CN1276795A - 天冬甜素衍生物的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

在分离纯化通过天冬甜素(APM)与3,3－二甲基丁醛的还原烷基化而生成的N－[N－(3,3－二甲基丁基)－L－α－天冬氨酰基]－L－苯丙氨酸甲酯时,采用以有机溶剂从烷基化反应液的浓缩液或生成物粗结晶中萃取或溶解的方法,可以分离除去仅通过粗生成物的重结晶难以分离的原料中的APM,进而通过晶析工序、色谱法、萃取工序、活性炭处理工序等的分离纯化方法可以分离除去副产物N,N－二(3,3－二甲基丁基)－APM,其结果是可以有效地纯化N－[N－(3,3－二甲基丁基)－ L－α－天冬氨酰基]－L－苯丙氨酸甲酯,而且可以按工业规模制造高纯度的上述APM衍生物。

Description

天冬甜素衍生物的纯化方法
                     技术领域
本发明涉及由下述式(1)表示的甜味物质N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯(有时简称为“N-(3，3-二甲基丁基)-APM”或“APM衍生物”)的纯化方法和高纯度APM衍生物的制造方法。
Figure A9881038300041
                      背景技术
近年来随着饮食生活的高标准化特别是由于糖分的摄入量过多而导致肥胖并因此带来各种疾病，这已成为人们担心的问题，因此人们希望开发一种用于代替砂糖的低热量甜味剂。现在被广泛地作为甜味剂使用的有一种从安全性和甜味质量方面皆被认为是优良的天冬甜素(APM，由下述式(2)表示)，但是该化合物在稳定性方面存在问题。
Figure A9881038300042
因此，作为进一步改善稳定性和提高甜味强度的一种尝试，有人研究了向APM的天冬氨酸中的氨基引入烷基而生成的化合物，其中，在法国专利2697844号说明书中记载的化合物，其甜味倍数要比由上述式(1)表示的N-(3，3-二甲基丁基)-APM高得多。已知可作为N-(3，3-二甲基丁基)-APM的制造方法使用的有：在甲醇中以及在3，3-二甲基丁醛的共存下用氰基氢硼化钠将APM还原烷基化的方法(参照FR 2697844说明书)，以及在pH4.5～5的水-甲醇混合溶剂中和在3，3-二甲基丁醛的共存下以披钯碳作为催化剂来使APM还原烷基化的方法(参照WO 95/30689说明书)，但是在按照这些专利说明书中记载的方法进行反应时，在反应混合液中或生成物粗结晶中混杂有少量未反应的3，3-二甲基丁醛、APM或引入了两个烷基的由下述式(3)表示的N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM。
Figure A9881038300051
其中，3，3-二甲基丁醛由于其沸点低，或者可溶解于己烷等不良溶剂中，因此可以比较容易地通过减压干燥或洗涤来将其除去，但是，对于APM和N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM来说，象上述专利说明书所记载的那样，只通过一两次重结晶难以把分离掉催化剂等之后的残渣除去，因此不能获得具有满意纯度的N-(3，3-二甲基丁基)-APM。特别是在残存有APM的情况下，用晶析法难以将其分离。另外，3，3-二甲基丁醛存在臭气的问题，因此在将其用于反应时，优选是使APM过剩，以便将醛尽可能地消耗光，在此情况下，APM就残存于反应液中，因此，确立一种能够有效地将醛除去的方法是重要的。
                       发明目的
本发明的目的是提供一种在通过天冬甜素(APM)与3，3-二甲基丁醛的还原烷基化反应来制造N-(3，3-二甲基丁基)-APM时能够把残存于反应混合液中或生成物粗结晶中的APM或副产的N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM有效地分离或除去的方法。
                      发明内容
本发明者们为了达到上述目的而进行了深入的研究，结果发现，利用APM与N-(3，3-二甲基丁基)-APM二者在各种溶剂中的溶解度差异，以及N-(3，3-二甲基丁基)-APM与N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM二者在结晶化溶剂中的结晶性的差异，或者对色谱用载体的亲合力的差异，就能容易地将N-(3，3-二甲基丁基)-APM纯化，至此便完成了本发明。
也就是说，本发明是APM衍生物的纯化方法，其中包括，在通过APM与3，3-二甲基丁醛的还原烷基化反应来生成由上述式(1)表示的APM衍生物即N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯之后从反应液中分离纯化该APM衍生物时，用有机溶剂从反应液的浓缩液中或生成物粗结晶中将该APM衍生物萃取出来或洗涤溶解出来，从而分离除去在反应停止时残留于反应混合物中的APM，而作为杂质含于有机溶剂中由上述式(3)表示的N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM则通过下述工序A～D中的至少一种方法将其分离除去：
工序A：用晶析法将N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM从母液中淘汰(分离)除去的工序；
工序B：用色谱法将N-二(3，3-二甲基丁基)-APM分离除去的工序；
工序C：用萃取操作将N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM分离除去的工序；以及
工序D：用活性炭处理法将N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM吸附到活性炭上而将其分离除去的工序。
本发明还包含下述的内容：
1.如上述的方法，其中，在从反应液的浓缩液中萃取出或者通过洗涤生成物粗结晶来溶解出APM衍生物时使用的有机溶解是选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、己烷、四氢呋喃、乙腈、二甲氧基乙烷、乙醚、异丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮和丁酮中的一种溶剂或两种以上的混合溶剂。
2.如上述的方法，其中，在使该APM衍生物晶析时使用的溶剂是选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、己烷、四氢呋喃、乙腈、二甲氧基乙烷、乙醚、异丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮和丁酮中的一种溶剂或两种以上的混合溶剂，或者是由选自四氢呋喃、乙腈、异丙醇、乙醇、甲醇、丙酮和丁酮中的至少一种与水形成的混合溶剂。
3.如上述的方法，其中所说的色谱法是选自以硅胶作载体的柱色谱法和以活性炭为载体的柱色谱法中的至少一种方法。
4.APM衍生物的制造方法，该方法是在通过从含有N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯和N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM的混合物中将这两种化合物相互分离来制造上述两种化合物之中至少是前者时，按照下述工序A～D中的至少一种方法处理上述混合物：
工序A：用晶析法将N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM从母液中淘汰分离的工序；
工序B：用色谱法将N-二(3，3-二甲基丁基)-APM分离的工序；
工序C：用萃取操作将N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM分离的工序；以及
工序D：用活性炭处理法将N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM吸附到活性炭上而将其分离的工序。
作为该方法的原料物质，除了只含上述两种化合物的混合物之外，还包含例如上述的还原烷基化反应混合物或者从其中分离掉原料中的APM之后获得的粗纯化物等，按照纯化状态从至少含有上述两种化合物的混合物中分离和制造上述两种化合物的一方，利用在该过程中实施的上述工序A～B中任一种工序的分离方法皆包含在本发明的制造方法中。
5.通过上述本发明方法中的任一种方法制得的APM衍生物。
6.含有上述APM衍生物的，或者根据需要含有该衍生物和甜味料用载体的甜味料，以及将该甜味料用于食品等要求甜味的物品中的甜味赋予方法。
                      实施方案
在通过还原烷基化反应由APM，或者例如N-苄氧基羰基-β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯、β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯等具有容易除去的保护基的APM衍生物来制造N-(3，3-二甲基丁基)-APM时，残存于反应混合液中或粗结晶中的APM在许多有机溶剂中几乎都难以溶解，因此，将反应液浓缩物或生成物粗结晶用一种能够溶解N-(3，3-二甲基丁基)-APM的有机溶解萃取或洗涤，即可以获得一种几乎不含APM的N-(3，3-二甲基丁基)-APM的溶液。
在将反应混合液浓缩以使结晶析出的情况下，可以对含有析出结晶的浓缩液用有机溶剂萃取的方法处理，也可以对分离掉粗结晶后的浓缩液用萃取方法处理，另一方面，也可以对分离出的粗结晶用有机溶剂溶解、洗涤的方法来处理。作为在萃取或溶解洗涤粗结晶时使用的有机溶剂是选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、己烷、四氢呋喃、乙腈、二甲氧基乙烷、乙醚、异丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮和丁酮中的一种溶剂或两种以上的混合溶剂，但是，为了尽可能除去APM，优选使用象乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿等与水不相溶混的有机溶剂。为了更完全地除去APM，对使用这些有机溶剂萃取时形成的有机层用中性、弱酸性或弱碱性的水洗涤是有效的。
将如此获得的有机层用无水硫酸镁等干燥剂将其干燥或通过共沸脱水以尽可能地除去水分之后将其浓缩，对所获的残渣用选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、己烷、四氢呋喃、乙腈、二甲氧基乙烷、乙醚、异丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮和丁酮中的一种溶剂或两种以上的混合溶剂来使N-(3，3-二甲基丁基)-APM结晶化，而由于N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM没有结晶性并且是一种粘稠的油状物，因此可以从母液中将其分离或除去。
另一种可供使用的简便晶析法是对反应混合液特别是其浓缩液，用有机溶剂萃取，或者对所获粗结晶用有机溶剂洗涤，然后通过直接浓缩有机层的有机溶剂将其除去，或者使用四氢呋喃、乙腈、异丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、丁酮等能够与水混合的溶剂或其中多种溶剂形成的混合溶剂来置换上述有机层中的溶剂，进而向其中加水并将其浓缩以使N-(3，3-二甲基丁基)-APM结晶析出。在用水-甲醇的混合溶剂进行结晶化的情况下，尽管N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM在该溶剂中的溶解度要比N-(3，3-二甲基丁基)-APM的溶解度小，但是不容易结晶化，因此只要甲醇的比例足够大，就可以将N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM从母液中分离或除去。用于促进N-(3，3-二甲基丁基)-APM结晶化的有效方法是将pH值调节到等电点的附近，或者是向其中加入晶种。
色谱法是一种能够有效地分离或除去N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM的方法。例如，首先将残渣吸附在硅胶上，然后用乙酸乙酯、乙酸乙酯-氯仿的混合溶剂、乙酸乙酯-甲醇的混合溶剂或乙酸乙酯-氯仿-甲醇的混合溶剂洗脱，这样就能容易地将N-(3，3-二甲基丁基)-APM与N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM二者分离。
作为更简便的N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM的除去方法，可以将溶解了N-(3，3-二甲基丁基)-APM的溶液用一种与其不相混溶的溶剂萃取、洗涤，这样的方法也是有效的。例如，将N-(3，3-二甲基丁基)-APM溶解于水-甲醇的混合溶剂中，然后用乙酸乙酯-乙醚或乙酸乙酯-己烷等混合溶剂进行萃取，这样可以分离除去N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM。
用活性炭吸附除去N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM的方法也是有效的。活性炭处理法可以按间歇式进行，但是，也可以将活性炭填充入柱子中，将残渣吸附到活性炭上，然后用甲醇或甲醇-水的混合溶剂将N-(3，3-二甲基丁基)-APM从活性炭上洗脱下来。
在把按照本发明的方法分离纯化的或制造的APM衍生物作为甜味剂来制造、使用时没有任何困难，可以利用公知的甜味剂制造法或使用法来进行。
                    优选的实施方案
下面通过实施例来更详细地说明本发明。实施例1
按照FR 2697844说明书中记载的方法，将APM(天冬甜素)10.6g、3，3-二甲基丁醛5ml和氰基氢硼化钠1.6g在甲醇中反应并进行减压浓缩，然后向其中加水并用1N-HCl中和，析出了油状物。对此油状物用乙酸乙酯100ml萃取2次，对所获的有机层顺次用水50ml洗2次和用饱和食盐水50ml洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，用过滤法除去硫酸镁。将滤液浓缩并对所获残渣用薄层色谱法(TLC)分析，结果发现其中不含APM，但是检出了N-(3，3-二甲基丁基)-APM、N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM和极性很低的未知结构的化合物。将残渣吸附到一个内装170ml硅胶的柱子中，然后使用一种乙酸乙酯∶氯仿＝3∶1和乙酸乙酯∶氯仿∶甲醇＝3∶1∶1的洗脱液进行洗脱，获得了粘稠油状的N-(3，3-二甲基丁基)-APM。向所获产物中加入水-甲醇的混合溶剂20ml，继续浓缩以使结晶析出，将结晶过滤收集并使其干燥，获得了N-(3，3-二甲基丁基)-APM 2.58g。实施例2
按照WO 95/30689说明书中记载的方法，将APM67.4g、3，3-二甲基丁醛25ml和5％的披钯炭15g于甲醇-0.1M乙酸水溶液的混合溶剂中在氢气流下反应3小时。过滤除去催化剂，用甲醇充分洗涤催化剂，将滤液与洗涤液合并，将该溶液浓缩至原来的约三分之一，然后向其中加入水100ml，再次浓缩，这时析出了结晶。过滤收集析出的结晶，用TLC法分析该结晶，结果检出了APM和N-(3，3-二甲基丁基)-APM，但是几乎检不出N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM。在母液(以下称为母液1)中检出了APM、N-(3，3-二甲基丁基)-APM和N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM。
向所获结晶中加入200ml乙酸乙酯和少量水，搅拌30分钟后将其过滤。向不溶物中再加入200ml乙酸乙酯，搅拌30分钟后再过滤。将滤液合并，待其分层后用100ml水洗涤有机层，减压浓缩。这时用TLC分析获得的结果表明，APM几乎完全被分离除去。向其中加入甲酸50ml，减压浓缩，将此操作反复进行3次，然后向其中加入水50ml，减压浓缩，将此操作反复进行3次，这时有一部分结晶析出。将该溶液于冷藏库中保存一夜之后过滤收集结晶并用少量水洗涤，将结晶干燥，获得了N-(3，3-二甲基丁基)-APM36.8g。用高速液相色谱(HPLC)法分析的结果表明，其纯度为99.5％。实施例3
将上述实施例2中获得的母液1用1N-NaOH调节至pH＝5，浓缩至约100ml。用乙酸乙酯100ml萃取2次，将有机层用水50ml洗涤。用TLC法分析有机层时发现，其中几乎不含APM。按照与实施例2同样的方法用水-甲醇来置换溶剂，继续浓缩，结果析出了油状物。用TLC法分析获得的结果表明，该产品为N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM。将溶液用50ml由乙酸乙酯-乙醚按1∶3的比例混合形成的混合溶液洗涤2次，再继续浓缩，析出了结晶。过滤收集结晶并将其干燥，获得了N-(3，3-二甲基丁基)-APM4.0g。对该结晶分析的结果表明，其中不含N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM。实施例4
按照与实施例1同样的操作获得母液1，进而按照与实施例3同样的操作用水-甲醇置换其中的溶剂，当发现有少量油状物析出时向其中加入活性炭5g，搅拌片刻。过滤除去活性炭，将滤液浓缩。过滤收集析出的结晶，将其干燥，获得了N-(3，3-二甲基丁基)-APM 2.5g。对结晶的分析结果表明，其中不含N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM。
                      发明的效果
按照本发明的方法，在通过APM与3，3-二甲基丁醛的还原烷基化反应来制造N-(3，3-二甲基丁基)-APM时，可以有效地分离除去在反应混合液中或生成物粗结晶中残存的APM或副产的N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM。

Claims (7)

1.APM衍生物的纯化方法，其特征在于，在通过APM与3，3-二甲基丁醛的还原烷基化反应来生成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯之后从反应液中分离纯化该APM衍生物时，用有机溶剂将该APM衍生物从反应液的浓缩液中或生成物粗结晶中萃取出来或洗涤溶解出来，从而分离除去在反应停止时残留于反应混合物中的APM，而在有机溶剂中所含的N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM则通过下述工序A～D中的至少一种方法将其分离除去：
工序A：用晶析法将N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM从母液中分离除去的工序；
工序B：用色谱法将N-(3，3-二甲基丁基)-APM分离除去的工序；
工序C：用萃取操作将N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM分离除去的工序；以及
工序D：用活性炭处理法将N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM吸附到活性炭上而将其分离除去的工序。
2.如权利要求1所述的方法，其中，在从反应液的浓缩液中萃取出或者通过洗涤生成物粗结晶来溶解出APM衍生物时使用的有机溶解是选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、己烷、四氢呋喃、乙腈、二甲氧基乙烷、乙醚、异丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮和丁酮中的一种溶剂或两种以上的混合溶剂。
3.如权利要求1所述的方法，其中，在使该APM衍生物晶析时使用的溶剂是选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、己烷、四氢呋喃、乙腈、二甲氧基乙烷、乙醚、异丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮和丁酮中的一种溶剂或两种以上的混合溶剂，或者是由选自四氢呋喃、乙腈、异丙醇、乙醇、甲醇、丙酮和丁酮中的至少一种与水形成的混合溶剂。
4.如权利要求1所述的方法，其中所说的色谱法是选自以硅胶作载体的柱色谱法和以活性炭为载体的柱色谱法中的至少一种方法。
5.APM衍生物的制造方法，其特征在于，在通过从含有N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯和N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM的混合物中将这两种化合物相互分离来制造上述两种化合物之中至少是前者时，按照下述工序A～D中的至少一种方法处理上述混合物：
工序A：用晶析法将N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM从母液中淘汰分离的工序；
工序B：用色谱法将N-二(3，3-二甲基丁基)-APM分离的工序；
工序C：用萃取操作将N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM分离的工序；以及
工序D：用活性炭处理法将N，N-二(3，3-二甲基丁基)-APM吸附到活性炭上而将其分离的工序。
6.一种APM衍生物，其特征在于，它是按照权利要求1～5的任一项中所述的方法制得的。
7.一种甜味剂，其特征在于，其中含有权利要求6中所述的APM衍生物和甜味料用载体。
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