CN1239437A - 线粒体膜稳定剂 - Google Patents

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Abstract

含有通过稳定线粒体膜电位对线粒体具有稳定作用的物质(例如用作线粒体苯二氮受体拮抗剂的2－氧代－1－吡咯烷基醋酸2，6－二甲基酰基苯胺等)作为有效成分，线粒体机能异常引起的或伴随线粒体机能异常产生的疾病(例如缺血性疾病、中毒以及变性疾病)的预防和/或治疗剂。

Description

线粒体膜稳定剂
技术领域
本发明涉及由于线粒体机能异常引起的或伴随线粒体机能异常而产生的疾病的预防和/或治疗剂。
背景技术
已知细胞内的钙离子(Ca2+)在生理条件下是作为重要的信息传递物质而发挥作用的，但如果达到某种浓度以上就会成为细胞障碍因子。特别是在局部缺血时的神经系统中，由于过剩的谷氨酸导致钙离子可以通过谷氨酸受体(NMDA型)流入细胞内，从而引发神经坏死(Choi，D，W，，Trends in Neurosciences，11，465-469，1988)。通常，某种浓度以上的钙离子流入细胞内后，多余的钙离子就会被内质网和线粒体吸收，从而维持细胞内正常的钙离子浓度。
但是，如果高浓度的钙离子长期蓄积在线粒体内，线粒体内的低氧状态慢性化，就会导致线粒体产生能量的机能(ATP合成能)下降，存在于细胞膜的各种离子泵停止工作(Nicotera et al.，Chem.Res.Toxico.，3，484-494，1990；Zaiden et al.，J.Neurochem.，63，1812-1819，1994)。另外；如果保持钙离子流入状态，就会导致细胞膜去极化，使处于抑制状态的NMDA型谷氨酸受体-离子通道复合体通过镁离子脱抑制，进一步促进钙离子流入的恶性循环。
如果即使在高浓度的钙离子流入或蓄积于线粒体内部的状态下也可以维持线粒体产生能量的机能(ATP合成)，由于使存在于细胞膜的钙离子泵保持了健全，就可以降低流入或蓄积在细胞内的钙离子浓度，结果具有恢复细胞生理状态的可能性。但是，由于下述理由钙离子流入时线粒体的活性化实质上是很困难的。
也就是说，在线粒体内通过需氧型糖分解过程(TCA循环)可以产生能量，但是在该过程(电子传递系统)中生成了氢离子(H+)，得到的能量用于将氢离子从线粒体内部输送到线粒体外部。
因此，在线粒体内膜和外部产生了非常高的电化学电位〔①-150mV的线粒体膜电位(Ψm)以及②由于介于细胞膜的氢离子(H+)浓度差产生的化学电位〕(Loew et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，91，12579-12583，1994)，通过氢离子(H+)主动运输基于高电位能量合成ATP(Kagawa，Y.，细胞工学，11，3-11，1992)。
另一方面，如果带正电荷的钙离子流入线粒体内部，在生理条件下，就会使用由线粒体内部ATPase产生的能量将流入的钙离子泵出，从而维持线粒体膜电位差，但是在ATP活性降低的病理条件下，ATPase活性降低，钙离子的泵出变得不充分，因此可以预想线粒体内部的电位向正方向移动，Ψm降低(电化学电位减少)。
在这样的病理状态(线粒体膜去极化状态)下，假定即使由于氢离子(H+)浓度差产生的化学电位仍存在，Ψm电化学电位的减少所导致的电化学电位降低也可以成为抑制ATP合成酶活性的原因，最终造成线粒体的ATP合成停止。
由于各种外因或内因引起线粒体膜的去极化，其去极化可能成为造成线粒体机能异常的一个原因。另外，多种疾病存在线粒体机能异常，其中一部分疾病的主要病因是线粒体机能异常。例如缺血性脑疾病和缺血性心疾病等缺血性疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和线粒体脑血管病等由于线粒体异常产生的变性疾病以及一氧化碳引起的各种中毒等，一般都认为是线粒体机能异常。如果可以提供一种能通过各种外因或内因的作用保护线粒体膜维持生理的膜电位使线粒体膜稳定的物质，对于治疗或预防这类疾病是非常有用的。
发明公开
本发明的目的是提供一种具有可以通过各种外因或内因的作用保护线粒体膜，抑制直至排除线粒体膜的去极化从而使线粒体膜稳定的作用的物质。本发明的另一目的是提供一种具有稳定线粒体膜、防止伴随线粒体膜去极化产生的线粒体机能异常的作用的物质。另外，本发明的再一个目的是提供一种含有作为具有上述作用的物质有效成分的由于线粒体机能异常或伴随线粒体机能异常所产生的疾病的预防和/或治疗剂。
本发明者为了解决上述课题进行了悉心的研究，结果首次确认存在具有通过抑制直至排除线粒体膜的去极化从而稳定线粒体膜的作用的物质。本发明者进行了进一步的研究，发现通过稳定线粒体膜可以保护线粒体膜使之避免由于外因或内因去极化和/或可以维持乃至恢复线粒体膜的极化状态、维持乃至恢复线粒体产生生理能量的作用。另外，发现具有这种作用的物质作为拮抗剂与线粒体膜上存在的苯二氮受体结合，从而可以抑制使线粒体膜不稳定的兴奋剂的作用。本发明是基于这些知识完成的。
也就是说，本发明提供一种含有对于线粒体膜具有稳定作用的物质作为有效成分的由于线粒体机能异常引起的或伴随线粒体机能异常产生的疾病的预防和/或治疗剂。按照上述发明的优选实施方案，可以提供对于线粒体膜的稳定化作用为抑制或排除线粒体膜的去极化作用的上述预防和/或治疗剂；线粒体膜的去极化是由细胞内钙离子浓度上升引起的上述预防和/或治疗剂；对于线粒体膜的稳定化作用是细胞内钙离子浓度上升时将线粒体产生ATP的能力维持乃至恢复生理状态的作用的上述预防和/或治疗剂；以及该疾病是选自缺血性疾病、中毒及变性疾病的上述预防和/或治疗剂。另外，还提供一种该物质是线粒体苯二氮受体拮抗剂的上述预防和/或治疗剂。
按照上述发明的优选实施方案，可以提供缺血性疾病为脑神经系统或脑血管系统的缺血性障碍、缺血性心脏病、肾衰竭或肝衰竭的上述预防和/或治疗剂；变性疾病为线粒体酶活性异常、线粒体基因变异症、帕金森病、阿尔茨海默氏病、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、线粒体脑血管病或尼曼-皮克二氏病的上述预防和/或治疗剂；以及中毒为气体中毒、醇中毒、药物中毒、农药中毒、重金属中毒或由天然动物或植物的毒素引起的中毒的上述预防和/或治疗剂。
从其它观点来看，按照本发明可以提供一种由于线粒体机能异常引起的或伴随线粒体机能异常产生的疾病的预防和/或治疗方法，包括将有效量的具有线粒体膜稳定作用的物质给予包括人在内的哺乳动物的步骤。
进一步从其它观点来看，按照本发明可以提供一种含有线粒体苯二氮受体拮抗剂作为有效成分的线粒体膜稳定剂；以及含有线粒体苯二氮受体拮抗剂作为有效成分的由于线粒体机能异常引起的或伴随线粒体机能异常产生的疾病的预防和/或治疗剂。
附图的简要说明
图1表示Ro5-4864对细胞内钙离子浓度的作用。
图2表示Ro5-4864对线粒体膜电位的作用。
图3表示在实施了缓激肽处理及咖啡因处理的NG108-15神经细胞中，Ro5-4864对细胞内钙离子浓度的作用。
图4表示在实施了缓激肽处理及咖啡因处理的NG108-15神经细胞中，Ro5-4864对线粒体膜电位的作用。
图5表示本发明的药物(ネフイラセタム)对由Ro5-4864引起的细胞内Ca2+浓度上升的抑制作用。
图6表示本发明的药物(ネフイラセタム)对于Ro5-4864对线粒体膜的去极化作用的抑制作用。
图7表示本发明的药物(PK11195)抑制Ro5-4864对线粒体膜的去极化作用，通过线粒体苯二氮受体(MBR)的活性化，线粒体膜去极化与细胞内Ca2+浓度的联锁结果。
图8表示本发明的药物(PK11195)抑制Ro5-4864对线粒体膜电位的作用，本发明的药物和Ro5-4864对于MBR的竞争结合作用的结果。
图9表示用本发明的药物(NCS-1044-90)处理后的细胞中Ro5-4864对细胞内Ca2+浓度的影响。
图10表示用NCS-1044-90处理的细胞中Ro5-4864对细胞内线粒体膜电位的影响。
实施本发明的最佳方案
本发明的药物对线粒体膜作用，具有膜(特别是内膜)稳定作用。其结果，本发明的药物可以保护线粒体膜免受各种外因(受中毒性物质的辐射等)或内因(基因异常等引起的细胞膜构成成分的异常)引起的去极化作用，同时具有维持乃至恢复线粒体膜的生理的极化状态以及维持乃至恢复线粒体产生生理能量的作用。在说明书中所谓“线粒体机能异常”的场合，包括上述能量产生能力降低(机能低下)，基本上包括线粒体机能方面的任何一种异常。另外，本说明书中所谓“生理的”是指与可以维持正常的生命活动的平均的细胞内环境实质上相同的状态。
虽然不拘泥于任何特定的理论，但如果由于外因或内因引起的细胞内钙离子浓度上升，线粒体内部的钙离子浓度也会增高，造成线粒体膜的去极化，降低产生ATP的能力。特别是在细胞内钙离子浓度上升时，本发明的药物具有使线粒体膜稳定的作用，可以基本上完全抑制膜的去极化，或者抑制其去极化同时将线粒体产生ATP的能力维持乃至恢复到生理状态。
另外，虽然不拘泥于任何特定的理论，但本发明的药物可以与线粒体苯二氮受体(MBR)结合，用作与该受体结合使膜电位不稳定的MBR激动剂〔例如7-氯-5-(4-氯苯基)-1，3-二氢-1-甲基-2H-1，4-苯二氮-2-酮：TIPS，December，pp.506-511，1986〕竞争结合的拮抗剂。本发明的药物通过对MBR的拮抗作用使膜稳定化，发挥上述生理作用。
因此，本发明的药物的特征有(a)由于使线粒体膜稳定的作用所付与的特征，基于其稳定化作用(b)保护线粒体膜免受外因或内因引起的去极化作用；和/或(c)具有维持乃至恢复线粒体膜生理的极化状态、维持乃至恢复线粒体产生生理能量的作用。因此，本发明的药物并不局限于特定化学结构的物质，可以理解为含有具备上述生理学特征的物质的药物都包括在本发明的范围内。另外，上述生理学特征的确认手段详细的记载在本说明书的实施例中。
另外，本发明的药物含有作为有效成分的线粒体苯二氮受体拮抗剂，通过稳定线粒体膜可以有效的预防和/或治疗由线粒体机能异常引起的或伴随线粒体机能异常产生的疾病。线粒体苯二氮受体拮抗剂作用的确认手段也在本说明书的实施例中具体说明。
由线粒体机能异常引起的或伴随线粒体机能异常产生的疾病，具有代表性的疾病例如肝脏、心脏、脑或肾脏等脏器或支配其的血管系统的缺血性疾病，更具体的说是伴有1种或2种以上感觉·运动障碍、语言障碍、记忆障碍、痴呆、痉挛、精神障碍等症状的血管性脑障碍等的脑神经系统缺血性障碍；心肌梗塞等缺血性心脏病；肾衰竭等缺血性肾障碍；肝衰竭等缺血性肝障碍。这些疾病中也包括血压降低、低氧症及药物中毒引起的疾病。其它疾病可以举出的例子有线粒体酶异常、线粒体基因变异等线粒体异常引起的变性疾病(Shigenaga etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，91，10771-10778，1994；Tanaka，M.，et al.，内科，77，881-887，1996)以及各种中毒。
证明或启示与线粒体机能异常有关的变性疾病可以举出的例子有帕金森病、阿尔茨海默氏病、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、线粒体脑血管病(Ohnishi，H.et al.，脑神经，44，259-264，1992)、尼-皮二氏病等。中毒的例子可以举出的有一氧化碳气体、二氧化碳气体、氰气等引起的中毒、醇中毒、药物中毒、ピ レスロイド类农药或有机磷类农药引起的农药中毒、重金属中毒或者河豚毒或真菌毒等天然植物或动物的毒素引起的中毒。
患缺血性疾病或各种中毒等时，已知钙离子流入细胞内。(Zaidan，E.et al.，J.Neurochem.，63，pp.1812-1819，1994)。另一方面，已知线粒体的ATP合成依赖于线粒体内外氢离子(H+)浓度的电化学电位的差(Michell，P.，Science，206，1148，1979；Michell，P.，FEBS Lett.，43，184，1974)。因此，可以预测钙离子这样流入线粒体内将会导致线粒体膜去极化，本发明者在完成本发明时通过试验证明了这个事实。
另外，基于这个事实可以预测由于在上述的病理条件下钙离子流入线粒体内引起了线粒体膜的去极化，降低了线粒体中能量的产生。因此，伴随高于生理浓度的细胞内钙离子浓度产生的疾病，特别是伴随细胞内钙离子浓度上升引起线粒体膜去极化产生的疾病都可以作为本发明的药物非常合适的对象。
作为本发明药物的有效成分合适的化合物组的第一个例子是下式：
表示的2-氧代-1-吡咯烷基烷基羧酸胺化合物。
式中R代表氢原子或羟基，R1代表氢原子或甲基，R2代表吡啶基或被1～3个相同或不同的取代基取代的苯基。苯基上的取代基可以选自卤素原子(本说明书中所谓“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子中任何一个)、三氟甲基、硝基、乙酰基、具有1～4个碳原子的直链或支链烷基、具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～7个碳原子的直链或支链烷基巯基、通式：-S-(CH2)n-CH(R3)(R4)〔式中n代表1或2，R3代表氢原子或甲基，R4代表羟基或通式：-N(R8)(R9)(式中R8代表氢原子或甲基，R9代表甲基、苄基或取代苄基，或R8及R9一起与式中的氮原子一同构成取代吡咯烷环)表示的氨基〕表示的取代烷基巯基、以下通式：-SO2R5(式中R5代表氨基或具有1～3个碳原子的烷基)表示的磺酰基、以及以下通式：-COOH(CH2)2-N(R6)(R7)(式中R6和R7分别独立的代表氢原子、甲基或乙基)表示的氨基乙氧基羰基。
作为苯基取代基的具体的例子有氯原子或氟原子等卤素原子；甲基、乙基、正丙基、仲丁基或正丁基等烷基；甲氧基或异丙氧基等烷氧基；甲基巯基、正丙基巯基、异丙基巯基、仲丁基巯基或正戊基巯基等烷基巯基；2-羟丙基巯基、2-(N，N-二甲氨基)-丙基巯基或2-(N-甲基-N-苄胺)-乙基巯基等取代烷基巯基；通式：-S-(CH2)n-CH(R3)-N(R8)(R9)中R9所表示的取代苄基为甲氧基取代苄基的N-甲基-N-苄基氨基烷基巯基，例如2-N-甲基-N-(3，4-二甲氧基苄基)-氨基)-乙基巯基等；通式：-S-(CH2)n-CH(R3)-N(R8)(R9)中R8和R9所表示的吡咯烷环被2-氧基取代的1-吡咯烷基烷基巯基，例如2-(2-氧代-1-吡咯烷基)-乙基巯基等；以及2-(N，N-二乙胺)-乙氧羰基等。R2合适的可以使用所表示的吡啶基未被取代的物质，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基的任何一个都可以使用。
作为本发明药物有效成分的合适的化合物组的第二个例子有：
(1)2-氧代-1-吡咯烷基醋酸2，6-二甲基酰基苯胺；
(2)4-羟基-2-氧代-1吡咯烷基醋酸2，6-二乙基酰基苯胺；
(3)4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基醋酸2，6-二甲基酰基苯胺；
(4)2-〔2-氧代-吡咯烷基〕丙酸N-3-吡咯烷基酰胺；
(5)2-氧代-1-吡咯烷基醋酸4-异丙基巯基酰基苯胺；
(6)2-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-1-丙酸4-(2-丁基巯基)酰基苯胺；
(7)2-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-丙酸-4-异丙基酰基苯胺；
(8)2-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-丙酸-2，4-二甲基酰基苯胺；
(9)2-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-丙酸-2，4，6-三甲基酰基苯胺；
(10)2-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-丙酸-2-甲氧基-5-甲基酰基苯胺；
(11)2-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-丙酸-2，6-二氯酰基苯胺；
(12)2-吡咯烷酮-乙酰胺；
(13)1-甲氧苯酰基-2-吡咯烷酮；以及
(14)4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
除上述化合物之外，特公平3-46466号公报第10～19页表3公开的化合物也是包含在第二化合物组中的代表性的化合物。
属于上述第二化合物组的化合物中特别合适的化合物为2-氧代-1-吡咯烷基醋酸2，6-二甲基酰基苯胺〔N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺，俗称：ネフイラセタム〕；2-吡咯烷酮-乙酰胺、1-甲氧苯酰基-2-吡咯烷酮以及4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
作为本发明药物有效成分可以举出的合适的化合物组的第三个例子是下式：
Figure A9718024000131
所表示的化合物组。
式中R11和R12分别独立的代表具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有3～7个碳原子的环烷基、烷基部分的碳原子数为1～3个的苯基烷基或环烷基取代烷基、或具有3～6个碳原子的烯基或炔基(但双键或三键不在与氮原子有关的1-2位)；A和B分别独立的代表N或CH；X1和X2分别独立的代表卤素原子、具有1～3个碳原子的直链或支链烷基、具有1～3个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基或三氟甲基；Ar代表苯基、吡啶基、噻吩基或取代苯基(苯基上的取代基为选自卤素原子、具有1～4个碳原子的直链或支链烷基、具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～4个碳原子的直链或支链烷基硫基、三氟甲基和硝基的1个或2个取代基)。
在该化合物组所包含的化合物中，优选X1和X2为氢原子、Ar为取代苯基、B为CH、A为N、R11和R12为分别独立的具有1～6个碳原子的直链或支链烷基的化合物。更优选的化合物是X1和X2为氢原子、Ar为氯苯基、B为CH、A为N、R11为甲基、R12为具有1～6个碳原子的直链或支链烷基的化合物。特别优选的化合物是N-甲基-N-(1-甲基丙基)-(2-氯苯基)异喹啉-3-羧酰胺及其光学活性体N-甲基-N-(1-(S)-甲基丙基)-(2-氯苯基)异喹啉-3-羧酰胺及N-甲基-N-(1-(R)-甲基丙基)-(2-氯苯基)异喹啉-3-羧酰胺。这些化合物记载于特开昭58-201756号公报的实施例44和45中。
作为本发明药物有效成分，可以举出的合适的化合物组的第四个例子为下式：所表示的化合物组。
式中R21代表未取代的苯基、取代苯基(苯基上的取代基为选自卤素原子、具有1～6个碳原子的直链或支链烷基以及具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基的1个或2个取代基)、或噻吩基；R22代表氢原子或卤素原子、可以带取代基的具有1～6个碳原子的直链或支链烷基(取代基选自氨基、烷胺基及二烷基胺基)；R23为(R24)(R25)N-CO-Q-所表示的基团(式中Q为具有1～6个碳原子的直链或支链亚烷基，R24和R25为分别独立的具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、未取代的苯基或取代苯基(苯基上的取代基为选自卤素原子、具有1～6个碳原子的直链或支链烷基以及具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基的1个或2个取代基))；X3代表氢原子或卤素原子；Y代表氧原子或硫原子。
该化合物组所包含的化合物中，优选R21为取代苯基(苯基上的取代基为选自卤素原子、具有1～6个碳原子的直链或支链烷基以及具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基的1个或2个取代基)；R22为卤素原子；R23为(R24)(R25)N-CO-Q-所表示的基团(式中Q为具有1～6个碳原子的直链或支链亚烷基，R24为具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，R25为未取代的苯基或取代苯基(苯基上的取代基为选自卤素原子、具有1～6个碳原子的直链或支链烷基以及具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基的1个或2个取代基))；X3为氢原子；Y为氧原子的化合物。另外，更优选R21为氯苯基；R22为溴原子；R23为(R24)(R25)N-CO-Q-所表示的基团(式中Q为具有1～6个碳原子的直链或支链亚烷基，R24为具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，R25为未取代的苯基)；X3为氢原子；Y为氧原子的化合物。
特别优选的化合物是2-(3-氯苯基)-3-溴-6-(N-甲基-N-苯乙酰胺)-5-氧代-5，6-二氢咪唑并〔1，2-c〕喹唑啉。该化合物记载在特开平4-217682号公报的实施例中，即42号化合物。
上述示例的化合物组所包含的化合物均可以按照特开昭56-2960号公报、特开昭61-280470号公报、特开平4-160496号公报、特开昭58-201756号公报、特开平4-217682号公报等记载的方法很容易的制造出来。另外，已知特公平3-46466号公报公开的上述吡咯烷基乙酰胺衍生物具有改善脑机能的作用(特开昭62-5404号公报)、改善阿尔茨海默氏型痴呆的作用(特开平5-163144号公报)、改善脑血管性痴呆的作用(特开平5-163145号公报)、以及对E1小鼠的抗痉挛作用(中本等，第17回日本神经科学大会，1993年12月7日～9日，名古屋市，纲要抄录集第84页，演讲题目号P1A20)等生物学作用。另外，已知该化合物对于存在于线粒体膜的线粒体苯二氮受体(MBR)具有亲和性(Neurosci.Res.Suppl.17，S88，1992，2-17)，但一直不知道该化合物对于线粒体膜电位的作用。
作为本发明药物的有效成分可以使用游离形态的化合物或生理上可接受的盐形态的化合物中的任意一种。另外，也可以使用其任意的水合物或溶剂化物。生理上可接受的盐可以举出的例子有盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐，或醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、10-樟脑-磺酸盐等有机酸盐等酸加成盐。作为本发明药物的有效成分使用的化合物具有1个或2个以上的手性碳时，各个手性碳的立体构型没有特别的限定，可以使用任意的光学活性体、光学异构体的任意混合物或消旋体中任意一种。另外，也可以使用基于2个以上手性碳的非对映异构体的任意混合物。
本发明药物的给药形态没有特别的限定，可以是口服或非口服给药。作为本发明的药物，可以直接使用作为有效成分的化合物例如上式(I)的化合物，优选以含有作为有效成分的化合物以及药理学和制剂学可接受的制剂用添加剂的药物组合物形态给药。药理学和制剂学可接受的添加剂可以使用例如赋形剂、崩解剂以至崩解辅助剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、色素、稀释剂、基剂、溶解剂以至助溶剂、等渗剂、pH调节剂、稳定剂、抛射剂和粘着剂等。适于口服给药的制剂可以举出的例子有片剂、胶囊剂、散剂、细颗粒剂、颗粒剂、液体制剂或糖浆剂等。适于非口服给药的制剂可以举出的例子有注射剂、静注剂、栓剂、吸入剂或贴剂等。另外，本发明的药物中可以含有一种或两种以上的有效成分。
本发明药物的给药量没有特别的限定，可以相应于治疗或预防的目的、疾病的种类、患者的年龄或症状、给药途径等各种条件选择适当的给药量。一般的，口服给药时成人每日10mg~1000mg，优选约60mg~900mg。另外，已经证明本发明使用的特别合适的2-氧代-1-吡咯烷基醋酸2，6-二甲基酰基苯胺〔俗称：ネフィラセタム〕的急性毒性为2005mg/kg(雄性小鼠，p.o.)，安全性高(特开平5-163144号公报)。
实施例
以下结合实施例进一步具体的说明本发明，但本发明的范围并不仅限于这些实施例。实施例的试验方法在没有特别说明时，均按照Hare等(Hare，M.F.，et.al.，JPET，266，pp.1626-1635，1993)的方法进行。另外，在实施例中“ネフィラセタム”表示2-氧代-1-吡咯烷基醋酸2，6-二甲基酰基苯胺，“Ro5-4864”表示线粒体苯二氮受体拮抗剂〔7-氯-5-(4-氯苯基)-1，3-二氢-1-甲基-2H-1，4-苯二氮-2-酮：TIPS，December，pp.506-511，1986〕。实施例1：细胞内Ca2+浓度的测定
考察添加Ro5-4864对细胞内Ca2+浓度的影响。使用DMEM培养基对培养细胞(NG108-15细胞：神经细胞×神经胶质细胞混合物)进行培养，然后在装有玻璃罩的プレキシパ-ムディスク(HeraeusBiotechnology社制)中培养，用于以下的试验。在培养后的NG108-15细胞中添加Ro5-4864使之浓度达到50mM。将荧光试剂fura2-AM〔1-〔6-氨基-2(5-羧基-2-噁唑基)-5-苯并呋喃氧〕-2-(2-氨基-5-甲基苯氧基)-乙烷-N，N，N’，N’-四乙酸，戊乙酰氧基甲酯，同仁化学研究所制〕溶解于DMSO(二甲基亚砜，半井化学制)制成1mM的溶液，然后将该溶液用HBS(Herpes-saline液，组成：NaCl：130mM；KCl：5.4mM；CaCl2：1.8mM；MgSO4：0.8mM；D-glucose：20mM；Na+-HEPES：20mM，pH7.3)稀释到200倍，得到荧光试剂溶液(fura2-AM的最终浓度：5μm)。
细胞内Ca2+浓度的测定，将NG108-15细胞培养后的培养皿(Petridish)中的培养液除去，用HBS洗涤2次，将按照上述方法调制的5μm的fura2-AM溶液添加到培养细胞中，在二氧化碳气体恒温箱中放置30分钟，之后为了除去fura2-AM溶液用HBS洗涤5次。最后在プレキシパ-ム中添加HBS 1ml，使用ARGUS-50/CA(滨松ホトニクス公司生产)测定细胞内Ca2+的浓度。该测定方法是对加载了fura-2的培养细胞每隔一定时间用ペア测定在340nm激发波长下产生的Ca2+结合型fura-2的荧光以及在380nm激发波长下产生的Ca2+游离型fura-2的荧光，得到其相对比(荧光强度的比)，从而解析出细胞内Ca2+动态(浓度)。图像记录由于细胞内钙离子与fura2-AM结合引起的340nm激发荧光的增大以及380nm激发荧光的减小，求得荧光图像间荧光强度的比。图1表示Ro5-4864影响细胞内Ca2+浓度的效果。这个结果表明加入Ro5-4864导致细胞内Ca2+浓度急剧上升。实施例2：线粒体膜电位的测定
若丹明123(2-〔6-氨基-3-亚氨基-3H-呫吨-9-基〕-苯甲酸甲酯，Sigma公司生产)用HBS溶解及稀释，制得最终浓度为10μm的溶液。将培养皿中培养的NG108-15细胞的培养液除去，用HBS洗涤2次。再度搅拌若丹明123溶液后添加到培养细胞中，在二氧化碳气体恒温箱中将细胞静置10分钟。之后，为了除去添加的若丹明123溶液用HBS洗涤5分钟。然后在含有该细胞的プレキシパ-ムデイスク中加入HBS(1ml)，再于二氧化碳气体恒温箱中静置10分钟。最后用HBS洗涤细胞1次供试验使用。细胞内Ca2+浓度的测定使用ARGUS-50/CA(滨松ホトニクス公司生产)。线粒体膜电位的测定试验是在培养后的NG108-15神经细胞中加入Ro5-4864(50μM)，之后使用ARGUS-50/CA经时的测定电位变化。从图2所示的结果来看，可以判断出由于加入了Ro5-4864，线粒体的膜电位显著减小，产生了膜的去极化。图中，纵轴与图1相同表示荧光强度的比，在该试验中，从最初的图像开始记录荧光强度，以其为基准(比率＝1.0)此后观测的图像的荧光强度比表示为纵轴。
已知内质网是与细胞内的Ca2+调节有关的オルガネラ，由内质网释放出Ca2+的机理已知有肌醇三磷酸引起的Ca2+释放(激动药：缓激肽(BK))、Ca2+诱发性Ca2+释放(激动药：咖啡因(Caff))2种。为了考察由实施例1观测得到的加入Ro5-4864引起细胞内Ca2+浓度上升与由实施例2观测得到的线粒体膜电位减小之间的关联，进行与由缓激肽和咖啡因处理过的内质网引起的细胞内Ca2+枯竭同样的试验，考察实施例1观测的Ca2+是否是蓄积在线粒体内部的Ca2+。采用与实施例1相同的方法，测定细胞内的Ca2+浓度。实施例3：Ro5-4864对于缓激肽和咖啡因处理过的细胞的影响
图3表示对NG108-15神经细胞进行缓激肽处理或咖啡因处理后的细胞中，Ro5-4864影响细胞内Ca2+浓度的效果。首先观察到如果应用已知可以通过受体将Ca2+从内质网中游离出来进入细胞内的缓激肽(BK/1μM)，细胞内Ca2+浓度将会显著上升。然后应用咖啡因(Caff/10μM)，再第二次应用BK，但是确认两者都不能导致细胞内Ca2+浓度的上升。这是由于第一次的BK已使来自小囊泡中的细胞内Ca2+枯竭。在这种条件下使用Ro5-4864(50μM)后细胞内Ca2+浓度显著上升。缓激肽对于细胞内Ca2+的另一个储藏部位线粒体不起作用。由此可知Ro5-4864引起的细胞内Ca2+浓度上升是来自线粒体中的Ca2+。
采用与实施例2相同的方法测定线粒体膜电位。确认即使使用咖啡因(10μM)和缓激肽(1μM)也不能引起线粒体膜电位的变化，但如果使用Ro5-4864(50μM)后线粒体膜电位显著降低导致线粒体膜去极化(图4)。实施例4：ネフイラセタム处理后的细胞中Ro5-4864对细胞内Ca2+浓度的影响
确认使用Ro5-4864(25μM)引起细胞内Ca2+浓度上升(图5：最初的峰)。确认引起了上述反应后，将该细胞洗净，再使用本发明的药物ネフイラセタム(50μM)，发现细胞内Ca2+浓度没有变化，在ネフイラセタム存在条件下加入Ro5-4864(25μM)时细胞内Ca2+浓度几乎没有变化(图5)。其结果说明本发明的药物可以抑制Ro5-4864(25μM)引起的细胞内Ca2+浓度上升。实施例5：ネフイラセタム处理后的细胞中Ro5-4864(25μM)对线粒体膜电位的影响
采用与实施例2相同的方法考察本发明的药物对线粒体膜电位的作用。首先，确认使用ネフイラセタム(50μM)后线粒体的膜电位没有任何变化。然后，确认在ネフイラセタム存在条件下使用Ro5-4864(25μM)后线粒体膜电位几乎没有变化(图6)。其结果说明本发明的药物可以抑制Ro5-4864(25μM)对线粒体膜的去极化作用。如果在相同的试验中使用更高浓度的Ro5-4864(50μM)，确认虽然很弱但仍有线粒体膜去极化作用(图6)。实施例6：PK11195处理后的细胞中Ro5-4864对细胞内Ca2+浓度的影响
与特开昭58-201756号公报的实施例45中记载的方法相同，制造N-甲基-N-(1-甲基丙基)-(2-氯苯基)异喹啉-3-羧酰胺(PK11195，消旋体)。m.p.133-134℃(CHCl3-EtOH)，C21H21ClN2O2元素分析计算值C，71.48％；H，6.00％；N，7.94％；实测值C，71.19％；H，5.94％；N，8.06％
确认使用Ro5-4864(50μM)引起细胞内Ca2+浓度上升(图7：最初的峰)。之后，确认用PK11195(50μM)预先处理后可以抑制使用Ro5-4864时Ca2+浓度的上升作用。其结果说明由于PK11195引起MBR(线粒体苯二氮受体)的活性化从而使线粒体膜的去极化作用与细胞内Ca2+浓度连动。实施例7：PK11195处理后的细胞中Ro5-4864对线粒体膜电位的影响
采用与实施例2相同的方法考察本发明药物对线粒体膜电位的作用。首先确认使用PK11195(20μM)后线粒体膜电位没有任何变化。然后，确认在PK11195(20μM)存在条件下使用Ro5-4864(50μM)后对线粒体膜电位几乎没有影响。但是，之后如果重复给予Ro5-4864将会促进去极化使线粒体膜电位上升。其结果说明本发明的药物与Ro5-4864对于MBR可能是竞争结合的(图8)。
实施例8：NCS-1044-90处理后的细胞中Ro5-4864对细胞内Ca2+浓度的影响
与特开平4-217682号公报的实施例42中记载的方法相同，制造2-(3-氯苯基)-3-溴-6-(N-甲基-N-苯基乙酰胺)-5-氧代-5，6-二氢咪唑并〔1，2-c〕喹唑啉(NCS-1044-90)。m.p.225-227℃(Et2O)，C25H18BrClN4O2元素分析计算值C，57.55％；H，3.48％；N，10.74％实测值C，57.93％；H，3.53％；N，10.91％
在预先给予NCS-1044-90(10μM)的细胞中使用Ro5-4864(100μM)，考察细胞内Ca2+浓度的变化，确认添加Ro5-4864后细胞内Ca2+浓度的上升非常小(图9)。实施例9：NCS-1044-90处理后的细胞中Ro5-4864对线粒体膜电位的影响
确认NCS-1044-90的处理未引起线粒体膜电位的变化。将Ro5-4864(50μM)投给NCS-1044-90(10μM)处理后的细胞时，确认细胞内线粒体膜电位的上升非常小，如果进一步用Ro5-4864(100μM)处理，确认膜电位稳定上升若干(图10)。产业利用可能性
本发明的药物具有稳定线粒体膜防止线粒体膜去极化等线粒体膜不稳定所引起的线粒体机能异常的作用，作为线粒体机能异常引起的或伴随线粒体机能异常产生的缺血性疾病、中毒等疾病预防和/或治疗剂的有效成分是很有用的。

Claims (20)

1.线粒体机能异常引起的或伴随线粒体机能异常产生的疾病的预防和/或治疗剂，含有对线粒体膜具有稳定作用的物质。
2.权利要求1所述的预防和/或治疗剂，对线粒体膜的稳定作用是抑制或排除线粒体膜去极化的作用。
3.权利要求2所述的预防和/或治疗剂，线粒体膜的去极化是细胞内钙离子浓度上升引起的。
4.线粒体机能异常引起的或伴随线粒体机能异常产生的疾病的预防和/或治疗剂，含有对线粒体膜具有稳定作用的物质作为有效成分，该对线粒体膜具有的稳定作用是指细胞内钙离子浓度上升时将线粒体产生ATP的能力维持或恢复到生理状态。
5.线粒体机能异常引起的或伴随线粒体机能异常产生的疾病的预防和/或治疗剂，含有线粒体苯二氮受体拮抗剂作为有效成分。
6.权利要求1至5中任意一项所述的预防和/或治疗剂，其中疾病选自缺血性疾病、中毒以及变性疾病。
7.权利要求6所述的预防和/或治疗剂，其中缺血性疾病是指脑神经系统或脑血管系统的缺血性障碍、缺血性心脏病、肾衰竭或肝衰竭。
8.权利要求6所述的预防和/或治疗剂，其中变性疾病是指线粒体酶异常、线粒体基因变异、帕金森病、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、线粒体脑血管病或尼曼-皮克二氏病。
9.权利要求6所述的预防和/或治疗剂，中毒是指气体中毒、醇中毒、药物中毒、农药中毒、重金属中毒或者天然动物或植物毒素引起的中毒。
10.权利要求6至9中任意一项所述的预防和/或治疗剂，疾病为伴随细胞内钙离子浓度上升产生的疾病。
11.权利要求1至10中任意一项所述的预防和/或治疗剂，含有下式所示化合物作为有效成分：
Figure A9718024000031
式中R代表氢原子或羟基，R1代表氢原子或甲基，R2代表吡啶基或被1～3个相同或不同的取代基取代的苯基，苯基上的取代基可以选自卤素原子、三氟甲基、硝基、乙酰基、具有1～4个碳原子的直链或支链烷基、具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～7个碳原子的直链或支链烷基巯基、通式：-S-(CH2)n-CH(R3)(R4)〔式中n代表1或2，R3代表氢原子或甲基，R4代表羟基或通式：-N(R8)(R9)(式中R8代表氢原子或甲基，R9代表甲基、苄基或取代苄基，或R8及R9一起与式中的氮原子一同构成取代吡咯烷环)表示的氨基〕表示的取代烷基巯基、通式：-SO2R5(式中R5代表氨基或具有1～3个碳原子的烷基)表示的磺酰基、以及通式：-COO(CH2)2-N(R6)(R7)(式中R6和R7分别独立的代表氢原子、甲基或乙基)表示的氨基乙氧基羰基。
12.权利要求1至10中任意一项所述的预防和/或治疗剂，含有选自下述化合物的物质作为有效成分：
2-氧代-1-吡咯烷基醋酸2，6-二甲基酰基苯胺；
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基醋酸2，6-二乙基酰基苯胺；
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基醋酸2，6-二甲基酰基苯胺；
2-〔2-氧代-吡咯烷基〕丙酸N-3-吡咯烷基酰胺；
2-氧代-1吡咯烷基醋酸4-异丙基巯基酰基苯胺；
2-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-1-丙酸4-(2-丁基巯基)-酰基苯胺；
2-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-丙酸-4-异丙基酰基苯胺；
2-〔2-氧代-1吡咯烷基〕丙酸-2，4-二甲基酰基苯胺；
2-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-丙酸-2，4，6-三甲基酰基苯胺；
2-〔2-氧代-1吡咯烷基〕-丙酸-2-甲氧基-5-甲基酰基苯胺；
2-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-丙酸-2，6-二氯酰基苯胺；
2-吡咯烷酮-乙酰胺；
1-甲氧苯酰基-2-吡咯烷酮；以及
4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
13.权利要求1至10中任意一项所述的预防和/或治疗剂，含有选自2-氧代-1-吡咯烷基醋酸2，6-二甲基酰基苯胺；2-吡咯烷酮-乙酰胺，1-甲氧苯酰基-2-吡咯烷酮以及4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的化合物作为有效成分。
14.权利要求1至10中任意一项所述的预防和/或治疗剂，含有2-氧代-1-吡咯烷基醋酸2，6-二甲基酰基苯胺作为有效成分。
15.权利要求1至10中任意一项所述的预防和/或治疗剂，含有下式所示化合物作为有效成分：
Figure A9718024000041
式中R11和R12分别独立的代表具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、具有3～7个碳原子的环烷基、烷基部分的碳原子数为1～3个的苯基烷基或环烷基取代烷基、或具有3～6个碳原子的烯基或炔基(但双键或三键不在与氮原子有关的1-2位)；A和B分别独立的代表N或CH；X1和X2分别独立的代表卤素原子、具有1～3个碳原子的直链或支链烷基、具有1～3个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基或三氟甲基；Ar代表苯基、吡啶基、噻吩基或取代苯基(苯基上的取代基为选自卤素原子、具有1～4个碳原子的直链或支链烷基、具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～4个碳原子的直链或支链烷基硫基、三氟甲基和硝基的1个或2个取代基)。
16.权利要求15所述的预防和/或治疗剂，含有选自N-甲基-N-(1-甲基丙基)-(2-氯苯基)异喹啉-3-羧酰胺、N-甲基-N-(1-(S)-甲基丙基)-(2-氯苯基)异喹啉-3-羧酰胺及N-甲基-N-(1-(R)-甲基丙基)-(2-氯苯基)异喹啉-3-羧酰胺的化合物作为有效成分。
17.权利要求1至10中任意一项所述的预防和/或治疗剂，含有下式所示的化合物作为有效成分：式中R21代表未取代的苯基、取代苯基(苯基上的取代基为选自卤素原子、具有1～6个碳原子的直链或支链烷基以及具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基的1个或2个取代基)、或噻吩基；R22代表氢原子或卤素原子、可以带取代基的具有1～6个碳原子的直链或支链烷基(取代基选自氨基、烷基胺基及二烷基胺基)；R23为(R24)(R25)N-CO-Q-所表示的基团(式中Q为具有1～6个碳原子的直链或支链亚烷基，R24和R25分别独立的为具有1～6个碳原子的直链或支链烷基、未取代的苯基或取代苯基(苯基上的取代基为选自卤素原子、具有1～6个碳原子的直链或支链烷基以及具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基的1个或2个取代基))；X3代表氢原子或卤素原子；Y代表氧原子或硫原子。
18.如权利要求17所述的预防和/或治疗剂，含有2-(3-氯苯基)-3-溴-6-(N-甲基-N-苯乙酰胺)-5-氧代-5，6-二氢咪唑并〔1，2-c〕喹唑啉作为有效成分。
19.线粒体膜稳定剂，含有线粒体苯二氮受体拮抗剂作为有效成分。
20.线粒体膜电位稳定剂，含有线粒体苯二氮受体拮抗剂作为有效成分。
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