CN1273446C - 一种抗生育化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,是抗生育化合物4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐及其制备方法,以及用其制备的一种抗生育制剂。化合物4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯盐酸盐具有抑制顶体酶的活性,但其溶解度小,制备方法繁琐,得率低。本发明化合物不仅溶解度大,抑制顶体酶活性高,而且制备方法简单,得率高,成本低,体外及动物试验表明具有良好的抗生育效果,可用于制备抗生育制剂。
Description
技术领域:
本发明涉及医药技术领域,是抗生育化合物4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐及其制备方法以及用其制备的一种抗生育制剂。
背景技术:
人精子顶体蛋白酶是受精过程中必不可少的蛋白水解酶,顶体蛋白水解酶抑制剂能抑制精子顶体蛋白酶活性,影响精子的顶体反应和穿卵能力,从而达到避孕效果。据报道4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯盐酸盐具有抑制顶体酶活性(详见J.Med.Chem.1986,29,514~519),化学结构式为:
其经典制备路线如下:
反应步骤为:
(1)对氨基苯甲酸于水溶液中,在盐酸存在下与硫氰酸铵作用,生成4-硫脲基苯甲酸盐酸盐;
(2)4-硫脲基苯甲酸盐酸盐在乙醇溶液中与碘甲烷反应,生成4-(S-甲基异硫脲基)苯甲酸氢碘酸盐;
(3)4-(S-甲基异硫脲基)苯甲酸氢碘酸盐与过量氨水反应生成4-胍基苯甲酸;
(4)4-胍基苯甲酸与稀盐酸生成4-胍基苯甲酸盐酸盐;
(5)4-胍基苯甲酸盐酸盐与4-羟基苯甲酸甲酯于吡啶与N,N-二甲基甲酰胺溶剂中在4-甲苯磺酸催化下以DCC脱水成酯,反应毕以醋酸破坏过量的DCC,粗品以索氏提取器用氯仿做溶剂提取得产品4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯;
(6)4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯与稀盐酸生成4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯盐酸盐。
上述制备工艺存在如下不足:
1、步骤(1)至(3),反应时间长,操作繁琐,总产率较低;
2、步骤(2)中使用碘甲烷,价格较贵;
3、步骤(5)无水要求高,后处理繁琐,收率极低,特别是4-胍基苯甲酸盐酸盐与对羟基苯甲酸甲酯成酯反应,采用DCC脱水成酯的方法,反应不完全,后处理困难,产率很低。
由于上述不足,以及4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯盐酸盐溶解度差,所以虽然其有抑制顶体酶活性的报道,但至今未见用该化合物制备抗生育制剂的报道。
发明内容:
本发明提供一种溶解度大、抗生育效果好、制备工艺简单、得率高的抗生育化合物,以及用该化合物制备的抗生育制剂。
本发明抗生育化合物,是4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐,该化合物不仅溶解度比4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯盐酸盐大,而且制备工艺大大简化,产物得率又高。
4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐合成路线如下:
反应步骤为:
(1)1-脒基-3,5-二甲基吡唑硝酸盐(I)与对氨基苯甲酸(II)于乙醇中反应,反应毕碱化,稀盐酸酸化,得4-胍基苯甲酸盐酸盐(III);
(2)4-胍基苯甲酸盐酸盐(III)与氯化亚砜作用生成4-胍基苯甲酰氯盐酸盐,再加入四氢呋喃、三乙胺和4-羟基苯甲酸甲酯(IV)生成4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯盐酸盐(V);
(3)(V)于二甲亚砜溶剂中,冰浴下与稀氢氧化钠作用,得游离4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯,再与甲烷磺酸反应得产物4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐(VI)。
本发明制备方法在4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯盐酸盐制备方法基础上作了改进:1.在4-胍基苯甲酸盐酸盐(III)的制备中,由原三步反应缩短为一步反应,反应条件温和,缩短了反应时间,提高了收率:2.在4-胍基苯甲酸盐酸盐(III)与4-羟基苯甲酸甲酯(IV)成酯反应中改用酰氯法,反应更简便,后处理简易,收率提高,成本降低;3,在4-胍基苯甲酸盐酸盐(III)制备中革除了原制备方法中碘甲烷等价格昂贵的试剂,从而降低了成本。重要的是4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐比4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯盐酸盐溶解度大为提高,因而提高了化合物的抗生育效果。
用本发明化合物和辅料制备抗生育制剂,辅料为柠檬酸、柠檬酸钠、过氧化氢、卡伯浦-974p和甘油,重量配比如下:
4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐 1份
柠檬酸 5-7份
柠檬酸钠 22-26份
过氧化氢 4-6份
卡伯浦-974p 0.8-1.2份
甘油 12-14份
制备方法为(按各组份的上述重量配比)
将2.75%(g/v)柠檬酸溶液加到3.69%(g/v)柠檬酸钠溶液中,搅拌至柠檬酸盐缓冲液pH4.8~5.3,加3%过氧化氢至柠檬酸盐缓冲液中,得过氧化氢柠檬酸盐缓冲液,备用。
取4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐,溶于甘油中,搅拌溶解,将卡伯浦-974p加入至甘油中,当卡伯浦-974p被甘油完全浸润后,把过氧化氢柠檬酸缓冲液加入至甘油液中,持续搅拌均匀即得本发明抗生育制剂。
该制剂呈冻胶状,用于阴道给药,经体外及动物试验,具有良好的抗生育效果;且一次给药抗生育作用时间可持续24小时。
具体实施方式
实施例1:4-胍基苯甲酸盐酸盐(III)的制备
4-氨基苯甲酸13.7g(0.10mol)、1-脒基-3,5-二甲基吡唑硝酸盐20.12g(0.10mol)在200ml乙醇中,磁力搅拌,氮气保护下回流8小时,回收乙醇,残留物加10%氢氧化钠溶液至pH9,加活性炭2g脱色,滤液加10%盐酸中和至pH3,析出固体。固体加蒸馏水煮沸溶解,放冷,慢慢析出针状无色固体,抽滤,得4-胍基苯甲酸盐酸盐白色固体15.7g,产率72.7%。mp:276-277℃。
核磁共振仪测得其核磁共振氢谱如下:
1HNMRδ(DMSO,300MHz):7.19(2H,d,J=4.86);7.94(2H,d,J=4.84);8.33(4H,s);12.18(1H,s)
实施例2:4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯盐酸盐(V)的制备
4-胍基苯甲酸盐酸盐(III)23.3g(0.10mol),氯化亚砜119g(1.00mol),磁力搅拌,回流1.5小时,放冷,加石油醚100ml,过滤得4-胍基苯甲酰氯盐酸盐。
于另一反应瓶中加4-羟基苯甲酸甲酯(IV)15.2g(0.10mol),无水四氢呋喃150ml,三乙胺10.1g(0.10mol),搅拌反应,温度维持在3~-2℃迅速加入上述4-胍基苯甲酰氯盐酸盐,冰浴反应2小时,室温搅拌3小时,过滤,滤饼以乙醚160ml分四次充分洗涤,抽干,干燥,得4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯盐酸盐(V)白色固体32g。产率91.5%,熔点255-257℃。
实施例3:4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐(VI)的制备
4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯盐酸盐(V)32g,二甲亚砜150ml,搅溶;冰浴下将0.10mol氢氧化钠40ml滴入二甲亚砜液中,冰浴搅拌1小时,将反应液倾入冰蒸馏水中;以乙酸乙酯提取3次,合并乙酸乙酯液,加甲烷磺酸9.6g(0.10mol),浓缩去适量乙酸乙酯液,固体过滤。无水乙醇重结晶得4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐(VI)纯品18g,产率48.1%。熔点215-217℃。
核磁共振仪测得其核磁共振氢谱如下;
1HNMR(DMSO,300MHz):3.88(3H,s);4.27(3H,s);7.44(2H,d,J=5.22):7.81-7.85(4H,m);8.08(2H,d,J=5.22);8.18(2H,d,J=5.16);10.15(1H,s)。
实施例4:制备抗生育制剂
将2.75%(g/v)柠檬酸溶液12ml加到3.69%(g/v)柠檬酸钠溶液48ml中,搅拌,得柠檬酸盐缓冲液60ml,pH5,再加3%过氧化氢溶液10ml,得过氧化氢柠檬酸盐缓冲液70ml,备用。
取4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐2g,溶于25g甘油中,以50转/分钟不断搅拌,将3g卡伯浦-974p慢慢加入至甘油中,当卡伯浦-974p被甘油完全浸润后,把上述70ml过氧化氢柠檬酸缓冲液在5分钟之内持续加入甘油液中,加毕,以50转/分钟搅拌2小时,得本发明抗生育制剂。
4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐急性毒性试验与致突变作用
一、急性毒性试验
本实验选用昆明种小鼠,雌雄各半,重18-22g。实验前停食4小时,按体重随机分组,灌胃给药。观察给药后七天内动物的毒性反应和死亡数。
小鼠服药后15分钟开始精神委靡、少动、反应退缓,呼吸加深,除个别动物死亡外,8小时后动物都恢复正常,饮食、活动正常,体重增加。经Bilss法计算,小鼠口服LD50大于5000mg/kg。表明本发明化合物毒性极小。
二、致突变试验
一)试验方法
用组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)TA97、TA98、TA100及TA102为指示微生物。采用标准平板掺入法,实验在加和不加代谢活性系统条件下进行,代谢活化系统用S9。样品的各种浓度均做3个平板,取其均值及标准差(X±S),实验条件的设计见表1。
表1 实验条件的设计
测试物 | 剂量(μg/皿) | S9或Buf(ml) | 菌量(ml) | 顶琼脂(ml) | 培养时间(h) |
本发明化合物二甲亚砜水阳性对照 | 50001000500100500.1ml0.1ml0.1ml | 0.200.200.200.200.200.200.200.20 | 0.100.100.100.100.100.100.100.10 | 2.02.02.02.02.02.02.02.0 | 4848484848484848 |
二)结果,见表2
三)评价
Ames试验结果的评价,是以比较各剂量的回变菌落数与阴性对照的倍数为基础,如大于或相当于阴性对照的两倍,并在一定剂量范围内存在着剂量反应关系,则判为阳性。
本实验中各剂量组的本发明化合物对TA97、TA98、TA100及TA102的回变菌落数,在加和不加S9条件下均与自发回变数相近(未超过自发回变数的2倍),故判本发明化合物致突变为阴性。
表2 4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐对S.typhimurium TA97、TA98、TA100及TA102的致突变性结果
测试物及剂量(μg/皿) | 回变菌落数(个/皿,X±S) | ||||||||
TA97 | TA98 | TA100 | TA102 | ||||||
-S9 | +S9 | -S9 | +S9 | -S9 | +S9 | -S9 | +S9 | ||
本发明化合物二甲亚砜水敌克松2-AF1,8-二羟基蒽醌 | 50001000500100500.1ml0.1ml50μg10μg30μg | 112±3.1112±3.6110±10.1103±13.9124±7.0113±4.4113±24.0773±83.1-- | 105±9.1133±4.91117±15.1109±2.1118±11.3116±15.1112±11.4-751±539- | 42±3.142±7.029±8.535±6.534±7.536±4.631±3.5605±102-- | 38±3.131±3.533±7.231±8.533±6.833±3.834±7.4-549±50.4- | 158±17.0139±14.7163±21.9168±11.4149±9.6164±9.8159±8.5702±100-- | 156±16.2177±10.2166±7.0170±13.6169±12.1172±5.7176±6.4-806±95.6- | 240±14.3231±11.5275±52.3243±24.2246±30.7237±15.7250±11.7727±48.3-- | 251±17.4270±5.0252±20.2238±3.1257±6.1239±2.0246±10.1--839±64.1 |
体外试验
4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐(VI)对精子顶体酶抑制作用的检测
本实验采用常规的明胶薄膜法来测定4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐对人精子顶体酶的抑制活性。并用已知对人精子顶体酶有抑制活性的TLCK(对甲苯磺酰赖氨酰氯甲基酮)做对照。结果表明:4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐是一种较强且有效的精子顶体酶抑制剂,它比标准的顶体酶抑制剂TLCK的抑制活性强约120倍,最低有效抑制浓度为4×10-2mg/ml。
动物试验
本试验的目的是观察本发明化合物4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐在家兔体内的抗生育作用
本发明化合物浓度为:3mg/ml,6mg/ml(用含有8%DMF的生理盐水配制)。
动物:家兔,新西兰种
来源:中国科学院实验动物中心
体重:3~4kg
性别:雌性
分组:对照组、家兔5只,每只给1ml含8%DMF的生理盐水;
低剂量组,家兔7只,给本发明化合物的剂量为3mg/只;
大剂量组,家兔5只,给本发明化合物的剂量为6mg/只。
试验的主要步骤:
精液的采取:取新西兰种家兔,雄性,与雌兔同笼时,用人工阴道,采取新鲜精液,置37℃水浴中,检查精子活动度,并计数。
要求:精子活动度≥60%,前向运动精子≥75%,精子数>108/ml。
选用雌性成熟的家兔,给药前一天注射苯甲酸求偶索(50mg/只),24小时后阴道内注入本发明化合物(不同剂量)混悬液1ml,5分钟后,注入上述人工阴道法收集到的兔精液0.5ml[原精液]。5~10分钟耳静脉注射hCG(绒毛膜促性腺激素)100单位。
对照组家兔阴道内注入含有8%DMF的生理盐水1ml/只,3~5分钟后注入人工采集的精液0.5ml;5~10分钟后耳静脉注射hCG 100单位。
十天后,麻醉情况下剖腹检查子宫内胎儿数,卵巢黄体数;最终判断本发明化合物在家兔体内的抗生育效果。结果见表3。
表3:本发明化合物家兔体内抗生育试验
组别 | 家兔(No.) | 体重(kg) | 黄体数(左右) | 胎儿数(左右) | 妊娠(否) | % |
对照组 | 12345 | 3.63.63.73.24.2 | 8(4,4)8(4,4)5(2,3)6(2,4)6(2,4) | 8(4,4)8(4,4)5(2,3)6(2,4)6(2,4) | +++++ | 100.0 |
X±SD | (n=5) | 3.7±0.3 | 6.7±1.2 | 6.7±1.2 | 5/5 | |
低剂量组(3mg/只) | 6789101112 | 4.03.354.04.23.54.23.9 | 13(8,5)8(3,5)8(4,4)12(4,8)6(2,4)13(5,6)12(4,8) | 0(0,0)1(1,0)0(0,0)0(0,0)0(0,0)0(0,0)6(2,4) | -+----+ | 28.9 |
X±SD | (n=7) | 3.9±0.3 | 10.3±2.7 | 1.0±0.1 | 2/7 | |
大剂量组(6mg/只) | 1314151617 | 3.43.63.53.653.6 | 13(8,5)15(7,8)13(7,6)7(3,4)15(6,9) | 0(0,0)0(0,0)0(0,0)0(0,0)0(0,0) | ----- | 0 |
X±SD | (n=5) | 3.6±0.1 | 12.6±2.9 | 0 | 0 |
由表3看出,一次给药后,对照组家兔5只全部妊娠,平均黄体数为6.7±1.2,平均胎儿数为6.7±1.2;本发明化合物大剂量组(6mg/只),家兔5只无一只妊娠,平均黄体数12.6±2.9;本发明化合物低剂量组(3mg/只),家兔7只有二只妊娠,妊娠率为28.9%,平均胎儿数1.0±0.1,黄体数为10.3±2.7。结果表明,本发明化合物具有显著体内抗生育效果。
Claims (4)
2、权利要求1所述的抗生育化合物的制备方法,合成路线如下:
反应步骤为:
(1)1-脒基-3,5-二甲基吡唑硝酸盐(I)与对氨基苯甲酸(II)于乙醇中反应,反应毕碱化,稀盐酸酸化,得4-胍基苯甲酸盐酸盐(III);
(2)4-胍基苯甲酸盐酸盐(III)与氯化亚砜作用生成4-胍基苯甲酰氯盐酸盐,再加入四氢呋喃、三乙胺和4-羟基苯甲酸甲酯(IV)生成4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯盐酸盐(V);
(3)4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯盐酸盐(V)于二甲亚砜溶剂中,冰浴下与稀氢氧化钠作用,得游离4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯,再与甲烷磺酸反应得产物4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐(VI)。
3.权利要求1所述抗生育化合物与辅料组成的抗生育制剂,其特征在于辅料为柠檬酸、柠檬酸钠、过氧化氢、卡伯浦-974p和甘油,重量配比如下:
4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐 1份
柠檬酸 5-7份
柠檬酸钠 22-26份
过氧化氢 4-6份
卡伯浦-974p 0.8-1.2份
甘油 12-14份
4.权利要求1所述抗生育化合物用于制备抗生育制剂的用途。
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