ES2238771T3 - Procedimiento para la preparacion de un 1-(3-ciclopentiloxi-4-alcoxifenil)-4-oxociclohexanocarbonitrilo. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de un 1-(3-ciclopentiloxi-4-alcoxifenil)-4-oxociclohexanocarbonitrilo.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de un 1-(3-ciclopentiloxi-4-alcoxifenil)-4-oxociclohexanocarbonitrilo de fórmula general **(Fórmula)** en la que R1 representa un grupo alquilo C1-5, que comprende la ciclación de un éster dialquílico del ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-heptanodioico de fórmula general **(Fórmula)** en la que R1 tiene el significado mencionado y R2 y R3 representan un grupo alquilo C1-5, y en la que R2 y R3 representan lo mismo, en presencia de una base, a un éster alquílico del ácido 5-ciano-5-(3-ciclopentiloxi4-alcoxifenil)-2-oxociclohexanocarboxílico de fórmula general **(Fórmula)** en la que R1 y R2 tienen el significado mencionado, neutralización del compuesto de fórmula general III con un hidrogenocarbonato de metal alcalino y luego descarboxilación, en presencia de un carbonato de metal alcalino, al producto final conforme a la fórmula I.
Description
Procedimiento para la preparación de un
1-(3-ciclopentiloxi-4-alcoxifenil)-4-oxociclohexanocarbonitrilo.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de un
1-(3-ciclopentiloxi-4-alcoxifenil)-4-oxociclohexanocarbonitrilo
a partir de éster dialquílico del ácido
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-heptanodioico.
El
1-(3-ciclopentiloxi-4-alcoxifenil)-4-oxociclohexanocarbonitrilo,
en lo sucesivo abreviado como CMC, se usa para la preparación de
medicamentos así como para la preparación de derivados del ácido
fenilciclohexan-1-il-carboxílico,
que inhiben la producción del factor de necrosis tumoral (documento
WO95/24381).
Hasta ahora se conocen varios procedimientos para
la preparación de CMC. Por ejemplo, el documento
WO95/24381 describe un procedimiento en 4 etapas para la preparación de CMC, a partir de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído. En él se transforma 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído en el (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilacetonitrilo, que se hace reaccionar luego con Triton B y acrilato de metilo hasta el éster dimetílico del ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-heptanodioico. Por último, se cicla luego en presencia de una base fuerte al éster metílico del ácido 5-ciano-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-oxociclohexanocarboxílico, que luego, disuelto en dimetilsulfóxido, se descarboxila a CMC. Conforme a este procedimiento, se obtiene CMC en un procedimiento bastante costoso, con varios cambios de disolvente, con un rendimiento de aproximadamente el 60% respecto al éster dimetílico del ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-heptanodioico, que, en lo sucesivo, se abrevia como CMD. En este procedimiento es desventajoso, por un lado, el rendimiento moderado, por otro lado, el trabajo con dimetilsulfóxido (DMSO) en un intervalo, en el que el disolvente tiende a la descomposición térmica.
WO95/24381 describe un procedimiento en 4 etapas para la preparación de CMC, a partir de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído. En él se transforma 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído en el (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilacetonitrilo, que se hace reaccionar luego con Triton B y acrilato de metilo hasta el éster dimetílico del ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-heptanodioico. Por último, se cicla luego en presencia de una base fuerte al éster metílico del ácido 5-ciano-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-oxociclohexanocarboxílico, que luego, disuelto en dimetilsulfóxido, se descarboxila a CMC. Conforme a este procedimiento, se obtiene CMC en un procedimiento bastante costoso, con varios cambios de disolvente, con un rendimiento de aproximadamente el 60% respecto al éster dimetílico del ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-heptanodioico, que, en lo sucesivo, se abrevia como CMD. En este procedimiento es desventajoso, por un lado, el rendimiento moderado, por otro lado, el trabajo con dimetilsulfóxido (DMSO) en un intervalo, en el que el disolvente tiende a la descomposición térmica.
El objetivo de la presente invención era
proporcionar un procedimiento más sencillo para la preparación de
CMC, en el que el producto deseado se aísle con un buen rendimiento.
Este objetivo se consigue con el procedimiento conforme a la
reivindicación 1. Conforme a la invención, el procedimiento se lleva
a cabo ciclando el CMD de fórmula general
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} representan un grupo alquilo C_{1-5}, y en
la que R^{2} y R^{3} representan lo mismo, en presencia de una
base, a un éster alquílico del ácido
5-ciano-5-(3-ciclopentiloxi-4-alcoxifenil)-2-oxociclohexano-carboxílico,
en lo sucesivo abreviado como CMOM, de fórmula
general
en la que R^{1} y R^{2} tienen
el significado ya mencionado, neutralizando el compuesto de fórmula
general III con un hidrogenocarbonato de metal alcalino y
descarboxilando éste luego, en presencia de un carbonato de metal
alcalino, al producto final conforme a la fórmula
I.
El alquilo C_{1-5} puede
definirse en lo sucesivo como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, terc-butilo y pentilo.
Como base puede emplearse un hidruro de metal
alcalino o un alcoholato. Como alcoholatos pueden usarse, por
ejemplo, alcoholatos de metales alcalinos como metanolato sódico o
potásico, etanolato sódico o potásico, propanolato sódico o
potásico, o butanolato sódico o potásico. Como hidruro de metal
alcalino puede usarse, por ejemplo, hidruro sódico.
Como hidrogenocarbonato de metal alcalino puede
emplearse hidrogenocarbonato sódico o potásico.
La ciclación del CMD a CMOM se lleva a cabo,
recomendablemente, a una temperatura de entre 20 y 100ºC,
preferentemente de entre 50 y 70ºC. La descarboxilación del CMOM a
CMC se lleva a cabo, recomendablemente, a una temperatura de entre
20 y 100ºC, preferentemente de entre 70 y 90ºC.
La descarboxilación se lleva a cabo,
recomendablemente, en condiciones débilmente básicas,
preferentemente entre pH 8 y pH 12.
Como disolventes para la ciclación y
descarboxilación pueden emplearse disolventes polares como, por
ejemplo, éteres. Como éteres pueden usarse dioxano, éter dietílico,
éter dibutílico, anisol, tetrahidrofurano o mono-, di-, tri-, o
polietilenglicoléteres como, por ejemplo,
1,2-dimetoxietano.
La preparación del producto de partida, el CMD de
fórmula general II, se conoce, en principio, del documento
PCTWO93/19750. Recomendablemente, el CMD de fórmula general II se
fabrica de tal manera que al principio, en una primera etapa, se
transforma un derivado isovanillínico de fórmula general
en la que R^{1} tiene el
significado mencionado, con un ciclopentano halogenado, en un
3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído
de fórmula
general
en la que R^{1} tiene el
significado
mencionado.
Recomendablemente, la reacción en la primera
etapa se lleva a cabo en presencia de un carbonato de metal alcalino
o alcalinotérreo. Como carbonato de metal alcalino puede usarse
carbonato sódico o potásico y como carbonato de metal alcalinotérreo
puede usarse carbonato magnésico o cálcico.
Como ciclopentano halogenado puede emplearse
fluoro-, cloro-, bromo- o yodociclopentano.
Recomendablemente, la reacción en la primera
etapa se lleva a cabo en un disolvente polar. Como disolvente polar
puede usarse, por ejemplo, dimetilformamida (DMF) o un alcohol
C_{1-4} como metanol, etanol, propanol o butanol.
Preferentemente se usa metanol.
La reacción en la primera etapa se lleva a cabo,
recomendablemente, a una temperatura de entre 100 y 130ºC,
preferentemente de entre 110 y 125ºC.
En la segunda etapa se reduce el
3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído
a
(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)metanol
de fórmula general
La reducción se lleva a cabo, recomendablemente,
con borohidruro sódico o potásico.
Recomendablemente, la reducción en la segunda
etapa se lleva a cabo a una temperatura de entre -10 y 90ºC,
preferentemente de entre 0 y 25ºC.
Habitualmente la reducción se lleva a cabo en
atmósfera de gas inerte. Como disolventes pueden usarse los mismos
que en la primera etapa.
En la tercera etapa se halogena el
(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)metanol
a un
4-(halometil-2-ciclopentiloxi-1-alcoxi)benceno
de fórmula
Como agente de halogenación puede usarse cloruro
o bromuro de hidrógeno, especialmente una disolución acuosa de
cloruro o bromuro de hidrógeno. Preferentemente se usa cloruro de
hidrógeno.
Recomendablemente, la halogenación se lleva a
cabo en atmósfera de gas inerte en un hidrocarburo como disolvente.
Como hidrocarburo puede usarse tolueno, xileno o benceno.
Recomendablemente, la halogenación se lleva a
cabo a una temperatura de entre 0 y 50ºC, preferentemente de entre
10 y 25ºC.
En la cuarta etapa se transforma el
(halometil-2-ciclopentiloxi-1-alcoxi)benceno
en un
(3-ciclopentiloxi-4-alcoxifenil)acetonitrilo
de fórmula general
en la que R^{1} tiene el
significado
mencionado.
Recomendablemente, la reacción en la cuarta etapa
se lleva a cabo en atmósfera de gas inerte y en un disolvente polar.
Como disolventes polares pueden usarse los mismos que en el primer y
segundo paso.
Habitualmente, la cuarta etapa se lleva a cabo
con un cianuro de metal alcalino como cianuro sódico o potásico.
Recomendablemente, la reacción en la cuarta etapa
se lleva a cabo a una temperatura de entre 10 y 100ºC,
preferentemente de entre 20 y 50ºC.
En la quinta etapa se transforma el
(3-ciclopentiloxi-4-alcoxifenil)acetonitrilo
con un acrilato de alquilo a CMD de fórmula general
Como acrilato de alquilo puede emplearse acrilato
de metilo, etilo, propilo o butilo.
Recomendablemente, la reacción en la quinta etapa
se lleva a cabo en presencia de una base como, por ejemplo, en
presencia de un tensioactivo no iónico como Triton B.
La reacción en la quinta etapa puede llevarse a
cabo en un disolvente polar. Como disolventes polares son apropiados
acetonitrilo y DMF.
Recomendablemente, la reacción en la quinta etapa
se lleva a cabo a una temperatura de entre 0 y 60ºC, preferentemente
de entre 20 y 40ºC.
El procedimiento, conforme a la invención, para
la preparación de CMC de fórmula general I es sencillo de manejar a
causa de un menor número de cambios de disolvente necesarios y
proporciona el producto deseado con un rendimiento entre el 70 y el
80%.
Se pusieron 800 g de DMF, 140 g (0,916 moles) de
isovanillina, 254 g (1,831 moles) de carbonato potásico y 193 g
(1,825 moles) de clorociclopentano a temperatura ambiente y se
calentaron hasta 120 - 125ºC. Tras 3 h se enfrió hasta 25ºC, se
filtró y se lavó con 508 g de metanol. El filtrado se enfrió hasta 0
- 5ºC y se mezcló en 4 porciones durante 1 h a
0-15ºC con 10,8 g de borohidruro sódico. 30 min
después del final de la adición se calentó la mezcla hasta 25 - 30ºC
y se agitó durante 2 h a esta temperatura. Se enfrió hasta 10 - 15ºC
y se añadieron 63 g de ácido clorhídrico (19,5%) durante 20 min.
Luego se destiló al vacío la mayor parte del disolvente. Al residuo
se le añadieron 1160 g de agua y 1036 g de tolueno, se agitó durante
5 min y se separó la fase acuosa inferior. Se repitió la extracción
dos veces con un total de 995 g de agua. Se obtuvieron 1230,9 g de
fase orgánica (contenido del 15,61% en peso de
(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)metanol,
GC con estándar interno).
Rendimiento: 94,4% respecto a la isovanillina
En el matraz inerte con N_{2} se pusieron 327,8
g de una disolución de
(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)metanol
en tolueno (preparado a partir de 0,356 moles de isovanillina) a
21,5ºC. En el plazo de 1 h se añadieron gota a gota 105,5 g de HCl
al 32% (0,926 moles), de manera que la temperatura se mantuvo por
debajo de 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó con 110 g de tolueno
y se separaron las fases. La fase orgánica se mezcló con 10 g de
NaHCO_{3} sólido, se agitó durante 10 min y se filtró. El filtrado
se concentró. Se obtuvieron 94,1 g de
(4-clorometil-2-ciclopentiloxi-1-metoxi)benceno
puro como aceite de color marrón.
En el matraz inerte con N_{2} se pusieron 85,16
g de
(4-clorometil-2-ciclopentiloxi-1-metoxi)benceno
puro (preparado a partir de 0,364 moles de isovanillina) y 230 g de
DMF a 21ºC. A la disolución transparente se le añadieron 10,7 g de
NaCN. Durante 1 h subió la temperatura hasta 28,5ºC. A continuación
se añadieron otra vez 10,7 g de NaCN. La mezcla de reacción se agitó
durante 1 h y, a continuación, se calentó durante 30 min hasta 50ºC.
Se agitó todavía durante 1,5 h a 50ºC, luego se destiló el
disolvente casi completamente. El residuo se extrajo con 365 g de
tolueno y 125 g de agua. La fase orgánica se concentró al vacío. Se
obtuvieron 78,5 g de
(3-ciclopentiloxi-3-metoxifenil)acetonitrilo
puro en forma de aceite de color marrón (contenido GC con estándar
interno: 89,3%).
Rendimiento: 83,3% respecto a la isovanillina
En el matraz inerte con N_{2} se pusieron 82,2
g de
(3-ciclopentiloxi-3-metoxifenil)acetonitrilo
puro (contenido del 89,0%, 0,316 moles), 406 g de acetonitrilo y 1 g
de agua a 21ºC. En un embudo de goteo se preparó una disolución de
94 g de acrilato de metilo (1,092 moles) en 54,5 g de acetonitrilo,
en otro embudo de goteo se preparó una disolución de 12,72 g de una
disolución metanólica de hidróxido de benciltrimetilamonio (Triton
B) al 35% (aproximadamente 5% de contenido en agua) en 54,5 g de
acetonitrilo. A 21ºC se añadió 1/4 de la disolución de acrilato de
metilo, a continuación se añadió 1/5 de la disolución de Triton B
(exotermia: la temperatura ascendió inmediatamente hasta 38ºC). Se
enfrió hasta 20ºC durante 15 min, luego se volvió a añadir 1/4 de la
disolución de acrilato de metilo, y 10 min más tarde se añadió 1/5
de la disolución de Triton B (ascenso inmediato de la temperatura
hasta 34ºC). Se enfrió hasta 20ºC durante 15 min. Tras 10 min se
volvió a añadir ¼ de la disolución de acrilato de metilo, 10 min más
tarde 1/5 de la disolución de Triton B (ascenso de la temperatura
hasta 25ºC). Se enfrió hasta 20ºC durante 10 min. Tras 10 min se
añadió el resto del acrilato de metilo, 10 min más tarde se añadió
otra vez 1/5 de la disolución de Triton B, tras 5 min el resto del
Triton B. La mezcla de reacción se agitó otra vez durante 1,5 h a
23ºC. La disolución de color marrón se concentró. El residuo se
repartió entre 430 g de metilciclohexano y 56 g de agua a 80ºC. La
fase orgánica se lavó a la misma temperatura con 56 g de agua y, a
continuación, se concentró. El residuo (disolución de color marrón
claro) se enfrió hasta 0ºC en agitación y se agitó durante 1 h a
0ºC. El producto se filtró a vacío y se lavó dos veces con poco
metilciclohexano frío y luego se secó. Se obtuvieron 111,2 g de CMD
cristalino.
Rendimiento: 87,2% respecto al
(3-ciclopentiloxi-3-metoxifenil)acetonitrilo
Se disolvieron 33,98 g (82 mmol) de CMD (al 97%)
en 90 g de dioxano y se mezcló a temperatura ambiente con 18,75 g
(104 mmol) de metanolato sódico al 30%. Durante 20 min se calentó
hasta temperatura de reflujo. Tras 30 min se había transformado,
conforme a la TLC, prácticamente todo el producto de partida y se
comenzó a extraer el destilado. Durante 90 min se obtuvo en total
26,4 g de destilado. La disolución se enfrió hasta 60ºC, se obtuvo
una suspensión de color marrón claro de fácil agitación. A esto se
le añadieron 10,03 g (119 mmol) de bicarbonato sódico y 100 g de
agua. Se obtuvo una mezcla con dos fases casi transparentes. Ésta se
condujo directamente a la siguiente etapa.
Se calentaron a reflujo aproximadamente 253 g de
la mezcla de reacción de la etapa anterior. A una temperatura del
baño de 110ºC y una temperatura interna de 87ºC se agitó durante 10
h en total. Conforme a controles de TLC, la transformación fue
completa en ese momento. De la mezcla bifásica se extrajeron 104 g
en total de destilado. A la suspensión de fácil agitación, enfriada
hasta 85 - 90ºC, se le añadió una mezcla de 124 g (161 ml) de
metilciclohexano y 14 g (16 ml) de acetato de etilo. A una
temperatura del reactor de 90ºC y ligero reflujo se dio salida a la
fase acuosa transparente y se lavó la fase orgánica de color
amarillo, a la misma temperatura, con 80 g de agua (en dos
porciones). La fase orgánica se enfrió durante 1 h hasta 0ºC. Tras 1
h a 0ºC se filtró, se lavó el residuo con 80 ml de
metilciclohexano/acetato de etilo 9:1 (p/p, frío) en dos porciones y
se secó (aproximadamente 4 h, 2 kPa, 55ºC). Se obtuvieron 17,91 g de
producto cristalizado con un contenido del 98,9% (HPLC). La
evaporación y el secado de las aguas madres dieron 2,99 g de
producto con un contenido en CMC del 62,7%.
Rendimiento: 17,91 g de producto con un contenido
del 98,9% correspondieron a 56,5 mmol = 69%. Rendimiento respecto al
CMD empleado (es decir, tras ambas etapas). El rendimiento total en
CMC formado ascendió al 77%.
Claims (6)
1. Procedimiento para la preparación de un
1-(3-ciclopentiloxi-4-alcoxifenil)-4-oxociclohexanocarbonitrilo
de fórmula general
- en la que R^{1} representa un grupo alquilo C_{1-5}, que comprende la ciclación de un éster dialquílico del ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-heptanodioico de fórmula general
- en la que R^{1} tiene el significado mencionado y R^{2} y R^{3} representan un grupo alquilo C_{1-5}, y en la que R^{2} y R^{3} representan lo mismo, en presencia de una base, a un éster alquílico del ácido 5-ciano-5-(3-ciclopentiloxi-4-alcoxifenil)-2-oxociclohexanocarboxílico de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado mencionado, neutralización del compuesto de fórmula general III con un hidrogenocarbonato de metal alcalino y luego descarboxilación, en presencia de un carbonato de metal alcalino, al producto final conforme a la fórmula I.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque en la ciclación se usa como base un
alcoholato de metal alcalino.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque la descarboxilación se lleva a cabo en
condiciones débilmente básicas.
4. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la ciclación y
la descarboxilación se llevan a cabo en un disolvente polar.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque se usa un éter como disolvente
polar.
6. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el éster dialquílico del ácido
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-heptanodioico
de fórmula general II, en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen
el significado mencionado, se prepara de forma que, en una primera
etapa, un derivado isovanillínico de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{1} tiene el significado mencionado, se transforma con un ciclopentano halogenado en un 3-ciclopentiloxi-4-alcoxibenzaldehído de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{1} tiene el significado mencionado, éste se reduce en una segunda etapa a un (3-ciclopentiloxi-4-alcoxifenil)metanol de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{1} tiene el significado mencionado, éste se halogena en una tercera etapa a un 4-(halometil-2-ciclopentiloxi-1-alcoxi)benceno de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{1} tiene el significado mencionado y X representa un átomo de halógeno, éste luego se transforma en una cuarta etapa en un (3-ciclopentiloxi-4-alcoxifenil)acetonitrilo de fórmula general
- en la que R^{1} tiene el significado mencionado, y, finalmente, en la quinta etapa se transforma con un acrilato de alquilo al éster dimetílico del ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-alcoxifenil)-heptanodioico de fórmula general II.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2022/97 | 1997-08-28 | ||
| CH202297 | 1997-08-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2238771T3 true ES2238771T3 (es) | 2005-09-01 |
Family
ID=4224088
Family Applications (1)
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