CN1245435A - 含二－和三－羧酸的烷基酰胺形式的胶凝剂药物组合物 - Google Patents

含二－和三－羧酸的烷基酰胺形式的胶凝剂药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用作局部皮肤活性物质如润湿剂、保护剂、防汗剂、除臭剂等的载体的药物组合物,更具体涉及凝胶或胶棒形式的这类药物组合物。

Description

含二-和三-羧酸的烷基酰胺形式的胶凝剂药物组合物
本发明领域
本发明涉及用作药物活性物质如抗菌剂、抗真菌剂、防晒剂、除臭剂等的载体的组合物，更具体涉及凝胶或胶棒形式的药物组合物。
本发明背景
局部治疗皮肤病有效的药物活性物质通常以软膏、凝胶、凝胶固体、涂剂或乳油赋形剂形式给药。这种赋形剂提供各种程度的软化效果和对皮肤的阻挡保护，由此促进活性物质均匀涂布和有效的透皮吸收。这些赋形剂的常规例子描述于Sagarin，化妆品科学和技术，第二版，Vol.1，WileyInterscience(1972)和化工技术大全，第三版，Vol.7中。近年来，凝胶固体赋形剂越来越流行，原因在于它们容易以“不接触”形式涂布和发现的较低可见残余物配方。
棒形式与凝胶或糊料的区别在于，该棒可在包装外较长时间保持其形状(尽管会因溶剂蒸发出现一些收缩)。此外，可调节十八醇和蓖麻油蜡的量和/或改进制造方法以生产粘性凝胶或糊料代替胶棒。这些凝胶或糊料可适合包装于具有棒外观，但通过包装物顶部表面的小孔分散的容器中。这些产品通常称为软胶棒或“smoothons”。软凝胶的更详细在Kasat的US5,102,656、Orr的US 5,069,897和Shin的US 4,937,069中找到，这些专利的全部内容这里作为参考引入。
然而，如上所述，硬凝胶棒载体的一个重要缺点是在应用时保留可见残余物。该可见残余物趋于弄脏织物，因此认为对消费者不合适。此外，在配制凝胶棒载体中，通常将活性组分悬浮于赋形剂如cyclomethicone中。这些悬浮液通常导致胶体脱水收缩和/或渗出问题，它对配料的稳定性和美观性能造成不利影响；当在温热气候和/或高海拔中运输时这是特别重要。
为解决这些问题，研究人员已建议改变使用的胶凝剂类型。一个建议涉及使用二亚苄基醛醇(alditol)。然而，二亚苄基醛醇带来的一个问题是本身在酸性环境中不稳定。此外，混有这种胶凝剂和某些活性物质(例如溶剂化的防汗剂)导致凝胶棒使皮肤有发粘感觉。
另一尝试涉及使用正酰基氨基酸胶凝剂。涉及使用这些胶凝剂的信息可在如下文献中找到：Saito等人的US 3,969,087(授权日1976年7月13日)、日本专利申请1-207223(公开日1989年8月21日)、日本专利申请1-207223(公开日1989年8月21日)、日本专利申请2-180805(公开日1988年7月13日)。
尽管现有技术中公开了用于配制软凝胶的胶凝剂或凝胶棒组合物的各种胶凝剂，但还需要另一些可降低这类组合物可见残余物的配方。本发明人已发现，加入二-和三元羧酸的烷基酰胺形式的胶凝剂的软质凝胶或凝胶棒药物组合物提供如此低可见残余物组合物。
因此，本发明一个目的是提供改进的药物组合物。
本发明第二个目的是提供凝胶或凝胶固体棒形式的改进药物组合物。
本发明第三个目的是提供进一步包括药物可接受活性物质的改进凝胶固体棒或软质凝胶组合物。
本发明第四个目的提供含药物可接受活性物质和胶凝剂的、具有良好结构完整性和低可见残余物的用于对哺乳动物皮肤或粘膜组织局部给药的改进凝胶固体棒或凝胶药物组合物。
本发明第五个目的是提供一种药物可接受活性物质的给药方法。
本发明的这些目的和其它目的将从下面的公开中显而易见。
本发明概述
本发明涉及药物组合物，包括：
A)安全和有效量的至少一种药物活性物质；
B)如下通式的胶凝剂：
其中：
a)R1不存在或为羟基、氢、芳基、硅氧烷或饱和或不饱和的取代或未取代直链、支化或环链C1-C22烷基、C1-C22链烯基、C1-C22烷氧基、C1-C22烷基酯、C1-C22烷基醚或C1-C22烷基取代芳基；
b)R2、R4、R5和R6相互独立地或一起为氢、羟基、芳基、硅氧烷或饱和或不饱和的取代或未取代直链、支化或环链Cx-C22烷基、C1-C22链烯基、C1-C22烷氧基、C1-C22烷基酯、C1-C22烷基醚或C1-C22烷基取代芳基；
c)R3不存在或为羟基、氢、饱和或不饱和的取代或未取代直链、支化或环链C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基酯或C1-C4烷基醚；
d)R7和R8相互独立地或一起为氢、羟基、芳基、硅氧烷或饱和或不饱和的取代或未取代直链、支化或环链C1-C22烷基、C1-C22链烯基、C1-C22烷氧基、C1-C22烷基酯、C1-C22烷基醚或C1-C22烷基取代芳基；
e)R9不存在或为氢；
f)R10和R11相互独立地或一起为氢、羟基、芳基、硅氧烷或饱和或不饱和的取代或未取代直链、支化或环链C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酯、C1-C6烷基醚或C1-C6烷基取代芳基；
g)X不存在或为氮、芳基或-(CH2)n-，其中n为1至6的整数；
h)Y不存在或为酰基或羰基；
i)Z不存在或为羟基、氢、芳基、硅氧烷或饱和或不饱和的取代或未取代直链、支化或环链C1-C22烷基、C1-C22链烯基、C1-C22烷氧基、C1-C22烷基酯、C1-C22烷基醚或C1-C22烷基取代芳基；
j)“a”为双键或单键
条件是：
(i)当X不存在时，Y、Z、R3、R7和R8不存在，C′与C″直接键合且R1不为氢；
(ii)当X和Z不存在和Y不存在时，X与Z直接键合；
(iii)当Z不存在或为氢或羟基时，R7和R8不存在；和
(iv)当“a”为双键时，R3和R9不存在；
和
C)无水液体载体。
本发明进一步涉及对皮肤施用药物和活性物质的具有低残余物的方法。
这里使用的“酰基”或“羰基”是指通过除去羧酸的羟基和烷基部分形成的基团(即
Figure A9718157600091
)。
这里使用的“烷基”是指具有1至22个碳原子，优选1至8个碳原子的未取代或取代的饱和烃链基团。优选的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、辛基和己基。
这里使用的“链烯基”是指具有2至22个碳原子，优选2至8个碳原子并具有至少一个烯属双键的未取代或取代烃基。
这里使用的“芳基”是指芳碳环基团。优选的芳基包括但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基和萘基。
这里使用的“烷氧基”是指具有烃链取代基的氧基，其中烃链为烷基或链烯基(即-O-烷基或-O-链烯基)。优选的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
这里使用的“硅氧烷”是指由与氧单键合的硅原子组成的线性化合物(如此排列的各硅原子与两个或四个氧原子连接，即Si(O)2RR′，其中R和R′独立地为但不限于烷基、烷基酯或烷基醚)。
这里使用的“环链”是指未取代或取代的饱和或不饱和或芳烃、烃链环基团。环链为单环或稠合的、桥或螺多环体系。
如上所述和这里使用的取代基本身可被取代。该取代可被一个或多个取代基取代。这些取代基包括(例如)C.Hansch和A.Leo，用于化学和生物学中相关分析的取代常数(1979)(这里作为参考引入)中列举的那些。优选的取代基包括(例如)烷基、链烯基、烷氧基、羟基、氧、氮、氨基、氨烷基(例如氨甲基等)、氰基、卤素、羧基、烷氧基酰基(例如羰乙氧基)、巯基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基(例如哌啶基、吗啉基、吡咯烷基等)、亚胺基、硫代、羟烷基、芳氧基、芳烷基和其结合。
除非另有说明，所有量和比例都按组合物的总重量计。此外，除非另有说明，所有测量都在25℃下进行。除非另有说明，这里使用的术语“环境温度”是指在大约1大气压、约50％相对湿度和约25℃下的环境条件。
本发明使用的药物组合物可包括这里描述的本发明成分和范围，以及这里描述的任一另外的或非必要的成分、组分或范围，或可由或基本上由其组成。
本发明的详细描述
下面描述本发明组合物的基本和非必要组分。
基本组分
药物可接受活性物质
本发明的基本组分为药物可接受活性物质。这里使用的术语“药物可接受活性物质”是指以治疗或产生药效的形式对皮肤或粘膜组织局部施用的活性物质。这些活性物质包括但不限于消毒剂或抗菌剂、杀真菌剂、脱表皮剂(exfoliating agent)、局部NSAIDS、防晒剂、去头屑剂、除臭剂、防汗剂等。这里使用的术语“安全和有效量”是指高至足以明显或显著改进要治疗的病症和低至足以避免严重副作用(合理的疗效/危险比例)的在正常医疗评价范围内的量。药物可接受活性物质的安全和有效量将根据具体活性物质、组合物经皮肤渗透活性物质的能力、施用组合物的量、要治疗的特定疾病、要治疗的病人的年龄和身体条件、病症的严重性、治疗的时间、同时进行的治疗方法的特点等因素变化。
本发明的活性物质可为消毒或抗菌活性物质。优选的消毒或抗菌活性物质包括(但不限于)：2-羟基-4，2′，4′-三氯二苯基醚(TCS)、2，6-二甲基-4-羟基氯苯(PCMX)、3，4，4′-三氯N-碳酰苯胺(TCC)、3-三氟甲基-4，4′-二氯N-碳酰苯胺(TFC)、2，2′-二羟基-3，3′，5，5′，6，6′-六氯二苯基甲烷、2，2′-二羟基-3，3′，5，5′-四氯二苯基甲烷、2，2′-二羟基-3，3′-二溴-5，5′-二氯二苯基甲烷、2-羟基-4，4′-二氯二苯基醚、2-羟基-3，5′，4-三溴二苯基醚、1-羟基-4-甲基-6-(2，4，4-三甲苯基)-2(1H)-吡咯烷酮(Octopirox)、硝基呋喃妥英、苯基偶氮吡啶二胺、阿洛韦、洗必泰、过氧化物、苯甲烃铵氯化物、氯化苄乙氧铵、碘、聚维酮-碘、氯化甲基苄乙氧铵、雷怕霉素衍生物和其混合物。
消毒或抗菌活性物质的存在浓度可为约0.01％至约10％，一般为约0.1％至约10％，优选约0.5％至约10％。选取的量应提供消毒或抗菌活性所需的量并可按需要改性。
药物活性物质还可为杀真菌剂。适用于本发明制品的杀真菌剂选自氯苯硫丁唑、克霉唑、益康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、特康唑、硫康唑、制霉菌素、卤普罗近、托萘酯、其药物可接受盐和其混合物。
这里使用的优选药物活性物质为1-(β-芳基)乙基咪唑醚和公开于Godefroi等人的US 3,717,655(1973年2月20日授权)中的胺、Walker的US5,043,463(1978年3月7日授权)中公开的取代N-烷基咪唑衍生物。其它优选的抗微生物剂包括Carraher Jr.等人在US 5,043,463(1991年8月27日授权)中公开的含锡聚合物。所有这些专利这里都作为参考引入。
杀真菌剂的存在浓度可为约0.01％至约4％，通常约0.1％至约2％，优选约0.5％至约2％。选取的量应提供杀真菌活性所需的量并可按需要改性。
其它适用的组分包括激素、孕甾烷醇酮和雌激素。
脱皮剂如水杨酸和水杨酸衍生物可包括于本发明组合物中。适用的为α-、或β-羟基酸或α-酮酸或其衍生物，如Van Scott等人在US 4,234,599(1980年11月18日授权)中公开的，这里作为参考引入。这类物质的合适成员包括α-羟基丁酸、α-羟基异丁酸、α-羟基异己酸、α-羟基异戊酸、阿卓乳酸、β-羟基丁酸、β-苯基乳酸、β-苯基丙酮酸、柠檬酸、丙酮酸乙酯、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、葡庚糖-1，4-内酯、葡糖酸、葡糖酸内酯、葡糖醛酸、葡糖醛酸内酯、乙醇酸、丙酮酸异丙酯、乳酸、苹果酸、扁桃酸、丙酮酸甲酯、粘酸、丙酮酸、葡糖二酸、葡糖二酸1，4-二酮、酒石酸和丙酮二酸。
本发明的组合物还可包括局部麻醉药，例如但不限于：氢化可的松、羟酪胺、α-甲基地塞米松、地塞米松磷酸酯、倍氯米松二丙酸酯、氯倍他索戊酸盐、地奈德、去氧倍他米松、脱氧皮质甾酮乙酸酯、地塞米松二氯、二氟拉松二乙酸酯、二氟可龙戊酸酯、氟氢缩松、哈西奈德、皮质甾醇乙酸酯、皮质甾醇丁酸酯、甲基泼尼松龙、曲安奈德、可的松、可脱多松、flucetonide、氟氢可的松、difluorosone二乙酸酯、丙酮缩氟氢羟龙丙酮化合物、甲羟松、安希法尔、安希非特、倍他米松和其酯的平衡物、氯泼尼松、氯泼尼松乙酸酯、氯可托龙、clescinolone、二氯松二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟尼缩松、丙酮缩氟氢羟龙、氟培龙、氟泼尼龙、皮质甾醇戊酸酯、皮质甾醇环戊基丙酸酯、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、倍氯米松二丙酸酯、氟羟泼尼松龙、吡罗昔康、伊索昔康、滕诺息卡、舒多昔康、CP-14,304、阿斯匹林、双水杨酸酯、贝诺酯、三水杨酸胆碱镁、safapryn、solprin、二氟尼柳、和芬度柳、双氯芬酸、芬氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、isoxepac、呋罗芬酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、佐美酸、环氯茚酸、奥昔平酸和联苯乙酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、尼氟灭酸、托芬那酸、布洛芬、萘普生、苯卓洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、芬布芬、吲哚洛芬、吡洛布洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、和噻洛芬酸保泰松、羟布宗、非普拉宗、阿扎丙宗和三甲保泰松，及其混合物。
防晒活性物质也可包括于本发明中。合适的防晒剂包括但不限于对氨基苯甲酸、它的盐和它的衍生物(乙基、异丁基、甘油酯，对二甲基氨基苯甲酸)；茴香酸酯(即邻氨基苯甲酸酯；5，甲基、基、苄基、苯乙基、里哪基、萜品基和环己烯基酯)；水杨酸酯(戊基、苯基、苄基、基、甘油基和二丙二醇酯)、肉桂酸衍生物(甲基和苄基酯、α-苯基肉桂腈、丁基肉桂酰基丙酮酸酯)；二羟基肉桂酸衍生物(繖形酮、甲基繖形酮、甲基乙酰繖形酮)；三羟基肉桂酸衍生物(七叶亭、甲基七叶亭、瑞香素、和葡糖苷、七叶苷和瑞香苷)；烃(二苯基丁二烯、1，2-二苯乙烯)；二亚苄基丙酮和亚苄基乙酰苯；萘磺酸(2-萘酚-3，6-二磺酸和2-萘酚-6，8二磺酸的钠盐)；二羟基萘甲酸和其盐；邻-和对-羟基联苯基二磺酸盐；香豆素衍生物(7-羟基、7-甲基、3-苯基)；二唑(2-乙酰基-3-溴吲唑、苯基苯并吲唑、甲基萘唑、各种芳基噻唑)；奎宁盐(硫酸氢盐、硫酸盐、氯化物、油酸盐和单宁酸盐)；喹啉衍生物(8-羟基喹啉盐、2-苯基喹啉)；羟基-或甲氧基取代二苯酮；尿酸和紫尿酸；单宁酸和其衍生物(例如六乙基醚)；(丁基carbotol)(6-丙基胡椒基)醚；氢醌；二苯酮(羟苯、舒利苯酮、二羟苯宗、苯并间苯二酚、2，2′，4，4′-四羟基二苯酮、2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基二苯酮、奥他苯酮；4-异丙基二苯甲酰甲烷；丁基甲氧基二苯甲酰甲烷；氰双苯丙烯酸酯；4-异丙基-二苯甲酰甲烷及其混合物。
本发明组合物还可包括抗氧剂或游离基清除剂。合适的抗氧剂或游离基清除剂包括但不限于丁基化的羟基苯甲酸、6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸、棓酸、棓酸丙酯、尿酸、山梨酸、脂肪酸的抗坏血酸酯、胺、硫氢化合物、二羟基富马酸、其药物可接受的盐、其烷基酯、其衍生物及其混合物。
本发明的组合物还可包括局部给药维生素。这些维生素包括但不限于维生素A、抗坏血酸、维生素B、维生素H、panthothenic acid、维生素D、维生素E和其混合物及其衍生物。还可使用这些维生素的衍生物或类似物如合成维生素A类似物、天然维生素A类似物、几何异构体和立体异构体及其混合物。
可用于本发明组合物的其它合适活性物质包括去头屑活性物质如吡硫翁锌、羟甲基吡酮、二硫化硒、硫、煤焦油等。
除臭剂活性物质(例如抑菌剂、除臭香料、气味吸收剂、气味阻止剂等)由E.P.Seitz等人在Antiperspirants and Deodorants(K.Laden等人编著，1988)中标题为“Doedorant Ingredient”(p.345-390)一章中描述。Antiperspirantsand Deodorants是Pharmaceutical Science and Technology Series的第7卷。此标题为“Doedorant Ingredient”一章这里作为参考全部引入。合适的除臭抑菌剂包括2，2′-亚甲基双(3，4，6-三氯苯酚)、2，4，4′-三氯-2′-羟基(二苯基醚)、苯酚磺酸锌、2，2′-硫代双(4，6-二氯苯酚)、对氯-间二甲苯酚、二氯间二甲苯酚等。最优选的是2，4，4′-三氯-2′-羟基(二苯基醚)，通常称为三氯生并以注册商标Irgasan DP-300(TM)购自Ciba-Geigy Corporation。当使用三氯生时，其存在量为组合物重量的约0.05至约0.9％，优选约0.1至约0.5％。其它抑菌剂类型包括N-月桂酰肌氨酸钠、N-棕榈酰肌氨酸钠、月桂酰基肌氨酸、N-肉豆蔻酰基甘氨酸、N-月桂酰肌氨酸钾和氯羟基乳酸铝(以商标Chloracel购自Reheis Chemical Company)。
本发明的组合物还可包括防汗活性物质。这些防汗活性物质优选为具有平均颗粒尺寸约5-200μm的颗粒收敛剂化合物。合适的收敛剂化合物包括氯化铝、水合氯化铝、酚磺酸铝、硫酸铝、水合氯化铝-锆、硫酸锌、酚磺酸锌和水合氯化锆。优选的收敛剂化合物类型为水合氯化铝和水合氯化铝-锆，如四氯hydrex甘氨酸铝锆，它以Rezal 36 GP Superultrafine(Reheis)和Reach AZP 908(Reheis)市购。有机金属收敛剂化合物趋于具有较低密度，这对于药物产品中的有机基质载体和分散颗粒的密度匹配是有利的。
上述皮肤活性物质的混合物可包括于本发明中。
二-和/或三元羧酸的烷基酰胺
本发明的另一基本组分是二-和/或三元羧酸或酸酐的烷基酰胺形式的胶凝剂。用于本发明的烷基酰胺通常具有如下通式：
其中主链由链C′、C″和X形成，其中：
a)R1不存在或为羟基、氢、芳基、硅氧烷或饱和或不饱和的取代或未取代直链、支化或环链C1-C22烷基、C1-C22链烯基、C1-C22烷氧基、C1-C22烷基酯、C1-C22烷基醚或C1-C22烷基取代芳基，优选C4-C18烷基、C4-C18链烯基、C4-C18烷氧基、C4-C18烷基酯、C4-C18烷基醚、或C4-C18烷基取代芳基，更优选C12-C18烷基、C12-C18链烯基、C12-C18烷氧基、C12-C18烷基酯、C12-C18烷基醚、或C12-C18烷基取代芳基；
b)R2、R4、R5和R6相互独立地或一起为氢、羟基、芳基、硅氧烷或饱和或不饱和的取代或未取代直链、支化或环链C1-C22烷基、C1-C22链烯基、C1-C22烷氧基、C1-C22烷基酯、C1-C22烷基醚或C1-C22烷基取代芳基，优选C4-C10烷基、C4-C10链烯基、C4-C10烷氧基、C4-C10烷基酯、C4-C10烷基醚、或C4-C10烷基取代芳基，更优选C4-C8烷基、C4-C8链烯基、C4-C8烷氧基、C4-C8烷基酯、C4-C8烷基醚、或C4-C8烷基取代芳基；
c)R3不存在或为羟基、氢、饱和或不饱和的取代或未取代直链、支化或环链C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基酯或C1-C4烷基醚，优选C1-C4烷氧基、羟基或氢，更优选羟基或氢；
d)R7和R8相互独立地或一起不存在或为氢、羟基、芳基、硅氧烷或饱和或不饱和的取代或未取代直链、支化或环链C1-C22烷基、C1-C22链烯基、C1-C22烷氧基、C1-C22烷基酯、C1-C22烷基醚或C1-C22烷基取代芳基，优选C4-C10烷基、C4-C10链烯基、C4-C10烷氧基、C4-C10烷基酯、C4-C10烷基醚、或C4-C10烷基取代芳基，更优选C4-C8烷基、C4-C8链烯基、C4-C8烷氧基、C4-C8烷基酯、C4-C8烷基醚、或C4-C8烷基取代芳基；
e)R9不存在或为氢；
f)R10和R11不存在或相互独立地或一起为、氢、羟基、芳基、硅氧烷或饱和或不饱和的取代或未取代直链、支化或环链C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酯、C1-C6烷基醚或C1-C6烷基取代芳基，优选C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基酯、C1-C4烷基醚或C1-C4烷基取代芳基或氢，更优选氢；
g)X不存在或为氮、芳基或-(CH2)n-，其中n为1至6的整数，优选-(CH2)n-，其中n为1至3的整数；
h)Y不存在或为酰基或羰基；
i)Z不存在或为羟基、氢、芳基、硅氧烷、氮、或饱和或不饱和的取代或未取代直链、支化或环链C1-C22烷基、C1-C22链烯基、C1-C22烷氧基、C1-C22烷基酯、C1-C22烷基醚或C1-C22烷基取代芳基，优选C4-C10烷基、C4-C10链烯基、C4-C10烷氧基、C4-C10烷基酯、C4-C10烷基醚、或C4-C10烷基取代芳基，更优选C4-C8烷基、C4-C8链烯基、C4-C8烷氧基、C4-C8烷基酯、C4-C8烷基醚、或C4-C8烷基取代芳基；
j)“a”为双键或单键
条件是：
(i)当X不存在时，Y、Z、R3、R7和R8不存在，C′与C″直接键合且R1不为氢；
(ii)当X和Z不存在和Y不存在时，X与Z直接键合；
(iii)当Z不存在或为氢或羟基时，R7和R8不存在；和
(iv)当“a”为双键时，R3和R9不存在；
适用于本发明的二元和三元羧酸或酸酐的烷基酰胺包括柠檬酸、丙三羧酸(tricarballylic acid)、乌头酸、次氮基三乙酸、丁二酸和衣康酸的烷基酰胺，如1，2，3-丙烷三丁基酰胺、2-羟基-1，2，3-丙烷三丁基酰胺、1-丙烯-1，2，3-三辛基酰胺、N，N′，N″-三(乙酰癸酰氨基)胺、2-十二烷基-N，N′-二己基丁二酰胺和2-十二烷基-N，N′-二丁基丁二酰胺。用于本发明的优选烷基酰胺为二羧酸的烷基酰胺，如烷基丁二酸、链烯基丁二酸、烷基丁二酸酐和链烯基丁二酸酐的二烷基酰胺，更优选2-十二烷基-N，N′-二丁基丁二酰胺。
烷基酰胺胶凝剂优选具有自胶凝剂骨架向外延伸的相对的且基本上平行的末端链。在不受理论束缚下，据信这种空间排列，或“音叉”结构构型有助于形成网，该网对于形成凝胶或棒组合物是有利的。这里使用的术语“音叉构型”是指类似于具有在一个末端向外纵向延伸形成两个叉股的操作部分的制品或工具的任何构型。末端链优选通过酰基-酰胺链连接至胶凝剂骨架上，其中酰基-酰胺链的酰基部分直接连接至胶凝剂骨架上。
本发明的烷基酰胺优选用如下一步或两步反应工艺获得。
一步法涉及用合适的烷基胺在反应温度通常或接近烷基胺沸点，优选约30℃至约200℃下对二-或三元有机酸或酸酐直接酰胺化，接着除去过量胺。某些反应，因其放热特性，可不需要外加热。
两步法涉及二-或三元有机酸或酸酐与醇用三氟化硼或其它Lewis酸催化剂在温度约30℃至约100℃下酯化，接着除去过量的甲醇和催化剂。将所得三甲基酯按上述一步法中所述用合适的烷基胺酰胺化，接着除去过量的胺。本发明的烷基酰胺优选为非聚合的。
当组合物中包括较低量的本发明烷基酰胺时，形成凝胶。在较高量时，或当组合物中包括其它胶凝剂时，组合物硬度升高，由此形成硬胶棒。二-和三元羧酸的烷基酰胺以浓度约0.1至约25％，更优选约1％至约15％，最优选约1％至约10％存在。
无水液态载体
本发明的药物组合物包括用于本发明烷基酰胺的无水液态载体，其中药物载体包括一种或多种无水液体，这些液体各自或累计具有溶解度参数约3至约20(cal/cm3)1/2，优选约5至约16(cal/cm3)1/2，更优选约5至约11(cal/cm3)1/2，该无水载体在环境条件下为液体。
液态载体或其它物质的溶解度参数和测定这些参数的方法是化学领域公知的。对溶解度参数的描述和测定溶解度的方法公开于C.D.Vaughan“Solubility Effects in Product，Package，Penetration and Preservation”103Pharaceuticals and Toiletries 47-69，1988年10月；和C.D.Vaughan，“UsingSolubility Parameter in Phamaceuticals Formulation”，36 J.Soc.PharmaceuticalChemists 319-33，1988年9月/10月中，其公开的内容这里作为参考引入。
无水液态载体在药物组合物中的浓度随选取的载体类型，与载体一起使用的胶凝剂的类型和选取的胶凝剂在选取的载体中的溶解度等变化。无水液态载体的优选浓度为组合物重量的约10％至约80％，优选约30％至约70％，更优选约45％至约70％。
无水液态载体优选包括适合对人皮肤局部涂布的一种或多种无水液体，该载体或液态载体混合物在环境温度下为液体。这里使用的术语“无水”是指本发明的药物凝胶组合物，且除药物上可接受的活性物质外其基本或非必要的组分基本上无加入的或游离水。考虑到配方，这意味着本发明的药物凝胶组合物除了配制之前通常与药物可接受活性物质缔合的水外，优选含低于约5％，优选低于约3％，更优选低于约1％，最优选0wt％的游离或加入水。这些无水液态载体可为含有机或硅氧烷的挥发性或非挥发性的极性或非极性载体，条件是该载体与选取的胶凝剂在选取的胶凝剂浓度下在温度约28℃至约250℃，优选约28℃至约100℃，更优选约28℃至约78℃下形成溶液或其它均匀液体或均匀液态分散体。无水液态载体优选具有低浓度以提供其在皮肤上改进分布性能。
无水液态载体优选包括选自聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷、聚酯硅氧烷、聚醚硅氧烷共聚物、聚氟硅氧烷、聚氨基硅氧烷和其混合物的改性或有机官能硅氧烷载体。这些改性硅氧烷载体在环境条件下必须为液体，并具有粘度低于约100,00厘泊，优选低于约500厘泊，更优选约1厘泊至约50厘泊，进一步更优选约1厘泊至约20厘泊。这些改性硅酮载体在化学领域通常是已知的，其某些例子描述于1 Cosmetics Science andtechnology 27-104(M.Balsam和E.Sabarin等人编著，1972)；1980年5月13日授予Shelton的US 4,202,879、1991年12月3日授予Orr的US5,069,897中，其公开的内容这里作为参考引入。
适于于药物组合物的改性硅酮载体包括但不限于上面定义的化合物或材料，且通常具有如下特征：硅酮聚醚或硅酮二醇(如聚二甲基烷基硅氧烷共聚醇)；硅酮烷基键合聚醚(如Goldschmidt EM-90或EM-97)；侧基/倾斜/梳型构型的硅氧烷表面活性剂、三硅氧烷构型的硅酮表面活性剂，和ABA/α-ω嵌段共聚物(如聚氧亚烷基、聚环氧乙烷或乙氧基化的、聚环氧乙烷/聚环氧丙烷或乙氧基化的/丙氧基化的)的硅酮表面活性剂；芳基取代的硅酮软化剂(如苯基、α-甲基苯乙烯基、苯乙烯基、甲苯基、烷基苯基)；具有包括氢、烷基、甲基、氨基、三氟丙基、乙烯基、烷氧基、芳烷基、芳基、苯基、聚醚、酯、羧酸官能团的硅酮共聚物；烷基methicone或硅酮蜡(如己基、辛基、月桂基、十六烷基、十八烷基)；末端官能团为硅烷醇或三methicone基的非离子官能硅氧烷共聚物；骨架基团为三硅氧烷或键合的methicone的非离子官能硅氧烷；非离子硅酮表面活性剂；四乙氧基硅烷；四甲氧基硅烷；六甲氧基硅酮；氧甲氧基三硅氧烷；硅酮乳化剂；硅酮或硅氧烷树脂、烷基硅酮树脂、聚氧亚烷基硅酮树脂；MQ树脂如Shiseido/Shin-etsu，例如日本专利公开JP86143760或购自Walker Chem.6MBH的(描述于EP722970中)；烷氧基硅氧烷；烷氧基硅烷；methicones(聚甲基烷基硅氧烷)；和其混合物。
用于药物组合物的合适改性硅酮载体的非限制性例子包括购自DowComing的下列改性硅酮：DC-556化妆品级油(苯基trimethicone)；DC-704扩散泵油(四甲基-四苯基三硅氧烷)；DC-705扩散泵油；DC-1784乳液；DC-AF乳液；DC-1520-US乳液；DC-593油(聚二甲基烷基硅氧烷[和]trimethicone硅酸酯)；DC-3225C油(环methicone[和]聚二methicone共聚醇)；DC-190油(聚二methicone共聚醇)；DC-193油(聚二methicone共聚醇)；DC-1401油(环methicone[和]聚二methicone共聚醇)；DC-5200油(月桂基methicone共聚醇)；DC-660聚合物粉末；DC-5640粉末；DC-Q2-5220(聚二methicone共聚醇)；DC-Q2-5324(聚二methicone共聚醇)；DC-2501化妆品蜡(聚二methicone共聚醇)；DC-2502油(十六烷基Dimethicone)；DC-2503油(十八烷基Dimethicone)；DC-1731挥发性油(己酰基Trimethicone)；DC-580蜡(硬脂酰氧基三甲基硅烷[和]十八烷醇)；DC-1-3563(Dimethiconal)；DC-X2-1286(Dimethiconal)；DC-X2-1146A(环methicone[和]聚二methicone共聚醇)；DC-8820油(氨基官能化的)；DCQ5-0158A钠(硬脂酰氧基三甲基硅烷)；DC-Q2-8220(三甲基甲硅烷基胺化二methicone)；DC-7224(三甲基甲硅烷基胺化二methicone)；DC-X2-1318油(环methicone[和]乙烯基Dimethicone)；DC-QF1-3593A油(三methicone基硅酸酯)和其混合物。
这里用于药物组合物中合适改性硅酮载体的其它非限制性例子包括购自General Electric的如下改性硅酮：GE SF-1023(二甲基二苯基硅氧烷)；GE CF-1142(甲基苯基硅氧烷油)；GE SF-1153(二甲基二苯基硅氧烷)；GESF-1265(二苯基二methicone)；GE SF-1328；GE SF-1188(聚二methicone共聚醇)；GE SF-1188A(硅酮聚醚共聚物)；GE SF-1288A(硅酮聚醚共聚物，二甲基-甲基3-羟丙基乙氧基化的)；GE SF-1318(甲基酯硅氧烷)；GESF-1328(硅酮表面活性剂，二甲基-甲基3-羟丙基乙氧基化-丙氧基化的)；GE SF-1550(甲基苯基硅氧烷，六甲基-3-苯基-3-[三甲基甲硅烷基]氧基三硅氧烷)；GE SF-1632(硅酮蜡)；GE SS-4267(Dimethicone[和]三methicone基硅酸酯)。
这里用于药物组合物中的合适改性硅酮载体的其它非限制性例子包括购自Goldschmidt的下列改性硅酮：Abil EM-90(硅酮乳化剂)；Abil EM-97(聚醚硅氧烷)；Abil蜡9810(硅酮蜡或C24-28 methicone)；Abil蜡2434(硬脂酰氧基Dimethicone)；Abil蜡9800D(硬脂酰基Dimethicone)；和Tegomer H-Si 2111，H-Si 2311，A-Si 2120，C-Si 2141，C-Si 2341，E-Si 2130，E-Si 2330，V-Si 2150，V-Si 2550，H-Si 6420，H-Si 6440，H-Si 6460(α-ωDimethicone共聚物)。
这里用于药物组合物中的合适改性硅酮载体的其它非限制性例子包括：购自PPG industries的Masil 756(四丁氧基丙基三硅氧烷(；双苯基Hexamethicone(以Silbione Oils 70633 V30购自Rhone-Poulenc)；SilbioneOils 70646(聚二methicone共聚醇，购自Rhone-Poulenc)；硅酮L-711，L-720，L-721和L722(聚二methicone共聚醇，购自Union Carbide)；硅酮L-7000，L-7001，L-7002，L-7004，L-7500，L-7600，L-7602，L-7604，L-7605和L-7610(聚二methicone共聚醇，购自Union Carbide)；Unisil SF-R(dimethicone，购自UPI)；硅酸酯簇，购自Olin(三[三丁氧基硅氧烷基甲基硅烷])；硅酮共聚物F-754(聚二methicone共聚醇，购自SWS Silicones)；和其混合物。
无水液态载体优选包括一种或多种挥发性载体，非必要地与一种或多种非挥发性载体并用。这里，术语“挥发性”是指载体在环境条件下具有可测量的蒸气压，术语“非挥发性”是指载体在环境条件下无可测量的蒸气压。这些挥发性硅酮载体可为具有这里定义的所需挥发性的环状、直链或支化链硅酮。合适的挥发性硅酮的非限制性例子描述于Todd等人“Volatile Silicone Fluids For Cosmetics”，Cosmetics and Toiletries，91：27-32(1976)中，其公开的内容这里作为参考引入。在这些挥发性硅酮中优选具有约3至约7，更优选约4至约5个硅原子的环状硅酮。最优选符合如下通式的那些硅酮：
其中n为约3至约7，更优选约4至约5，最优选5。这些挥发性环状硅酮通常具有粘度值低于约10厘泊。除非另有说明，这里描述的所有粘度值都在环境条件下测量或测定。这里使用的合适挥发性载体包括但不限于Cyclomethicone D-5(购自G.E.Silicones)；Dow Corning 344和DowCorning 345(购自Dow Corning Corp.)；GE 7207，GE7158和硅油SF-1202和SF-1173(购自General Electric Co.)；SWS-03314，SWS-03400；F-222，F-223，F-250，F-251(购自SWS Silicones Corp.)；挥发性硅酮7158，7207，7349(购自Union Carbide)；Masil SF-V(购自Mazer)及其混合物。
该无水液态载体除了或除去以上描述的优选改性硅酮载体外，还包括一种非挥发性硅酮载体。这些非挥发性硅酮载体优选直链硅酮，它包括但不限于符合如下通式之一的那些：
Figure A9718157600201
其中n大于或等于1。这些直链硅酮材料具有粘度至多约100,000厘泊，优选低于约500厘泊，更优选约1厘泊至约200厘泊，进一步更优选约1至约50厘泊，在环境条件下测定。适用于防汗剂组合物的非挥发性线性硅酮包括但不限于购自Rhone-Poulec的Dow Corning 200，六甲基二硅氧烷，购自Mazer的Masil SF油，Dow Corning 225、Dow Corning 1732、Dow Corning 5732、Dow Corning 5750(购自Dow Corning Corp.)；SF-96、SF-1066和SF 18(350)硅酮油(购自G.E.Slicones)；Velvasil和Viscasil(购自General Electric Co.)；及硅酮L-45、硅酮L530、硅酮L-5319(购自UnionCarbide)，和硅氧烷F-221和硅酮油SWS-101(购自SWS Silicone)。
无水液态载体还可包括氟化学品如氟表面活性剂、fluorotelemers和全氟聚醚，其某些例子描述于Cosmetics & Toiletries，Using FluorinatedComponds in Topical Preparations，Vol.111，p 47-62(Oct.1996)中，这里作为参考引入。这些液态载体更具体的例子包括但不限于全氟聚甲基异丙基醚、全氟聚丙基醚、丙烯酰胺氟化条聚物、氟化酰胺表面活性剂、全氟硫醇表面活性剂。其它更具体的例子包括但不限于以商标名FluortressPFPE油购自Dupont Performance Chemicals的聚全氟异丙基醚，和以商品名ZonyFluorosurfactants购自Dupont Performance Chemicals的系列氟表面活性剂。
合适的有机液态载体包括在环境条件下为液态的极性或非极性的饱和或不饱和支化或直链或环状有机化合物。这些载体包括在环境条件下为液态的烃油、醇、有机酯和醚。优选的有机载体包括矿物油和其它烃，其某些例子描述于1991年5月28日授予Tanner等人的US 5,019,375中，这里作为参考引入。其它合适的有机液态载体包括Permethy 99A、Permethyl101 A(Permethyl，购自Persperse Corp.)，Isopar系列物质(购自Exxon)，异十六烷、己二酸二异丙基酯、硬脂酸丁酯、异十二烷、轻矿物油、凡士林和其它类似材料。
无水液态载体优选基本上无与水混溶的极性有机溶剂。这里，“基本上无”是指凝胶固体组合物优选含低于7％，更优选低于约3％，进一步更优选0wt％的无水有机极性溶剂。这些溶剂在环境条件下为液体并包括单和多元醇、脂肪酸、单和二元羧酸与单和多元醇的酯、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、醇的聚烷氧基化醚和其混合物。某些无水液态极性有机溶剂描述于Cosmetics，Science and Technology，Vol.1，27-104，Balsam和Sagarin编著(1972)；1980年5月13日授予Shelton的US 4,202,879；和1989年3月28日授予Luebbe的US 4,816,261中，这里作为参考引入。
如上所述，本发明的组合物可配制成凝胶或凝胶棒。这些凝胶或凝胶棒呈面部或体凝胶、软质凝胶、膏、乳液、滚沫(滚涂液组合物、条皂、唇膏、面部润湿剂、防晒霜、防粉刺制剂、局部止痛药、防汗剂和除臭剂。难以定量区分药物“凝胶”与药物“胶棒”。例如，参见Schmolka在论文“Gel Pharmaceuticals”，Pharmaceuticals & Toiletries，Vol.99(1984年11月)，pp.69-76中讨论的。通常，凝胶比液体，或不能保持其形状的糊料更粘稠，它不如胶棒硬。通常，已注意到，凝胶为柔软的可变形固体，而胶棒为可自由支撑的固体。
非必要的组分
本发明的药物组合物可非必要地进一步包括润湿剂和/或皮肤保护剂，合适的化妆品组合物包括凝胶、条皂、软质凝胶、膏、美容用品、乳液、滚涂液、面部润湿剂或凝胶棒等。可用的润湿剂和/或皮肤保护剂公开于Federal Register Vol.48，No.32中，它们包括芦荟、尿囊素、氢氧化铝凝胶、碱式硝酸铋、硼酸、炉甘石、可可膏、玉米淀粉、聚二甲基烷基硅氧烷、甘油、羊毛脂、高岭土、活性酵母菌衍生物、凡士林、鲨鱼甘油、碳酸氢钠、硫、单宁酸、白凡士林、乙酸锌、碳酸锌、氧化锌和其混合物。该皮肤保护剂和/或润湿剂优选包括组合物的约0.001至约2％，更优选约0.01至约1％。
还可包括加入药物凝胶和/或胶棒中其它常规组分。对于可加入的各种其它组分，可提及诸如硬化剂、增强剂、螯合剂、着色剂、香料、乳化剂和填料这类非必要组分。这些其它非必要组分进一步公开于Barton的US3,255,082、Elsnau的US 4,049,792、Rubino等人的US 4,137,306、Hooper等人的US 4,279,658、Beckmeyer等人的CA 1,164,347、欧洲专利申请117,070(1984年8月29日公开)；和Geria“Formulation of StickAntiperspirants and Deodorants”，Pharmaceutical and Toiletries，99：55-60(1984)中，所有这些文献这里作为参考引入。
乳化剂特别适用于本发明。这些乳化剂包括适用形成油包水乳液的非离子表面活性剂。用于本发明的乳化剂的量通常低于约10％，优选低于约5％。这些乳化剂的例子包括脂肪醇的聚环氧乙烷醚，和聚环氧乙烷-聚硅氧烷共聚物。这些乳化剂公开于Raleigh等人的EPO申请373,424和Cedeno的US流水号530,671(1991年7月2日申请)，其全部内容这里都作为参考引入。
当本发明组合物优选为固体乳液形式时，该组合物包括表面活性剂。这可确保不连续相在组合物冷却形成凝胶时保持分散。这里优选使用容易从皮肤上漂洗的表面活性剂。
本发明中还可使用增稠剂。选取的增稠剂和量在使用时应不明显影响凝胶组合物的美观性。增稠剂的用量通常低于约5％。所述增稠剂的例子公开于1991年1月15日授予Tanner等人的US 4,985,238中，其全部内容这里这里作为参考引入。这些增稠剂包括类似蜡的物质，如蜂蜡，角甙脂，氢化蓖麻油，合成蜡如Fisher Tropsch蜡，微晶蜡、聚乙烯蜡和其混合物。
除了上述烷基酰胺外，本发明的组合物还可包括其它胶凝剂。合适的另一些胶凝剂公开于1995年7月4日授予Hofrichter等人的US 5,429,816中，其全部内容这里作为参考引入。这里包括的胶凝剂包括具有如下通式的那些：
其中R1为OR2或NR2R3，其中R2和R3相互独立地或一起为氢、芳基、硅氧烷或饱和或不饱和的取代或未取代直链、支化或环链C1-C22烷基、C1-C22烷氧基、C1-C22烷基取代芳基，或C1-C22烷基取代芳基和其中R2为饱和或不饱和的取代或未取代直链支化C1-C36烷氧基。其中优选的胶凝剂包括12-羟基硬脂酸、12-羟基硬脂酸甲酯、12-羟基硬脂酸乙酯、12-羟基硬脂酸十八烷基酯、12-羟基硬脂酸苄基酯、12-羟基硬脂酰胺、12-羟基硬脂酸异丙基酰胺、12-羟基硬脂酸丁基酰胺、12-羟基硬脂酸苄基酰胺、12-羟基硬脂酸苯基酰胺、12-羟基硬脂酸叔丁基酰胺、12-羟基硬脂酸环己基酰胺、12-羟基硬脂酸1-金刚烷基酰胺、12-羟基硬脂酸2-金刚烷基酰胺、12-羟基硬脂酸二异丙基酰胺、12-羟基月桂酸、16-羟基十六羧酸、其衍生物和混合物。
此外，在US 5,429,816中，胶凝剂具有如下通式：
Figure A9718157600232
其中R1为支化、直链或环状的并具有约6至约22个碳原子的烷基、芳基、芳烷基；R2和R3为相同或不同的烷基、芳基、芳烷基酯或烷基、芳基、芳烷基酰胺基团，其中该部分为支化、直链或环状的并具有约2至约22个碳原子。其中优选的胶凝剂包括N-月桂酰-谷氨酸二乙基酰胺，N-月桂酰-谷氨酸二丁基酰胺、N-月桂酰-谷氨酸二己基酰胺、N-月桂酰-谷氨酸二辛基酰胺、N-月桂酰-谷氨酸二癸基酰胺、N-月桂酰-谷氨酸二(十二烷基)酰胺、N-月桂酰-谷氨酸二(十四烷基)酰胺、N-月桂酰-谷氨酸二(十六烷基)酰胺、N-月桂酰-谷氨酸二(十八烷基)酰胺、N-硬脂酰-谷氨酸二丁基酰胺、N-硬脂酰-谷氨酸二己基酰胺、N-硬脂酰-谷氨酸二庚基酰胺、N-硬脂酰-谷氨酸二辛基酰胺、N-硬脂酰-谷氨酸二癸基酰胺、N-硬脂酰-谷氨酸二(十二烷基)酰胺、N-硬脂酰-谷氨酸二(十四烷基)酰胺、N-硬脂酰-谷氨酸二(十六烷基)酰胺、N-硬脂酰-谷氨酸二(十八烷基)酰胺和其混合物。上述辅助胶凝剂的混合物也可包括于本发明中。
这些胶凝剂的混合物也可包括在本发明中。
颗粒和填料物质也可包括于本发明中。这些物质的用量通常为约0.5％至约5％，优选不超过约3％。这些物质公开于1991年5月28日授予Tanner等人的US 5,019,375中，其全部内容这里作为参考引入。合适的填料物质包括胶态二氧化硅(如Cab-O-Sil，由Cabot Corp.出售)、粘土(如蒙脱石)、疏水(季铵化的)粘土、二氧化硅/氧化铝增稠剂、硅酸盐粉末如滑石、硅酸铝和硅酸镁、改性淀粉、金属硬脂酸盐、和其混合物。这些填料在药物胶棒中作为稳定剂的用途公开于1987年11月21日授予Davy等人的US4,126,679中，其全部内容这里作为参考引入。其它颗粒填料的例子包括颗粒亲水聚合物，如纤维素醚聚合物、改性淀粉、聚酰胺和多钛。
清洗剂可用于改进洗出组分，特别是胶凝剂和非极性非挥发性油的容易性。清洗剂特别优选为非液态的。清洗剂在药物组合物中的用量为约0.1％至约10％。
典型的清洗剂为非液态物质，这些物质选自具有通式R1(OCH2CH2)nOH的聚环氧乙烷醚、具有通式R1CO(OCH2CH2)nOH的聚环氧乙烷酯、具有通式(R1COO)CH2CH(OH)CH2(OCH2CH2)nOH或具有通式HOCH2CH(OOCR1)CH2(OCH2CH2)nOH的聚环氧乙烷甘油酯；具有通式R1COOCH2CH(OOCR2)CH2(OCH2CH2)nOH的聚环氧乙烷甘油二酯，优选聚环氧乙烷醚，其中：R1和R2为相同或不同的烷基、链烯基、或可被取代或未取代的芳烃基，优选具有约4至约22个碳原子的烷基；和n为约2至约80。
这些清洗剂的优选例子包括十六烷基聚氧乙烯醚-2至十六烷基聚氧乙烯醚-30、十八烷基聚氧乙烯醚-2至十八烷基聚氧乙烯醚-30、十六/十八烷基聚氧乙烯醚-2至十六/十八烷基聚氧乙烯醚-30、PEG-2硬脂酸酯至PEG-30硬脂酸酯、PEG-12异硬脂酸酯、PEG-16氢化蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、和PEG-20硬脂酸甘油酯，更优选十六/十八烷基聚氧乙烯醚-20、十八烷基聚氧乙烯醚-21、PEG-20硬脂酸酯、和PEG-16氢化蓖麻油，最优选十六/十八烷基聚氧乙烯醚-20。
本发明可通过用本领域熟练技术人员已知的，并公开于Gels and SticksFormulary，99 Pharmaceyticals & Toiletries 77-84，1984(这里作为参考引入)中的任何方法制备。发现的特别适用的方法如下：
将胶凝剂和载体在装有热源的容器中混合。将该混合物加热至约80℃至约130℃，直至混合物形成均匀熔化的溶液。将该均匀熔化溶液冷却至混合温度；通常约65℃至约130℃。此外，可将该混合物简单加热至混合温度，直至该混合物形成均匀熔化的溶液。然而，该另一方法通常比简单的过度加热然后冷却需要更长的时间。将局部皮肤活性物质和其它组分如香料和着色剂在搅拌下加入上述容器中的均匀熔化的溶液中。将该混合物冷却直至变稠，然后将该混合物倒入容器中，使其冷却至室温。尽管不是优选的，还可将局部活性物质与胶凝剂和液态基料物质在第一步中一起加入。
使用方法
本发明提供一种防止分泌和与人分泌相关的不良气味的方法。这些方法包括将安全和有效量的本发明药物凝胶涂于人皮肤上。这里使用的术语“安全和有效量”是指对消除或基本上降低与人腋下分泌相关的不良气味有效，同时在合理的危险/有益比例下对人使用安全的量。通常，使用的安全和有效量为每单位皮肤表面积约0.1g至约1.0g。
                        实施例
下列实施例在本发明范围内进一步描述和说明实施方案。这些实施例仅用于说明本发明而不是对本发明进行限制，因为在不离开本发明精神或范围内可进行多种变化。实施例中各组分量按组合物的总重量计。
表1给出加入本发明的烷基酰胺胶凝剂的药物凝胶固体胶棒组合物。这些组合物通过用常规技术将各列的组分合并并混合形成。
表1
组分   实施例I   实施例II  实施例III   实施例IV  实施例V
cyclomethicone1    71.0     71.5      46.0     62.0   29.25
辛基十二烷醇2    18.0     18.0      14.0       --      --
几士林3      --       --        --       --    55.0
C12-C15烷基苯甲酸5      --       --        --     20.0      --
12-羟基硬脂酸4      --       --        --     13.0      --
1，2，3-丙烷三丁基酰胺    10.0      5.0        --       --    15.0
2-羟基-1，2，3-丙烷三丁基酰胺      --       --      25.0       --      --
1-丙烯-1，2，3-三辛基酰胺      --       --        --      3.0      --
2-十二烷基-N，N′-二己基丁二酰胺      --      5.0        --       --      --
水杨酸     1.0       --        --      2.0      --
乙醇酸      --      0.5        --       --      --
克霉唑      --       --       2.0       --      --
二氯苯氧氯酚      --       --        --       --    0.75
1-Dow Corning245油：General Electric SF-1202
2-Jarchem JarcolI-20
3-Witco White Perfecta
4-Acmc Hardesty
5-Finsolv TN；Finetex
表2包括加入本发明烷基酰胺胶凝剂的药物软化凝胶组合物的例子。这些组合物通过用常规技术将各列的组分合并并混合形成。
                                        表2
组分   实施例VI   实施例VII   实施例VIII   实施例IX   实施例X
cyclomethicone1     80.5      80.5       76.0     74.0      --
辛基十二烷醇2       --        --         --     20.0      --
凡士林3       --        --         --       --      --
C12-C15烷基苯甲酸5       --        --       20.0       --      --
12-羟基硬脂酸4       --        --         --      3.0      --
邻苯二甲酸二乙酯         --       --   98.25
1，2，3-丙烷三丁基酰胺      1.0       0.5         --       --     1.0
2-羟基-1，2，3-丙烷三丁基酰胺       --        2.0       --      --
1-丙烯-1，2，3-三辛基酰胺       --        --         --      1.0      --
2-十二烷基-N，N′-二己基丁二酰胺       --       0.5         --       --      --
水杨酸      1.0        --         --      2.0      --
乙醇酸       --       0.5         --       --      --
克霉唑       --        --        2.0       --      --
二氯苯氧氯酚       --        --         --       --      --
1-Dow Corning 245油：General Electric SF-1202
2-Jarchem Jarcol I-20
3-Witco White Perfecta
4-Acmc Hardesty
5-Finsolv TN；Finetex

Claims (10)

1.一种药物组合物，包括：
A)安全和有效量的至少一种药物活性物质，优选是一种选自除臭活性物质、止痛剂、脱表皮剂、防晒剂、维生素、去头屑剂、抗氧剂或游离基清除剂、激素和其混合物的药物活性物质，
B)如下通式的胶凝剂：
Figure A9718157600021
其中：
a)R1不存在或为羟基、氢、芳基、硅氧烷或饱和或不饱和的取代或未取代直链、支化或环链C1-C22烷基、C1-C22链烯基、C1-C22烷氧基、C1-C22烷基酯、C1-C22烷基醚或C1-C22烷基取代芳基；
b)R2、R4、R5和R6相互独立地或一起为氢、羟基、芳基、硅氧烷或饱和或不饱和的取代或未取代直链、支化或环链C1-C22烷基、C1-C22链烯基、C1-C22烷氧基、C1-C22烷基酯、C1-C22烷基醚或C1-C22烷基取代芳基；
c)R3不存在或为羟基、氢、饱和或不饱和的取代或未取代直链、支化或环链C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基酯或C1-C4烷基醚；
d)R7和R8相互独立地或一起不存在或为氢、羟基、芳基、硅氧烷或饱和或不饱和的取代或未取代直链、支化或环链C1-C22烷基、C1-C22链烯基、C1-C22烷氧基、C1-C22烷基酯、C1-C22烷基醚或C1-C22烷基取代芳基；
e)R9不存在或为氢；
f)R10和R11相互独立地或一起不存在或为氢、羟基、芳基、硅氧烷或饱和或不饱和的取代或未取代直链、支化或环链C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酯、C1-C6烷基醚或C1-C6烷基取代芳基；
g)X不存在或为氮、芳基或-(CH2)n-，其中n为1至6的整数；
h)Y不存在或为酰基或羰基；
i)Z不存在或为羟基、氢、芳基、硅氧烷、氮、或饱和或不饱和的取代或未取代直链、支化或环链C1-C22烷基、C1-C22链烯基、C1-C22烷氧基、C1-C22烷基酯、C1-C22烷基醚或C1-C22烷基取代芳基；和
j)“a”为双键或单键
条件是：
(i)当X不存在时，Y、Z、R3、R7和R8不存在，C′与C″直接键合且R1不为氢；
(ii)当X和Z不存在和Y不存在时，X与Z直接键合；
(iii)当Z不存在或为氢或羟基时，R7和R8不存在；和
(iv)当“a”为双键时，R3和R9不存在；
和
C)无水液态载体，优选具有溶解度参数3至20(cal/cm3)1/2的无水液态载体。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中药物组合物包括0.1％至25％胶凝剂，其中胶凝剂优选选自柠檬酸、丙三羧酸酸、乌头酸、次氮基三乙酸的烷基酰胺，烷基丁二酸的烷基酰胺，链烯基丁二酸和其酸酐的烷基酰胺。
3.根据前述权利要求任何一项的药物组合物，进一步包括1至15wt％的具有如下通式的次要胶凝剂：
Figure A9718157600031
其中R1为OR2或NR2R3，其中R2和R3相互独立地或一起为氢、芳基、硅氧烷或饱和或不饱和的取代或未取代直链、支化或环链C1-C22烷基、C1-C22烷氧基、C1-C22烷基取代芳基，或C1-C22烷基取代芳基和其中R2为饱和或不饱和的取代或未取代直链支化C1-C36烷氧基，其中优选的次要胶凝剂选自12-羟基硬脂酸、12-羟基硬脂酸甲酯、12-羟基硬脂酸乙酯、12-羟基硬脂酸十八烷基酯、12-羟基硬脂酸苄基酯、12-羟基硬脂酸酰胺、12-羟基硬脂酸异丙基酰胺、12-羟基硬脂酸丁基酰胺、12-羟基硬脂酸苄基酰胺、12-羟基硬脂酸苯基酰胺、12-羟基硬脂酸叔丁基酰胺、12-羟基硬脂酸环己基酰胺、12-羟基硬脂酸1-金刚烷基酰胺、12-羟基硬脂酸2-金刚烷基酰胺、12-羟基硬脂酸二异丙基酰胺、12-羟基月桂酸、16-羟基十六羧酸、其衍生物和混合物。
2.根据前述权利要求任何一项的药物组合物，进一步包括具有如下通式的另外胶凝剂：
Figure A9718157600041
其中R1为支化、直链或环状的并具有约6至约22个碳原子的烷基、芳基、芳烷基；R2和R3为相同或不同的烷基、芳基、芳烷基酯或烷基、芳基、芳烷基酰胺基团，其中该部分为支化、直链或环状的并具有约2至约20个碳原子，其中优选的另外胶凝剂包括N-月桂酰-谷氨酸二乙基酰胺，N-月桂酰-谷氨酸二丁基酰胺、N-月桂酰-谷氨酸二己基酰胺、N-月桂酰-谷氨酸二辛基酰胺、N-月桂酰-谷氨酸二癸基酰胺、N-月桂酰-谷氨酸二(十二烷基)酰胺、N-月桂酰-谷氨酸二(十四烷基)酰胺、N-月桂酰-谷氨酸二(十六烷基)酰胺、N-月桂酰-谷氨酸二(十八烷基)酰胺、N-硬脂酰-谷氨酸二丁基酰胺、N-硬脂酰-谷氨酸二己基酰胺、N-硬脂酰-谷氨酸二庚基酰胺、N-硬脂酰-谷氨酸二辛基酰胺、N-硬脂酰-谷氨酸二癸基酰胺、N-硬脂酰-谷氨酸二(十二烷基)酰胺、N-硬脂酰-谷氨酸二(十四烷基)酰胺、N-硬脂酰-谷氨酸二(十六烷基)酰胺、N-硬脂酰-谷氨酸二(十八烷基)酰胺和其混合物。
5.根据前述权利要求任何一项的药物组合物，其中无水载体选自非极性挥发性油，优选选自非挥发性聚硅氧烷、链烷烃油和其混合物的非极性挥发性油，相对极性的非挥发性油，非极性非挥发性油；及其混合物。
6.根据前述权利要求任何一项的药物组合物，其中非挥发性聚硅氧烷选自聚烷基硅氧烷、聚芳基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷、聚醚硅氧烷共聚物、聚氟硅氧烷、聚氨基硅氧烷和其混合物。
7.根据前述权利要求任何一项的药物组合物，其中链烷烃油选自矿物油、凡士林、异癸烷、permethyl、异十六烷、异十二烷、异链烷烃。
8.根据前述权利要求任何一项的药物组合物，其中载体选自唇膏、凝胶、条皂、软质凝胶、膏、乳液、滚涂液、面部润湿剂、凝胶棒、防晒制剂、防粉刺制剂、局部止痛药或除臭剂，优选凝胶棒。
9.根据前述权利要求任何一项的药物组合物，还包括润湿剂或保护剂，优选选自芦荟、尿囊素、氢氧化铝凝胶、碱式硝酸铋、硼酸、炉甘石、可可膏、玉米淀粉、聚二甲基烷基硅氧烷、甘油、羊毛脂、活性酵母菌衍生物、凡士林、鲨鱼甘油、碳酸氢钠、硫、单宁酸、白凡士林、乙酸锌、碳酸锌、氧化锌和其混合物的润湿剂和保护剂。
10.一种药物组合物，包括：
a)安全和有效量的至少一种药物活性物质；
b)非三甘油胶凝剂化合物，包括
i)C2-C12具有端氢键合官能团的线性骨架，各氢键合官能团在其上带有非聚合有机侧链；和
ii)另一通过酰基-酰氨基官能团与骨架连接的非聚合有机侧链，这样酰基-酰氨基的酰基部分与主链连接；
其中氢键合官能团的有机侧链处于主链的相同轴一侧，这样另一侧链处于与氢键合官能团的侧链相反的平面一侧上，其中氢键合官能团优选通过酰基-酰氨基官能团与骨架连接，这样酰基-酰氨基的酰基部分与氢键合官能团连接；和
c)一种无水液态载体。
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