CN1238216A - 口服免疫增强剂 - Google Patents

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Abstract

含有作为活性成分的基本不含胞壁酰二肽、且分子量不大于10000的肽聚糖(PG)的口服免疫增强剂，它通过口服给予后有可能增强哺乳动物的免疫力。

Description

口服免疫增强剂
本发明涉及能增强哺乳动物(最好是不包括人类的哺乳动物)、鱼类和甲壳动物免疫力的口服免疫增强剂。
众所周知，从低级动物到高级动物的各种动物中，构成微生物细胞壁主要成分的肽聚糖具有免疫强化特性。在海产品的水培领域已有许多专利申请提交。例如，日本Patent Publication for OppositionPurpse(此后称为“J.P.KOKOKU”)Hei 6-25067号公开预防刚断乳小猪腹泻感染的方法，其特征在于对三周龄小猪重复给予肽聚糖(胞壁酰二肽聚合物)。
然而，应指出当实际口服给予鱼类等胞壁酰二肽聚合物时，其免疫活性的表现不明显。其中，N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺(胞壁酰二肽，MDP：分子量：492)属于胞壁酰二肽家族且已知具有免疫强化活性，但价格昂贵，其在饲养家畜业中的使用尚无法预测，尽管它在口服给予后具有激活巨噬细胞的令人乐观的效果。
本发明的目的是提供口服后能增强哺乳动物免疫力的免疫增强剂。
通过下列描述和实施例将使本发明的该目的和其它目的更为明显。
本发明的实现是建立在这样一种发现的基础上，即生物学活性根据构成肽聚糖(即胞壁酰二肽家族)的分子的分子量不同而变化，或者换言之，用酶如溶菌酶或蛋白酶处理微生物的细胞壁所获得的不大于10000的分子量的肽聚糖口服给予时表现出极佳的免疫增强作用。
即本发明提供含有基本不含胞壁酰二肽且分子量不大于10000的肽聚糖(PG)作为活性成分的口服免疫增强剂。
用于本发明中的基本不含胞壁酰二肽且分子量不大于10000的肽聚糖(PG)可以通过用酶如溶菌酶或蛋白酶处理芽孢杆菌属、短杆菌属、棒状杆菌属、埃希氏杆菌属、乳酸杆菌属、链球菌属、链霉菌属或双歧杆菌属微生物的细胞壁以除去分子量大于10000的部分而获得。
在本发明中，可以采用日本专利2526733号中第3栏34行至第四栏37行所述的微生物培养方法和细胞壁的分解方法，该公开结合在此作为参考。
在上述微生物中，优选使用芽孢杆菌属、短杆菌属和棒状杆菌属。
微生物细胞壁中含有的肽聚糖具有糖肽聚合物的一般结构，它是由两种糖即N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)和N-乙酰基胞壁酸(MurNAc)通过β-1,4-糖苷键接合的重复单位，及连接于重复单位上的含有四个氨基酸的肽链组成的。当使用(白蛋白)溶菌酶作为处理的酶时，它裂解MurNAc和GlcNAc的键，但不能断开MurNAc和GlcNAc之间的键，因此，通过这种处理获得的糖的最小单位为二糖。通常已知M-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺(胞壁酰二肽，MDP；分子量：492)是具有免疫强化活性的肽聚糖的最小有效结构，但它不会形成。因此，优选用溶菌酶进行酶处理。
用所述酶处理的微生物细胞壁中的分子量不大于10000的部分可以通过已知的蛋白分子量分离等方法纯化，或者可以使用经所述酶处理后而不用纯化的含有该部分的产品。
尽管本发明的口服免疫增强剂优选只含有分子量不大于10000的肽聚糖(PG)且基本上不含胞壁酰二肽，它可以含有分子量大于10000的肽聚糖。不过，当其中含有大量的分子量大于10000的肽聚糖时，即使增加其剂量也不能获得足够的免疫强化作用。因此，含有分子量不大于10000的肽聚糖的量优选至少为肽聚糖总量的10％(重量)(此后称为“％”)，更优选为至少40％。如以下给出的实施例所示，令人吃惊的是，即使仅给予小鼠1mg含有约15％分子量不大于10000的肽聚糖的肽聚糖也能获得极佳的免疫增强作用，而即使给予20mg含有约1％分子量不大于10000的肽聚糖的肽聚糖也不能获得免疫增强作用。
用于本发明的所述肽聚糖的分子量不大于10000，优选500-10000，更优选500-4000。分子量可以通过凝胶过滤方法、光散射方法等确定。
在本发明中，已知具有免疫增强作用的分子量不大于10000、且基本上不含MDP的肽聚糖口服剂量优选至少为0.5mg/kg体重，更优选至少为1mg/kg体重。给予肽聚糖的动物包括哺乳动物(优选不包括人类)、鱼类和甲壳动物。
本发明的免疫增强剂可以直接口服给予所述动物或加入到待给予动物的食物中。
给药的时间并不特意限定。当将免疫增强剂给予鱼和甲壳动物时，在鱼苗期即开始给药可以获得其预防效果。
当把本发明的免疫增强剂加到食物中时，可将其掺入通常用于家畜饲养业或鱼类水培业的食物原料中，其量适当地根据动物或鱼类决定。
根据本发明，提供了通过口服能增强哺乳动物免疫力的免疫增强剂，而不需昂贵的MDP。
以下实施例将进一步说明本发明。
实施例1
(1-1)培养微生物细胞的方法和获得该细胞的方法
将以下所示组成的液体培养基在高压釜中灭菌(121℃，15分钟)，然后接种乳发酵短杆菌ATCC 13896。于30℃振摇培养物24小时后，于7000rmp离心该培养液10分钟以除去培养基。将收集的微生物细胞悬浮于0.9％的氯化钠水溶液中，于7000rmp离心获得的悬浮液10分钟并洗涤以获得干净的细胞。
1.0g/cc葡萄糖
1.0g/cc酵母提取物
1.0g/cc蛋白胨
0.5g/cc硫酸胺
0.3g/cc磷酸氢钾
0.1g/cc磷酸二氢钾
0.05g/cc硫酸镁，及
平衡液：蒸馏水
pH:7(用氢氧化钾调节)。
(1-2)细胞壁成分的酶处理
将通过上述方法(1-1)获得的微生物细胞悬浮于蒸馏水中，用超声波(超声分解仪：UR-200P,TOMY SEIKO CO.LTD.的产品，频率：20kHz,200W,30分钟)处理获得的悬浮液。将3000g悬浮液离心30分钟以除去残留的未分解细胞。然后将上清液于18000rpm离心30分钟。将获得的况淀悬浮于4％SDS水溶液中，于100℃热处理所获得的悬浮液40分钟。冷却至室温后，于25℃以18000rpm再次离心30分钟。
再次离心，将获得的沉淀冷冻干燥并用0.01％白蛋白溶菌酶(Sigma Co的产品)和0.01％无色肽酶(achromopeptidase)(也为SigmaCo的产品)处理72小时。回收离心获得的上清液以得到主要含有肽聚糖的细胞壁的可溶部分。
(2-1)分离分子量不大于10000的部分：
使在(1-2)中获得的细胞壁可溶部分溶解于适宜量的蒸馏水中，使得到的溶液通过能使分子量不大于10000的物质通过的聚砜超滤膜以进行分离。
(2-2)通过口服给予小鼠以评价THF-α诱导的效果：
将分子量大于10000和在(1-2)中得到的分子量小于10000的细胞壁的可溶部分分别口服给予ICR小鼠(平均体重：20g)。3小时后，静脉注射市售的免疫增强剂(OK-432；Chugai Pharmaceutical Co.Ltd.的产品)，2小时后，测定血清中的THF-α活性。蒸馏水用作对照样品，而胞壁酰二肽(Sigma；MDP)用作测定免疫强化作用的标准品。
通过测定二氨基胡椒酸(为肽聚糖特有的氨基酸)使分子量大于10000和分子量小于10000部分的肽聚糖的量相等以作为指标，通过表1所示方法评价在每种情况下对血液中THF产生的作用。该结果如表2所示。
   表1(样品和剂量)
待评价样品                剂量
蒸馏水                   1.0mg/鼠
分子量大于10000的部分    1.0mg/鼠
分子量大于10000的部分    2.0mg/鼠
分子量小于10000的部分    0.5mg/鼠
分子量小于10000的部分    1.0mg/鼠
MDP                      0.1mg/鼠
       表2(结果)
                       对THF产生的作用
蒸馏水(1.0mg/鼠)                   -
分子量大于10000的部分(1.0mg/鼠)    -
分子量大于10000的部分(2.0mg/鼠)    -
分子量小于10000的部分(0.5mg/鼠)    +
分子量小于10000的部分(1.0mg/鼠)    ++
MDP(0.1mg/鼠)                      ++
通过相对评价测定对血液中TNF产生的作用，其中口服给予0.1mg/鼠的MDP所获得的效果表示为“++”。
从表2所给的结果明显看出，分子量小于10000的部分在TNF产生中具有与MPD相等的作用，即在口服后显示出极佳的免疫强化作用。然而，分子量大于10000的部分对TNF产生没有作用。
在这个实施例中，使用白蛋白溶菌酶进行酶的处理。由于所述溶菌酶裂解MurNAc和GlcNAc的键，但不能断开MurNAc和GlcNAc之间的键，通过这种处理获得的糖的最小单位是二糖，通常已知MDP是具有免疫强化作用的肽聚糖的最小有效结构，但它没有形成。因此，很明显，本试验获得的免疫增强作用并非由于MDP。
实施例2
对用酶处理的微生物细胞并含有具有免疫增强活性的低分子量的部分最佳剂量的研究：
按照实施例1方法(1-1)相同的方法制备枯草杆菌(ATCC 13952)和乳发酵短杆菌(ATCC 13869)的微生物细胞。
将如此获得的微生物细胞悬浮于蒸馏水中，用超声波(超声分解仪：UR-200P,TOMY SEIKO CO.,LTD.的产品，频率：20kHz,200W,30分钟)处理获得的悬浮液。回收离心悬浮液得到的沉淀并除去残留的未分解细胞。然后将该上清液于18000rpm离心30分钟。将获得的沉淀悬浮于4％SDS水溶液中，于100℃热处理所获得的悬浮液40分钟。冷却至室温后，于25℃以18000rpm再次离心30分钟。再次离心，将获得的沉淀冷冻干燥并用0.01％溶菌酶和0.01％无色肽酶处理。对于乳发酵短杆菌的反应期为8小时和72小时，而对于枯草杆菌为48小时。酶处理完毕后，回收离心获得的上清液以得到细胞壁的可溶部分。
为确定显示免疫活性的最适剂量，按每种样品0.5,1.5,10和20mg/鼠给予ICR小鼠(平均体重：20.0g)，将THF-α诱导的作用与实施例1方法(2-2)结果对应比较。
通过测定二氨基胡椒酸(diaminopimetic acid)(为肽聚糖特有的氨基酸)确定在各种条件下获得的细胞壁可溶部分含有的肽聚糖的量以作为指标。通过凝胶过滤进行分离和鉴定以发现肽聚糖中分子量不大于10000的部分的相对量。该结果如表3所示。
        表3(结果)样品      处理时间(Hr)PG量(％)    PG中分子量不大于10000的
                              部分的量短杆菌属        8      20.3               1.1％短杆菌属        72     20.5               15.1％芽孢杆菌属      48     25.5               40.7％
          表3(结果)(续)
          PO(priming)(在血中)
          剂量(mg/鼠)
            1        5        10     20
短杆菌属    -        -        -      -
          (0.002)  (0.01)   (0.02) (0.04)
短杆菌属    +        ++       ++     ++
          (0.03)   (0.15)   (0.31) (0.62)
芽孢杆菌属  +        ++       ++     ++
          (0.10)   (0.52)   (1.04) (2.08)
在表3中，括号内的数字表示分子量不大于10000部分的剂量/鼠。
用相对于口服0.1mg/鼠MDP所获得的效果(++)评价血液中THF产生的作用。
如表3所示，随着酶处理的时间由8小时变化为72小时，得自乳发酵短杆菌的样品中的分子量不大于10000且具有免疫强化特性部分的相对量也由1.1％增加到15.1％。当用所述酶处理枯草杆菌48小时时，所述肽聚糖中分子量不大于10000部分的相对量为40.7％。
实施例3
对口服给予虾(black tiger)酶处理的微生物细胞壁低分子量部分的免疫强化活性的研究：
按照实施例1方法(1-1)相同的方法培养乳发酵短杆菌(ATCC13869)。然后用所述酶处理该微生物细胞壁成分。按照实施例2中的同样方法用所述酶处理已用酶处理过的微生物细胞8小时或72小时以分别获得该细胞壁的可溶部分。
将经过8小时处理获得的并认为是富含分子量大于10000部分样品以及经过72小时处理获得的并认为是富含分子量不大于10000部分样品以0％、0.005％、0.01％和0.1％加入到具有下列组成的基本饲料中以获得试验饲料。
基本饲料：
材料                 相对量(％)
鱼粉(Fish grounds)      28
虾粉                    10
鱿鱼粉(Squid meal)      2
鱿鱼肝粉                3
小麦麸质                6
小麦粉                  20
豆饼                    10
米糠                    10.77
鱼油                    2
卵磷脂                  2
沸石                    1.5
胆固醇                  0.5
维生素                  0.88
矿物质                  4.02
纤维素                  0.02
在每个提供充气装置和回流装置的200L水池中饲养20只重0.70-0.75g的虾。在饲养过程中，将海水保持在6.0-7.0ppm DO,28-30ppt盐度和0.001ppm氨浓度。将示于上表中的混合饲料一天四次喂虾，持续8周。8周后，采血并测定血细胞部分(主要为巨噬细胞)的吞噬细胞，将各试验组的结果互相比较。
将这样获得的血用1ml塑料针筒取出，以使其与抗凝剂[0.45mg半胱氨酸/Lobster血淋巴培养基(LHM),Paterson和Stewart(1974)方法]以1∶1体积比混合。充分搅拌后，使该混合物于4℃以1000rpm离心10分钟。再加入LHM以获得血细胞部分，搅拌得到的混合物，然后于4℃以1000rpm离心10分钟。总共重复该过程3次。使在血液部分含有的细胞数控制在1×106细胞/ml浓度的LHM培养基与含有控制在1×106珠/ml乳珠的等量LHM培养基混合。将该混合物置于玻片上并于湿润箱中培养45小时。培养结束后，使玻片上的细胞用含有0.125％戊二醛的LHM溶液固定并进行吉姆萨染色。染色后立即用相差显微镜对细胞总数和已吞噬所述珠粒的细胞计数。吞噬能力根据已吞噬珠粒的细胞与细胞总数的比率互相比较。通过测定二氨基胡椒酸(为肽聚糖特有的氨基酸)确定在各种条件下获得的细胞壁可溶部分含有的肽聚糖的量以作为指标。通过凝胶过滤进行分离和鉴定以发现肽聚糖中具有分子量不大于10000的部分的相对量。
该结果如表4所示。
                表4(吞噬作用的比较)
                           加入率(％)
               0       0.005    0.01    0.1
处理8小时后    16.9    30.9     39.4    28.0
               (0)     (0.11)   (0.22)  (2.2)
处理72小时后   16.5    53.5     68.3    70.7
               (0)     (1.55)   (3.1)   (31.0)
括号中数字：每吨饲料PG中分子量不大于10000的部分的量(g)。
两种样品(处理8小时和处理72小时的样品)的肽聚糖含量彼此基本相等。酶处理的时间不同(8小时和72小时)，处理8小时后在所述肽聚糖中的具有分子量不大于10000部分的含量为1.1％，而处理72小时后的含量为15.1％(见表3)。
用上述样品获得的结果如下：如表4所示，在处理72小时的样品中，血细胞的吞噬作用随加入率增加而增加，对加入率相等的所述样品的比较明显看出其吞噬能力高于处理8小时的样品。另一方面，在处理8小时的样品中，当加入率不大于0.01％时，其吞噬能力取决于体积，此后加入率由0.01％增至0.1％时，所述吞噬能力不再增加。最高吞噬能力于加入率为0.01％时获得。
从上述口服给予所获得的吞噬能力的比较结果了解到处理72小时、且含有大量分子量不大于10000部分的样品活性高于处理8小时、且含有大量分子量大于10000部分的样品的活性。还表明处理72小时的样品的作用随剂量变化而变化，而处理8小时的样品的作用在剂量增至0.01％或以上时没有提高，甚至还有降低。

Claims (20)

1．口服免疫增强剂，它包含作为活性成分的基本不含胞壁酰二肽、且分子量不大于10000的肽聚糖(PG)。
2．权利要求1的免疫增强剂，它含有至少10％(重量)的所述肽聚糖。
3．权利要求1的免疫增强剂，它含有至少40％(重量)的所述肽聚糖。
4．权利要求1的免疫增强剂，它基本由所述肽聚糖组成。
5．权利要求1的免疫增强剂，其中分子量为500-10000。
6．权利要求1的免疫增强剂，其中分子量为500-4000。
7．权利要求1的免疫增强剂，其中所述肽聚糖为得自选自芽孢杆菌属、短杆菌属、棒状杆菌属的微生物获得的肽聚糖。
8．口服免疫增强剂，它包含作为活性成分的基本不含胞壁酰基二肽、且分子量为500-10000的至少40％(重量)的肽聚糖(PG)。
9．权利要求8的免疫增强剂，它基本由所述肽聚糖组成。
10．通过口服给予哺乳动物有效量的免疫增强剂以增强哺乳动物免疫力的方法，该免疫增强剂包含基本不含胞壁酰二肽、且分子量不大于10000的肽聚糖(PG)。
11．权利要求10的方法，其中所述免疫增强剂含有至少40％(重量)的所述肽聚糖。
12．权利要求10的方法，其中分子量为500-10000。
13．权利要求10的方法，其中分子量为500-4000。
14．权利要求10的方法，其中所述肽聚糖为得自选自芽孢杆菌属、短杆菌属、棒状杆菌属的微生物获得的肽聚糖。
15．权利要求10的方法，其中至少给予哺乳动物0.5mg/kg体重的所述肽聚糖。
16．基本不含胞壁酰二肽、且分子量不大于10000的肽聚糖(PG)在制备含有所述肽聚糖的免疫增强剂中的用途。
17．权利要求16的用途，其中所述免疫增强剂含有至少40％(重量)的所述肽聚糖。
18．权利要求16的用途，其中分子量为500-10000。
19．权利要求16的用途，其中分子量为500-4000。
20．权利要求16的用途，其中所述肽聚糖为得自选自芽孢杆菌属、短杆菌属、棒状杆菌属的微生物获得的肽聚糖。
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