CN1315957A - 制备新甜素的方法 - Google Patents

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W·H·J·贝斯滕
P·J·L·M·夸埃德弗利格
C·S·斯尼德尔
A·J·J·M·托伊尼森
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Abstract

本发明涉及制备新甜素的改进方法,包括连续地进行以下步骤：(a)使溶液中的N－苄氧羰基－L－α－天冬酰基－L－苯基丙氨酸－1－甲基酯和3,3－二甲基丁醛在均匀的甲醇溶剂中,于氢化催化剂存在下进行氢化;(b)以固体物质从溶液中分离出催化剂;(c)通过蒸发除去至少一部分有机溶剂,并在蒸发前和/或蒸发期间和/或蒸发后随意添加一定量的水;和(d)从剩余的液体中分离形成的固体新甜素,然后干燥,也可以在冷却体系后分离得到的固体新甜素,然后干燥。

Description

制备新甜素的方法
本发明涉及在氢化条件下于溶剂中从天冬甜素化合物和3,3-二甲基丁醛制备新甜素(neotame)的改进方法。
新甜素是最近开发的新的极甜的合成甜味剂，以重量计其甜度为蔗糖的约10,000倍，和目前公知的其它极甜的甜味剂的甜度比较也有极高的甜度，例如以重量计甜度至少为天冬甜素的50倍，新甜素的化学结构基本上和天冬甜素相当，可以认为在新甜素中，天冬甜素分子中天冬酰基部分的自由氨基是被3,3-二甲基丁基取代的，新甜素的化学名称为N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬酰基]-L-苯基-丙氨酸-1-甲基酯，天冬甜素的化学名称为L-α-天冬酰基-L-苯基丙氨酸-1-甲基酯，以下也称为APM。
US-A-5,728,862记载了制备新甜素的方法，在该方法中，几乎等摩尔的天冬甜素和3,3-二甲基丁醛的混合物于有机溶剂中进行氢化(例如溶剂含有70wt.％水；有机溶剂优选醇类，特别是甲醇)，氢化反应在氢化催化剂存在下于适当的温度(20-30℃)和压力条件下进行，然后以固体从溶液中分离催化剂，再从有机相制备水/有机溶剂体系(比例范围70∶30-83∶17)，通过结晶分离出新甜素。
上述方法麻烦而且耗时，因为必须首先制备和回收天冬甜素，并且随后必须吸收到有机溶剂中，以便进行氢化步骤，因此该方法要求多个加工步骤，制造费用相对高。
天冬甜素通常以化学方法和酶法制备，在制备天冬甜素的化学方法中，经常使N-保护的L-天冬酸酐，例如N-甲酰基-L-天冬酸酐和L-苯基丙氨酸(或其甲基酯)偶合；在更有(选择性)的制备天冬甜素的酶法中，实际上经常将N-保护的L-天冬氨酸衍生物，例如N-苄氧羰基-L-天冬氨酸和L-苯基丙氨酸甲基酯偶合，所需的α-偶合产物选择性地被形成。在各种制备天冬甜素的方法中，最终以固体形式回收产品(例如通过结晶，固液分离，干燥等)在整个过程中是十分重要的部分。
至今记载的制备新甜素的其它方法是在含有尤其是一定量乙酸的溶剂体系中进行还原氨化，这种制备方法(例如US-A-5,510,508)得到的产品不够纯，不能用于作为人类消费的食品的甜味剂，另外该方法使所用的催化剂大部分去活化，这消耗大量的催化剂，其溶剂体系从设备腐蚀观点和环境效果上看也是不利的。
因之需一种制备新甜素的改进的方法，该方法应该能够容易用于工业规模，没有上述缺点，该方法能够以相对少的加工步骤得到新甜素，通过简单的氢化步骤，并且消耗较少数量的催化剂。
目前惊奇地发现新甜素能够从天冬甜素和3,3-二甲基丁醛在氢化条件下以极有效的方式，以很少的加工步骤，即仅仅一个加工步骤，无需间断地分离天冬甜素，成功地被制备：
(a)使N-苄氧羰基-L-α-天冬酰基-L-苯基丙氨酸-1-甲基酯和溶液中的3,3-二甲基丁醛在均匀的甲醇溶剂中，于氢化催化剂存在下进行氢化；
(b)以固体物质从溶液中分离催化剂；
(c)通过蒸发除去至少一部分有机溶剂，也可以在蒸发前和/或蒸发期间和/或蒸发后添加一定量的水；和
(d)从剩余的液体中分离形成的固体新甜素，然后干燥，也可以在冷却体系后分离得到固体新甜素，然后干燥。
在本发明的方法中，N-苄氧羰基-L-α-天冬酰基-L-苯基丙氨酸-1-甲基酯(也称为Z-APM)作为天冬甜素使用，只要本申请任何地方指出N-苄氧羰基(或Z)，应该理解为相当于Z保护基的任何其它保护基，它们能够通过氢化被分离，例如在芳香环上含有一个或多个取代基的N-苄氧羰基，如N-p-甲氧基苄氧羰基。
在本申请中的均匀甲醇溶剂应该理解为甲醇及甲醇和与其相混溶的其它溶剂的均匀混合物，或者甲醇和与其混溶的溶剂的结合物。与甲醇混溶的这种溶剂当然在选择的氢化条件下和对于反应介质中存在的组份表现为惰性行为，与甲醇混溶的这种溶剂的实例是水，有机溶剂如低级醇类(C2-C4)，低级脂肪酮(C3-C6)，例如丙酮或甲基异丁基酮(其后称为MIBK)和醚类，例如乙醚，在所有情况下也可以任意结合一定数量的水，条件是水的数量不应该导致溶剂体系不均匀。
均匀的甲醇溶剂优选甲醇和MIBK的混合溶剂，以及任意与其混溶的其它溶剂，该溶剂最优选含有20-95wt.％的甲醇，更特别是45-90wt.％的甲醇，这种混合溶剂体系是特别有利的，因为一方面在很宽的氢化条件下是均匀的体系，另一方面甲醇和MIBK的结合是通常使用的，或者在酶法制备Z-APM的过程中加入甲醇是很经常的，例如参见US-A-5,693,485。在所述情况下，在转化为新甜素以前，不必首先分离和提纯Z-APM，可以在MIBK中从溶液直接转化为新甜素，通过Z-APM的这一路线的优点(特别是也包括通过APM路线)首先是可以不间断地回收(和也可以提纯)APM，另外通过Z-APM制备新甜素的路线清楚地表明较少形成副产品，有较高的产率。
按照本发明的Z-APM转化为新甜素的反应能够极好地在均匀的溶液中进行，通常反应体系的所有组份，除了催化剂以外，均存在于溶液中，但是当高浓度时，一种或几种组份在反应过程中可能稍稍结晶出来，这依赖于使用的溶剂体系和反应温度，这种结晶在过程中没有不利，但是需要在其后的步骤中增加措施，以便能够保证很好地分离催化剂，例如必须首先稍稍加热反应体系，直到形成的所有沉淀被溶解，或者加入额外数量的甲醇，本领域的技术人员能够容易地实施这些措施。
一般来说，在本发明的方法中，存在于反应中的甲醇的数量及反应温度应该保证在分离催化剂以前不出现有机产物的结晶。
氢化反应过程中存在的反应混合物可以以任何合适的方式形成，例如可以首先将Z-APM或它的一部分加入到溶剂体系中，并使其溶解，然后再加入催化剂和3,3-二甲基丁醛，假如需要再加入其余的溶剂；另外如上述已经指出的，也可以使用在MIBK中的产品流(在酶法制备Z-APM的偶合过程中可以得到)，也可以将甲醇加入到其中，并且随后往其中加入催化剂和3,3-二甲基丁醛，当通过化学偶合方法Z-APM能够以MIBK产品流的方式获得时，也可以采用所述方法。
使用的3,3-二甲基丁醛是市售的。
一般说来，本领域技术人员公知的任何氢化催化剂均可以用作氢化催化剂，优选使用钯/炭催化剂，特别是相对于催化剂干重量含有0.1-15wt％钯，更特别是2-10wt.％钯的催化剂，合适的Pd/C催化剂是市售的，例如可以从Engelhard,Degussa或Johnson-Matthey买到。
氢化期间的温度通常为25-65℃，低于25℃时反应不能开始或者实际上不能开始，高于65℃时有形成不需要的副产品的不必要高危险性。
完成氢化反应的压力通常不很重要，氢化步骤优选在大气压下进行，同时有脱除Z保护基时立即形成的二氧化碳，当氢化步骤在高于大气压的压力下进行时，优选使用氢气随时提高气体的效率，(由于反应期间二氧化碳的数量增加)，低于大气压进行氢化反应不很合适。
氢化反应的进程也可以很容易地通过HPLC(高压液相色谱)分析反应中采集的试样进行追踪，氢化步骤进行大约1-20小时，依赖于选择的催化剂(类型和数量)和其它反应条件，本领域的技术人员能够容易地确定。
通过本领域技术人员公知的固/液分离的所有标准技术，能够将催化剂以固体物质从溶液中分离，条件是允许必须考虑所使用的本领域技术人员公知的催化剂的性质，如任何产生火花的性质。从均匀的反应混合物中分离催化剂以后，从其中回收形成的新甜素，优选首先浓缩反应混合物，一般通过蒸发可以完成浓缩。
为了减少形成副产品，上述蒸发优选于25-70℃进行，当蒸发过程中有足够的水能够使产品保持在溶液中时，特别是在任何结晶刚刚出现以前，可以得到最好的结果。本领域的技术人员很容易确定水的数量，凭经验的方法是加入水的数量应该使反应中形成的所有新甜素在蒸发温度下仍然是全部溶解的状态，因此蒸发期间也可以加入额外的水。如上所述，当均匀的溶液仍然存在时，即任何新甜素的结晶出现以前，宁可加入水，假如溶剂体系还含有MIBK，加入水是特别有利的，在这种情况下，水的存在起共沸作用，并且可以除去MIBK。
加入水的优选数量是相对于被加入的有机物最初总量(即有机溶剂和使用的有机产品总量)的大约50-500wt.％。
通过蒸发除去的有机溶剂可以再次用于制备新甜素的过程中。
新甜素在蒸发期间或其后以白色结晶化合物结晶出来，加入水的优选数量是在蒸发期间新甜素不结晶出来，仅仅在所有的有机溶剂被除去以后结晶，更特别优选仅从蒸发温度降低到较低温度(大约从40-0℃范围)冷却后出现新甜素的结晶。
在本发明具体实施方案中，即氢化反应在甲醇和MIBK的混合物(可以有少量水)中进行时，也可以加入较多的水，除去甲醇以后，水和MIBK的共沸混合物可以通过蒸馏除去，也可以往蒸发的剩余相中加入额外的水，以便除去所有的MBIK，优选完全除去溶剂中的有机部分。
新甜素结晶以后(可以进一步冷却结晶体系)，得到的固体新甜素通过本领域技术人员公知的技术进行分离，例如过滤或离心，分离以后可以洗涤得到的新甜素，优选用冷水洗涤，也可以进行重结晶。洗涤和/或重结晶，得到的新甜素可以使用本领域技术人员公知的方法进行干燥。但是从分解和/或形成副产品的方面考虑，干燥温度宁愿不选择高于80℃，干燥在任意地较低压力下进行。
以下参考某些实施例和比较例进一步阐明本发明，实施例的试验方法不以任何方式限制本发明。
于不同时间或得到最终产品时取样中的已知和未知组份的浓度每次采用洗脱高压液相色谱(HPLC)的方法测定。所有HPLC测定使用250X3mm的柱子，填充Inertsil ODS 5μm，柱温40℃，使用以下洗脱剂：溶剂A=10mM H3PO4，溶剂B=乙腈，t=0min时组成为98％A和2％B；t=35min时组成为10％A和90％B；运行时间每次为40分钟，流速为1.2ml/min，进样体积为20μl，使用UV检测仪在210和257nm处检测，所有试样均在50％甲醇和50％磷酸缓冲液的混合物中测定(0.05M,pH3)。
试样的采集和分析按照本领域技术人员公知的方式进行。
实施例1：在甲醇中于40℃从Z-APM制备新甜素
在装备有氢气配料装置，搅拌器和排泄管的3升的玻璃反应器中，将42.8g Z-APM(100mmol)溶解于500ml甲醇，加入1g 5wt.％Pd/C(含有50％水)和10g(100mmol)3,3-二甲基丁醛，反应器用氮气钝化，然后氮气以18L H2/小时置换，全部加热到40℃，反应开始，9小时后停止反应，过滤除去催化剂，使用旋转蒸发器于40℃及较低压力下通过蒸发浓缩溶液到大约100ml，然后加入水使开始形成沉淀，将混合物加热到50℃，此时形成清澈的溶液，将溶液随后冷却到10℃，新甜素以白色结晶产品结晶，过滤分离固体产品，连续使用30ml水和4X50ml庚烷洗涤，随后室温空气干燥产品过夜，得到34g产品，其中新甜素含量(HPLC测定)为87％(其余13％中至少10％是水)，相当于新甜素产率78％(相对于使用的Z-APM的数量)。
比较例A：在甲醇中于40℃从天冬甜素制备新甜素
将29.4g(100mmol)天冬甜素(APM)溶解于500ml甲醇，如实施例1所述加入1g 5wt.％Pd/C(含有50％水)和12g(120mmol)3,3-二甲基丁醛，反应器用氮气钝化，然后氮气用18 L H2/小时置换，全部加热到40℃，反应开始，9小时后停止反应，HPLC分析说明转化率达到98％，不必精制反应混合物。
以下表Ⅰ给出了实施例和比较例形成的副产品的数量，除了新甜素以外，发现少量已知组份(即去甲基化新甜素，称为Neo-AP；APM；APM的二羰基哌嗪，称为DKP-APM；残留的Z-APM)和未知组份(化合物A，保留时间为12.7分钟；化合物B，保留时间为29.1分钟)，相应的峰面积和已知化合物的浓度(wt.％)显示于表中。
表Ⅰ
实施例/比较例 反应时间(小时) Neo-AP 化合物A的保留时间12.7分钟 DKP-APM APM 新甜素 Z-APM 化合物B的保留时间29.1分钟 水
实施例Ⅰ
HPLC峰面积分离出产品的浓度(wt.％) 9 2131.34 138n.d. 760.2 6070.56 1257987 145＜0.01 162n.d. ---4.9
比较例A
HPLC峰面积溶液中的含量(％) 8.5 28 95 610.03 270.12 126338 - 1303 ---
n.d.=未测定
表Ⅰ说明较为公知的副产品(例如Neo-AP)在以Z-APM为原料的反应中生成，更为未知的副产品(特别是化合物B)在以APM为原料的比较例的反应中生成。
实施例Ⅱ：在甲醇中于60℃从Z-APM制备新甜素
如实施例Ⅰ所述，将42.8g Z-APM(100mmol)溶解于500ml甲醇中，加入1g 5wt.％Pd/C(含有50％水)和12g(120mmol)3,3-二甲基丁醛，全部加热到60℃，反应器用氮气钝化，然后氮气用18L H2/小时置换，9小时后停止反应(HPLC测定转化率100％)，过滤除去催化剂，全部于40℃和稍低压力下在湿壁蒸发器中蒸发，得到白色粉末(41g,HPLC分析新甜素含量88％)，新甜素产率为95％(相对于使用的Z-APM的数量)，回收产品的纯度见表Ⅱ数据。
比较例B：在甲醇中于60℃从APM制备新甜素
如实施例1所述将29.4g APM(100mmol)溶解于500ml甲醇，加入1g 5wt.％Pd/C(含有50％水)和12g(120mmol)3,3-二甲基丁醛，全部加热到60℃，反应器用氮气钝化，然后氮气用18L H2/小时置换，9小时后停止反应(HPLC分析说明转化率达到100％)，过滤除去催化剂，全部在湿壁蒸发器中蒸发至干，得到37.4g白色粉末，新甜素产率为75％(相对于使用的APM数量)，有形成的副产品存在。
表Ⅱ给出了上述实施例(反应360分钟以后)和比较例(反应305分钟以后)中形成的(付)产品的数量(根据HPLC色谱法得到的峰面积)，除了新甜素(主要产品)以外，发现了少量已知组份(即Neo-AP；APM；DKP-APM；没有残留的Z-APM)和未知组份(化合物A，化合物B；化合物C；化合物D；保留时间分别为12.7分钟；29.1分钟；19.1分钟和19.8分钟)，表Ⅱ仅仅给出了相对峰面积，没有估算相应的含量。
表Ⅱ
实施例/比较例 Neo-Ap 化合物A的保留时间12.7分钟 DKP-APM ApM 新甜素 化合物C的保留时间19.1分钟 化合物D的保留时间19.8分钟 化合物B的保留时间29.1分钟 水
实施例Ⅱ
HPLC峰面积含量(％) 390.18 189n.d. 1040.94 1870.49 894388.1 9n.d. 82n.d. 595n.d. ---0.76
比较例B峰面积 33 151 70 23 8097 3 272 1201 ---
结论是在其它方面相同的情况下，从Z-APM得到的新甜素的产率(95％)比从APM得到的(75％)高，另外从APM制备有更多的未知副产品(特别是化合物B和化合物D)。
实施例Ⅲ：在MIBK∶MeOH=1∶1中从Z-APM制备新甜素
如实施例Ⅰ所述，将42.8g(100mmol)Z-APM溶解于350ml甲基-异丁基酮(MIBK)中，将混合物加热到40℃，加入350ml甲醇，12g(120mmol)3,3-二甲基丁醛，6g 10wt.％Pd/C(含有50％水)，165分钟后(试样1)和315分钟后(试样2)取溶液试样2X，以18L H2/小时通5.5小时，停止反应，过滤除去催化剂，称重溶液(525g)，用HPLC进行分析(结果见表Ⅲ，试样3的数据是过滤后得到的溶液的数值)，分析产率(计算的)相当于90％(相对于使用的Z-APM数量)，按照上述方法精制后得到34.1g新甜素。
表Ⅲ(所有结果以wt.％表示)：
采样时间 APM  DKP-APM  Neo-AP 新甜素 Z-APM
 1    165分钟 0.095  0.006  0.013  6.45 ＜0.01
 2    315分钟 0.047  0.006  0.013  6.28 ＜0.01
 3    315分钟 0.091  0.008  0.35  6.50 ＜0.01
比较例C：在MIBK∶MeOH=1∶1中从APM制备新甜素
以和实施例Ⅲ相同的方式将29.4g(100mmol)APM溶解于350mlMIBK中，加入350ml甲醇，混合物被加热至40℃，APM不能完全溶解，加入12g(120mmol)3,3-二甲基丁醛和6g 10wt.％Pd/C(含有50％水)，以18L H2/小时通5.5小时，得到清澈的溶液，165分钟(试样1)后和315分钟后(试样2)溶液被取样2X，反应停止以后，过滤除去催化剂，称重溶液(581g)，用HPLC进行分析(结果见表Ⅳ，试样3的数据是从581g溶液得到的)，分析产率(计算的)转化率81％(相对于使用的Z-APM数量)，按照上述方法精制后得到30.8g新甜素。
表Ⅳ(所有结果以wt.％表示)：
采样时间 APM DKP-APM Neo-AP 新甜素 Z-APM
1    165分钟 0.116 0.016 0.027 5.30 ＜0.01
2    315分钟 0.072 0.015 0.029 5.20 ＜0.01
3    315分钟 0.020 0.016 0.028 5.30 ＜0.01
以下表Ⅴ给出了上述实施例和比较例中形成的副产品的数量(根据HPLC色谱法测定的峰面积)。
表Ⅴ
实施例/比较例 反应时间(分) 化合物A的保留时间12.7分钟 新甜素 化合物C的保留时间19.1分钟 化合物D的保留时间19.8分钟 化合物B的保留时间29.1分钟
实施例Ⅲ 315 79 9688 - 753 36
比较例C 315 61 6792 - 808 34
相对于形成的新甜素的数量，比较例C(从APM制备新甜素)比实施例Ⅲ形成更多的未知副产品(903/6792对868/9688)，从Z-APM制备新甜素的产率(例如90％)也比比较例从APM制备新甜素的产率(81％)较高。

Claims (12)

1．在氢化条件下于溶剂中从天冬甜素和3,3-二甲基丁醛制备新甜素的方法，其特征是连续地进行以下步骤：
(a)使溶液中的N-苄氧羰基-L-α-天冬酰基-L-苯基丙氨酸-1-甲基酯和3,3-二甲基丁醛，在均匀的甲醇溶剂中，于氢化催化剂存在下进行氢化；
(b)以固体物质从溶液中分离出催化剂；
(c)通过蒸发除去至少一部分有机溶剂，并在蒸发前和/或蒸发期间和/或蒸发后随意添加一定量的水；和
(d)从剩余的液体中分离形成的固体新甜素，然后干燥，也可以在冷却体系后分离得到的固体新甜素，然后干燥。
2．按照权利要求1的方法，其特征是均匀的甲醇溶剂是由甲醇和甲基异丁基酮及随意的与它们混溶的其它溶剂组成的混合溶剂。
3．按照权利要求1或2的方法，其特征是均匀的甲醇溶剂含有20-95重量％的甲醇，特别是45-90重量％的甲醇。
4．按照权利要求1-3中任何一项的方法，其特征是N-苄氧羰基-L-α-天冬酰基-L-苯基丙氨酸-1-甲基酯是以均匀溶液得到的，而该溶液是将甲醇加入到甲基异丁基酮组成的溶剂体系中，经化学或酶法偶合得到的。
5．按照权利要求1-4中任何一项的方法，其特征是钯/炭催化剂作为氢化催化剂，特别是相对于催化剂干重含有0.1-15重量％的Pd，特别是含有2-10重量％Pd的催化剂。
6．按照权利要求1-5中任何一项的方法，其特征是氢化在25-65℃温度范围进行。
7．按照权利要求1-6中任何一项的方法，其特征是溶剂中的有机部分全部或部分于25-70℃范围被蒸发。
8．按照权利要求7的方法，其特征是在蒸发期间，特别是任何结晶刚刚出现以前，要保证有足够数量的，使产品存在于溶液中的水。
9．按照权利要求8的方法，其特征是加入的水的总量，相对于在结晶出现以前原来的有机物数量，大约为50-500重量％。
10．按照权利要求7或8的方法，其特征是所有的有机溶剂通过蒸发除去。
11．按照权利要求1-10中任何一项的方法，其特征是固体新甜素通过于40-0℃温度范围及比有机溶剂完全或部分蒸发温度较低温度下进行结晶得到。
12．在叙述和试验中记载的制备新甜素的方法。
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