，雌雄各半，18～20g，4周龄购自军事医学科学院动物中心，动物合格证号：SCXK-(军)2002-001。饲养条件：群养5只/笼，标准颗粒鼠饲料喂养，自由饮水，室温18～22℃，湿度50％～70％。实验设施合格证：医动字第01-2049号。
2.试剂：病毒呼吸道合胞病毒(RSV)Long株，源自美国ATCC菌种库，批号：990521；腺病毒Ad3V，中国预防医学科学院病毒学研究所保存。甲1型流感病毒(A1V)，鼠肺病毒液由中国预防医学科学院病毒学研究所保存。双黄连粉针剂，600mg/安瓿，由哈药集团中药二厂生产，批号0306225；培养基：IMDM
(美国GIBC产品)；噻唑蓝(MTT)购自华美公司。Eagle′s维持液，由中国预防医学科学院病毒学研究所提供。
3.受试药物：本发明注射液，由北京福瑞康正医药技术研究所。
4.仪器：仪器酶标测定仪、LBK紫外可见分光光度计均由美国产，LC-9A输液泵，低温离心机，Olympus相差显微镜均为日本岛津公司产品。
三、试验方法
1.细胞的筛选与制备：所用3种病毒分别接种于VERO、HEP2细胞以测定敏感性，细胞按常规方法传代。同时制成2×10-5/mL细胞悬液，每孔01mL，24h后形成单层细胞备用。
2.初筛与分组实验：形成单层细胞孔弃去培养液，加入对细胞无毒性浓度的药物作用24h，吸出药液加入病毒液，按一般病毒吸附的时间，均采用37℃吸附1h吸出，加入含药的维持液，置37℃、5％CO2恒温箱培养48～96h，待病毒对照孔病变达+++～++++，细胞对照正常时测结果。将初筛有意义的病毒分4组进行实验，探讨药物的具体作用环节。高剂量：感染前24h给药，吸出药液，用Hank′s液洗3遍，加入病毒液。中剂量组：感染后给药，先加液置37℃吸附1h洗去病毒加含药维持液。低剂量组：药液与病毒同时加入细胞层。IV组：药液与病毒混合置37℃、2h后加入细胞层。以上均设正常对照及病毒对照。
3.感染动物模型的建立及给药方案：病毒性肺炎模型建立[1]。实验动物随机分为病毒感染模型组、正常对照组、抗病毒不同浓度给药组，阳性对照药比较组，每组10只，均在相同条件下饲养，均为静脉给药，剂量如下：本发明注射剂及阳性对照药双黄连粉针剂均为320，160，80，40mg/kg。
四、结果
利用光镜检查细胞病变(CPE)，结果表明本发明注射剂可以不同程度地抑制上述病毒对组织细胞的CPE，见表4。
表4  本发明注射剂对病毒引起细胞病变抑制作用
  病毒   细胞对照   病毒对照   试验
  RSVAD3VA1V   ---   ++++++++++++   ---
分组结果在镜下观察CPE基础上，用MTT染色细胞，测定吸光度，以便进一步客观地反映加药与不加药之差别。高剂量：实验目的是观察药物能否进入细胞或吸附于细胞表面，以阻止病毒的吸附与穿入。结果表明，本发明注射剂此法对RSV，Ad3V，A1V3种病毒有意义(P＜005)。中剂量组：实验目的是观察药物能否对已进入细胞内的病毒起作用，抑制其生物合成及成熟释放。结果表明，本发明注射剂此法对3种病毒有意义(P＜0.05)。III、IV组：为药物与病毒在不同条件下作用，观察药物对病毒直接灭活作用，结果表明，本发明注射剂对3种病毒均有作用。说明本发明注射剂无论是药物与病毒同时加入细胞层或是药物与病毒先作用2h然后加入细胞层，均具有抗病毒效应。对细胞的保护率最高可达96％，见表5。
      表5  本发明注射液药物对病毒直接灭活作用
  NO.   RSV   AD3V   A1V   P
  IIIIIIIV   91.690.188.966.4   84.384.779.280.2   94.194.680.573.4   ＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05
组织病理学检查本发明注射剂对FM1感染所致的病毒性炎有明显的保护作用，治疗组鼠肺组织结构基正常，病毒对照组鼠肺部有大量病变，药物对组织细胞保护率用下式计算。保护率(％)＝加药孔A值-病毒对照孔A值/细胞对照孔A值×100％。见表6。
       表6  本发明注射剂对FM1感染所致的病毒性肺炎的保护作用
  NO   比例   Index( x±s)   保护率(％)
  病毒对照组正常对照组API   --   1.785±0.3120.910±0.1031.401±0.1711.232±0.0691.199±0.062   --30.7341.4248.68
五、试验结论
在本试验条件下，本发明注射液的抗病毒作用不仅在细胞水平上得以证实，即能显著的抑制、延缓细胞病变出现，也表现在整体水平上，即可有效抑制流感病毒等呼吸道病毒性肺炎的发生与发展，有着较好的疗效。关于本发明注射液抗病毒的作用机制，从分组实验结果可以看出，作用是多途径的，不仅有直接灭活病毒的作用，而且对吸附于细胞表面和进入细胞内的病毒也有抑制作用。
本发明注射液热原检查
【摘要】本试验观察了本发明注射液静脉注射给药对大耳白兔体温的影响。结果表明：本发明注射液静脉注射给药，兔体温升高程度在规定范围之内，所含热原符合规定。
一、试验目的
本发明注射液由北京福瑞康正医药技术研究所提供，将一定剂量的药液静脉注入大耳白兔体内，在规定时间内，观察兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。
二、试验材料
(一)受试药物：本发明注射液，由北京福瑞康正医药技术研究所提供。临床拟用剂量：1-2次/日，2-4支/次，临床最大用量为Xg生药/Mml/60kg体重。
(二)仪器与试剂：氯化钠注射液，500ml/瓶，由北京双鹤药业股份有限公司生产，批号：030415322；DT-1TB电子体温计，上海华辰医用仪表有限公司生产。
(三)动物及饲料：大耳白兔，雄性，由北京科宇动物养殖中心提供，合格证号：SCXK京2002-005，购进后进行一周预饲养，用于试验时体重2.3～2.4kg。饲养条件：用金属兔笼单笼饲养，自由饮水，给予颗粒兔饲料，湿度50％～70％，温度18～22℃。实验设施合格证：医动字第01-2049号。
三、试验方法
(一)试验前的准备：
1.热原检查前供试用兔处于同一温度的环境预饲养，实验室的温度在17～25℃，在试验全部过程中，室温变化不得大于3℃，避免噪音干扰；
2.兔在试验前禁食不禁水，操作要轻柔；
3.体温计插入各兔肛门的深度和时间相同；
4.每隔30分钟测量体温一次，测量二次，二次体温之差不得超过0.2℃，以此二次体温的平均值作为该兔的正常体温；
5.当日使用的兔，正常体温应在38.0～39.6℃的范围内，且各兔间正常体温之差不得超过1℃。
(二)动物的挑选：挑选的条件与检查供试品时相同，仅不注射药液，每隔30分钟测量体温一次，测量四次，四次体温之差不得超过0.4℃。
(三)检查法：取适用的大耳白兔3只，测定其正常体温后15分钟以内，以无菌操作法自耳缘静脉缓缓注入温热至38℃的本发明注射液，然后每隔30min按前法测量其体温一次，共测六次，以六次体温中最高的一次减去正常体温，即为该兔体温升高的度数(℃)，如果给药后体温低于正常体温，则体温升高度数以“0”计。
四、结果判断
(一)判断复试
1.如3只兔中有1只体温升高0.6℃或0.6℃以上；
2.3只兔体温升高均低于0.6℃，但升高的总数达1.4℃或1.4℃以上出现上述情况之一应另取5只兔复试，检查方法同上。
(二)热原检查合格
1.初试的3只兔中，体温升高均低于0.6℃，并且3只兔体温升高总数低于1.4℃；
2.复试的5只兔中，体温升高0.6℃或0.6℃以上的兔数仅有1只，并且初试、复试合并8只兔的体温升高总数为3.5℃或3.5℃以下。
符合上述情况之一均认为供试品的热原检查符合规定。
(三)热原检查不合格
1.在初试的3只兔中，体温升高0.6℃或0.6℃以上的兔数超过1只；
2.在复试的5只兔中，体温升高0.6℃或0.6℃以上的兔数超过1只；
3.在初试和复试合并8只大耳白兔的体温升高总数超过3.5℃。
出现上述情况之一均认为供试品的热原检查不符合规定。
五、试验结果
静脉给予所试本发明注射液，2只家兔体温不升高，1只体温升高0.1℃低于0.6℃，3只体温升高总数(0.1℃)低于1.4℃，结果见表7。
                       表7  本发明注射液热原检查结果
号数   体重(kg)   给药量(mg生药/kg)   正常体温(℃)   给药后最高体温(℃)   体温升高(℃)
  135   2.42.32.4   XXX   38.538.938.9   38.638.838.8   0.100
六、试验结论
在本试验条件下，本发明注射液所含热原的限度符合规定。
本发明注射液异常毒性检查
【摘要】本试验观察了本发明注射液静脉注入小鼠体内，小鼠的死亡情况。结果表明：所试本发明注射液静脉注射给药，在规定时间内小鼠无死亡，异常毒性符合规定。
一、试验目的
将一定剂量的本发明药液静脉注入小鼠体内，在规定时间内，观察小鼠的死亡情况，以判定供试品的异常毒性是否符合规定。
二、试验材料
(一)受试药物：本发明注射液，由北京福瑞康正医药技术研究所提供。临床拟用剂量：1-2次/日，1-2支/次，临床最大用量为Xg生药/Mml/60kg体重。
(二)动物及饲料：5只KM小鼠，雄性，健康二级，购进后进行3天预饲养，用于试验时体重17～20g，购自军事医学科学院动物中心，动物合格证号：SCXK-(军)2002-001。饲养条件：5只/笼群养，标准饲料喂养，自由饮水，室温18～25℃，湿度50％～70％，光照明暗各12小时，实验设施合格证：医动字第01-2049号。全价营养颗粒鼠饲料，由军事医学科学院动物中心研制。
三、试验方法
小鼠5只，称重后由静脉注射给药0.5ml/只，正常饲养，48小时内不得死亡，称重。
四、结果判断
(一)判断复试
5只小鼠中有死亡情况时，应另取体重18～19g的小鼠10只复试，检查方法同上。
(二)异常毒性检查合格
1.初试的5只小鼠在48小时内无死亡；
2.复试的10只小鼠在48小时内无死亡。
符合上述情况之一均认为供试品的异常毒性检查符合规定。
(三)异常毒性检查不合格
初试的5只小鼠在48小时内有死亡；复试的10只小鼠在48小时内有死亡。
符合上述情况认为供试品的异常毒性检查不符合规定。
五、试验结果
全部小鼠在给药后48小时内无死亡。
六、试验结论
在本试验条件下，本发明注射液异常毒性符合规定。
本发明注射液小鼠急性毒性试验
【摘要】KM小鼠单次静脉(iv)和灌胃(ig)给予本发明注射液的最大耐受量分别为＞Ag生药/kg和＞Sg生药/kg。
一.试验目的
本发明注射液的毒性较低，测不出来半数致死量(LD50)，观察单次静脉和灌胃给予小鼠本发明注射液所产生的急性毒性反应和死亡情况，得出iv和ig给药的最大耐受量，对其安全性进行评价，为临床提供参考。
二.材料
(一)受试物
1.受试药物：本发明注射液，由北京福瑞康正医药技术研究所提供。临床拟用剂量：1-2次/日，2-4支/次，临床最大用量为Dg生药，即Fg生药/60kg体重。
2.试剂：蒸馏水，购自中国人民解放军总医院。
(二)动物
60只KM小鼠，雌雄各半，健康二级，购进后进行3天预饲养，用于试验时体重18～22g，购自军事医学科学院动物中心，动物合格证号：SCXK-(军)2002-001。饲养条件：5只/笼群养，标准饲料喂养，自由饮水，室温18～25℃，湿度50％～70％，光照明暗各12小时，实验设施合格证：医动字第01-2049号。全价营养颗粒鼠饲料，由军事医学科学院动物中心研制。
三.试验方法
(一)给药量的确定
所用本发明注射液的浓度Ag生药/ml，根据小鼠单次静脉(iv)给药最大容量为aml/bg，确定小鼠iv的剂量为vg生药/kg；小鼠单次灌胃(ig)给药最大容量为dml/10g，确定小鼠ig的剂量为fg生药/kg。
(二)给药方法
1.给药途径：iv与临床静脉给药的途径是一致的。
2.给药容量：小鼠iv vml/10g；ig dml/10g。
3.供试药：药物由本所制剂室提供。
(三)试验依据
根据中华人民共和国卫生部药政局《中药新药研究指南》和《新药(西药)临床前研究指导原则汇编》中的“急性毒性试验”的方法要求及本科室制定的“药理试验标准操作规程”(SOP)进行。
(四)方法
KM小鼠60只，按照体重随机分为本发明iv组、本发明ig组与对照组三组，每组20只，雌雄各半，给药前禁食不禁水12小时，本发明iv组小鼠按照0.25ml/10g的给药容量静脉给药；本发明ig组小鼠按照0.4ml/10g的给药容量灌胃给药。给药后即刻观察动物的反应，包括动物的形态、行为活动、精神状态、食欲、大小便及其颜色、皮毛、鼻、眼、口有无异常分泌物以及动物死亡情况，死亡的动物及时尸检，若有肉眼可见的病变则进行病理组织学检查。给药第1天每1小时观察一次，以后每天观察一次，连续观察7天，记录动物毒性反应及死亡情况。称量小鼠在试验前、试验后第三天及第七天的体重。从体重和动物的反应情况综合评价试验结果，得到本发明注射液对小鼠单次静脉与灌胃给药的最大耐受量。若出现死亡，则进行急性半数致死量(LD50)的测定。
四.试验结果
(一)iv的MTD
KM小鼠单次静脉给予所试本发明注射液17.075g生药/kg，相当于人临床最大日用量的187.5倍，给药后即刻动物的翻正反射消失，心跳加快，3min内翻正反射恢复，心跳恢复正常，动物无异常表现，整个试验期间未出现任何异常，体重随试验时间的延长而增加，与同期对照组无差异(p＞0.05)，试验期间未见动物死亡。观察期结束时处死小鼠，尸检无肉眼可见的变化。
(二)ig的MTD
KM小鼠单次灌胃给予所试本发明注射液27.320g生药/kg，相当于人临床最大日用量的300倍，给药后即刻及整个试验期间未出现任何异常，体重随试验时间的延长而增加，与同期对照组无差异(p＞0.05)，试验期间未见动物死亡。观察期结束时处死小鼠，尸检无肉眼可见的变化。
五.试验结论
在本试验条件下，本发明注射液给小鼠单次静脉给药的最大耐受量＞Ag生药/kg，相当于人临床最大日用量的187.5倍；单次灌胃的最大耐受量＞Sg生药/kg，相当于人临床最大日用量的300倍，本试验提示该药的临床用量是一个相当安全的剂量。
本发明注射液血管刺激性试验
【摘要】本试验观察了本发明注射液静脉注射给药对大耳白兔血管的刺激性。结果表明：所试本发明注射液静脉注射给药，连续给药3d和7d，不产生血管壁的变性、坏死及血栓形成，会产生可逆性、轻度血管病变。
一、试验目的
本试验旨在观察本品每日连续耳缘静脉给药，对兔耳缘静脉有无血管刺激作用，为临床用药安全提供参考。
二、试验材料
1.受试药物：本发明注射液，由北京福瑞康正医药技术研究所提供。临床拟用剂量：1-2次/日，2-4支/次。
2.试剂：氯化钠注射液，500ml/瓶，由北京双鹤药业股份有限公司生产，批号：030415322。
3.动物及饲料：大耳白兔，雄性，由北京科宇动物养殖中心提供，合格证号：SCXK京2002-005，购进后进行1周预饲养，用于试验时体重2.2～2.6kg。饲养条件：金属兔笼单笼饲养，自由饮水，给予标准颗粒兔饲料，室温18～22℃，湿度50％～70％。实验设施合格证：医动字第01-2049号。
三、试验方法
1.取健康、耳缘无伤大耳白兔6只，随机分为本发明注射液组和氯化钠注射液对照组两组，每组3只。给药组以无菌操作法耳缘静脉注射给药91.07mg生药/0.67ml/kg，对照组给予同体积氯化钠注射液，控制给药速度3ml/min，分别于每日9:00am各组兔左侧耳缘静脉注射给药一次，连续给药3d。
2.取健康、耳缘无伤大耳白兔6只，随机分为本发明注射液组和氯化钠注射液对照组两组，每组3只。给药组以无菌操作法耳缘静脉注射给药mg/0.67ml/kg，对照组给予同体积氯化钠注射液，控制给药速度3ml/min，分别于每日9:00am各组兔左侧耳缘静脉注射给药一次，连续给药7d。
四、观察指标
1.每日给药后，肉眼观察给药局部的静脉血管及周围组织的红肿情况。
2.末次给药后24h将动物敲击头部处死，分别于注射部位近心端1.5cm至3cm处剪取耳缘静脉，用10％福尔马林溶液固定，常规病理切片HE染色，观察有无组织变性或坏死、血栓形成及内皮损伤等刺激反应。
五、试验结果
本发明注射液耳缘静脉注射给药91.07mg生药/0.67ml/kg，连续3d和7d，对兔耳局部血管具有扩张、出血作用，及炎细胞浸润，未见血管壁变性、坏死损伤和血栓形成，给药7天比给药3天血管变化略重。总体上本药物血管刺激病变属于可逆性、轻度血管病变。
六、试验结论
该试验条件下，本发明注射液不产生血管壁的变性、坏死及血栓形成。
本发明注射液体外溶血试验
【摘要】本试验观察了本发明注射液对兔红细胞的溶血作用。试验结果表明：所试本发明注射液对兔红细胞无体外溶血及致凝集作用。
一、试验目的
本试验旨在观察本发明注射液对兔红细胞有无溶血和致凝集作用。
二、试验材料
1.受试药物：同前
2.试剂：氯化钠注射液，500ml/瓶，由北京双鹤药业股份有限公司生产，批号：030415322
3.仪器：800B型台式离心机，上海安亭科学仪器厂生产；SY21-Ni电热恒温水浴锅，北京市长风仪器仪表公司生产。
三、试验方法
1.2％红细胞混悬液的制备：兔心脏取血20ml，放入盛有玻璃珠的三角瓶中轻轻振摇10分钟除去纤维蛋白，使成脱纤血液，加10倍量的生理盐水摇匀，离心3min(转速2000rpm/min)，除去上清液，沉淀的红细胞再用生理盐水洗涤至上清液无色透明为止。将所得红细胞用生理盐水配成2％的混悬液备用。
2.试验方法：取试管7只，按表1依次加入2％红细胞混悬液和生理盐水，混匀后于37℃温浴半小时，然后按表1加入不同量的药液(第6管不加受试品，作为空白对照组；第7管不加受试品，用蒸馏水代替生理盐水，作为阳性对照组)，将各管轻轻摇匀后置37℃水浴保温4h。开始每隔15分钟观察一次，1小时后，每隔1小时观察一次，如表2所示观察溶血与凝集现象。
                  表8  本发明注射液体外溶血试验加样表
  管号   1   2   3   4   5   6   7
  2％红细胞悬液(ml)生理盐水(ml)   2.52.0   2.52.1   2.52.2   2.52.3   2.52.4   2.52.5   2.5-
  蒸馏水(ml)受试品(ml)   -0.5   -0.4   -0.3   -0.2   -0.1 --   2.5-
             表9  红细胞溶血、凝集判断标准
  全溶血部分溶血无溶血凝集   溶液澄明红色，管底无细胞残留；溶液澄明红色或棕色，管底有少量红细胞残留；红细胞全部下沉，上层液体无色澄明；红细胞聚集成块，振摇后不能分散；
四、结果判断
1.以0.3ml注射剂(第3管)，在2小时内不产生溶血作用者认为可供注射用。
2.如有红细胞凝聚的现象，可按下法进一步判定是真凝聚还是假凝聚。若凝聚物在试管振荡后又能均匀分散，或将聚集物放在载玻片上，在盖玻片边缘滴加2滴生理盐水，显微镜下观察，凝聚红细胞能被冲散者为假凝聚，供试品可供临床应用。若凝聚物不被摇散或在玻片上不被冲散者为真凝聚，供试品不宜供临床使用。
五、试验结果
1-6管4h内没有出现溶血现象；1-4管在不同的时间点出现凝聚现象，振摇后红细胞均匀分散，属于假凝聚；7管完全溶血。(结果见表10)
                 表10  本发明注射液体外溶血试验结果
时间 1 2 3 4 5 6 7
  15min30min45min1h2h3h4h   ---*********   ---*********   ----********   ----*********   ----*********   -------   +++++++
备注：“-”表示无溶血；“+”表示完全溶血；“±”表示部分溶血；“*”表示假凝聚
六、试验结论
该试验条件下，所试本发明注射液对兔红细胞无溶血作用，有不同程度的假凝聚现象发生。
本发明注射液全身过敏试验
【摘要】本试验观察了本发明注射液对豚鼠有无全身致敏作用。试验结果表明：所试本发明注射液全身过敏试验阴性，无全身致敏作用。
一、试验目的
本发明注射液为北京福瑞康正医药技术研究所研制的中药新药，本试验旨在考察本发明注射液有无全身致敏作用，为临床安全用药提供参考。
二、试验材料
1.受试药物：同前
2.试剂：氯化钠注射液，500ml/瓶，由北京双鹤药业股份有限公司生产，批号：030415322；新鲜卵白蛋白，以生理盐水配制成10％浓度供试验用。
3.动物：白色豚鼠，雌雄各半，由北京科宇动物养殖中心提供，合格证号：SCXK京2002-005，购进后进行一周预饲养，用于试验时体重270～350g。饲养条件：群养9只/笼，颗粒豚鼠饲料喂养，自由摄水，室温20～22℃，湿度50％～70％。实验设施合格证：医动字第01-2049号。
四、试验方法
1.分组：健康豚鼠18只，按体重随机分为本发明注射液组、卵白蛋白阳性对照组及氯化钠注射液阴性对照组三组，每组6只，雌雄各半。
2.受试动物致敏：各组动物按无菌操作隔日分别腹腔注射给予本发明注射液、10％卵白蛋白和氯化钠注射液0.5ml/只，共致敏三次。
3.攻击：将各组动物分为2批，每批3只，一批于首次致敏后14d分别静脉注射相应药液1ml/只攻击；另一批于首次致敏后21d静脉注射相应药液1ml/只攻击。
五、观察指标
于攻击给药后15min内，观察动物有无咳嗽、抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克及死亡等情况，并按表4所列标准评分，评分≥2时，判定为过敏试验阳性。(结果见表11)
           表11  全身过敏性反应评分标准
  评分   体征
  01234   无明显反应轻微抓鼻、颤抖或竖毛出现咳嗽，多次抓鼻、颤抖或竖毛多次或连续咳嗽，伴有呼吸困难或痉挛、抽搐痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡
六、试验结果
阳性组6只豚鼠15min内出现痉挛、抽搐、大小便失禁、最后死亡，评分4分，为过敏反应阳性；阴性组和本发明注射液组6只豚鼠无明显反应，评分0分，为过敏反应阴性。(结果见表12)
                      表12  本发明注射液全身过敏试验结果
注射液组 阳性组 阴性组
动物号 性别 评分 动物号 性别 评分 动物号 性别 评分
456456 ♀♀♀♂♂♂ 000000 789789 ♀♀♀♂♂♂ 444444 123123 ♀♀♀♂♂♂ 000000
七、试验结论
该试验条件下，本发明注射液全身过敏反应阴性，无全身致敏作用。
具体实施方式
实施例1
绿原酸                                    0.1g
黄芩苷                                    1g
注射用水                                  (加至)1000ml
将投料量绿原酸、黄芩苷投入适量水中，使用1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌下溶解。加注射用水使至1000ml，使用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至5.0。依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。
实施例2
绿原酸                                25g
黄芩苷                                40g
注射用水                              (加至)1000ml
投料量绿原酸、黄芩苷投入适量水中，使用1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌下溶解。加入1％药液量的活性炭，升温至70℃，搅拌30分钟。使用沙滤棒与真空泵将药液过滤。加注射用水使至1000ml，使用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至8.0。使用过滤机将药液过滤，依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。
实施例3
绿原酸                                0.1g
黄芩苷                                40g
注射用水                                (加至)1000ml
将投料量绿原酸、黄芩苷投入其中，使用1mol/L盐酸及1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌溶解。加注射用水使至1000ml，使用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至7.0。使用过滤机将药液过滤，依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。
实施例4
绿原酸                                25g
黄芩苷                                1g
注射用水                              (加至)1000ml
将投料量绿原酸、黄芩苷投入其中，使用1mol/L盐酸及1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌溶解。加注射用水使至1000ml，使用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至6.0。使用过滤机将药液过滤，依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。
实施例5
绿原酸                                    1.0g
黄芩苷                                    1.5g
注射用水                                  (加至)1000ml
将投料量绿原酸、黄芩苷投入其中，使用1mol/L盐酸及1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌溶解。加入1％药液量的活性炭，升温至70℃，搅拌30分钟。使用沙滤棒与真空泵将药液过滤。加注射用水使至1000ml，使用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至5.5。使用过滤机将药液过滤，依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。
实施例6
绿原酸                                    8.0g
黄芩苷                                    10.0g
注射用水                                  (加至)1000ml
将投料量绿原酸、黄芩苷投入其中，使用1mol/L盐酸及1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌溶解。加注射用水使至1000ml，使用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至6.5。使用过滤机将药液过滤，依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。
实施例7
绿原酸                                    1.0g
黄芩苷                                    10.0g
注射用水                                  (加至)1000ml
将投料量绿原酸、黄芩苷投入其中，使用1mol/L盐酸及1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌溶解。加注射用水使至1000ml，使用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至7.5。使用过滤机将药液过滤，依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。
实施例8
绿原酸                                    8.0g
黄芩苷                                    1.5g
注射用水                                  (加至)1000ml
将投料量绿原酸、黄芩苷投入其中，使用1mol/L盐酸及1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌溶解。加入1％药液量的活性炭，升温至70℃，搅拌30分钟。使用沙滤棒与真空泵将药液过滤。加注射用水使至1000ml，使用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至8.5。使用过滤机将药液过滤，依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。
实施例9
绿原酸                                        2.5g
黄芩苷                                        4.0g
氯化钠                                        7.6g
注射用水                                      (加至)1000ml
称取7.6g氯化钠，加入注射用水搅拌混匀，使浓度为7.6％，将投料量绿原酸、黄芩苷投入其中，用1mol/L盐酸及1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌溶解。加入1％药液量的活性炭，升温至70℃，搅拌30分钟。使用沙滤棒与真空泵将药液过滤。加注射用水使至1000ml，用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至9.0。使用过滤机将药液过滤，依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。
实施例10
绿原酸                                          1.0g
黄芩苷                                          10g
异绿原酸                                8g
汉黄芩苷                                10g
氯化钠                                  6g
注射用水                                (加至)1000ml
称取6g氯化钠，加入注射用水搅拌混匀，使浓度为6％，将投料量汉黄芩苷、黄芩苷投入其中，用1mol/L盐酸及1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌溶解，加入绿原酸、异绿原酸，搅拌溶解。加注射用水使至1000ml，用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至6.4。使用过滤机将药液过滤，依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。
实施例11
绿原酸                                   8g
黄芩苷                                   1.5g
异绿原酸                                 8g
汉黄芩苷                                 10g
注射用水                                 加至1000ml
将投料量汉黄芩苷、黄芩苷投入其中，用1mol/L盐酸及1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌溶解，加入绿原酸、异绿原酸，搅拌溶解。加入1％药液量的活性炭，升温至70℃，搅拌30分钟。使用沙滤棒与真空泵将药液过滤。加注射用水使至1000ml，用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至7.8。依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。
实施例12
绿原酸                                   8g
黄芩苷                                   10g
异绿原酸                                 0.03g
汉黄芩苷                                 10g
注射用水                                 (加至)1000ml
将投料量汉黄芩苷、黄芩苷投入其中，用1mol/L盐酸及1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌溶解，加入绿原酸、异绿原酸，搅拌溶解。加入1％药液量的活性炭，升温至70℃，搅拌30分钟。使用沙滤棒与真空泵将药液过滤。加注射用水使至1000ml，用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至6.8。依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。
实施例13
绿原酸                                   8g
黄芩苷                                   10g
异绿原酸                                 8g
汉黄芩苷                                 0.01g
氯化钠                                   7.6g
注射用水                                 (加至)1000ml
称取7.6g氯化钠，加入注射用水搅拌混匀，使浓度为7.6％，将投料量汉黄芩苷、黄芩苷投入其中，用1mol/L盐酸及1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌溶解，加入绿原酸、异绿原酸，搅拌溶解。加入1％药液量的活性炭，升温至70℃，搅拌30分钟。使用沙滤棒与真空泵将药液过滤。加注射用水使至1000ml，用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至7.2。依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。
实施例14
绿原酸                                   1g
黄芩苷                                   10g
异绿原酸                                 3.5g
汉黄芩苷                                 4.0g
氯化钠                                   7.6g
注射用水                                 (加至)1000ml
称取7.6g氯化钠，加入注射用水搅拌混匀，使浓度为7.6％，将投料量汉黄芩苷、黄芩苷投入其中，用1mol/L盐酸及1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌溶解，加入绿原酸、异绿原酸，搅拌溶解。加入1％药液量的活性炭，升温至70℃，搅拌30分钟。使用沙滤棒与真空泵将药液过滤。加注射用水使至1000ml，用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至7.8。使用过滤机将药液过滤，依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。
实施例15
绿原酸                                   8g
黄芩苷                                   1.5g
异绿原酸                                   3.5g
汉黄芩苷                                   4g
氯化钠                                     7.6g
注射用水                                   (加至)1000ml
称取7.6g氯化钠，加入注射用水搅拌混匀，使浓度为7.6％，将投料量汉黄芩苷、黄芩苷投入其中，用1mol/L盐酸及1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌溶解，加入绿原酸、异绿原酸，搅拌溶解。加加注射用水使至1000ml，用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至7.6。使用过滤机将药液过滤，依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。
实施例16
绿原酸                                   8g
黄芩苷                                   10g
异绿原酸                                 0.05g
汉黄芩苷                                 4g
葡萄糖                                   8g
注射用水                                 (加至)1000mlg
称取8g葡萄糖，加入注射用水搅拌混匀，使浓度为8％，将投料量汉黄芩苷、黄芩苷投入其中，用1mol/L盐酸及1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌溶解，加入绿原酸、异绿原酸，搅拌溶解。加加注射用水使至1000ml，用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至6.6。使用过滤机将药液过滤，依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。
实施例17
绿原酸                                   10g
黄芩苷                                   8.0g
异绿原酸                                 3.5g
汉黄芩苷                                 0.05g
葡萄糖                                   5g
注射用水                                 (加至)1000ml
称取5g葡萄糖，加入注射用水搅拌混匀，使浓度为5％，将投料量汉黄芩苷、黄芩苷投入其中，用1mol/L盐酸及1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌溶解，加入绿原酸、异绿原酸，搅拌溶解。加加注射用水使至1000ml，用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至6.8。使用过滤机将药液过滤，依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。
实施例18
绿原酸                                  2.5g
黄芩苷                                  4.0g
异绿原酸                                0.03g
汉黄芩苷                                10g
葡萄糖                                  10g
注射用水                                (加至)1000ml
将投料量汉黄芩苷、黄芩苷投入其中，用1mol/L盐酸及1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌溶解，加入绿原酸、异绿原酸，搅拌溶解。加入1％药液量的活性炭，升温至70℃，搅拌30分钟。使用沙滤棒与真空泵将药液过滤。使用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至6.4。依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。
实施例19
绿原酸                                  2.5g
黄芩苷                                  4.0g
异绿原酸                                8g
汉黄芩苷                                0.01g
氯化钠                                  10g
注射用水                                (加至)1000ml
称取10g氯化钠，加入注射用水搅拌混匀，使浓度为10％，将投料量汉黄芩苷、黄芩苷投入其中，用1mol/L盐酸及1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌溶解，加入绿原酸、异绿原酸，搅拌溶解。加入1％药液量的活性炭，升温至70℃，搅拌30分钟。使用沙滤棒与真空泵将药液过滤。使用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至6.5。使用过滤机将药液过滤，依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。
实施例20
绿原酸                                  2.5g
黄芩苷                                  4.0g
异绿原酸                                0.05g
汉黄芩苷                                4.0g
氯化钠                                  5g
注射用水                                (加至)1000ml
称取5g氯化钠，加入注射用水搅拌混匀，使浓度为5％，将投料量汉黄芩苷、黄芩苷投入其中，用1mol/L盐酸及1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌溶解，加入绿原酸、异绿原酸，搅拌溶解。加入1％药液量的活性炭，升温至70℃，搅拌30分钟。使用沙滤棒与真空泵将药液过滤。使用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至6.2。使用过滤机将药液过滤，依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。
实施例21
绿原酸                                 2.5g
黄芩苷                                 4.0g
异绿原酸                               3.5g
汉黄芩苷                               0.05g
氯化钠                                 7.6g
注射用水                               (加至)1000ml称取7.6g氯化钠，加入注射用水搅拌混匀，使浓度为7.6％，将投料量汉黄芩苷、黄芩苷投入其中，用1mol/L盐酸及1mol/L氢氧化钠调节药液的pH值，使药液的pH值在6.0～6.8的范围内，搅拌溶解，加入绿原酸、异绿原酸，搅拌溶解。加入1％药液量的活性炭，升温至70℃，搅拌30分钟。使用沙滤棒与真空泵将药液过滤。使用1mol/L氢氧化钠或盐酸调节药液的pH值至6.6。使用过滤机将药液过滤，依半成品质量标准测定半成品的含量、pH值。开始灌封，并定时测定装量。100℃灭菌30分钟，检漏，灯检、包装、贮存。

Claims (7)

1、一种静脉注射用注射液，其特征在于其成分主要包含：绿原酸1-8毫克/毫升，黄芩苷1.5-10毫克/毫升，不含连翘苷、栀子苷。
2、如权利要求1所述的注射液，其特征在于还包含以下重量百分比的活性成分：异绿原酸0.03-8.0毫克/毫升，汉黄芩苷0.01-10毫克/毫升。
3、如权利要求1所述的注射液，其特征在于所包含活性成分的重量百分比为：异绿原酸0.05-3.5毫克/毫升，汉黄芩苷0.05-4.0毫克/毫升。
4、如权利要求1、2或3所述的注射液，其特征在于所述药物制剂PH值在4.0～9.0之间。
5、如权利要求1、2或3所述的注射液在制备治疗肺炎药物中的应用。
6、如权利要求1、2或3所述的注射液在制备治疗上呼吸道感染药物中的应用。
7、根据权利要求1、2或3所述的注射剂，其特征在于它的制备工艺为：
绿原酸、异绿原酸的制备工艺：取金银花，4-20倍量40％-95％乙醇，回流提取1-5次，每次0.5-3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至浸膏状，放入真空干燥箱中干燥，干燥的金银花提取物，溶于相当于其重量1-20倍量体积的水中，水溶液用等量氯仿萃取1-5次，氯仿层弃去，回收氯仿，水相再用0.5-3倍量异戊醇取1-5次，合并异戊醇层，减压浓缩，真空干燥，取适量溶于40-90％乙醇溶液适量，拌入200克硅胶，60℃水浴挥干，作为柱层析分离样品，称取200-300目硅胶2000克，以比例为40∶1-2∶1的氯仿-甲醇为溶剂，湿法装柱，干法上样，用比例为40∶1-2∶1的氯仿-甲醇洗脱，等体积收集，每份500ml，梯度洗脱，每500ml加甲醇10ml，TLC追踪检查，合并相同部分，再经小柱反复层析及结合重结晶技术，得到化合物氯原酸，化合物异氯原酸；
黄芩苷，汉黄芩苷的制备工艺：黄芩粗粉，加2-10倍量水，回流提取1-5次，每次0.5-3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩，加入0.5-4个摩尔/升的HCl溶液适量调解使PH＝0.5～4.0，保温0.5-3小时，放置8-24小时，滤过，沉淀加4-20倍量水，调PH＝5.0～10.0，再加入0.5-2倍乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用HCl溶液调PH＝1.0～5.5，保温0.5-3小时，放置8-24小时，滤过，沉淀用乙醇洗至PH＝5.0～10.0，真空干燥，取上述干燥物，拌以200-300目的硅胶，硅胶湿法装柱进行层析分离，用比例为90∶1～1∶1的氯仿-甲醇为洗脱剂，薄层检查洗脱液，等量收集，每份500ml，合并相同部分后分为2大部分：A氯仿-甲醇比例为10∶1～90∶1，B氯仿-甲醇比例为10∶1～1∶1，从一部分在氯仿-甲醇比例为10∶1段的洗脱液中析出针状结晶，进一步重结晶得到化合物2；B部分经过200-300目的硅胶柱层析，LH-20的葡聚糖凝胶柱层析分离得到化合物1；化合物1为黄芩苷；化合物2为汉黄芩苷，即得；
该制剂的制备工艺为：将投料量的绿原酸，黄芩苷等溶于适量的注射用水中，使浓度为绿原酸1-8毫克/毫升，黄芩苷1.5-10毫克/毫升，调节药液的PH值，使溶解，用注射用水补至全量，调节药液的PH值，使药液的PH值在4.0～9.0的范围内，灌装，熔封，包装，即得。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: LUNAN PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: LUNAN PHARMACY CO. LTD.

Effective date: 20050812

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20050812

Address after: 276005 No. 209 Hongqi Road, Shandong, Linyi

Applicant after: LUNAN PHARMACEUTICAL Group Corp.

Address before: 276003 No. 107, No. 1, Linxi, Shandong, Linyi

Applicant before: Lunan Pharmaceutical Co.,Ltd.

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Ref document number: 1076738

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Assignee: SHANDONG NEW TIME PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Assignor: LUNAN PHARMACEUTICAL Group Corp.

Contract record no.: 2010370000511

Denomination of invention: Injection liquid in use for intravenous injection and preparation method

Granted publication date: 20061101

License type: Exclusive License

Open date: 20050615

Record date: 20100909

TR01 Transfer of patent right
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Effective date of registration: 20211213

Address after: 276006 No. 209 Hongqi Road, Shandong, Linyi

Patentee after: LUNAN HOPE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 276005 No. 209 Hongqi Road, Shandong, Linyi

Patentee before: LUNAN PHARMACEUTICAL Group Corp.

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
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Denomination of invention: The invention relates to an injection for intravenous injection and a preparation method thereof

Effective date of registration: 20211228

Granted publication date: 20061101

Pledgee: China Construction Bank Corporation Linyi Shizhong sub branch

Pledgor: LUNAN HOPE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2021980016801

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
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Date of cancellation: 20230331

Granted publication date: 20061101

Pledgee: China Construction Bank Corporation Linyi Shizhong sub branch

Pledgor: LUNAN HOPE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2021980016801