CN1281207C - 一种金莲花口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种金莲花口腔崩解片及其制备方法；它是由金莲花提取物和药用辅料组成；并公开了其制备方法。本发明还公开了一种口腔崩解片所使用的复合崩解剂，它由30%-70%赤藓糖醇和甲壳素或目前常用的崩解剂组成。实验证明，用本发明的制备方法制得的口腔崩解片和现有剂型相比，崩解时间更短，生物利用度更高，药理作用更强，稳定性更好。

Description

一种金莲花口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种金莲花口腔崩解片及其制备方法。

技术背景

金莲花为毛茛科植物金莲花、亚洲金莲花的干燥花。具有消热解毒之功效，有效成分是黄酮类化合物。对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、白色葡萄球菌、福氏杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、变形杆菌、志贺氏痢疾杆菌具有较强的抑菌作用。目前，以金莲花为原料的制剂有金莲花颗粒，金莲花冲剂(WS₃-75(X-65)-94(Z))，金莲花片(WS₃-B-3258-98)，金莲花口服液(WS₃-B-3257-98)，金莲花胶囊(WS-11475(ZD-1475)-2002)。其制备方法均为金莲花药材的水提液或浸膏直接与辅料制成药物。水提液在提出有效成分的同时，也提取出了大量的树脂、黏液质、淀粉、鞣质等杂质。这些杂质若不除去，制成的药物有效成分含量低，服用剂量大，患者服用很不方便。

在专利检索中未发现有关金莲花口腔崩解片的任何报道。

口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。对于口腔疾病患者来说，本发明金莲花口腔崩解片尤其适合。

制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题：1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解；2、寻找相对廉价的药用辅料，以降低生产的成本；3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。

口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌，等。新型口服固体速释制剂-口腔速崩片。药学实践杂志，2000，18(3)：151]。这些辅料都不溶于水，但都有一个共同的特点，就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部，药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，2002，73～75]。在湿度较高的环境中，口腔崩解片特别容易吸潮，并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产、贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻，必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等，均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的，价格较高，对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说，会导致生产成本增加，并进而会增加患者的经济负担。因此，寻找性能良好、价格适宜的崩解剂，使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。

申请号为99802175的专利申请文献报道，在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正，食用后有凉爽的口感特性，亦可作矫味剂使用，降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢，适合糖尿病人食用；并且为低热量甜味料，适于肥胖患者食用，同时对预防龋齿也有积极作用。

甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料，它又名甲壳质、几丁质，是一种生物多糖高分子物质，广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解，具有良好的生物相溶性，无毒性，化学性质相当稳定。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的不足，提供一种服用方便、对适应症起效快、达峰早、生物利用度高、疗效明显、制剂稳定的金莲花口腔崩解片制剂。

本发明的另一个目的是提供金莲花口腔崩解片的制备方法。

在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中，我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较，既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为赤藓糖醇具有很小的吸湿性，使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中，赤藓糖醇在30％-70％的用量范围内，随着含量的增加，口腔崩解片的崩解时间缩短，稳定性增强。

我们在实验中发现，甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当，甚至优于常用崩解剂。

我们在实验中，研究了复合崩解剂，选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物，是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时，虽然赤藓糖醇具有很小的吸湿性，制成的片剂稳定性好，但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小，影响口腔崩解片的崩解性能，使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂，利用它们吸湿后迅速膨胀的性质，既不影响口腔崩解片的稳定性，还保持了其迅速崩解的特性，达到了比较好的效果。

本发明通过以下技术方案实现：

一.技术方案

1.一种金莲花口腔崩解片是由金莲花提取物10-40重量份和药用辅料组成；其中金莲花提取物是通过将金莲花药材粉碎，用50-90％乙醇提取，提取液经过滤、浓缩上大孔吸附树脂，先用水洗，再用40％-80％的乙醇洗脱，洗脱液经浓缩、干燥、粉碎得到的；药用辅料包括含赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％的复合崩解剂1.5-45重量份、填充剂50-125重量份、矫味剂0-10重量份、润滑剂0.3-5重量份。

2.所述的复合崩解剂是由赤藓糖醇和选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成的复合崩解剂，其中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。

所述的填充剂为微晶纤维素或纳米微晶纤维素中的一种。

所述的矫味剂为甘露醇或甜菊苷中的一种。

所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。

3.工艺制法

(1)原料药材为：金莲花400份；

(2)将药材粉碎，用6-12倍量的50-90％的乙醇提取2-4次，每次1-3小时；合并提取液过滤，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩液上大孔吸附树脂，先用3-6倍量的水洗，再用40％-80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物；

(3)本发明的制剂处方配比为：提取物10-40重量份，崩解剂15-45重量份，填充剂50-125重量份，矫味剂0-10重量份，润滑剂0.3-5重量份；

(4)将上述提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。

利用水提再过大孔吸附树脂的方法，有效的去除了提取物中含有的大量杂质，对黄酮类有效成分起到了富集作用。再利用本发明的复合崩解剂，会使得药物更加稳定，效果更好。

二、复合崩解剂的研究

1.崩解剂性能考察实验实验原料：赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯毗咯烷酮，均由市场购得。

2.实验方法：

(1)溶解度实验：在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。

(2)粘度实验：在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。

(3)吸湿度的测量：精密称取上述崩解剂，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度，结果见表1。

(4)体积增加百分数：吸湿前后测量崩解剂的体积，计算崩解剂的体积增加的百分数，见表1。

                           表1崩解剂性能考察比较

崩解剂	溶解度W/V(37℃)	粘度mpa.s(37℃)	吸湿度(％)	体积增加(％)
					赤藓糖醇甲壳素低取代羟丙甲基纤维素羧甲基淀粉钠交联羧甲基淀粉钠不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮	45-----	3.5-----	0.0311.2914.0921.0722.1822.64	0.0216.5720.3622.8928.1427.62

结论：通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点，我们可以分析到，赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势，但因为其吸湿性能很小，体积增加度也很小，因此，在崩解过程中体积膨胀慢，不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂，如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂，能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本；其它崩解剂吸湿性太大，造成口腔崩解片稳定性很差；通过分析，将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合，作为口腔崩解片的复合崩解剂，具有很好的优势。

2.复合崩解剂的选择

实验原料：选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合，混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9组，分别为实验组1-9，将实验组1-9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种)，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的甲壳素，与同样的填充剂、润滑剂混合，为实验组10，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠，与同样的填充剂、润滑剂混合，实验组11，进行压片。

实验方法：

(1)测定片剂的硬度：利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表2。

(2)稳定性实验：将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表2。

(3)崩解实验：按照《中国药典》中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。

(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表2。

                            表2实验组崩解剂的选择

实验组	硬度(kg)	损坏率(％)	崩解时间(s)	口腔崩解时间(s)	沙砾感	口味
							1234567891011	4.13.92.12.22.22.12.01.91.84.64.8	22.121.69.3.8.68.18.69.39.610.233.936.5	42.143.626.325.226.126.926.835.935.654.155.6	51.252.932.928.326.727.427.338.639.162.962.8	有有很少很少很少很少很少很少很少有很多有很多	不好一般好好好好好好好很差很差

将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联不溶性聚乙烯吡咯烷酮，进行实验，实验结果与表2的结果相近。

实验结果表明，赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂，具有很好的效果，同时由于赤藓糖醇具有甜味，故可以减少或代替矫味剂使用，通过实验赤藓糖醇∶其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。

3.制剂崩解时限测定

为了充分说明本发明金莲花口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点，我们进行了以下的实验：按表3的设计选用崩解剂，与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。

                            表3制剂崩解时限测定

实验号	崩解剂		崩解时限(s)
				组成	用量(g∶g)
	12345678910	甲壳素赤藓糖醇∶甲壳素低取代羟丙甲基纤维素赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素羧甲基淀粉钠赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠交联羧甲基淀粉钠赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮				-3∶7-4∶6-5∶5-6∶4-7∶3	32.218.728.816.237.614.941.413.434.112.6

结果：使用复合崩解剂的口腔崩解片在12.6-18.7秒内全部崩解并通过2号筛；使用单一崩解剂的口腔崩解片在28.8-41.4秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。

三、含量测定分析

金莲花制剂中总黄酮的含量测定

1.仪器与试药紫外分光光度计(上海第三分析仪器厂)；金莲花冲剂(承德地区制药厂)，金莲花胶囊(牙克石市森健药业有限公司)，本发明金莲花口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；芦丁对照品(中国药品生物制品检定所)；其它所用试剂均为分析纯。

2.对照品混合溶液配制  精密称取120℃干燥恒重的芦丁标准品12.0mg，置于100ml量瓶中，用30％乙醇超声振荡使溶解，再用30％的乙醇定容至刻度，摇匀，即得。

4.标准曲线制备精密吸取芦丁的标准液0、0.25、0.5、0.75、1.00、1.25、1.50ml置于10ml量瓶中，用30％乙醇补充至5ml，再分别加入5％NaNO₂溶液0.3ml，摇匀放置6min，再加入10％Al(NO₃)₃溶液0.3ml，摇匀，放置6min，加入4％NaOH溶液2ml，此时溶液呈红色，摇匀，加入30％乙醇至刻度摇匀，放置15min，以0号为空白，以500nm波长处测定吸光度值，得标准曲线回归方程为：A＝9.88×10^-2C-7.246×10^-4。

5.供试品溶液的制备取供试品适量，精密称定，研细，置具塞锥形瓶中，精密加入30％乙醇100ml，称定重量，超声处理40min，放冷，再称定重量，用30％乙醇补足减失的重量，摇匀，离心(12000rpm)10min，取上清液过滤，取续滤液，即得。

6.测定法精密量取1.00ml，按制备芦丁标准曲线的绘制方法依次进行显色测定。应用回归方程计算样品中总黄酮含量。结果见表4。

     表4制剂中总黄酮含量比较

组别	总黄酮*(mg)
		金莲花冲剂金莲花胶囊本发明金莲花口腔崩解片	214231256

*表示一次服用量

注：本发明金莲花口腔崩解片每次服用量为4片，一日2-3次。

含量测定结果说明本发明金莲花口腔崩解片中有效成分比现有剂型的含量更高。

四、药理实施例

1.对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用

小鼠30只分3组，对照组、金莲花胶囊组、金莲花口腔崩解片组，分别给药连续7天，第7天药后1h，于小鼠右耳两面涂二甲苯25μl，左耳不涂为正常耳，2h后，脱颈椎处死，用直径8mm打孔器打下左耳和右耳同一部位的圆片，于扭力天平上称重，计算耳肿胀率及抑制率。结果见表5。

     表5金莲花制剂对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用(X±SD)

组别	鼠数(只)	耳肿胀率(％)	抑制率(％)
				对照组金莲花胶囊组金莲花口腔崩解片组	101010	120.24±38.1174.52±36.25*65.93±39.73*#	38.0245.17

注：与对照组比较：*P＜0.01；

    与金莲花胶囊组比较：#P＜0.05。

本发明金莲花口腔崩解片、金莲花胶囊对二甲苯致小鼠耳肿胀有抑制作用(P＜0.01)；金莲花口腔崩解片和金莲花胶囊相比，抑制率也有差异(P＜0.05)。说明：本发明金莲花口腔崩解片的生物利用度更高，药理作用强于金莲花胶囊。

2.扭体法镇痛试验

小鼠30只分3组，对照组、金莲花胶囊组、金莲花口腔崩解片组，各组分别给药连续7天；末次给药后1h，腹腔注射0.8％醋酸0.2ml/只，记录5～20min内扭体次数。结果见表6。

        表6金莲花制剂对小鼠扭体反应的影响(X±SD)

组别	鼠数(只)	扭体次数(n)	抑制率(％)
				对照组金莲花胶囊组金莲花口腔崩解片组	101010	32.26±10.8321.76±12.24*18.57±9.82*#	-32.5542.44

注：与对照组比较：*P＜0.01；

    与金莲花胶囊组比较：#P＜0.05

本发明金莲花口腔崩解片、金莲花胶囊均能显著降低小鼠扭体次数(P＜0.01)；金莲花口腔崩解片和金莲花胶囊相比，扭体次数也有差异(P＜0.05)。说明：本发明金莲花口腔崩解片的生物利用度更高，药理作用强于金莲花胶囊。

以上药理实验证明，本发明金莲花口腔崩解片比现有剂型具有更好的治疗效果。说明本发明的制备方法更加具有实用性，更有意义。

五、制备实施例

实施例1

(1)原料药材为：金莲花400g；

(2)将药材粉碎，用12倍量的50％的乙醇提取4次，每次3小时；合并提取液过滤，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩液上大孔吸附树脂，先用3倍量的水洗，再用80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物40g；

(3)制剂处方为：

               提取物                   40g

               纳米微晶纤维素           50g

               赤藓糖醇                 20g

               甲壳素                   25g

               甘露醇                   10g

               硬脂酸镁                 5g

(4)将上述提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片400片。

实施例2

(1)原料药材为：金莲花400g；

(2)将药材粉碎，用6倍量的90％的乙醇提取2次，每次1小时；合并提取液过滤，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩液上大孔吸附树脂，先用6倍量的水洗，再用40％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物10g；

(3)制剂处方为：

             提取物            10g

             微晶纤维素        127.5g

            赤藓糖醇            10.5g

            羧甲基淀粉钠        4.5g

            滑石粉              0.5g

(4)将上述提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片400片。

实施例3

(1)原料药材为：金莲花400g；

(2)将药材粉碎，用8倍量的70％的乙醇提取3次，每次2小时；合并提取液过滤，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩液上大孔吸附树脂，先用4倍量的水洗，再用60％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物15.8g；

(3)制剂处方为：

                提取物                       15.8g

                纳米微晶纤维素               108g

                赤藓糖醇                     7.2g

                交联羧甲基淀粉钠             16.8g

                甜菊苷                       0.5g

                十二烷基硫酸镁               2.5g

(4)将上述提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片400片。

实施例4

(1)原料药材为：金莲花400g；

(2)将药材粉碎，用10倍量的80％的乙醇提取2次，每次3小时；合并提取液过滤，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩液上大孔吸附树脂，先用5倍量的水洗，再用50％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物32.7g；

(3)制剂处方为：

                提取物              32.7g

                微晶纤维素          86g

                赤藓糖醇            15g

            交联聚乙烯吡咯烷酮      7.5g

            甘露醇                  7.4g

            硬脂酸镁                1.5g

(4)将上述提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片400片。

实施例5

(1)原料药材为：金莲花4000g；

(2)将药材粉碎，用9倍量的60％的乙醇提取3次，每次2小时；合并提取液过滤，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩液上大孔吸附树脂，先用4倍量的水洗，再用70％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物264g；

(3)制剂处方为：

                提取物                  264g

                纳米微晶纤维素          940g

                赤藓糖醇                100g

                低取代羟丙甲基纤维素    140g

                甜菊苷                  48g

                硬脂酸镁                10g

(4)将上述提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片4000片。

Claims (6)

1.一种金莲花口腔崩解片，其特征在于它是由金莲花提取物10-40量份和药用辅料组成；其中金莲花提取物是通过将金莲花药材粉碎，用50-90％的乙醇提取，提取液经过滤、浓缩上大孔吸附树脂，先用水洗，再用40％-80％的乙醇洗脱，洗脱液经浓缩、干燥、粉碎得到的；药用辅料包括含赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％的复合崩解剂1.5-45重量份、填充剂50-125重量份、矫味剂0-10重量份、润滑剂0.3-5重量份。

2.根据权利要求1的一种金莲花口腔崩解片，所述的复合崩解剂是由赤藓糖醇和选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成的复合崩解剂，其中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。

3.根据权利要求1的一种金莲花口腔崩解片，其制备方法包括以下步骤：

(1)原料药材为：金莲花400份；

(2)将药材粉碎，用6-12倍量的50-90％的乙醇提取2-4次，每次1-3小时；合并提取液过滤，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩液上大孔吸附树脂，先用3-6倍量的水洗，再用40％-80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物；

(3)将上述提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。

4.根据权利要求1的一种金莲花口腔崩解片，所述的填充剂为微晶纤维素或纳米微晶纤维素中的一种。

5.根据权利要求1的一种金莲花口腔崩解片，所述的矫味剂为甘露醇或甜菊苷中的一种。

6.根据权利要求1的一种金莲花口腔崩解片，所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。