CN1263763C - 银杏内酯提取工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种银杏内酯提取工艺和银杏内酯注射液及其制备方法。该提取工艺为称取一定量银杏叶粉碎，加数倍量的稀丙酮液温浸提取，回收丙酮，除杂，醋酸乙酯萃取纯化，醋酸钠再除杂，回收醋酸乙酯，乙醇或甲醇中重结晶，过滤，低温干燥。该银杏内酯注射液，是对银杏内酯采用羟丙基-β-环糊精增溶制得的水溶液。所述的注射液的制备方法，将羟丙基-β-环糊精加入注射用水中，搅拌溶解，加银杏内酯，搅拌并加热溶解，再加等渗调节剂和螯合剂搅拌溶解，加活性炭处理后粗滤，加注射用水定容后精滤，分装，热压灭菌。该提取工艺操作简单、污染少、成本低、提取效率高；所述的注射液银杏内酯含量高，稳定性好，其制备方法简单易行。

Description

银杏内酯提取工艺
技术领域
本发明属于中药制药领域，特别是涉及一种银杏内酯提取工艺和银杏内酯注射液及其制备方法。
背景技术
寻找强效PAF(血小板活化因子)拮抗剂是上世纪80年代以来新药研究的重大方向之一。PAF在体内参与许多病理生理过程，作用面广，活性很大，已发现PAF在血栓形成、哮喘、器官移植排斥、急性炎症、心脏过敏、内毒素导致的休克等病理过程中起着重要作用。在PAF拮抗剂的研究中，从天然产物中筛选的银杏内酯类化合物是活性最强，评价最多的天然产物，药理和临床研究也表明，银杏内酯类化合物是最先进的PAF拮抗剂，其中银杏内酯B拮抗PAF受体的选择性和活性最强。银杏内酯作为高度专一性的PAF受体阻断剂，其活性强弱IC50分别为：银杏内酯B 0.25Mm＞银杏内酯A 0.74Mm＞银杏内酯C 7.1Mm。银杏内酯对中枢神经系统作用主要表现为能阻止脑缺血后引起的损伤，能明显改善脑缺血状态，对缺血引起的脑水肿、电解质紊乱、炎性细胞浸润具有显著抑制作用。银杏内酯可以抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善缺血病人的微循环，减少血栓形成；银杏内酯稳定细胞膜，减少血管紧张素的渗透作用；具有抗过敏、抗炎、抗休克作用，对缺血损伤及器官移植的排斥反应亦有保护作用。另外，银杏内酯还可以提高SOD活性，消除自由基、延缓衰老。但是目前的银杏内酯提取工艺成本高、得率低、有效物质含量少，而且由于银杏内酯在水中溶解度低，不易制成高浓度的注射液，限制了它的有效应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低、得率高的银杏内酯的提取工艺。
本发明的另一个目的是提供一种浓度高、热稳定性好的银杏内酯注射液。
本发明还有一个目的是提供上述银杏内酯注射液的制备方法。
本发明所述的银杏内酯提取工艺中所用的提取溶剂为稀丙酮液、乙酸乙酯，工艺中用石油醚及醋酸钠溶液除杂；用乙醇重结晶。本工艺采用溶剂法。
本发明选用了羟丙基-β-环糊精作为银杏内酯的增溶剂，能够大大提高银杏内酯在水中的溶解度，可以制成输液使用，解决了银杏内酯大剂量使用问题，同时也使银杏内酯在水中的热稳定性得到了较大提高。在输液中加入适量的等渗调节剂使与血液等渗。为提高输液长期放置的稳定性，还可以加入适量螯合剂。
本发明是由下列方案实现的：
一种银杏内酯的提取工艺，其特征在于包含下列步骤：
称取一定量银杏叶，粉碎，加数倍量的稀丙酮液温浸提取，回收丙酮后用除杂溶剂除杂，醋酸乙酯萃取纯化，醋酸钠再除杂，回收醋酸乙酯，乙醇或甲醇中重结晶，过滤，低温干燥。
所述的提取工艺，其中银杏叶用稀丙酮提取，其浓度为20％～70％，温浸温度为30～55℃，丙酮用量为原药材的2～10倍。
所述的提取工艺，其提取工艺中除杂溶剂可以是正己烷、环己烷、氯仿、石油醚(30～120℃)。
所述的提取工艺，其提取工艺中萃取纯化溶剂为乙酸乙酯、2-15％醋酸钠溶液或碳酸氢钠溶液。
所述的提取工艺，其提取工艺中银杏内酯重结晶溶剂为40～95％乙醇或甲醇，40-80℃温度下干燥。
一种银杏内酯注射液，它是对银杏内酯采用羟丙基-β-环糊精增溶制得的水溶液。
所述的银杏内酯注射液，它还含有螯合剂。
所述的银杏内酯注射液，其中螯合剂可以是乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸二钠钙。
所述的的银杏内酯注射液，它还含有等渗调节剂。
所述的银杏内酯注射液，其中等渗调节剂可以是氯化钠或葡萄糖。
上述任一银杏内酯注射液，在每100ml制剂中含：
银杏内酯  0.001-0.1g  羟丙基-β-环糊精  0.01-10g  等渗调节剂  0.5-5g螯合剂  0.01-0.05g。
所述银杏内酯注射液的制备方法，包括溶解、活性炭处理、粗滤、定容、精滤、分装、灭菌过程，其特征在于将羟丙基-β-环糊精加入注射用水中，搅拌溶解后，再加入银杏内酯，搅拌并加热至溶解，然后加入等渗调节剂和螯合剂搅拌溶解，加入活性炭处理后粗滤，加注射用水定容后精滤，分装，热压灭菌。
本发明的优点：
采用本法生产银杏内酯优点如下：
1、本法采用溶剂法提取银杏内酯，割除国内目前常用的树脂柱和其他吸附剂生产银杏内酯。本法操作简单、污染少、成本低。
2、本法提取银杏内酯得率高达0.1％以上，而用其他提取方法银杏内酯得率仅为0.07％左右。
3、本法提取银杏内酯含量达90％以上，其中银杏内酯B含量达50％，同类产品中银杏内酯B含量只能达30％左右。
4、本法提取银杏内酯中主要杂质银杏酚酸类含量小于5ppm，其他方法生产的银杏内酯中酚酸类含量高于100ppm。
5、羟丙基-β-环糊精是β-环糊精衍生物，水溶性好，无毒无刺激，可以作为静脉注射用辅料，对多种药物具有增溶和包合作用。本发明利用羟丙基-β-环糊精对银杏内酯增溶，不仅解决了银杏内酯在非碱性条件下的水溶性问题，使银杏内酯在非碱性条件下溶解度最大可达1mg/ml，而且可以提高银杏内酯水溶液的热稳定性，使注射液热压灭菌成为可能，制备的注射液更安全、更稳定，有利于临床用药。
本发明所述的银杏内酯注射液根据临床需要，解决了银杏内酯大剂量使用的问题，简化了操作，使用方便，避免了由小封针抽取注入氯化钠或葡萄糖输液的中间环节，杜绝了用药过程中的交叉污染，提高了用药质量，保障了用药安全。本发明所述的银杏内酯输液可以制成各种规格，供临床医生直接选用。
本输液外观无色澄明，各项指标均符合《中国药典2000年版(第二部)》附录IB有关规定。
6、本发明的银杏内酯注射液的制备方法成本低、简单易行。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例1
银杏内酯的提取工艺：称取银杏叶100g粉碎，加4倍量的70％丙酮液温浸提取，温度为30℃，浸提5小时，每隔10分钟搅拌一次，过滤，得滤液I。药渣继续加入4倍量的70％丙酮液温浸提取，温度为30℃，浸提1小时，过滤，得滤液II。药渣继续加3倍量70％丙酮液温浸提取，温度为30℃，浸提1小时，过滤，得滤液III，药渣弃去。合并三次提取液，回收丙酮至约总体积的1/4量，放置。过滤上述浓缩液并用石油醚(30℃，用量为2∶1)除杂4次，水相用醋酸乙酯(用量为2∶1)萃取3次；醋酸乙酯液用8％醋酸钠溶液(用量为2∶1)洗涤，回收醋酸乙酯，残渣用70％乙醇溶解，放置析晶，过滤，70℃真空干燥(-0.07～0.08MPa)，即得。
实施例2
银杏内酯的提取工艺：称取银杏叶200g粉碎，加7倍量的50％丙酮液温浸提取，温度为40℃，浸提6小时，每隔10分钟搅拌一次，过滤，得滤液I。药渣继续加入5倍量的50％丙酮液温浸提取，温度为40℃，浸提1小时，过滤，得滤液II。药渣继续加3倍量50％丙酮液温浸提取，温度为40℃，浸提1小时，过滤，得滤液III，药渣弃去。合并三次提取液，回收丙酮至约总体积的1/4量，放置。过滤上述浓缩液并用石油醚(120℃，用量为3∶1)除杂5次，水相用醋酸乙酯(用量为3∶1)萃取4次；醋酸乙酯液用10％醋酸钠溶液(用量为3∶1)洗涤，回收醋酸乙酯，残渣用50％乙醇溶解，放置析晶，过滤，40℃真空干燥(-0.07～0.08MPa)，即得。
实施例3
银杏内酯的提取工艺：称取银杏叶200g粉碎，加5倍量的60％丙酮液温浸提取，温度为50℃，浸提8小时，每隔10分钟搅拌一次，过滤，得滤液I。药渣继续加入5倍量的60％丙酮液温浸提取，温度为50℃，浸提2小时，过滤，得滤液II。药渣继续加4倍量60％丙酮液温浸提取，温度为50℃，浸提2小时，过滤，得滤液III，药渣弃去。合并三次提取液，回收丙酮至约总体积的1/4量，放置。过滤上述浓缩液并用环己烷(用量为3∶1)除杂3次，水相用醋酸乙酯(用量为3∶1)萃取2次；醋酸乙酯液用15％醋酸钠溶液(用量为3∶1)洗涤，回收醋酸乙酯，残渣用95％乙醇溶解，放置析晶，过滤，50℃真空干燥(-0.07～0.08MPa)，即得。
实施例4
银杏内酯的提取工艺：称取银杏叶200g粉碎，加10倍量的20％丙酮液温浸提取，温度为55℃，浸提6小时，每隔10分钟搅拌一次，过滤，得滤液I。药渣继续加入8倍量的20％丙酮液温浸提取，温度为55℃，浸提1小时，过滤，得滤液II。药渣继续加6倍量20％丙酮液温浸提取，温度为55℃，浸提1小时，过滤，得滤液III，药渣弃去。合并三次提取液，回收丙酮至约总体积的1/6量，放置。过滤上述浓缩液并用氯仿(用量为4∶1)除杂6次，水相用醋酸乙酯(用量为4∶1)萃取6次；醋酸乙酯液用2％醋酸钠溶液(用量为4∶1)洗涤，回收醋酸乙酯，残渣用40％乙醇溶解，放置析晶，过滤，80℃真空干燥(-0.07～0.08MPa)，即得。
实施例5
银杏内酯氯化钠注射液及制备方法：称取羟丙基-β-环糊精50g加入5000ml注射用水中，搅拌溶解后，根据规格加入银杏内酯2.5g，搅拌并加热至溶解，加入氯化钠89g和乙二胺四乙酸二钠钙1g搅拌溶解，加入活性炭2.5g，80℃保温并搅拌10分钟，粗滤除炭，加注射用水至10000ml，混匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，所得溶液分装于100ml输液瓶中，每瓶含有银杏内酯25mg，115℃灭菌30分钟，即得银杏内酯输液。
实施例6
银杏内酯葡萄糖注射液及制备方法：生产工艺同实施例5，将实施例5中氯化钠89g改为葡萄糖494g。
实施例7
银杏内酯氯化钠注射液及制备方法：称取羟丙基-β-环糊精500g加入5000ml注射用水中，搅拌溶解后，根据规格加入银杏内酯5g，搅拌并加热至溶解，加入氯化钠89g和乙二胺四乙酸二钠1g搅拌溶解，加入活性炭2.5g，80℃保温并搅拌10分钟，粗滤除炭，加注射用水至10000ml，混匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，所得溶液分装于100ml输液瓶中，每瓶含有银杏内酯50mg，115℃灭菌30分钟，即得银杏内酯输液。
实施例8
银杏内酯葡萄糖注射液及制备方法：生产工艺同实施例7，将实施例7中氯化钠89g改为葡萄糖494g。
实施例9
银杏内酯氯化钠注射液及制备方法：称取羟丙基-β-环糊精800g加入5000ml注射用水中，搅拌溶解后，根据规格加入银杏内酯8g，搅拌并加热至溶解，加入氯化钠89g和乙二胺四乙酸二钠钙1g搅拌溶解，加入活性炭2.5g，80℃保温并搅拌10分钟，粗滤除炭，加注射用水至10000ml，混匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，所得溶液分装于100ml输液瓶中，每瓶含有银杏内酯80mg，115℃灭菌30分钟，即得银杏内酯输液。
实施例10
银杏内酯葡萄糖注射液及制备方法：生产工艺同实施例9，将实施例9中氯化钠89g改为葡萄糖494g。
实施例11
银杏内酯氯化钠注射液及制备方法：称取羟丙基-β-环糊精1000g加入5000ml注射用水中，搅拌溶解后，根据规格加入银杏内酯10g，搅拌并加热至溶解，加入氯化钠89g和乙二胺四乙酸二钠钙1g搅拌溶解，加入活性炭2.5g，80℃保温并搅拌10分钟，粗滤除炭，加注射用水至10000ml，混匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，所得溶液分装于100ml输液瓶中，每瓶含有银杏内酯100mg，115℃灭菌30分钟，即得银杏内酯输液。
实施例12
银杏内酯葡萄糖注射液及制备方法：生产工艺同实施例11，将实施例11中氯化钠89g改为葡萄糖494g。

Claims (2)

1、一种银杏内酯的提取工艺，其特征在于包含下列步骤：
称取一定量银杏叶，粉碎，加入重量为银杏叶2～10倍、浓度为20％～70％的丙酮液在30～55℃温浸提取，回收丙酮后用正已烷、环已烷、氯仿或石油醚除杂，采用醋酸乙酯萃取纯化，醋酸钠再除杂，回收醋酸乙酯，乙醇或甲醇中重结晶，过滤，40-80℃温度干燥。
2、根据权利要求1所述的提取工艺，其特征在于提取工艺中银杏内酯重结晶溶剂为40～95％乙醇或甲醇。
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