CN1240448A - 从毒扁豆酚碱的醚制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的方法 - Google Patents

从毒扁豆酚碱的醚制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1240448A
CN1240448A CN 97180776 CN97180776A CN1240448A CN 1240448 A CN1240448 A CN 1240448A CN 97180776 CN97180776 CN 97180776 CN 97180776 A CN97180776 A CN 97180776A CN 1240448 A CN1240448 A CN 1240448A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogen
formula
compound
carbamate
indoles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN 97180776
Other languages
English (en)
Inventor
T·B·K·李
高中理
B·S·劳克曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Priority to CN 97180776 priority Critical patent/CN1240448A/zh
Publication of CN1240448A publication Critical patent/CN1240448A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Landscapes

  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的新制备方法及其可药用盐。本发明还涉及毒扁豆酚碱衍生物的新制备方法及其可药用盐。

Description

从毒扁豆酚碱的醚制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的方法
                      发明背景
本发明涉及毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的新制备方法及其可药用盐。本发明还涉及毒扁豆酚碱衍生物的新制备方法及其可药用盐。
美国专利4,791,107(1988年12月13日授权)、美国专利5,187,165(1993年2月19日授权)、美国专利5,541,216(1996年7月30日授权)和美国专利5,547,977(1996年8月20日授权)公开了下式(I)的化合物所包括的毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物可用作记忆力增强剂和镇痛剂。美国专利5,541,216(1996年7月30日授权)、加拿大专利1,137,489(1982年12月14日授权)公开了式(III)化合物所包括的毒扁豆酚碱衍生物可用作记忆力增强剂和镇痛剂并可用作制备其它记忆力增强剂和镇痛剂的中间体。
已知有多种制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的方法。参见，例如Hamer等，美国专利3,791,107；Brufani等，美国专利4,831,155；Wong等，美国专利5,302,721和Wong等，美国专利5,455,354。但是，仍需要收率更高、所用试剂在生态学上可被接受和/或成本更低的制备这些化合物的方法。
因此，本发明的目的是提供经济地制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物和毒扁豆酚碱衍生物的新方法，该方法无需使用对生态环境不利的卤代有机溶剂。
                     发明概述
本申请涉及制备式I化合物或其可药用盐的新方法，其中：
R    是低级烷基；
R1  是氢、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、低
     级二环烷基、芳基或芳基低级烷基；
R2  是低级烷基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、低级二
     环烷基、芳基或芳基低级烷基；或
R1和R2同它们连接的氮原子合在一起形成式(Ia)的基团
Figure A9718077600082
     其中Y是氢或低级烷基，Z是氢、低级烷基、卤素、低级
     烷氧基或羟基；
X    是低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基；而
m    是0、1或2；该方法包括：(a)    将式(II)化合物
Figure A9718077600083
其中R、X和m如上所定义，R3是低级烷基，与溴化氢水溶液和卤化锂接触生成式(III)化合物其中R、X和m如上所定义；
(b)将含有式(III)化合物的反应混合物
(1)与式R1NCO的异氰酸酯接触并分离出其中R2是氢的式(I)
   产物；或者
(2)与式(IV)的化合物接触
Figure A9718077600092
其中R4是氢或低级烷基，由此生成式(V)的化合物
Figure A9718077600093
其中R、R4、X和m如上所定义；
(c)将含有步骤(b)中制得的式(V)化合物的反应混合物与其中R1和R2如上所定义的式R1R2NH化合物在其中R5是低级烷基的式R5COOH的羧酸存在下接触，由此形成并分离出式(I)产物。
本申请还提供制备式(III)化合物或其可药用盐的新方法，
Figure A9718077600094
其中R是低级烷基；X是低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基；m是0、1或2；该方法包括，将式(II)化合物
Figure A9718077600101
其中R、X和m如上所定义，R3是低级烷基，与溴化氢水溶液和卤化锂接触生成式(III)化合物。
                    附图概述
图1说明在溴化氢(HBr)水溶液中，溴化锂(LiBr)对毒扁豆酚甲醚(eserethole)O-脱烷基化的影响。
图2说明酸的浓度对毒扁豆酚甲醚O-脱烷基化的影响。
图3说明水对毒扁豆酚甲醚O-脱烷基化的影响。
图4说明溴化锂/溴化氢的相对比例对毒扁豆酚甲醚O-脱烷基化的影响。
                      发明详述
若无另外说明，术语低级烷基指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丁基、戊基、己基等。
若无另外说明，术语低级环烷基指含有3-7个碳原子的饱和环。低级环烷基的例子包括环丙基、环己基、环庚基等。
若无另外说明，术语低级二环烷基指含7-11个碳的含有两个饱和环并且所述环是通过两个碳相互连接的基团。
若无另外说明，术语卤素指氟、氯、溴或碘。
若无另外说明，术语卤化物指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
若无另外说明，术语芳基指未取代的苯基或芳族杂环基团；或被1、2或3个取代基取代的苯基或芳族杂环基团，所述取代基彼此独立地是低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、苯氧基或苄氧基。
术语“可药用盐”指酸加成盐。术语“可药用酸加成盐”指式(I)化合物的任何无毒的有机或无机酸加成盐。可形成适宜盐的无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸式金属盐如磷酸一氢钠和硫酸氢钾。可形成适宜盐的有机酸的例子包括一元、二元和三元羧酸。所述酸的例子是，例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸如对甲苯磺酸、甲磺酸和2-羟基乙磺酸。所述盐可以以水合物或基本无水的形式存在。
制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的其它方法是已知的。参见，例如Hamer等，美国专利3,791,107；Brufani等，美国专利4,831,155；Wong等，美国专利5,302,721和Wong等，美国专利5,455,354。但是，仍需要收率更高、所用试剂在生态学上可被接受和/或成本更低的制备这些化合物的方法。
与目前已知的方法相比，本发明的方法具有如下主要优点：·使用氢溴酸水溶液和卤化锂作为脱烷基化试剂，氢溴酸水溶液同时还作为反应溶剂。该试剂比以前使用的脱烷基化试剂如三溴化硼或氯化铝便宜。·不使用卤代溶剂。卤代溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷对环境有害，在许多国家，政府规定不允许使用这些溶剂。·无需使用制备柱色谱进行纯化。制备柱色谱昂贵、耗时并且限制生产规模的扩大。·可以更有效地控制对环境的废物排放，因为卤化锂可以被回收。·稀的酸性溶媒和温和的反应条件可以降低腐蚀的危险性。
本发明的化合物通过以下描述的合成步骤进行制备。在整个合成步骤的描述中，若无另外说明，取代基“X”、“Hal”、“m”、“R”、“R1”、“R2”、“R3”、“R4”和“R5”分别具有以上所述的含义。在描述本发明化合物的结构式中，由1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚环系的3a-碳和8a-碳伸出的粗实线(
Figure A9718077600121
)表示两个取代基位于三环环系平均平面的上方，而虚线(
Figure A9718077600122
)表示两个取代基位于三环环系平均平面的下方，波浪线(
Figure A9718077600123
)表示两个取代基位于所述平面的上方或下方。由于构象的限制，3a-和8a-位的两个取代基必需同时位于所述平均平面的上方或下方。因此，在式(I)中，3a-和8a-位上的取代基是顺式的，因为它们位于三环环系的同一侧。当所述取代基均在三环环系平均平面的上方时，构型被指定为3aS-顺式，当两个取代基均在三环环系平均平面的下方时，构型被指定为3aR-顺式。这两种类型的构型如下所述。
所述的两种顺式异构体，即3aS-顺式异构体和3aR-顺式异构体均包括在各给定的化合物名称或含有上述波浪型线的结构式中。此外，还包括3aS-顺式和3aR-顺式异构体的各种混合物，包括外消旋混合物(3aS-顺式：3aR-顺式的比例为1∶1)。
             反应路线
Figure A9718077600131
                   反应路线(续)
Figure A9718077600141
在步骤a中，将式(II)化合物与溴化氢水溶液和卤化锂在室温下接触。然后将反应液加热至80-100℃，优选90-95℃ 1-5小时，优选3-4小时。然后将反应液冷却，用水稀释并用适宜的碱、例如10％氢氧化锂或20％氢氧化钾中和。然后将所需的式(III)化合物萃取到有机溶剂如乙酸丁酯或乙酸乙酯中并将得到的溶液用干燥剂如碳酸钾或分子筛干燥。
在本申请中，术语“溴化氢水溶液”指溴化氢的浓度约为约20％-约50％。优选溴化氢的浓度为48％溴化氢，该溶液可购买到。低浓度的溴化氢可以通过将48％的溴化氢用水稀释得到。在本申请中，术语“卤化锂”包括溴化锂、氯化锂和碘化锂，优选溴化锂。
在步骤b1中，将式(III)化合物与异氰酸烷基酯或取代的异氰酸烷基酯接触形成如上结构式(Ib)所示的其中R2是氢的式(I)化合物。在该情况下，反应温度通常在约0℃-约25℃之间，优选约5℃-约10℃。监测反应并通过加入碱如叔丁醇钾或酸如乙酸将pH保持在约9和10之间。
在步骤b2中，将式(III)化合物与式(IV)的羰基二咪唑化合物接触生成结构式(V)的咪唑氨基甲酸酯产物。在该情况下，加成反应在约0℃至约25℃、优选约20℃下进行。
在步骤c中，反应通常通过向以上得到的溶液中依次加入羧酸如乙酸和胺如四氢异喹啉来进行。在与适宜的胺接触之前，可选择性地将酸性溶液的pH用酸如乙酸酸化至pH约4.5-约6。胺的加入通常在约-15℃至约25℃、优选约-10℃至约20℃下进行。
可通过本发明方法制备的化合物的例子包括下列化合物及其3aR-顺式异构体和3aS-顺式与3aR-顺式异构体的混合物，包括外消旋混合物：(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1-丁基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(6-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(7-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(6-羟基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(7-羟基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，环己基氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，3-氯苯基氨基甲酸酯富马酸盐；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，3-氯苯基氨基甲酸酯；和(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，1-(苯基)乙基氨基甲酸酯。
以下实施例是用来说明本发明的，并不以任何方式限定本发明的范围。
                      实施例1毒扁豆酚碱水杨酸盐的制备
将LiBr(72g)溶于水(36mL)和48％溴化氢水溶液(40mL)中。将该透明溶液在冰浴中冷却。向冷却的溶液中加入毒扁豆酚甲醚(20g，81.22mmol)。使混合物升温并在油浴中加热至90-100℃ 3-5小时。将混合物冷却至室温，然后倒入冰水(600mL)中。将酸性溶液用氢氧化锂(10％)中和并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的萃取液用碳酸钾(40g)干燥并在氮气下过滤。含有毒扁豆酚碱(15.97g，90％，HPLC)的滤液可以直接用于(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯的制备。
将上述溶液(20mL)与水杨酸(0.55g，3.98mmol，1.1当量)在乙酸乙酯(5mL)中混合。浓缩该透明溶液得到灰色晶体，将其用乙酸乙酯重结晶得到纯净的毒扁豆酚碱水杨酸盐。C20H24O4N2的计算值：    67.40 C    6.79H    7.86N实测值：                     67.50 C    6.77H    7.86N
                          实施例2(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯的制备a)毒扁豆酚碱的制备
将LiBr(80g)加入48％溴化氢水溶液(40mL)和水(40mL)中得到透明溶液。室温及氮气下，向该溶液中搅拌下加入(-)毒扁豆酚甲醚(21.31g，86.63mmol)。将该棕色透明溶液用油浴加热(90-100℃)5.5小时。将深绿棕色的溶液冷却至室温并倒入冰水(240mL)中。向该溶液中加入20％氢氧化锂至pH 9-10。将混合物用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用碳酸钾干燥并过滤。浓缩滤液得到含有毒扁豆酚碱(17.76g，95％收率，纯度98.8％)的残余物。该溶液立即用于制备标题化合物。b)(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯的制备
向实施例2，步骤(a)中得到的溶液中加入1，1-羰基二咪唑(15.45g，95.29mmol)。将反应液室温搅拌15-30分钟。向反应混合物中加入乙酸(15.59g，259.89mmol，3当量)和1，2，3，4-四氢异喹啉(12.69g，95.29mmol，1.1当量)。将混合物在室温及氮气下搅拌过夜。将红色的反应混合物用水(40mL)洗涤。将该水溶液用乙酸乙酯(40mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用稀盐酸萃取。将合并的酸性萃取液用氢氧化钠中和至pH 7.0并用环己烷(2×120mL)萃取。用碳酸钾干燥后，将该溶液与氧化铝(25g)一起搅拌，过滤并浓缩得到残余物，将残余物用环己烷结晶得到标题产物(22.37g，68.42％)，为白色颗粒状结晶固体(纯度99.5％，HPLC)；m.p.＝77℃。C23H27O2N3的计算值：    73.18 C    7.21 H    11.13 N实测值：                     72.97 C    7.12 H    11.05 N
                          实施例3(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯的制备
按照实施例2的方法，向18mL水和20mL溴化氢水溶液(48％)的混合物中依次加入LiBr(36g)和(-)毒扁豆酚甲醚(10g，40.6mmol)。将该溶液加热至90-100℃并保持5.5小时。
                          实施例4用碘化锂制备(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯
向LiI(3.08g)、水(2.0mL)和2.0mL溴化氢水溶液(48％)的混合物中加入毒扁豆酚甲醚(0.5g)。将混合物加热至88-95℃7小时。将反应混合物倒入冰水(10mL)中并用50％碳酸钾碱化至pH 9-10。将混合物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的萃取液干燥并过滤。按照实施例2的方法，用含有毒扁豆酚碱(0.406g，纯度91.8％)的滤液制备标题化合物。
                          实施例5(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，环己基氨基甲酸酯的制备
向(-)-毒扁豆酚碱(2.2g，来自实施例2)的溶液中加入含有异氰酸环己酯(1.2g)的苯(50mL)并将该混合物于25℃下搅拌3小时。将乙酸丁酯溶液依次用水(200mL)、氢氧化钠溶液(100mL，0.5N)和水(100mL)萃取分离产物。将残余物用无水硫酸钠干燥并将乙酸丁酯溶液减压浓缩得到标题化合物。
                          实施例6(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，3-氯苯基氨基甲酸酯富马酸盐的制备
5℃下，向(-)-毒扁豆酚碱(2.2g，来自实施例2)的溶液中于1小时内加入异氰酸3-氯苯酯(1.5g)并将该混合物于25℃下搅拌3小时。在用水洗涤、减压浓缩、硅胶色谱纯化并将纯化的游离碱用富马酸(1当量)酸化后分离得到产物。
                          实施例7(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，3-氯苯基氨基甲酸酯的制备
-5℃下，向(-)-毒扁豆酚碱(2.2g，来自实施例2)的溶液中于5分钟内加入异氰酸3-氯苯酯(1.6g)。搅拌0.25小时后，基本按照实施例2中的描述分出离产物。
                          实施例8(3aS-顺)-1.2.3.3a.8.8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，1-(苯基)乙基氨基甲酸酯的制备
10℃下，向(-)-毒扁豆酚碱(2.2g，来自实施例2)的溶液中于1.5小时内加入异氰酸(S)-(-)-α-甲基苄酯(1.5g)。基本按照实施例2中的描述分离出产物。
在许多情况下，单独使用48％的溴化氢水溶液对毒扁豆酚碱的醚进行O-脱烷基化并不合适。例如，O-脱烷基化需要很长时间才能完成，从而导致产物的严重分解。表1说明了用48％溴化氢水溶液对毒扁豆酚甲醚和esermethole进行的O-脱烷基化作用。
                      表1单独用48％溴化氢水溶液对毒扁豆酚碱的醚的O-脱烷基作用
化合物   48％HBr(mL/g)   反应时间(小时)   剩余的原料*   总杂质(％)
esermethole   10   14.0    3.36    5.8
毒扁豆酚甲醚   10   14.0    9.40    35.96
毒扁豆酚甲醚   4   14.0    18.21    37.65
*HPLC中的相对面积
对改变毒扁豆酚甲醚O-脱烷基化的反应参数的影响进行了研究，进行研究的方式为，在一套实验中，仅改变一个参数而其它参数均保持不变。在所有这些实验中，将1.00g毒扁豆酚甲醚与变化量的LiBr、水和溴化氢水溶液在95-100℃下加热，同时保持反应液的总体积为4.0mL。通过HPLC监测反应，为了便于比较，用90％毒扁豆酚甲醚发生转化的时间来表示反应时间。结果发现，O-脱烷基化步骤的反应速率随着溴化锂量的增加而增加(图1)。表2列出了该O-脱烷基化反应中得到的数据。
                         表2
  项目   水(mL)     LiBr的量     时间(小时)
  1   4     0g     极长
  2   4     2.0g(23.0mmol，5.7当量)     11.0
  3   4     3.0g(34.5mmol，8.5当量)     9.0
  4   4     4.0g(46.0mmol，11当量)     2.3
  5   0     0     20
*用1.00g毒扁豆酚甲醚、4.0mL HBr(48％)于95-100℃下完成90％转化的时间(小时)。
同样，当酸的浓度增加时，反应速率也随之增加，直至质子的浓度达到约4.4M。此刻，反应速率不再增加(图2)。相反，用水稀释会降低反应速率(图3)。LiBr/HBr的相对比例对毒扁豆酚甲醚脱保护的影响如图4所示。
与其它卤化物相比，各种卤化锂的相对催化效果如下：LiBr＞＞NaBr＞KBr；LiI＞LiBr＞＞LiCl。此外，当其它反应条件保持不变时，NH4Br、Et3NHBr和LiCl对O-脱烷基化作用没有催化作用。

Claims (21)

1.制备式I化合物或其可药用盐的方法，其中：
R    是低级烷基；
R1  是氢、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、低
     级二环烷基、芳基或芳基低级烷基；
R2  是低级烷基、低级环基、低级环烷基低级烷基、低级二
     环烷基、芳基或芳基低级烷基；或
R1和R2同它们连接的氮原子合在一起形成式(Ia)的基团
Figure A9718077600022
     其中Y是氢或低级烷基，Z是氢、低级烷基、卤素、低级
     烷氧基或羟基；
X    是低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基；
m    是0、1或2；该方法包括：
(a)将式(II)化合物其中R、X和m如上所定义，R3是低级烷基，与溴化氢水溶液和卤化锂接触生成式(III)化合物其中R、X和m如上所定义；
(b)将含有式(III)化合物的反应混合物
   (1)与式R1NCO的异氰酸酯接触并分离出其中R2是氢的式(I)
      产物；或者
   (2)与式(IV)的化合物接触
Figure A9718077600032
其中R4是氢或低级烷基，由此生成式(V)的化合物其中R、R4、X和m如上所定义；
(c)将含有步骤(b)中制得的式(V)化合物的反应混合物与其中R1和R2如上所定义的式R1R2NH化合物在其中R5是低级烷基的式R5COOH的羧酸存在下接触，由此形成并分离出式(I)产物。
2.权利要求1的方法，其中，所述的卤化锂是溴化锂。
3.权利要求1的方法，其中，所述的卤化锂是碘化锂。
4.权利要求1的方法，其中，R和R3是低级烷基，X是氢。
5.权利要求4的方法，其中，R是甲基，R3是甲基。
6.权利要求5的方法，其中，式(II)的化合物是(-)-毒扁豆酚甲醚。
7.权利要求1的方法，其中，R是低级烷基，X是氢，R1和R2同它们连接的氮原子合在一起形成1，2，3，4-四氢异喹啉基团或1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉基团。
8.权利要求7的方法，其中R是甲基。
9.权利要求1的方法，其中，所述溴化氢水溶液中溴化氢的浓度为约20-约50％。
10.权利要求1的方法，其中，所述溴化氢水溶液中溴化氢的浓度为约25-约30％。
11.权利要求1的方法，其中，式(I)的化合物选自如下一组化合物：(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1-丁基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(6-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(7-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(6-羟基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯；和(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(7-羟基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯。
12.权利要求1的方法，其中所述式(I)化合物是(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基甲酸酯。
13.制备式(III)化合物或其可药用盐的方法，其中R是低级烷基；X是低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基；m是0、1或2；该方法包括，将式(II)化合物
Figure A9718077600052
其中R、X和m如上所定义，R3是低级烷基，与溴化氢水溶液和卤化锂接触生成式(III)化合物。
14.权利要求13的方法，其中，所述的卤化锂是溴化锂。
15.权利要求13的方法，其中，所述的卤化锂是碘化锂。
16.权利要求13的方法，其中，R和R3是低级烷基，X是氢。
17.权利要求16的方法，其中，R是甲基，R3是甲基。
18.权利要求17的方法，其中，式(II)的化合物是(-)-毒扁豆酚甲醚。
19.权利要求13的方法，其中，式(III)的化合物是(-)-毒扁豆酚碱。
20.权利要求13的方法，其中，所述溴化氢水溶液中溴化氢的浓度为约20-50％。
21.权利要求13的方法，其中，所述溴化氢水溶液中溴化氢的浓度为约48％。
CN 97180776 1996-12-19 1997-07-21 从毒扁豆酚碱的醚制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的方法 Pending CN1240448A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 97180776 CN1240448A (zh) 1996-12-19 1997-07-21 从毒扁豆酚碱的醚制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/769,409 1996-12-19
CN 97180776 CN1240448A (zh) 1996-12-19 1997-07-21 从毒扁豆酚碱的醚制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1240448A true CN1240448A (zh) 2000-01-05

Family

ID=5177864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 97180776 Pending CN1240448A (zh) 1996-12-19 1997-07-21 从毒扁豆酚碱的醚制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1240448A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103431775A (zh) * 2013-01-07 2013-12-11 万世凤 电饭锅锅盖

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103431775A (zh) * 2013-01-07 2013-12-11 万世凤 电饭锅锅盖

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2619951B2 (ja) ガバペンチン１水化物およびその製法
CN1302004C (zh) 一种阿糖胞苷的制备方法
CN107778223B (zh) 一种马来酸贝曲西班的制备方法
JP2000517288A (ja) Ｏ，ｏ’―ビスアロイル酒石酸類によるメチルフェニデートの光学分割
KR20100103427A (ko) 아연 분말을 이용한 메로페넴의 개선된 제조방법
RU2019130882A (ru) Способ получения хлорида или бромида 3,7-бис-(диметиламино)-фенотиазин-5-ия
CN101316820B (zh) 制备手性氨氯地平龙胆酸盐的方法
CN101462974A (zh) 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法
CN101076521A (zh) 毒蝇碱受体拮抗药的制备方法及其中间体
CN1083816A (zh) 制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的方法
CN1235607A (zh) 由毒扁豆醚制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的方法
CN1240448A (zh) 从毒扁豆酚碱的醚制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的方法
CN1204132C (zh) 制备l－抗坏血酸的方法
CN108947800B (zh) 一种(1s)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法
WO2013143266A1 (zh) 一种多尼培南中间体化合物、其制备方法和用途以及多尼培南的制备方法
CN1915974A (zh) 氨氯地平的拆分方法
KR20230123340A (ko) 아픽사반의 제조방법
US7476760B2 (en) Purification and production methods of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid
JP2001526291A (ja) アンピシリンプロドラッグエステルの溶液の精製方法
CN111039959B (zh) 一种头孢卡品酯前体酸bcn的纯化方法
CN115677579B (zh) 四氢罂粟碱及其中间体的制备方法
CN113402446B (zh) 一种3-氨基4-羟基咔唑类化合物、制备方法及应用
JPH0374384A (ja) ３ｒ‐（３‐カルボキシベンジル）‐６‐（５‐フルオロ‐２‐ベンゾチアゾリル）メトキシ‐４ｒ‐クロマノールの光学分割方法
JPH06104670B2 (ja) 化学化合物の新規製法
CN105017287A (zh) 一种头霉素中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication