CN1268939A - 1－(3－环戊氧基－4－烷氧基苯基)－4－氧代环己烷甲腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
公开了制备通式(Ⅰ)的1－(3－环戊氧基－4－烷氧基苯基)－4－氧代环己烷甲腈的新方法。其中通式(Ⅱ)的4－氰基－4－(3－环戊氧基－4－甲氧基苯基)－庚二酸二烷基酯在碱的存在下环化成通式(Ⅲ)的5－氰基－5－(3－环戊氧基－4－烷氧基苯基)－2－氧代环己烷羧酸烷基酯,然后此通式(Ⅲ)的化合物与碱金属碳酸氢盐中和,最后在碱金属碳酸盐的存在下脱羧形成式(Ⅰ)的最终产品。
Description
本发明涉及从4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-庚二酸二烷基酯制备1-(3-环戊氧基-4-烷氧基苯基)-4-氧代环己烷甲腈的新方法。
1-(3-环戊氧基-4-烷氧基苯基)-4-氧代环己烷甲腈，以下简称为CMC，用于制药，如用于制备苯基环己烷-1-基羧酸衍生物，它抑制肿瘤坏死因子的产生(WO 95/24381)。
迄今已知有许多制备CMC的方法，例如WO 95/24381描述从3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛制备CMC的四步法。其中将3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛转化成(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基乙腈)。然后它与三通-B(Triton-B)和丙烯酸甲酯反应生成4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)庚二酸二甲酯，然后后者在强碱存在下环化成5-氰基-5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代环己烷羧酸甲酯，然后它溶于二甲基亚砜，脱羧成CMC。
按此方法CMC以颇高费用的方法用多种溶剂更换得到以4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)庚二酸二甲酯以下简称CMD为基础的约60％的收率。此方法的缺点是收率一般，另外二甲基亚砜(DMSO)在溶剂趋向热降解的范围内操作。
本发明的任务是提供较为简单的制备CMC的方法，用该方法以好的收率分离出所需的产品。
此任务用按权利要求1的方法予以解决。按本发明此方法是这样进行的，即，将通式为II的CMD，
其中R1、R2和R3表示C1-5-烷基，在碱的存在下环化成通式为III的5-氰基-5-(-3-环戊氧基-4-烷氧基苯基)-2-氧代环己烷羧酸烷基酯，以下简称CMOM，
其中R1和R2意义如上述，通式III的化合物用碱金属碳酸氢盐中和，然后在碱金属碳酸盐的存在下将其脱羧成式I的最终产品。
以下C1-5-烷基可定义为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和戊基。
碱可采用碱金属氢化物或醇化物，作为醇化物可采用碱金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾，乙醇钠或乙醇钾，丙醇钠或丙醇钾或丁醇钠或丁醇钾。作为碱金属氢化物例如可采用氢化钠。
作为碱金属碳酸氢盐可采用碳酸氢钠和碳酸氢钾。
在温度为20-100℃，优选在50-70℃将CMD环化成CMOM是合适的。在温度为20-100℃，优选在70-90℃将CMOM进行脱羧成CMC是合适的。
在弱碱的条件下进行脱羧是合适的，优选在pH8和pH12之间。
用作环化和脱羧的溶剂采用极性溶剂例如醚。作为醚可应用二氧六环、乙醚、丁醚、茴香醚、四氢呋喃或单-、二-、三-或聚乙二醇醚例如1，2-二甲氧基乙烷。
原料，即通式II的CMD的制备，原则上从PCT WO 93/19750可知。通式II的CMD是这样制备，即首先在第一步将通式IV的异草香醛，
其中R1意义如上述，与卤代环戊烷转化成通式V的3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛，其中R1意义如上述。
在碱金属-或碱土金属碳酸盐存在下进行第一步转化是合适的。作为碱金属碳酸盐可应用碳酸钠或碳酸钾和作为碱土金属碳酸盐可应用碳酸镁或碳酸钙。
作为卤代环戊烷可用氟-，氯-，溴-或碘代环戊烷。
在极性溶剂中进行第一步转化是合适的。作为极性溶剂例如可应用二甲基甲酰胺(DMF)或C1-4-醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，优选用甲醇。
温度在100-130℃之间，优选在110-125℃之间进行第一步转化是合适的。
在第二步中将3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛还原成通式如下的(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)甲醇：
用氢硼化钠或氢硼化钾进行还原是合适的。
在温度为-10～90℃，优选0～25℃进行第二步的还原是合适的。
通常还原是在惰性气氛下进行。
作为溶剂采用如同第一步用的溶剂。
在第三步将(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)甲醇卤代成式VII的4-(卤代甲基-2-环戊氧基-1-烷氧基)苯：
作为卤代剂可采用氯化氢或溴化氢，特别是氯化氢或溴化氢的水溶液。优选用氯化氢。
在惰性气体气氛下用烃类化合物作溶剂进行卤代是合适的。作为烃类化合物可用甲苯，二甲苯或苯。
在温度为0-50℃，优选在10-25℃进行卤代是合适的。
在第四步中将(卤代甲基-2-环戊氧基-1-烷氧基)苯转化成通式VIII的(3-环戊氧基-4-烷氧基苯基)乙腈：其中R1如同上述的意义。
第四步的转化在惰性气体的气氛下和在极性溶剂中进行是合适的。作为极性溶剂可采用与第一步和第二步同样的溶剂。
通常第四步用碱金属氰化物如用氰化钠或氰化钾进行。
第四步的转化在温度为10-100℃，优选在20-50℃进行是合适的。
在第五步中将(3-环戊氧基-4-烷氧基苯基)乙腈与丙烯酸烷基酯反应生成通式II的CMD，
作为丙烯酸烷基酯可用丙烯酸的甲酯、乙酯、丙酯或丁酯。
第五步转化在碱的存在下如在非离子的表面活性剂如三通-B(Triton-B)存在下进行是合适的。
第五步的转化可在极性溶剂中进行。作为极性溶剂适用的是乙腈和二甲基甲酰胺。
第五步的转化在温度为0-60℃，优选在20-40℃进行是合适的。
本发明的通式I的CMC的制备方法基于少量必要的溶剂交换被简单地实施和提供收率在70和80％之间的所需产品。
实施例1
(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)甲醇的制备
将800g DMF，140g(0.916mol)异香草醛，254g(1.831mol)碳酸钾和193g(1.825mol)氯代环戊烷在室温放在一起加热到120℃-125℃。在3小时后冷却到25℃，进行过滤和用508g甲醇洗涤。滤液冷却至0-5℃和分成四份在1小时内在0-15℃加入10.8g硼氢化钠。加入后30分钟将此混合物加热到25-30℃并在此温度搅拌2小时。将其冷却到10-15℃和在20分钟内加入63g盐酸(19.5％)。然后在真空下将大部分溶剂蒸出。在残留物中加入1160g水和1036g甲苯，搅拌5分钟和将下部的水相分离出。用全部995g E-水(E-Wasser)重复萃取两次。得到1230.9g的有机相(含15.61％(重量)的(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)甲醇，GC，用内标)。
收率：94.4％(以异香草醛为基础)
实施例2
(4-氯代甲基-2-环戊氧基-1-甲氧基)苯的制备
在通氮气惰化的烧瓶中将327.8g(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)甲醇溶液在21.5℃加入甲苯中(由0.356mol异香草醛制备)。在1小时内滴入105.5g 32％盐酸(0.926mol)，温度维持在25℃。反应混合物用110g甲苯稀释和将两相分离。在有机相中加入10g固体NaHCO3，搅拌10分钟和进行过滤。滤液进行浓缩。得到94.1g(4-氯代甲基-2-环戊氧基-1-甲氧基)苯的粗产品，呈褐色油状。实施例3
(3-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙腈的制备
在通氮气惰化的烧瓶中将85.16g(4-氯代甲基-2-环戊氧基-1-甲氧基)苯的粗产品(由0.364mol异草香醛制备)和230g DMF在21℃加入混合。在澄清的溶液中加入10.7g NaCN。通氮气1小时升温至28.5℃。紧接着再加入10.7g NaCN。此反应混合物继续搅拌1小时和接着在30分钟内加热到50℃。在50℃再搅拌1.5小时，然后将溶剂尽可能完全地蒸馏出去。残渣用365g甲苯和125g水萃取。有机相在真空下浓缩。得到78.5g(3-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙腈，为褐色油状的粗产品(含量，GC(用内标)：98.3％)
收率：83.3％(以异草香醛为基础)。
实施例4：
CMD的制备
在通氮气惰化的烧瓶中在21℃加入82.2g(3-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙腈粗产品(含量89.0％，0.316mol)，406g乙腈和1g水。在一滴液漏斗中准备好94g丙烯酸甲酯(1.092mol)在54.5g乙腈中的溶液，在另一滴液漏斗中准备好12.72g 35％的苄基三甲基氢氧化铵(TritonB)甲醇溶液(约含5％水)在54.5g乙腈中的溶液。在21℃加入1/4的丙烯酸甲酯溶液，接着加入1/5 Triton-B溶液(放热：温度立刻上升至38℃)。在15分钟内冷却至20℃，然后再加入1/4的丙烯酸甲酯溶液，10分钟后加入1/5的Triton-B溶液(立即升温至34℃)。在15分钟内冷却至20℃。10分钟后再加入1/4丙烯酸甲酯溶液，10分钟后加入1/5的Triton-B溶液(升温至25℃)。在10分钟内冷却至20℃。10分钟后加入剩余的丙烯酸甲酯，10分钟后再加入1/5 Triton-B溶液，5分钟后加入剩余的Triton-B。反应混合物在23℃再搅拌1.5小时。将褐色溶液进行浓缩。残渣在430g甲基环己烷和56g水之间分配。有机相在同样温度用56g水洗涤和接着进行浓缩。残渣(澄清的褐色溶液)在搅拌下冷却至0℃和在0℃搅拌1小时。产品抽滤和用少量冷的甲基环己烷洗涤两次，然后进行干燥。得到111.2g结晶的CMD。
收率：87.2％(以(3-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙腈为基础)。
实施例5
CMOM的制备
将33.98g(82mmol)CMD(97％含量)溶解于90g二氧六环中和在室温与18.75g(104mmol)30％的甲醇钠混合。在20分钟内在回流温度加热。30分钟后按DC实际上全部原料都转化和开始出馏出物。在90分钟内取出全部26.4g馏出物。将溶液冷却至60℃，得到可很好搅拌的米色悬浮液。在此悬浮液中加入10.03g(119mmol)碳酸氢钠和100g水。得到一种带有两个几乎澄清相的混合物。此混合物直接送到下一步反应。
实施例6
CMC的制备
将约253g来自上一步反应的反应混合物进行回流加热。在浴温为110℃和内温为87℃时进行全部为10个小时的搅拌。按DC-控制反应在此时间点已完全。从两相混合物中蒸出全部为104g的馏出物。在冷却至85-90℃的，可很好搅拌的悬浮液中加入124g(161ml)甲基环己烷和14g(16ml)醋酸乙酯。在90℃反应温度和轻微的回流下除去澄清的水相，和带黄色的有机相在同样温度用80g水(分两份)洗涤。将有机相在1小时内冷却至0℃。1小时后在0℃进行过滤，残渣用80ml甲基础己烷/醋酸乙酯为9∶1(w/w，冷的)的混合液分两份进行洗涤和干燥(约4小时，20mbar，55℃)。得到17.91g含量为98.9％的结晶体(用高压液相色谱分析)。将母液蒸发和干燥得到CMC-含量为62.7％的2.99g产品。
收率：含量为98.9％的17.91％产品相当于56.5mmol＝69％收率(以加入的CMD为基础)(即通过两步)。生成CMC的总收率为77％。
Claims (6)
1.制备通式I的1-(3-环戊氧基-4-烷氧基苯基)-4-氧代环己烷甲腈的方法，
其中R1表示C1-5-烷基，
包括将通式II的4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)庚二酸二烷基酯在碱的存在下环化成为通式III的5-氰基-5-(3-环戊氧基-4-烷氧基苯基)-2-氧代环己烷羧酸烷基酯，
其中R1如同上述意义和R2和R3表示C1-5-烷基，
其中R1，R2意义如上述，
用碱金属碳酸氢盐中和通式III的化合物和然后在碱金属碳酸盐的存在下脱羧形成按I式的最终产品。
2.权利要求1的方法，其特征在于，在环化中作为碱采用碱金属醇盐。
3.按权利要求1或2的方法，其特征在于，脱羧是在弱碱条件下进行。
4.按权利要求1至3至少之一的方法，其特征在于，环化和脱羧是在极性溶剂中进行。
5.按权利要求4的方法，其特征在于，采用醚作极性溶剂。
6.按权利要求1的方法，其特征在于，其中R1，R2和R3意义如同上述的通式II的4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)庚二酸二烷基酯是这样制备的，即，在第一步将通式IV的异草香醛与卤代环戊烷转化成通式V的3-环戊氧基-4-烷氧基苯甲醛，
其中R1意义如上述，
其中R1意义同上述，
此化合物在第二步中还原成通式VI的(3-环戊氧基-4-烷氧基苯基)甲醇
其中R1意义如同上述，
此化合物在第三步卤代成通式VII的4-(卤代甲基-2-环戊氧基-烷氧基)苯，
其中R1意义如同上述和X表示卤原子，
此化合物然后在第四步转化成通式VIII的(3-环戊氧基-4-烷氧基苯基)乙腈
其中R1意义如同上述，
和后者在第五步中与丙烯酸烷基酯反应生成通式II的4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-烷氧基苯基)庚二酸二烷基酯。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |