CN1236359A - 通过杂亚乙炔基基团连接的双芳基化合物以及含有它们的药物和化妆品组合物 - Google Patents

通过杂亚乙炔基基团连接的双芳基化合物以及含有它们的药物和化妆品组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(Ⅰ)化合物:其中Ar表示选自下述式(a)－(c)的基团:Z表示氧、硫或N－R6,R1特别表示卤原子、－CH3或羧基,R2和R3特别表示H、烷基或环烷基,R2和R3一起形成5－或6－元环,R4和R5特别表示H或卤原子,R6特别表示H或烷基,X表示－Y－C三C－基团,Y表示O、S(O)n或Se(O)n’,n是0、1或2,以及式(Ⅰ)化合物的盐。特别是这些化合物可用于治疗与角质化疾病有关的皮肤病,并可用于抗皮肤老化。

Description

通过杂亚乙炔基基团连接的双芳基化合物以及 含有它们的药物和化妆品组合物
本发明涉及其芳环是通过杂亚乙炔基二价基团连接的双芳基化合物，它们是新的和有工业实用性的产品。本发明还涉及这些新化合物在人和兽用药的药物组合物，或在化妆品组合物中的应用。
本发明化合物在细胞分化和增殖方面有显著的活性，更具体地是发现它们可应用于下述疾病的局部和全身性的治疗：与角质化疾病有关的皮肤病、有感染和/或免疫变态反应因素的皮肤(或其它)疾病、不论是良性的还是恶性的皮肤或表皮增生。这些化合物可用于治疗结缔组织的退化性疾病，以以抗皮肤衰老，其中包括光照诱导或老年性的皮肤衰老，以及用于治疗瘢痕疾病。另外还发现它们可应用于眼科领域，特别是用于治疗角膜疾病。
本发明化合物还可以应用于身体和头发卫生保健的化妆品组合物。
EP-661,258已经公开了其芳环连接于二价丙炔亚基基团上的双芳基化合物，所述化合物是药物或化妆品组合物中的活性物质。
EP-661,258化合物具有下述通式：
Figure A9880117300111
其中
Ar是被R5选择取代的二价芳基基团，或是被R6选择取代的二价杂芳基基团，其中杂原子是氮，
R1表示H、-CH3、-CH2OR6、-OR6、-COR7、或-S(O)tR9,t是0、1或2，
R2和R3表示H、C1-C20烷基、-OR6或SR6，
或R2和R3一起形成选择地被甲基基团取代的和/或选择地被氧或硫原子断开的5-或6-元环，
R4和R5表示H、卤素、低级烷基或-OR6，
R6表示H、低级烷基或-COR9，
R7表示H、低级烷基、 或-OR8，
R8表示H、直链或支链的C1-C20烷基、链烯基、一或多羟基烷基、选择取代的芳基或芳烷基，或是糖、氨基酸或肽的残基，
R9表示低级烷基，
R和R’表示H、低级烷基、一或多羟基烷基、选择取代的芳基或是糖、氨基酸或肽的残基，或R和R’一起形成杂环基，和
X表示具有下述通式的二价基团，从右向左，或从左向右：
其中
R10表示H、低级烷基或-OR6，
R11表示-OR6，
或R10和R11一起形成氧基(=O)基团，
以及在R1表示羧酸官能团时上式化合物的盐，和上述化合物的旋光和几何异构体。
就EP-661,258的化合物而言，本发明化合物与它们的根本区别在于X或二价亚丙炔基被二价杂亚乙炔基所代替。
这是因为已经发现这种结构上的变化有可能大大提高其在药物和化妆品中的性能，同时还降低了某些副作用，这是无法预料的和意想不到的。
因此，本发明的目的是可用下述通式(Ⅰ)表示的新化合物：(Ⅰ)
其中
Ar表示选自下述式(a)-(c)的基团：(a)
Figure A9880117300132
(b)
Figure A9880117300133
(c)
Figure A9880117300134
Z表示氧、硫原子或N-R6，
R1表示卤原子、-CH3、-CH2-OR7、-OR7、-COR8或聚醚基团，
R2和R3可相同或不同，表示H、直链或支链的C1-C20烷基、C3-C12环烷基、-OR7或-SR7,R2和R3中至少有一个是直链或支链的C1-C20烷基或C3-C10环烷基，或
R2和R3一起形成至少被一个甲基选择取代的和/或选择地被选自氧或硫的杂原子断开的5-或6-元环，
R4和R5表示H、卤原子、直链或支链的C1-C20烷基、-OR7或聚醚基团，
R6表示H、直链或支链的C1-C10烷基或-OCOR9基团，
R7表示H、直链或支链的C1-C10烷基或-COR9基团，
R8表示H、直链或支链的C1-C10烷基、-OR10或
Figure A9880117300135
R9表示直链或支链的C1-C10烷基，
R10表示H、直链或支链的C1-C20烷基、一或多羟基烷基、烯丙基、选择取代的芳基或芳烷基，或是糖的残基，
r’和r”可相同或不同，表示H、C1-C10烷基、一或多羟基烷基、选择取代的芳基、氨基酸或肽的残基，或与氮原子一起形成杂环，
X表示具有下述通式的二价基团，从右向左，或从左向右：
Figure A9880117300141
其中：
Y表示O、S(O)n或Se(O)n’，
n和n’是0、1或2，
条件是当n=2和Ar是上述式(a)基团，R1=-CH3和R5=H时，R2或R3基团中至少有一个不是-CH3，
以及在R1表示羧酸官能团时式(Ⅰ)化合物的盐，以及上述式(Ⅰ)化合物的旋光异构体。
当本发明化合物是盐的形式时，优选为碱金属或碱土金属盐，或者是锌盐或有机胺盐。
按照本发明，术语“C1-C10烷基”优选的是甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、己基、2-乙基己基和辛基基团。
术语“直链或支链的C1-C20烷基”特别是指甲基、乙基、丙基、2-乙基己基、辛基、十二烷基、十六烷基和十八烷基基团。
术语“C3-C12环烷基基团”是指单或多环基团，特别是指环丙基、环戊基、环己基、1-甲基环己基和1-金刚烷基基团。
术语“聚醚基团”是指至少被二个氧原子断开的、具有2至5个碳原子的基团，例如甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基和甲氧基乙氧基甲氧基基团。
术语“一羟基烷基”优选是指具有2或3个碳原子的基团，特别是2-羟基乙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基基团。
术语“多羟基烷基”优选的是指具有3-6个碳原子和有2-5个羟基的基团，例如2,3-二羟基丙基、2,3,4-三羟基丁基和2,3,4,5-四羟基戊基基团或赤藓糖醇残基。
术语“芳基”优选是指至少被一个卤原子、羟基或硝基官能团选择取代的苯基基团。
术语“芳烷基”优选指被至少一个卤原子、羟基或硝基官能团选择取代的苄基或苯乙基基团。
术语“糖残基”特别是指由葡萄糖、半乳糖、甘露糖或葡糖醛酸衍生的残基。
术语“氨基酸残基”特别是指由赖氨酸、甘氨酸或天冬氨酸衍生的残基，和术语“肽残基”更优选的是指由氨基酸结合形成的二肽或三肽的残基。
术语“杂环基”优选的是指在4-位上被如上文定义的C1-C6低级烷基或一或多羟基烷基选择取代的哌啶子基、吗啉代基、吡咯烷子基(pyrrolidino)或哌嗪子基(piperazino)基团。
当R1、R4和/或R5表示卤原子时，优选氟、氯或溴原子。
按照本发明的第一优选实施方案，本发明化合物是符合下述通式
(Ⅱ)的化合物：(Ⅱ)
其中
Ar’表示下述式(a)或(b)的基团：(a)
Figure A9880117300161
或(b)
Figure A9880117300162
R1、R4、R5和X如上文式(Ⅰ)所定义，
R11、R12、R13和R14可相同或不同，表示H或甲基，以及
n是1或2。
按照本发明的第二优选实施方案，本发明化合物是符合下述通式(Ⅲ)的化合物：(Ⅲ)
其中
W表示O或S，
R4、R11、R12、Ar’和X如上文式(Ⅰ)和(Ⅱ)所定义。
按照本发明的第三优选实施方案，本发明化合物是符合下述通式(Ⅳ)的化合物：
Figure A9880117300164
(Ⅳ)
其中
R4、Ar’和X如上文式(Ⅰ)至(Ⅲ)所定义，和
R’2和/或R’3基团中至少有一个表示单或多环的C5-C10环烷基基团，另一个表示R2或R3的定义之一。
在本发明的式(Ⅰ)至(Ⅳ)化合物中，具体地制备出下述化合物：
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硫基(sulphanyl)乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硫基乙炔基)苯甲酸，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基磺酰基乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基氧基乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基氧基乙炔基)苯甲酸，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硫基乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硫基乙炔基)苯甲酸，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基磺酰基乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基磺酰基乙炔基)苯甲酸，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基亚磺酰基乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基亚磺酰基乙炔基)苯甲酸，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基(selanyl)乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸，
2-羟基-4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸，
6-(4-甲氧基甲氧基苯基乙炔基硒基)-1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘，
6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酸乙酯，
6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酸，
N-(4-羟基苯基)-4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酰胺，
5-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)-2-吡啶甲酸甲酯，
2-(4-氯苯基硒基乙炔基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘，
4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸，
2-羟基-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸，
6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酸乙酯，
6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酸，
N-(4-羟基苯基)-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酰胺，
N-丁基-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酰胺，
吗啉-4-基-[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)-3-吡啶基]甲酮，
5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)吡啶-2-羧酸甲酯，
5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)吡啶-2-羧酸，
[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯基]甲醇，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基乙炔硫基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基乙炔基磺酰基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基乙炔基亚磺酰基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基乙炔硫基)苯甲酸，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基乙炔基磺酰基)苯甲酸，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基乙炔基亚磺酰基)苯甲酸，
4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯酚，
4-(4-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸乙酯，
4-(4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸乙酯，
4-(4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸，
4-(4-戊氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸，
4-(3-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸乙酯，
4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸乙酯，
4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸，
4-(3-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸，
4-(3-戊氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸乙酯,
4-(3-戊氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸，
[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯基]甲醛，
4-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基硒基乙炔基)苯甲酸，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-8-萘基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-8-萘基硒基乙炔基)苯甲酸，
4-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基-1-基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基-1-基硒基乙炔基)苯甲酸，
4-[4-(1-金刚烷基)-3-甲氧基苯基-1-基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯，和
4-[4-(1-金刚烷基)-3-甲氧基苯基-1-基硒基乙炔基)苯甲酸。
本发明的主题还包括按照表A和B给出的反应流程图制备上述式(Ⅰ)化合物的方法。
如表A所述，根据Y=氧或Y≠氧，其中X表示下述二价基团
Figure A9880117300201
的式(Ⅰ)化合物，即式(Ⅰa)化合物可通过两种不同的合成路线制备。
当Y=氧时，起始原料是式(1)化合物，在碱，如氢化钾或氢化钠存在下使其与三氯乙烯偶合，得到式(2)的二氯乙烯产物，然后使其与锂化(lithiated)的碱如丁基锂在溶剂如THF中进行反应，得到式(3)的炔属化合物。在钯催化剂存在下，将上述的炔与芳基卤化物或杂芳基卤化物(优选碘衍生物)偶合，得到其中Y=氧的式(Ⅱa)化合物。
当Y≠氧时，在锂化衍生物如丁基锂存在下在溶剂如THF中，由芳族或杂芳族乙炔化合物(4)先制备乙炔化锂式(5)，使用无须分离的乙炔化锂(5)为原料，在溶剂如THF之中，使其与式(6)化合物偶合，得到Y≠氧的式(Ⅰa)化合物。
由Y=S或Se的式(Ⅰa)化合物开始，通过用氧化剂如间氯过苯甲酸(mCPBA)或高碘酸钠进行氧化可得到氧化衍生物。
如表B所述，根据Y=氧或Y≠氧，其中X表示下述二价基团
Figure A9880117300211
的式(Ⅰ)化合物，即式(Ⅰc)化合物可通过两种不同的合成路线制备。
当Y=氧时，原料是式(7)的芳族或杂芳族化合物，于溶剂如THF之中，在碱，如氢化钾或氢化钠存在下与三氯乙烯偶合，然后将得到式(8)的二氯乙烯产物与锂化的碱如丁基锂在THF中进行反应，得到式(9)的氧代的炔属化合物。在钯催化剂存在下，将上述的炔与芳基卤化物(10)(优选碘衍生物)偶合，得到其中Y=氧的式(Ⅰc)化合物。
当Y≠氧时，起始原料是芳族乙炔化物(11)，在丁基锂存在下，于溶剂如THF之中，先将其转化成锂化衍生物，所述的锂化炔属衍生物(12)可不经分离直接与式(13)的芳族或杂芳族化合物偶合，偶合反应在溶剂如THF中进行。通过此合成路线得到Y≠氧的式(Ⅰc)化合物。
由Y=S或Se的式(Ⅰa)化合物开始，通过用氧化剂如间氯过苯甲酸(mCPBA)或高碘酸钠进行氧化可得到氧化衍生物。
当本发明化合物的R1表示-COOH时，这些基团可通过由烷类保护基团保护的羧基官能团来制备。
在醇类溶剂或THF之中，在碱如氢氧化钠或氢氧化锂存在下使酯基官能团皂化可得到相应的游离酸。
当R1是-OH时，在氢化物如硼氢化物存在下还原相应的酸可得到所述化合物。
当R1是-CH=O时，用氧化镁或重铬酸吡啶鎓氧化相应的醇可得到所述化合物。
当R1是 时，通过用诸如亚硫酰氯使相应的酸转化成酸的酰氯，然后与氨水或适当的胺进行反应可得到所述化合物。
本发明的另一目的是上述式(Ⅰ)化合物可用作药物。
对小鼠胚胎的畸胎瘤细胞(F9)(Skin Pharmacol.,3,p.256-267,1990)在分化试验中的一种或多种生物标记的表达，和/或对人角质化细胞(Skin Pharmacol.,3,p.70-85,1990)在体外的分化试验中的一种或多种生物标记的表达方面本发明化合物的通式(Ⅰ)化合物具有兴奋剂或拮抗剂的活性。上述这些试验表明了化合物在分化和增殖方面的活性。这些活性也可按B.A.Bemard等人，Biochemical andBiophysical Research Communication,Vol.186,977-983,1992中所述的方法在细胞转活(transactivation)试验中用RAR重组受体测定。
本发明化合物特别适合于下述治疗领域：
1)用于治疗涉及细胞分化和增殖的角质化疾病有关的皮肤病，特别是治疗寻常痤疮、黑头粉刺或多形性痤疮，酒糟鼻，nodulocystic痤疮，聚会性痤疮，老年性痤疮和继发性痤疮如阳光性、药物或职业性痤疮，
2)用于治疗其它类型的角质化疾病，特别是鱼鳞癣，鱼鳞癣样症状，Dervier病，掌跖的皮肤角化症，粘膜白斑病和粘膜白斑病样症状，或皮肤或粘膜(口腔)苔藓，
3)用于治疗其它与感染和/或免疫变态反应因素引起的角质化疾病有关的皮肤病，特别是各种形式的牛皮癣，不管是皮肤的、粘膜的或是指甲的，甚至是牛皮癣风湿病，或是其它特异性皮肤病如湿疹，或呼吸道的特异性反应，或是其它龈肥大；本发明化合物也可以用于其它某些不显示为角质化疾病感染的症状，
4)用于治疗所有的，不论是良性的还是恶性的以及不论它们是不是由病毒引起的真皮或表皮增生，，如寻常疣，扁平疣和疣状表皮发育不良，鲜红的或口腔的乳头瘤病和可能由紫外线诱导的增生，特别是在基底细胞瘤和棘细胞瘤的情况下，
5)用于治疗其它皮肤病，如大疱皮肤病和胶原疾病，
6)用于治疗某些眼科疾病，特别是角膜疾病(corneopathies)，
7)用于修复和抗皮肤衰老，不管是光照诱导的，还是老年性的皮肤衰老，或用于缓解光化性皮肤角化症和色素沉着，或任何其它与年老或光化性老化有关的病症，
8)用于预防和治疗表皮的小斑和/或由局部或全身的皮质类固醇引起的皮肤萎缩，或任何其它形式的皮肤萎缩，
9)用于预防或治疗瘢痕疾病，或预防或修复牵张痕迹，
10)用于治疗皮脂功能疾病，如痤疮的皮脂溢和单纯性的皮脂溢，
11)用于治疗或预防癌症或癌前期症状，
12)用于治疗感染症状，如关节炎，
13)用于治疗由病毒引起的任何全身性疾病或皮肤病，
14)用于预防或治疗脱发，
15)用于治疗免疫因素引起的皮肤或全身症状，
16)用于治疗心血管系统的疾病，如动脉硬化。
在上述治疗领域内，本发明化合物可很好的与有视网膜类活性的其它化合物结合使用，与维生素D或其衍生物、皮质类固醇、抗自由基试剂、α-羟基或α-酮酸或其衍生物，或其它离子通道阻断剂结合使用。术语“维生素D或其衍生物”例如是指维生素D2或D3的衍生物，特别是1,25-二羟基维生素D3。术语“抗自由基试剂”例如是指α-生育酚、过氧化歧化酶或SOD、泛醇或某些金属螯合剂。术语“α-羟基或α-酮酸或其衍生物”例如是指乳酸、苹果酸、柠檬酸、乙醇酸、扁桃酸、酒石酸、甘油酸或抗坏血酸，或它们的盐、酰胺或酯。最后，术语“离子通道阻断剂”例如是指米诺地尔(2,4-二氨基-6-哌啶并嘧啶-3-氧化物)和其衍生物。
本发明的另一目的是药物组合物，该组合物含有至少一种上文定义的式(Ⅰ)化合物，一种旋光或几何异构体，或一种它们的盐。
本发明的药物组合物特别适用于治疗上述疾病，并且其特征在于含有药学上可接受的，适合于所选择的用药方法的载体，还含有至少一种上文定义的式(Ⅰ)化合物，一种旋光或几何异构体，或一种它们的盐。
本发明化合物可经小肠内、肠胃外、局部或眼部给药。
对于小肠内给药，组合物可以是下述形式：片剂、硬明胶胶囊、糖衣丸、糖浆、悬浮剂、溶液、粉剂、粒剂、乳剂，或可控制释放的微球或小球或聚合物或脂质的小囊。对肠胃外给药，组合物可以是可用于输注或注射的溶液或悬浮液的形式。
本发明化合物每天的给药剂量通常大约为0.01mg/kg-100mg/kg体重，可经1至3次施用。
对于局部给药，以本发明化合物为基础的药物组合物特别适合用于治疗皮肤和粘膜疾病，可以下述形式施用：膏剂、霜剂、乳剂、软膏、粉剂、浸渗塞(impregnated pads)、溶液、凝胶、喷雾剂、洗剂或悬浮液。它们也可以控制活性物释放的微球或小球或聚合物或脂质的小囊，或聚合物斑贴或水凝胶施用。根据医师的处方，局部给药的这些组合物还可以是非水和含水的形式。
对于眼部给药，主要是滴眼剂。
用于局部和眼科给药的这些组合物含有少一种上文定义的式(Ⅰ)化合物，或一种旋光或几何异构体，或一种它们的盐，相对于组合物的总重量，重量百分浓度优选为0.001％至5％。
还发现本发明的式(Ⅰ)化合物在化妆品领域的用途，特别是用于人体和头发的卫生保健，以及特别是用于治疗可能生长粉刺的皮肤，刺激头发再生，治疗脱发，皮肤或头发油脂过多，防止阳光的有害影响，或者治疗生理学皮肤干燥以及预防和/或治疗光诱发的或因年龄老化的皮肤病。
在化妆品领域，本发明的化合物能够很好地和具有视网膜类型活性的其它化合物结合使用，和维生素D及衍生物，和皮质甾类化合物，和抵抗自由基的药剂，和α-羟基或α-酮酸及其衍生物或者和离子通道阻断剂，及如上述定义所有在后的化合物结合使用。
因此本发明的另一方面还涉及化妆品组合物，其特征是它在化妆品可接受的载体中含有至少一种如上述定义的式(Ⅰ)化合物或其旋光或几何异构体或一种它们的盐，对于所提供的上述化妆品组合物，具体地说可能是油膏、乳剂、洗剂、凝胶、微球或小球或聚合物载体或脂质体的小囊、肥皂或香波。
相对于组合物的总重量，本发明化妆组合物中的式(Ⅰ)化合物的重量百分浓度为0.001％-3％是有利的。
本发明的药物组合物和化妆组合物还可以含有惰性的或者甚至是在药效学上或化妆学上为活性的添加剂或这些添加剂的混合物，具体的为：加湿剂；脱色素剂，例如氢醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；软化剂；水合剂，例如甘油、PEG-400、硫杂吗啉酮及其衍生物或脲；抗皮脂溢性皮炎剂或抗粉刺剂，例如S-羧甲基半胱氨酸、S-苄基半胱胺及其盐或衍生物或过氧化苯甲酰；抗生素，例如红霉素及其酯、新霉素、克临霉素及其酯或四环素；抗真菌剂，例如酮康唑或4,5-聚亚甲基-3-异噻唑烷酮；促头发再生剂，例如米诺地尔(2,4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物)及其衍生物；氯甲苯噻嗪(7-氯-3-甲基-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物)和苯妥英(5,4-二苯基咪唑烷-2,4-二酮)；非胆固醇类抗炎剂；类胡萝卜素，特别是β-胡萝卜素；抗牛皮癣剂，例如蒽啉及其衍生物；最后还有二十碳-5,8,11,14-四炔酸和二十碳-5,8,11-三炔酸及其酯和酰胺。
本发明的组合物也可以含有增味剂，防腐剂(例如对羟基苯甲酸的酯)，稳定剂，调湿剂，pH调节剂，渗透压调节剂，乳化剂，UV-A和UV-B屏蔽剂和抗氧化剂如α-生育酚、丁基化的羟基苯甲醚或丁基化的羟基甲苯。
下述制备本发明的式(Ⅰ)活性化合物的实施例及基于这些化合物的各种药物制剂和化妆品制剂实施例用于说明而不是限定本发明。
                          实施例
实施例1
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硫基乙炔基)苯甲酸甲酯
(a)4-三甲基甲硅烷基乙炔基苯甲酸甲酯
在三颈瓶中加入21.5g(0.1mol)的4-溴苯甲酸甲酯、300ml三乙胺和200mg乙酸钯和400mg三苯膦的混合物，然后向其中加入20g(0.204mol)的三甲基甲硅烷基乙炔，在用1小时的时间将该混合物逐渐加热至90℃后，在此温度下放置5小时。然后冷却反应介质，过滤出盐，蒸发滤液。将残余物溶解于200ml盐酸(5％)和400ml乙醚。分层后分离出乙醚相，用水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷洗脱。蒸去溶剂后，收集到23g(100％)目的产物，为无色油状物。
(b)4-乙炔基苯甲酸甲酯
把溶于300ml甲醇中的38.33g(226mmol)的上述产物加入三颈瓶中，然后加入125g碳酸钾，并于室温下搅拌介质48小时。蒸发溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷洗脱。蒸去溶剂后，将残余物溶于庚烷，过滤，收集到32g(100％)目的产物，为稻草黄色固体。
(c)4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硫基乙炔基)苯甲酸甲酯
于-78℃，将2.5M的丁基锂的己烷溶液(20mmol,8.1ml)加入4-乙炔基苯甲酸甲酯(3g,18.7mmol)的THF(300ml)溶液中，使此温度保持45分钟，然后升温至40℃。然后，在此温度下加入5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘的二硫化物(J.Med.Chem.,1995,38,3171)(16.5g,37.4 mmol)的THF(60ml)溶液。反应介质于0℃搅拌1小时，然后倾入乙醚和饱和氯化铵溶液的混合物中。有机相用水洗涤二次，无水硫酸镁干燥，于40℃在旋转蒸发器中真空浓缩，硅胶柱色谱纯化，以庚烷/二氯甲烷(60/40)混合物洗脱，蒸发，得到1.9g(27％)白色固体。
1H(CDCl3):1.28(6H,s),1.30(6H,s),1.69(4H,
s),3.92(3H,s),7.25至7.31(2H Ar,m),7.42
(1H Ar,d,J=2Hz),7.50(1H,Ar,d,J=7.5Hz),8.00
(1H,Ar,d,J=7.5Hz).
13c(CDCl3):32.25(CH3),34.60(C),35.02(C),
35.36(CH2),52.68(OCH3),81.26(C),96.96(C),
124.82(CH Ar),125.56(CH Ar),128.29(C Ar),
128.37(CH Ar),128.85(C Ar),129.88(C Ar),
130.04(2 CH Ar),131.29(2 CH Ar),144.66(C,
Ar),146.88(C Ar),166.95(COO).
实施例2
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硫基乙炔基)苯甲酸
将4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硫基乙炔基)苯甲酸甲酯(590mg,1.6mmol)和氢氧化锂(383mg,9.3mmol)的THF溶液回流24小时。把反应混合物倾入乙醚/水混合物，用浓盐酸溶液酸化至pH1，用乙醚萃取一次。相分离后，有机相用水洗涤二次，硫酸镁干燥，于40℃在旋转蒸发器中真空浓缩，得到的固体在庚烷中结晶，得到440mg(77％)白色固体，m.p.(熔点)=193.5℃。
NMRδppm:
1H(CDCl3):1.28(6H,s),1.30(6H,s),1.69(4H,
s),7.29至7.32(2H Ar,m),7.42(1H Ar,d,
J=2Hz),7.53(1H Ar,d,J=8,5Hz),8.08(1H Ar,d,
J=8.5Hz).
13c(CDCl3):31.44(CH3),33.80(C),34.22(C),
34.54(CH2),81.30(C),100.01(C),124.06(CH Ar),
124.81(CH Ar),127.59(CH Ar),127.94(C Ar),
128.46(C Ar),129.87(2 CH Ar),130.49(2 CH Ar),
143.93(C Ar),146.12(C Ar),171.06(COO).
实施例3
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基磺酰基乙炔基)苯甲酸甲酯
0℃下，将间过苯甲酸(700mg)的氯仿(12ml)溶液滴加到实施例1产物(500mg,1.3mmol)的氯仿(6ml)溶液中。搅拌1小时后，在旋转蒸发器中真空浓缩，硅胶柱色谱纯化，以庚烷/二氯甲烷(30/70)混合物洗脱后，得到280mg(52％)白色固体。
1H(CDCl3):1.32(6H,s),1.34(6H,s),1.73(4H,
s),3.93(3H,s),7.51(2H Ar,d,J=8.3Hz),7.60
(2H Ar,d,J=8.5Hz),7.78(1H Ar,dd,J1=8.5Hz,
J2=2Hz),7.98至8.05(3H Ar,m).
13c(CDCl3):31.63(CH3),31.73(CH3),34.58(CH2),
34.64(CH2),34.85(C),34.98(C),52.52(CH3),
87.77(C),90.99(C),122.61(C Ar),124.35(CH
Ar),125.99(CH Ar),128.04(CH Ar),129.68(CH
Ar),132.44(C Ar),132.69(CH Ar),138.37(C Ar),
152.50(C Ar),165.83(COO).
实施例4
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯
(a)5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘联硒化物
于-78℃,用10分钟时间将1.7M的叔丁基锂的庚烷溶液(37.4mmol,22ml)加入2-溴5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘(4.22g,15.8mmol)的THF(100ml)溶液中，混合物于0℃搅拌30分钟。将硒(1.33g,16.8mmol)分成二份加入其中。混合物于0℃搅拌15分钟，然后于室温搅拌30分钟。在反应混合物中加入1N HCl溶液(40ml)，再用乙醚处理。有机相用水洗涤二次，无水硫酸镁干燥，于40℃在旋转蒸发器中真空浓缩。在得到的油中加入10ml乙醇和50mg氢氧化钠，剧烈搅拌混合物几分钟，然后于40℃在旋转蒸发器中真空浓缩。通过硅胶过滤得到固体(以庚烷洗脱)，然后用乙醇/乙醚混合物结晶，过滤后得到2.9g(69％)橙色固体。
1H NMR(CDCl3):1.21(6H,s),1.25(6H,s),1.65
(4H,s),7.20(1H Ar,d,J=8.25Hz),7.38(1H Ar,
dd,J=1.9Hz,J=8.25Hz),7.51(1H Ar,d,
J=1.9Hz).
(b)4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯
把溴(0.15ml,2.9mmol)加入5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘联硒化物(1.5g,2.8mmol)的THF(3ml)溶液中，混合物于室温搅拌2小时，然后除去溶剂。向其中加入碘化铜(2.15g,11.3mmol)、实施例1(b)得到的4-乙炔基苯甲酸甲酯(810mg,5mmol)和DMF(15ml)，反应混合物于室温搅拌3小时，用乙醚和氨水溶液处理。有机相用水洗涤二次，无水硫酸镁干燥，于40℃在旋转蒸发器中真空浓缩。残余物用庚烷重结晶，过滤后得到1.8g(75％)白色粉末，m.p.=90-91℃。
1H NMR(CDCl3):1.28(6H,s),1.30(6H,s),1.69
(4H,s),3.92(3H,s),7.29(1H Ar,d,J=8.3Hz),
7.36(1H Ar,dd,J=1.9Hz,J=8.3Hz),7.48至7.53
(3H Ar,m),7.98(2H Ar,d,J=8.5Hz).
实施例5
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸
将氢氧化锂(440mg)加入实施例4得到的4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯(740mg,1.74mol)于15ml THF和2ml水/甲醇的混合物(1/1)中，回流反应介质8小时。将其倾入乙醚/水混合物，用浓盐酸溶液酸化至pH1，用乙醚萃取。相分离后，有机相用水洗涤二次，无水硫酸镁干燥，于40℃在旋转蒸发器中真空浓缩，残余物用庚烷重结晶，过滤后得到615mg(86％)白色粉末，m.p.=182℃。
1H NMR(CDCl3):1.28(6H,s),1.30(6H,s),1.69
(4H,s),7.29(1H Ar,d,J=8.3Hz),7.36(1H Ar,
dd,J=1.9Hz,J=8.3Hz),7.52至7.55(3H Ar,m),
8.07(2H Ar,d,J=8.5Hz).
实施例6
2-羟基-4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯
(a)4-三甲基甲硅烷基乙炔基-2-羟基苯甲酸甲酯
按照与实施例1(a)相似的方法，以4.00g(14.4mmol)4-碘-2-羟基苯甲酸甲酯为原料，得到3.07g(86％)目的产物，为橙色油状物。
1H NMR(CDCl3):0.06(s,9H),3.75(s,3H),6.76
(dd,1H,J=8.2/1.5Hz),6.87(d,1H,
J=1.4Hz),7.56(d,1H,J=8.2Hz),10.53(s,
1H).
(b)4-乙炔基-2-羟基苯甲酸甲酯
在500ml三颈瓶中将3.07g(12.4mmol)的4-三甲基甲硅烷基乙炔基-2-羟基苯甲酸甲酯与50ml THF混合，并向其中滴加13.7ml四丁基氯化铵溶液(1M/THF)。于室温搅拌介质1小时，然后将其倾入水中，用乙醚萃取。相分离后，有机相用硫酸镁干燥和浓缩，得到2.48g(100％)米色的粉末，m.p.=62℃。
1H NMR(CDCl3):3.21(s,1H),3.96(s,3H),6.98
(dd,1H,J=8.2/1.5Hz),7.10(d,1H,
J=1.3Hz),7.78(d,1H,J=8.2Hz),10.76(s,
1H).
(c)2-羟基-4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯
按照与实施例4(b)相似的方法，在1.5g(2.8mmol)5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘联硒化物的THF(2ml)溶液与溴(0.15ml,2.9mmol)反应之后，向其中加入碘化铜(2.15g,11.3mmol)和4-乙炔基-2-羟基苯甲酸甲酯(890mg,5mmol)的10ml DMF溶液。硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷10/庚烷90)后，得到2.15g(97％)所需的酯衍生物，为黄色固体，m.p.=70℃。
1H NMR(CDCl3):1.28(d,12H)；1.69(s,4H)；
3.95(s,3H)；6.94(dd,1H)；7.04(d,1H)；7.26至
7.37(m,2H)；7.51(d,1H)；7.77(d,1H)；
10.77(s,1H).
13C NMR(CDCl3):31.8；4*CH3/34.2；Cq/34.6；
Cq/34.9；2*CH2/52.4；CH3/75.1；Cq/101.6；
Cq/111.9；Cq/119.7；CH/121.9；CH/124.5；
Cq/127.0；CH/127.8；CH/128.1；CH/129.9；
CH/130.4；Cq/144.7；C/146.7；Cq/161.2；Cq/
170.1；Cq.
实施例7
2-羟基4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸
将实施例6(c)得到的2-羟基-4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯(1.2g,2.72mmol)和氢氧化钠(1.5g,37.5mmol)的20ml THF溶液回流24小时。然后把反应介质倾入乙酸乙酯/水混合物，用浓盐酸溶液酸化至pH1，乙酸乙酯萃取一次。相分离后，有机相用水洗涤二次，硫酸镁干燥，于40℃在旋转蒸发器中真空浓缩，得到1g(86％)黄色固体，m.p.=170℃。
1H NMR(DMSO):1.28(m,12H)；1.68(s,4H)；
6.95(d,1H)；7.03(s,1H)；7.25至7.37(m,2H)；
7.51(s,1H)；7.83(d,1H).
13C NMR(DMSO):31.8；4*CH3/34.2；Cq/34.6；
Cq/34.9；2*CH2/76.0；Cq/101.5；Cq/119.7；
CH/122.1；CH/124.4；Cq/127.1；Cq/127.9；
CH/128.2；CH/130.9；CH/131.4；Cq/144.7；
Cq/146.7；Cq/161.6；Cq/174.2；Cq.
实施例8
6-(4-甲氧基甲氧基苯基乙炔基硒基)-1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘
(a)1-碘代-4-甲氧基甲氧基苯
将5g(22.7mmol)的4-碘代苯酚加入75％氢化钠(872mg,27.25mmol)20ml二甲基甲酰胺悬浮液中，室温搅拌混合物30分钟，然后加入2.59ml(34.1mmol)甲氧基甲基氯。搅拌该溶液2小时，然后将介质倾入乙酸乙酯/水混合物。相分离后，有机相用水洗涤二次，硫酸镁干燥，于40℃在旋转蒸发器中真空浓缩，得到5.74g(96％)无色油状物。
1H NMR(CDCl3):3.45(s,3H)；5.13(s,2H)；6.80(d,
2H)；7.55(d,2H)
13C NMR(CDCl3):56.0；CH3/84.3；Cq/94.3；
CH2/118.4；2*CH/138.2；2*CH/157.0；Cq
(b)1-三甲基甲硅烷基乙炔基-4-甲氧基甲氧基苯
在三颈瓶中加入5.74g(21.7mmol)的1-碘代甲氧基甲氧基苯、100ml三乙胺和1.53g(2.18mmol)二氯双(三苯膦)合钯和831mg(4.37mmol)碘化铜的混合物，然后向其中加入6.14ml(43.5mmol)的三甲基甲硅烷基乙炔，于室温搅拌介质48小时。然后将其倾入水/乙酸乙酯混合物。有机相用水洗涤二次，相分离后用硫酸镁干燥和浓缩。
(c)1-乙炔基-4-甲氧基甲氧基苯
按照与实施例1(b)相似的方法，将实施例8(b)得到的产物与50ml甲醇和碳酸钾于室温反应15小时，在用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷20/庚烷80)后，得到840mg(24％)目的产物，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)):3.00(s,1H)；3.46(s,3H)；
5.17(s,2H)；6.97(d,2H)；7.42(d,2H).
13C NMR(CDCl3):56.1；CH3/76.1；Cq/83.5；CH/
94.2；CH2/115.4；Cq/116.1；CH/133.6；
CH/157.6；Cq
(d)6-(4-甲氧基甲氧基苯基乙炔基硒基)-1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘
按照与实施例4(b)相似的方法，在1.3g(2.44mmol)5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘联硒化物的THF(2ml)溶液与溴(0.13ml,2.5mmol)反应之后，向其中加入碘化铜(1.86g,9.8mmol)和1-乙炔基-4-甲氧基甲氧基苯(713mg,4.4mmol)的10ml DMF溶液。硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷20/庚烷80)后，得到1.7g(90％)所需衍生物，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3):1.27(m,12H)；1.67(s,4H)；
3.47(s,3H)；5.18(s,2H)；6.98(dd,2H)；7.01至
7.51(m,5H).
13C NMR(CDCl3):31.8；4*CH3/34.1；Cq/34.5；Cq
34.9；2*CH2/56.1；CH3/68.3；Cq/77.5；
Cq/102.0；Cq/116.1；2*Ch/116.7；Cq/125.3；
Cq/133.3；2*CH/144.2；Cq/146.5；Cq/157.4；
Cq.
实施例9
6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酸
(a)6-三甲基甲硅烷基乙炔基-3-吡啶羧酸乙酯
按照与实施例1(a)类似的方法，用4g(14.4mmol)6-碘-3-吡啶羧酸甲酯作原料，得到3.29g(92％)目的化合物，为米色粉末形式，m.p.=55℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.10(s,9H),1.22(t,2H,
J=7.1Hz),4.23(q,3H,J=7.1Hz),7.33(d,
1H,J=8.2Hz),8.06(dd,1H,J=8.1/2.1Hz),
8.97(d,1H,J=2.1Hz).
(b)6-乙炔基烟酸乙酯
按照与实施例6(b)类似的方法，用3.29g(13.3mmol)6-三甲基甲硅烷基乙炔基烟酸乙酯作原料，得到1.00g(43％)目的化合物，为米色薄片，m.p.=35℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.42(t,3H,J=7.1Hz),3.33(s,
1H),4.42(q,2H,J=7.2Hz),7.56(d,1H,
J=8.1Hz),8.28(dd,1H,J=8.1/2.1Hz),9.18
(d,1H,J=2.0Hz)
(c)6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酸乙酯
按照与实施例4(b)类似的方法，在1.84g(3.4mmol)5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘联硒化物的THF(2ml)溶液与溴(0.18ml,3.49mmol)反应之后，向其中加入碘化铜(2.64g,13.9mmol)和6-乙炔基烟酸乙酯(1g,5.7mmol)的10ml DMF溶液。得到1.95g(78％)所需衍生物，为棕色油状物。
1H NMR(CDCl3):1.28至1.30(m,12H)；1.40(t,3H)；
1.69(s,4H)；4.41(q,2H)；7.12至7.59(m,4H)；
8.24(dd,1H)；9.16(d,1H).
(d)6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酸
按照与实施例7相似的方法，通过使600mg(1.36mmol)6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酸乙酯和1g氢氧化钠在30ml THF中进行反应，在用庚烷研磨后，得到200mg(36％)目的化合物，为黄色固体，m.p.=128℃。
1H NMR(CDCl3):1.27至1.30(m,12H)；1.68(s,4H)；
7.26至7.52(m,5H)；8.32(d,1H)；9.26(s,1H)
13C NMR(CDCl3):31.8；4*CH3/34.2；Cq/34.6；
Cq/34.8；CH2/34.9；CH2/78.6；Cq/101.4；Cq/
123.6；Cq/123.8；Cq/125.8；CH/127.8；CH/
128.4；CH/128.5；137.9；CH/145.1；Cq/
146.8；Cq/147.0；Cq/151.5；CH/169.0；Cq.
实施例10
N-(4-羟基苯基)-4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氧-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酰胺
室温下，将250mg(0.63mmol)实施例5得到的4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸、169mg(1.25mmol)1-羟基苯并三唑、240mg(1.25mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)和82mg(0.75mmol)4-氨基苯酚于20ml THF中于室温搅拌反应15小时。然后加入水和乙酸乙酯。搅拌和相分离后，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相和用水洗涤，硫酸镁干燥，和在40℃于旋转蒸发器中真空浓缩，产物用硅胶柱纯化(乙酸乙酯20/庚烷80)，得到200mg(65％)白色固体，m.p.=202℃。
1H NMR(DMSO):1.23(s,6H)；1.25(s,6H)；1.64
(s,4H)；6.72至6.76(d,2H)；7.39(c,1H)；
7.51至7.55(d,2H)；7.59至7.61(d,2H)；7.64
至7.67(d,2H)；7.95至7.98(d,2H)；9.28(s,
1H)；10.10(s,1H).
实施例11
5-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)-2-吡啶羧酸甲酯
(a)5-三甲基甲硅烷基乙炔基-2-吡啶羧酸甲酯
按照与实施例1(a)类似的方法，用7g(26.6mmol)5-碘-2-吡啶羧酸甲酯作原料，得到4.25g(68％)目的化合物，为橙色粉末，m.p.=45℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.28(s,9H),4.01(s,3H),7.87
(dd,1H,J=8.1/2.0Hz),8.08(d,1H,J=8.1
Hz),8.77(d,1H,J=1.3Hz).
(b)5-乙炔基-2-吡啶羧酸甲酯
按照与实施例6(b)类似的方法，用2.25g(9.6mmol)5-三甲基甲硅烷基乙炔基-2-吡啶羧酸甲酯作原料，得到380mg(24％)目的化合物，为黄色粉末，m.p.=40-45℃。
1H NHR(CDCl3)δ3.40(s,1H),4.02(s,3H),7.93
(dd,1H,J=8.1/2.0Hz),8.12(d,1H,
J=8.1Hz),8.83(d,1H,J=1.9Hz).
(c)5-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)-2-吡啶羧酸甲酯
按照与实施例4(b)类似的方法，在918mg(1.73mmol)5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘联硒化物的THF(2ml)溶液与溴(0.092ml,1.78mmol)反应之后，向其中加入碘化铜(1.62g,8.5mmol)和5-乙炔基-2-吡啶羧酸甲酯(500mg,3.1mmol)的10ml DMF溶液。得到420mg(32％)所需衍生物，为黄色固体，m.p.=75℃。
1H NMR(CDCl3):1.28至1.29(d,12H)；1.69(s,4H)；
4.02(s,3H)；7.27至7.37(m,2H)；7.54(d,1H)；
7.84(dd,1H)；8.11(d,1H)；8.77(s,1H).
13C NMR(CDCl3):31.7；4*CH3/34.2；Cq/34.6；
Cq/34.8；2*CH2/53.0；CH3/79.2；Cq/98.3；Cq/
123.9；2*Cq/124.5；CH/127.4；CH/128.2；CH/
128.3；CH/138.7；CH/145.1；CH/145.8；Cq/
146.9；Cq/151.6；CH/165.2；Cq.
实施例12
2-(4-氯苯基硒基乙炔基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘
按照与实施例4(b)类似的方法，在2g(5.25mmol)双(4-氯苯基)联硒化物与溴(0.266ml,5.15mmol)在THF(5ml)中反应之后，向其中加入碘化铜(4.11g,21.6mmol)和6-乙炔基-1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘(2.18g,10mmol)(在EP0,661,258A1中描述)的20ml DMF溶液，在用硅胶柱纯化(庚烷)之后，得到1.85g(45％)所需衍生物，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3):1.28(s,12H)；1.68(s,4H)；7.26至
7.30(m,4H)；7.46至7.52(m,3H).
实施例13
4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯
(a)5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘联硒化物
按照与实施例4(a)相似的方法，使4.4g(15.8mmol)2-溴-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基萘)与叔丁基锂(22ml)和硒(1.33g,16.8mmol)在100ml THF中反应，得到3.26g(74％)所需衍生物，为黄色固体，m.p.=126℃。
1H NMR(CDCl3):1.14(6H,s),1.23(6H,s),1.61
(4H,s),2.35(3H,s),7.05(1H Ar,s),7.55(1H
Ar,s).
(b)4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯
按照与实施例4(b)类似的方法，在1.5g(2.75mmol)5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘联硒化物与溴(0.15ml,2.9mmol)在THF(5ml)中反应之后，向其中加入碘化铜(2.1g,11.05mmol)和4-乙炔基苯甲酸甲酯(790mg,4.94mmol)的20ml DMF溶液，在用庚烷研磨之后，得到1.57g(70％)所需衍生物，为白色固体，m.p.=104℃。
1H NMR(CDCl3):1.27至1.29(m,12H)；1.68(s,4H)；
2.36(s,3H)；3.91(s,3H)；7.12(s,1H)；7.50(d,2H)；
7.73(s,1H)；8.00(d,2H).
13C NMR(CDCl3):21.4；CH3/32.3；2*CH3/32.4；
2*CH3/34.5；Cq/34.8；Cq/35.5；2*CH2/52.7；
CH3/75.0；Cq/102.2；Cq/125.9；Cq/128.5；
Cq/129.1；2*CH/129.8；Cq/130.1；2*CH/131.5；
2*CH/134.9；Cq/144.7；Cq/145.3；Cq/167.0；
Cq.
实施例14
4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸
按照与实施例7相似的方法，通过使1.35g(3.07mmol)4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯和3g氢氧化钠在20ml THF中进行反应，在用庚烷研磨后，得到1.05g(80％)目的化合物，为白色固体，m.p.=240℃。
1H NMR(CDCl3):1.27至1.30(m,12H)；1.68(s,4H)；
2.35(s,3H)；7.13(s,1H)；7.50(d,2H)；7.71(s,1H)；
8.00(d,2H).
13C NMR(CDCl3):20.5；CH3/31.5；4*CH3/33.6；
Cq/33.9；Cq/34.6；2*CH2/73.6；Cq/101.6；Cq/
125.0；Cq/127.1；Cq/127.9；CH/128.3；CH/
129.4；2*CH/130.5；2*CH/133.8；Cq/143.9；
2*Cq/144.5；Cq/167.5；Cq.
实施例15
2-羟基4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯
按照与实施例4(b)类似的方法，在1g(1.78mmol)3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘联硒化物与溴(0.092ml,1.78mmol)在THF(5ml)中反应之后，向其中加入碘化铜(1.36g,7.15mmol)和实施例6(b)得到的4-乙炔基-2-羟基苯甲酸甲酯(566mg,3.2mmol)的10ml DMF溶液，在用庚烷研磨之后，得到715mg(49％)所需衍生物，为棕色固体，m.p.=102℃。
1H NMR(CDCl3):1.20(s,6H)；1.23(s,6H)；
1.60(s,4H)；2.28(s,3H)；3.87(s,3H)；
6.87(dd,1H)；6.97(d,1H)；7.04(s,1H)；
7.64(s,1H)；7.71(d,1H)；10.70(s,1H).
13C NMR(CDCl3):20.7；CH3/31.7；4*CH3/33.8；
Cq/34.1；Cq/34.8；2*CH2/74.9；Cq/101.4；Cq/
111.7；Cq/119.4；Cq/121.6；CH/125.1；Cq/
128.4；2*CH/129.7；CH/130.3；Cq/134.2；Cq/
144.1；Cq/144.7；Cq/161.1；Cq/169.9；Cq.
实施例16
2-羟基-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸
按照与实施例7相似的方法，通过使500mg(1.1mmol)2-羟基-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯和500mg氢氧化钠在20ml THF中进行反应，得到464mg(99％)目的化合物，为棕色固体，m.p.=248℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO):0.89(s,6H)；0.92(s,6H)；
1.30(s,4H)；1.96(s,3H)；6.55(dd,1H)；
6.60(s,1H)；7.31(s,1H)；7.43(d,1H)；
10.96(sb,1H).
13C NMR(CDCl3+DMSO):20.6；CH3/31.6；4*CH3/
34.0；Cq/34.6；Cq/34.7；2*CH2/74.1；Cq/
101.6；Cq/112.5；Cq/118.9；CH/121.3；CH/
125.0；Cq/128.0；CH/128.3；CH/129.6；Cq/
130.4；CH/133.9；Cq/144.0；Cq/144.0；Cq/
144.5；Cq/161.4；Cq/171.9；Cq.
实施例17
6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酸乙酯
按照与实施例4(b)类似的方法，在1g(1.78mmol)5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘联硒化物与溴(0.092ml,1.78mmol)在THF(5ml)中反应之后，向其中加入碘化铜(1.36g,7.15mmol)和6-乙炔基烟酸乙酯(463mg,2.64mmol)的10ml DMF溶液，得到1.06g(88％)所需衍生物，为棕色固体，m.p.=95℃。
1H NMR(CDCl3):1.20(s,6H)；1.24(s,6H)；
1.34(t,3H)；1.61(s,3H)；4.33(q,2H)；7.07(s,1H)；
7.38(d,1H)；7.67(s,1H)；8.17(dd,1H)；
9.08(d,1H).
13C NMR(CDCl3):13.9；CH3/20.9；CH3/31.5；
4*CH3/33.7；Cq/34.0；Cq/34.6；2*CH2/61.2；
CH2/77.2；Cq/101.2；Cq/124.2；Cq/124.3；
Cq/125.2；Cq/128.4；CH/129.4；CH/134.8；
Cq/136.8；Cq/144.0；Cq/145.1；Cq/146.3；
Cq/150.8；Cq/164.5；Cq.
实施例18
6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酸
按照与实施例7相似的方法，通过使800mg(1.73mmol)6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酸乙酯和800mg氢氧化钠在20ml THF中进行反应，在用硅胶柱纯化(乙酸乙酯)后得到135mg(19％)目的化合物，为黄色固体，m.p.=185℃。
1H NMR(CDCl3):1.27(s,6H)；1.31(s,6H)；
1.68(s,4H)；2.40(s,3H)；7.15(s,1H)；7.26(s,1H)；
7.49(d,1H)；7.74(s,1H)；8.32(d,1H)；9.25(s,1H).
13C NMR(CDCl3):21.7；CH3/32.2；4*CH3/34.5；
Cq/34.7；Cq/35.3；2*CH2/78.9；Cq/101.7；Cq/
124.0；Cq/124.9；Cq/126.1；CH/129.1；CH/
130.2；CH/135.6；Cq/1382；CH/144.8；Cq/
145.9；Cq/147.6；Cq/152.0；CH/169.5；Cq.
实施例19
N-(4-羟基苯基)-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酰胺
按照与实施例10类似的的方法，通过使300mg(0.72mmol)6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酸与194mg(1.45mmol)1-羟基苯并三唑、300mg(1.45mmol)1,3-二环己基碳化二亚胺和95mg(0.87mmol)4-氨基苯酚于20mlTHF中进行反应，在用硅胶柱纯化(乙酸乙酯20/庚烷80)后，得到20mg(6％)黄色固体，m.p.=172℃。
1H NMR(DMSO):1.17至1.19(m,12H)；1.56(s,4H)；
2.27(s,3H)；6.68(d,2H)；7.21(s,1H)；7.46(d,2H)；
7.58(d,1H)；7.64(s,1H)；8.22(dd,1H)；
8.99(s,1H)9.30(s,1H)；10.2(s,1H).
13C NMR(DMSO):31.6；4*CH3/33.5；CH2/33.8；
CH2/34.0；Cq/34.5,Cq/47.6；CH3/74.9；Cq/
102.0；Cq/115.2；2*CH/122.3；2*CH/124.4；Cq/
125.9；CH/128.7；CH/128.9；CH/130.4；Cq/
134.8；Cq/136.1；CH/144.0；Cq/144.1；
Cq/145.1；Cq/149.3；Cq/154.1；Cq/156.8；Cq.
实施例20
N-丁基-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酰胺
按照与实施例10类似的的方法，通过使300mg(0.72mmol)6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酸与194mg(1.45mmol)1-羟基苯并三唑、300mg(1.45mmol)1,3-二环己基碳化二亚胺和63.5mg(0.87mmol)丁胺于20ml THF中进行反应，在用硅胶柱纯化(乙酸乙酯20/庚烷80)后，得到60mg(17％)黄色固体，m.p.=172℃。
1H NMR(CDCl3):0.97(t,3H)；1.27至1.37(m,12H)；
1.37至1.46(m,4H)；1.68(s,4H)；2.39(s,3H)；
3.47(q,2H)；6.13(m,1H)；7.14(s,1H)；
7.46(d,1H)；7.74(s,1H)；8.07(dd,1H)；8.87(s,
1H).
13C NMR(CDCl3):31.8；CH3/20.2；CH2/21.2；
CH3/31.7；4*CH3/34.0；Cq/34.3；Cq/35.0；
2*CH2/40.0；CH2/76.2；Cq/101.2；Cq/124.7；
Cq/126.0；CH/128.7；CH/129.7；CH/；CH/
35.1；Cq/135.3；CH/144.3；Cq/145.4；Cq/
145.5；Cq/；Cq.
实施例21
吗啉-4-基-[6-(3.5.5.8.8-五甲基-5.6.7.8-四氧-2-萘基硒基乙炔基)-3-吡啶基]甲酮
按照与实施例10类似的的方法，通过使300mg(0.72mmol)6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酸与194mg(1.45mmol)1-羟基苯并三唑、300mg(1.45mmol)1,3-二环己基碳化二亚胺和75.7mg(0.87mmol)吗啉于20ml THF中进行反应，在用硅胶柱纯化(乙酸乙酯20/庚烷80)后，得到60mg(17％)无色油状物。
1H NMR(CDCl3):1.27至1.32(m,12H)；1.68(s,4H)；
2.39(s,3H)；3.81(sbr,8H)；7.13(s,1H)；
7.45(d,1H)；7.71至7.75(m,2H)；8.61(d,1H).
13C NMR(CDCl3):21.2；CH3/31.8；4*CH3/34.1；
Cq/34.3；Cq/35.0；2*CH2/66.8；4*CH2/75.5；
Cq/101.1；Cq/124.7；Cq/126.0；CH/128.7；
CH/129.4；Cq/129.7；CH/135.1；Cq/135.5；
CH/144.3；Cq/144.5；Cq/145.4；Cq/148.3；
CH/167.4；Cq.
实施例22
5-(3,5,5,8,8-五甲基-5.6.7.8-四氧-2-萘基硒基乙炔基)-2-吡啶羧酸甲酯
按照与实施例4(b)类似的方法，在945mg(1.68mmol)5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘联硒化物与溴(0.092ml,1.78mmol)在THF(5ml)中反应之后，向其中加入碘化铜(1.32g,6.95mmol)和5-乙炔基-2-吡啶羧酸甲酯(500mg,3.1mmol)的10ml DMF溶液，在用庚烷研磨之后，得到1g(73％)所需衍生物，为黄色固体，m.p.=52℃。
1H NMR(CDCl3):1.27至1.29(m,12H)；1.68(s,4H)；
2.37(s,3H)；4.02(s,3H)；7.14(s,1H)；
7.71(s,1H)；7.85(dd,1H)；8.02(s,1H)；
8.11(d,1H).
13C NMR(CDCl3):20.7；CH3/31.5；2*CH3/31.6；
2*CH3/33.7；Cq/34.0；Cq/34.6；2*CH2/52.7；
CH3/78.9；Cq/98.1；Cq/123.7；Cq/124.2；CH/
124.5；Cq/128.4；CH/128.5；CH/134.3；Cq/
138.3；CH/144.0；Cq/144.9；Cq/145.5；Cq/
151.2；CH/162.2；Cq.
实施例23
5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)-2-吡啶羧酸
按照与实施例7相似的方法，通过使800mg(1.73mmol)5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)-2-吡啶羧酸甲酯和2g氢氧化钠在20ml THF中进行反应，在用庚烷研磨之后，得到580mg(65％)目的化合物，为白色固体，m.p.=164℃。
1H NMR(CDCl3):1.28(s,6H)；1.30(s,6H)；
1.69(s,4H)；2.39(s,3H)；7.16(s,1H)；
7.69(s,1H)；7.93(d,1H)；8.17(dbr,1H)；
8.66(sbr,1H).
13C NMR(CDCl3):21.2；CH3/31.8；2*CH3/3.9；
2*CH3/34.1；Cq/34.3；Cq/34.9；2*CH2/124.6；
Cq/128.8；CH/129.3；CH/134.9；Cq/139.8；
CH/144.4；2*Cq/145.5；2*Cq.
实施例24
[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯基]甲醇
0℃下，将1M二异丁基氢化铝的甲苯(4ml,4mmol)溶液滴加到实施例4得到的4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯(750mg,1.8mmol)的甲苯(20ml)溶液中，该溶液在0℃搅拌4小时，然后用双倍的酒石酸钾钠溶液处理，过滤和溶于乙醚和水的混合物中。有机相和用水洗涤，硫酸镁干燥，和在40℃于旋转蒸发器中真空浓缩，得到418mg(60％)无色油状物。
1H NMR(CDCl3):1.26(s,6H),1.28(s,6H),1.76(s,
4H),4.67(s,2H),7.24至7.37(m,4H),7.46(d,2H,
J=8.2Hz),7.52(d,1H,J=1.9Hz).
实施例25
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基乙炔硫基)苯甲酸甲酯
按照与实施例1(c)相似的方法，通过使234mg(1.1mmol)6-乙炔基-1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘与2.5M的丁基锂(0.4ml,1mmol)和2,2’-二硫代双(苯甲酸甲酯)(267mg,0.8mmol)在5mlTHF中进行反应，和用硅胶柱纯化(二氯甲烷30/庚烷70)之后，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3):1.28(6H,s),1.29(6H,s),1.69(4H,
s),3.91(3H,s),7.30(2H Ar,s),7.49至7.54(3H
Ar,m),8.0(2H Ar,d,J=6.9Hz).
实施例26
4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯酚
(a)乙酸4-三甲基甲硅烷基乙炔基苯酯
按照与实施例1(a)相似的方法，以4.63g(17.7mmol)乙酸4-碘代苯酯为原料，得到3.72g(90％)目的化合物，为黄色粉末，m.p.=45℃。
1H NMR/CDCl3:0.05(s；9H)；2.10(s,3H)；
6.84(dt,2H)；7.28(dt,2H).
13C NMR/CDCl3:0.00；2*CH3/21.2；CH3/94.4；Cq/
104.3；Cq/120.9；Cq/121.2；2*CH/133.2；2*CH/
150.7；Cq/169.1；Cq.
(b)乙酸4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯酯
按照与实施例4(b)类似的方法，在1.39g(2.4mmol)5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘联硒化物与溴(0.22ml,4.3mmol)在THF中反应之后，于80℃向其中加入碘化铜(1.82g,9.6mmol)和乙酸4-三甲基甲硅烷基炔基苯酯(1g,4.3mmol)的DMF溶液，反应15小时，在用硅胶柱纯化(二氯甲烷20/庚烷80)之后，得到220mg(16％)所需衍生物，为黄色油状物。
1H NMR/CDCl3:1.19(d,12H)；1.59(s,4H)；
2.22(s,3H)；2.26(s,3H)；6.97至7.02(m,3H)；
7.39to7.42(dd,2H)；7.65(s,1H).
13C NMR/CDCl3:19.2；CH3/19.5；CH3/30.3；
4*CH3/32.4；Cq/32.7；Cq/33.4；CH2/33.5；
CH2/68.7；Cq/99.9；Cq/119.5；Cq/120.1；
2*CH/124.2；Cq/126.7；CH/126.9；CH/131.0；
2*CH/133.0；Cq/142.5；Cq/143.5；Cq/138.0；
Cq/167.5；Cq.
(c)4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯酚
将乙酸4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯酯(500mg,1.1mmol)和碳酸钾(160mg,1.1mmol)在甲醇(20ml)中的混合物于室温搅拌24小时，然后用乙醚和水处理。有机相用水洗涤二次，无水硫酸镁干燥，在40℃于旋转蒸发器中真空浓缩，产物用硅胶柱纯化(乙酸乙酯20/庚烷80)，得到300mg(66％)澄清的油状物。
1H NMR/CDCl3:1.25至11.27(m,12H)；1.66(s,4H)；
2.35(s,3H)；6.77(d,2H)；7.09(s,1H)；
7.38(dd,2H)；7.73(s,1H).
13C NMR/CDCl3:20.3；CH3/31.4；4*CH3/33.6；
2*Cq/34.6；2*CH2/67.2；Cq/103.7；Cq/115.3；
Cq/115.6；2*CH/127.7；Cq/128.5；2*CH/133.0；
2*CH/133.6；Cq/143.6；Cq/143.9；Cq/156.0；
Cq.
实施例27
4-(4-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸乙酯
按照与实施例4(b)类似的方法，在使1g(1.5mmol)4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘联硒化物与溴(0.092ml,1.78mmol)在THF中反应之后，于80℃向其中加入碘化铜和4-三甲基甲硅烷基乙炔基苯甲酸乙酯(644mg,2.8 mmol)的DMF溶液，反应15小时，在用硅胶柱纯化(二氯甲烷20/庚烷80)之后，得到220mg(16％)所需衍生物，为黄色油状物。
1H NMR/CDCl3:1.29(s,6H)；1.37至1.43(m,9H)；
1.65(q,4H)；4.39(q,2H)；5.72(s,1H)；
7.26(s,1H)；7.43(s,1H)；7.55(d,2H)；8.03(d,2H).
实施例28
4-(4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸乙酯
按照与实施例4(b)类似的方法，在使1g(1.5mmol)4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘联硒化物与溴(0.092ml,1.78mmol)在THF中反应之后，于80℃向其中加入碘化铜和4-三甲基甲硅烷基乙炔基苯甲酸乙酯(644mg,2.8mmol)的DMF溶液，反应15小时，在用硅胶柱纯化(二氯甲烷20/庚烷80)之后，得到420mg(31％)所需衍生物，为黄色油状物。
1H NMR/CDCl3:1.17(q,6H)；1.31(m,9H)；1.49至
1.57(m,4H)；3.38(s,3H)；4.25(q,2H)；
5.10(s,2H)；7.08(d,1H)；7.14(d,1H)；
7.41(d,2H)；7.88(d,2H).
实施例29
4-(4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸
按照与实施例7相似的方法，通过使300mg4-(4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸乙酯和500mg氢氧化钠在30ml THF中进行反应，在用庚烷研磨之后，得到目的化合物，为白色固体。
1H NMR/CDCl3:1.28(s,6H)；1.39(s,6H)；1.66
(m,2H)；3.51(s,3H)；5.23(s,2H)；7.19(d,
1H,J=1.8Hz)；7.25(d,1H,J=1.8Hz)；7.56
(d,2H,J=8.5Hz)；8.06(d,2H,J=8.5Hz).
实施例30
[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯基]甲醛
将实施例24得到的[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯基]甲醇(280mg,0.7mmol)和重铬酸吡啶鎓(526mg,1.4mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物于室温搅拌4小时。在通过硅胶过滤和于40℃在旋转蒸发器中真空浓缩后，得到173mg(63％)目的产物，为黄色油状物。
1H NMR/CDCl3:1.28(s,6H),1.30(s,6H),1.70(s,
4H),4.67(s,2H),7.23(1H Ar,d,J=8.3Hz),7.29
(1H Ar,dd,J=1.9Hz,J=8.3Hz),7.52至7.59
(3H Ar,m),7.84(1H Ar,d,J=6.7Hz)；9.99(.H,
s).
实施例31
4-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯
(a)2-溴-1-(3-甲基丁-2-烯基硫基)苯
将19.30g(102.0mmol)2-溴硫酚、160ml DMF和15.50g(112.0mmol)碳酸钾加入三颈瓶中，向其中滴加13ml(112.0mmol)1-溴-3-甲基-2-丁烯，混合物于室温搅拌2小时。把反应介质倾入水中，和用乙酸乙酯萃取，分层后分离出有机相，用水洗涤，硫酸镁干燥和蒸发，收集得到26.00g(99％)目的化合物，为橙色油状物。
1H NMR/CDCl3 d1.65(s,3H),1.73(s,3H),3.56(d,
2H,J=7.7Hz),5.32(td,1H,J=7.7/1.4Hz),
6.96至7.06(m,1H),7.22至7.26(m,2H),7.52
(d,1H,J=7.7Hz).
(b)4,4-二甲基-8-溴苯并二氢吡喃
将26.00g(102.0mmol)2-溴-1-(3-甲基丁-2-烯基硫基)苯、180ml甲苯和23.20g(122.0mmol)对甲苯磺酸加入三颈瓶中，使反应介质回流4小时，蒸发至干。将残余物溶于碳酸氢钠水溶液中，和用乙酸乙酯萃取，分层后分离出有机相，硫酸镁干燥和蒸发，得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，用庚烷洗脱。收集得到20.00g(76％)目的化合物，为橙色油状物。
1H NMR(CDCl3)d1.33(s,6H),1.94(t,2H,
J=6.0Hz),3.04(t,2H,J=6.1Hz),6.89(t,
1H,J=7.9Hz),7.34(d,2H,J=7.9Hz).
(c)4,4-二甲基-8-二氢苯并噻喃联硒化物
将一粒碘的晶体、镁(208mg,8.56mmol)和几滴4,4-二甲基-8-溴二氢苯并噻喃(2g,7.78mmol)在乙醚(15ml)中加热，直至生成有机镁试剂，然后滴加其余的溶液。加热反应介质2小时，然后于室温加入硒(615mg,7.78mmol)。继续搅拌30分钟，加入1N HCl溶液，然后用乙醚处理反应混合物。有机相用水洗涤二次，无水硫酸镁干燥和于40℃在旋转蒸发器中真空浓缩。在得到的油状物中加入乙醇和氢氧化钠。剧烈搅拌该混合物几分钟，然后于40℃在旋转蒸发器中真空浓缩后，得到的残余物用硅胶柱纯化(二氯甲烷20/庚烷80)。得到300mg(15％)白色固体。
1H NMR(CDCl3):1.33(6H,s),1.96(2H,m),3.09
(2H,m),6.93(1H Ar,t,J=7.8 Hz),7.26(1H Ar,
dd,J=7.8Hz,J=1.3Hz),7.47(1H Ar,dd,
J=7.8 Hz,J=1.3Hz).
(d)4-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯
按照与实施例4(b)类似的方法，在使300mg(1.9mmol)4,4-二甲基-8-二氢苯并噻喃联硒化物与溴(0.117ml,2.2mmol)在2mlTHF中反应之后，向其中加入碘化铜(780mg)和4-乙炔基苯甲酸甲酯(562mg,3.5mmol)的20ml DMF溶液，在用硅胶柱纯化(二氯甲烷20/庚烷80)之后，得到所需衍生物的黄色固体。
1H NMR(CDCl3):1.35(6H,s),1.97(2H,m),3.10
(2H,m),3.93(3H,s),7.07(1H Ar,t,J=7.8Hz),
7.31(1H Ar,dd,J=7.8Hz,J=1.3Hz),7.55(2H Ar,
d,J=8.5Hz)7.59(1H Ar,dd,J=7.8Hz,J=1.3Hz),
8.00(2H Ar,d,J=8.5Hz).
实施例32
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基乙炔硫基)苯甲酸
按照与实施例2相似的方法，使4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基乙炔硫基)苯甲酸甲酯在THF中进行反应，在用庚烷结晶后，得到所需衍生物的白色固体。
1H NMR(CDCl3):1.28(6H,s),1.29(6H,s),1.70
(4H,s),7.30(2H Ar,s),7.43至7.50(3H Ar,t),
7.99(2H Ar,d,J=7.5Hz).
                  制剂实施例
实施例1
基于本发明活性化合物的各种药物和化妆品制剂叙述如下。
A-口服途径制剂
(a)-0.2g片剂
-实施例1制备的化合物                10.001g
-淀粉                               0.114g
-磷酸二钙                           0.020g
-二氧化硅                           0.020g
-乳糖                               0.030g
-滑石粉                             0.010g
-硬脂酸镁                           0.005g
在此实施例中，实施例1的化合物可用同样数量的实施例4、6、11、13或15之一的化合物代替。
(b)5ml管形瓶中的可饮用悬浮液
-实施例3制备的化合物                20.001g
-甘油                               0.500g
-70％山梨醇                         0.500g
-糖精酸钠                           0.010g
-对羟基苯甲酸甲酯                   0.040g
-调味剂，适量
-纯7水，适量                        5ml
(c)0.8g片剂
-实施例2的化合物                                    0.500g
-预胶凝淀粉                                         0.100g
-微晶纤维素                                         0.115g
-乳糖                                               0.075g
-硬脂酸镁                                           0.010g
在此实施例中，实施例2的化合物可用同样数量的实施例6、11、14或28之一的化合物代替。
(d)10ml管形瓶中的可饮用悬浮液
-实施例3的化合物                                    0.200g
-甘油                                               1.000g
-70％山梨醇                                         1.000g
-糖精酸钠                                           0.010g
-对羟基苯甲酸甲酯                                   0.080g
-调味剂，适量
-纯水，适量                                         10ml
B-局部途径
(a)软膏
-实施例2的化合物                                    20.020g
-肉豆蔻酸异丙酯                                     81.700g
-液体石蜡油                                         9.100g
-二氧化硅(“Aerosil200”，从Degussa购买)            9.180g
(b)软膏
-实施例1的化合物                                    0.300g
-白凡士林(医药级)                                   100g
(c)非离子型油包水乳剂
-实施例1的化合物                                  0.100g
-乳化羊毛脂醇、蜡和油的混合物
(“Anhydrous eucerin”，从BDF购买)                39.900g
-对羟基苯甲酸甲酯                                 0.075g
-对羟基苯甲酸丙酯                                 0.075g
-无菌软化水，适量                                 100g
在此实施例中，实施例1的化合物可用同样数量的实施例4、16、22、27或32之一的化合物代替。
(d)洗剂
-实施例3的化合物                                   0.100g
-聚乙二醇(PEG-400)                                 69.900g
-95％乙醇                                          30.000g
(e)疏水软膏
-实施例1的化合物                                   0.300g
-肉豆蔻酸异丙酯                                    36.400g
-硅油(“Rhodorsil47V300”，由Rhone-Poulenc购买)
                                                   36.400g
-蜂蜡                                              13.600g
-硅油(“Abil300.000cst”，从Goldschmidt购买)
                                                   100g
(f)非离子型水包油乳剂
-实施例2的化合物                                   1.000g
-鲸腊醇                                            4.000g
-单硬脂酸甘油酯                                    2.500g
-硬脂酸PEG酯        502.500g
-烛果油             9.200g
-丙二醇             12.000g
-对羟基苯甲酸甲酯   0.075g
-对羟基苯甲酸丙酯   0.075g
-无菌软化水         100g
在本实施例中，实施例2的化合物可用同样数量的实施例5、9、12、19和32之一的化合物代替。
活性试验
如Skin Pharmacol.,3,PP.256-267,1990所述，用小鼠胚胎的畸胎瘤细胞(F9)的分化试验结果鉴定RAR-激动剂(agonist)分子。
在用下表所列实施例化合物处理之后，小鼠胚胎的畸胎瘤细胞F9分化为内胚层细胞。这种分化的特征在于纤溶酶原激活物分泌到培养介质中去。
本发明产物的活性用AC50值表示，该数值表示能使分泌的纤溶酶原激活物达到最大值的一半时试验物的浓度。
    实施例 F9 AC50 (nM)
    化合物1     20
    化合物2     1
    化合物4     4
    化合物5     21
    化合物16     33
    化合物18     34
这些结果表明实施例1,2,4,5,16和18的化合物是RAR-激动剂化合物。
表A
Figure A9880117300541
表B
Figure A9880117300551
权利要求书
按照条约第19条的修改
R10表示H、直链或支链的C1-C20烷基、一或多羟基烷基、烯丙基、选择取代的芳基或芳烷基，或是糖残基，
r’和r”可相同或不同，表示H、C1-C10烷基、一或多羟基烷基、选择取代的芳基、氨基酸或肽的残基，或与氮原子一起形成杂环，
X表示具有下述通式的二价基团，从右向左，或从左向右：
Figure A9880117300561
其中：
Y表示O、S(O)n或Se(O)n’，
n和n’是0、1或2，
条件是当Ar是上述式(a)基团，R1=-CH3、卤原子、OR7基团和R5=H时，R2和R3基团中至少有一个不是-CH3，
以及在R1表示羧酸官能团时式(Ⅰ)化合物的盐，和上述式(Ⅰ)化合物的旋光异构体。
2．根据权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物为碱金属或碱土金属盐，或者是锌盐或有机胺盐的形式。
3．根据权利要求1和2的化合物，其特征在于C1-C10烷基选自下述基团：甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、己基、2-乙基己基和辛基基团。
4．根据前述任一项权利要求的化合物，其特征在于直链或支链的C1-C20烷基选自下述基团：甲基、乙基、丙基、2-乙基己基、辛基、十二烷基、十六烷基和十八烷基基团。
5．根据前述任一项权利要求的化合物，其特征在于C3-C12环烷基基团选自下述基团：环丙基、环戊基、环己基、1-甲基环己基和1-金刚烷

Claims (26)

1．通过杂乙炔键连接的双-芳基化合物，其特征在于所述化合物用下述通式(Ⅰ)表示：
Figure A9880117300021
(Ⅰ)
其中
Ar表示选自下述式(a)-(c)的基团：(a) (b)
Figure A9880117300023
(c)
Figure A9880117300024
Z表示氧、硫或N-R6，
R1表示卤原子、-CH3、-CH2-O-R7、-OR7、-COR8或聚醚基团，
R2和R3相同或不同，表示H、直链或支链的C1-C20烷基、C3-C12环烷基、-OR7或-SR7,R2和R3中至少有一个是直链或支链的C1-C20烷基或C3-C10环烷基，或
R2和R3一起形成至少被一个甲基基团选择取代和/或选择地被选自氧或硫的杂原子断开的5-或6-元环，
R4和R5表示H、卤原子、直链或支链的C1-C20烷基、-OR7或聚醚基团，
R6表示H、直链或支链的C1-C10烷基或-OCOR9基团，
R7表示H、直链或支链的C1-C10烷基或-COR9基团，R8表示H、直链或支链的C1-C10烷基、-OR10或
Figure A9880117300025
R9表示直链或支链的C1-C10烷基，
R10表示H、直链或支链的C1-C20烷基、一或多羟基烷基、烯丙基、选择取代的芳基或芳烷基，或是糖残基，
r’和r”可相同或不同，表示H、C1-C10烷基、一或多羟基烷基、选择取代的芳基、氨基酸或肽的残基，或与氮原子一起形成杂环，
X表示具有下述通式的二价基团，从右向左，或从左向右：
Figure A9880117300031
其中：
Y表示O、S(O)n或Se(O)n’,
n和n’是0、1或2，
条件是当n=2和Ar是上述式(a)基团，R1=-CH3和R5=H时，R2和R3基团中至少有一个不是-CH3，
以及在R1表示羧酸官能团时式(Ⅰ)化合物的盐，和上述式(Ⅰ)化合物的旋光异构体。
2．根据权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物为碱金属或碱土金属盐，或者是锌盐或有机胺盐的形式。
3．根据权利要求1和2的化合物，其特征在于C1-C10烷基选自下述基团：甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、己基、2-乙基己基和辛基基团。
4．根据前述任一项权利要求的化合物，其特征在于直链或支链的C1-C20烷基选自下述基团：甲基、乙基、丙基、2-乙基己基、辛基、十二烷基、十六烷基和十八烷基基团。
5．根据前述任一项权利要求的化合物，其特征在于C3-C12环烷基基团选自下述基团：环丙基、环戊基、环己基、1-甲基环己基和1-金刚烷基基团。
6．根据前述任一项权利要求的化合物，其特征在于聚醚基团选自下述基团：甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基和甲氧基乙氧基甲氧基基团。
7．根据前述任一项权利要求的化合物，其特征在于一羟基烷基选自2-羟基乙基、2-羟基丙基和3-羟基丙基基团。
8．根据前述任一项权利要求的化合物，其特征在于多羟基烷基选自2,3-二羟基丙基、2,3,4-三羟基丁基或2,3,4,5-四羟基戊基基团或赤藓糖醇残基。
9．根据前述任一项权利要求的化合物，其特征在于芳基是被至少一个卤原子、羟基或硝基官能团选择取代的苯基基团。
10．根据前述任一项权利要求的化合物，其特征在于芳烷基是被至少一个卤原子、羟基或硝基官能团选择取代的苄基和苯乙基基团。
11．根据前述任一项权利要求的化合物，其特征在于糖残基选自葡萄糖、半乳糖、甘露糖或葡糖醛酸的残基。
12．根据前述任一项权利要求的化合物，其特征在于氨基酸残基选自由赖氨酸、甘氨酸或天冬氨酸衍生的残基。
13．根据前述任一项权利要求的化合物，其特征在于杂环基选自下述一组基团：在4-位上被C1-C6烷基或一或多羟基烷基选择取代的哌啶子基、吗啉代基、吡咯烷子基或哌嗪子基基团。
14．根据前述任一项权利要求的化合物，其特征在于卤原子选自氟、氯或溴。
15．根据前述任一项权利要求的化合物，其特征在于所述化合物是下述通式(Ⅱ)的化合物：(Ⅱ)
其中
Ar’表示下述式(a)或(b)的基团：(a) 或(b)
R1、R4、R5和X如权利要求1定义，
R11、R12、R13和R14可相同或不同，表示H或甲基，以及
n是1或2。
16．根据权利要求1-14任一项的化合物，其特征在于所述化合物是下述通式(Ⅲ)的化合物：(Ⅲ)
其中
W表示O或S,
R4、R11、R12、Ar’和X如权利要求15定义。
17．根据权利要求1-14任一项的化合物，其特征在于所述化合物是下述通式(Ⅳ)的化合物：(Ⅳ)
其中
R4、Ar’和X如权利要求15定义，和
R’2和/或R’3基团中至少有一个表示单或多环的C5-C10环烷基基团，另一个R2或R3表示的含义之一如权利要求1中所定义。
18．根据前述任一项权利要求的化合物，其特征在于所述化合物是选自下述一组的化合物：
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硫基(sulphanyl)乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硫基乙炔基)苯甲酸，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基磺酰基乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基氧基乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基氧基乙炔基)苯甲酸，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硫基乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硫基乙炔基)苯甲酸，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基磺酰基乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基磺酰基乙炔基)苯甲酸，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基亚磺酰基乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基亚磺酰基乙炔基)苯甲酸，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基(selanyl)乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸，
2-羟基-4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸，
6-(4-甲氧基甲氧基苯基乙炔基硒基)-1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘，
6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酸乙酯，
6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酸，
N-(4-羟基苯基)-4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酰胺，
5-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)-2-吡啶甲酸甲酯，
2-(4-氯苯基硒基乙炔基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘，
4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸，
2-羟基-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯，
2-羟基-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸，
6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酸乙酯，
6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酸，
N-(4-羟基苯基)-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酰胺，
N-丁基-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)烟酰胺，
吗啉-4-基-[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)-3-吡啶基]甲酮，
5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)吡啶-2-羧酸甲酯，
5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)吡啶-2-羧酸，
[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯基]甲醇，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基乙炔硫基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基乙炔基磺酰基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基乙炔基亚磺酰基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基乙炔硫基)苯甲酸，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基乙炔基磺酰基)苯甲酸，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基乙炔基亚磺酰基)苯甲酸，
4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯酚，
4-(4-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸乙酯，
4-(4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸乙酯，
4-(4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸，
4-(4-戊氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸，
4-(3-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸乙酯，
4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸乙酯，
4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸，
4-(3-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸，
4-(3-戊氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸乙酯，
4-(3-戊氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯甲酸，
[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基乙炔基)苯基]甲醛，
4-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基硒基乙炔基)苯甲酸，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-8-萘基硒基乙炔基)苯甲酸甲酯，
4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-8-萘基硒基乙炔基)苯甲酸，
4-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基-1-基硒基乙炔基]苯甲酸甲酯，
4-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基-1-基硒基乙炔基]苯甲酸，
4-[4-(1-金刚烷基)-3-甲氧基苯基-1-基硒基乙炔基]苯甲酸甲酯，和
4-[4-(1-金刚烷基)-3-甲氧基苯基-1-基硒基乙炔基]苯甲酸。
19．前述任一项权利要求的化合物用作药物。
20．权利要求19的化合物用作治疗皮肤病，与风湿或呼吸道的炎症和/或免疫变态反应因素有关的皮肤病，心血管疾病和眼科疾病。
21．至少一种如权利要求1-18任一项所定义的化合物用于制备治疗皮肤病，与风湿或呼吸道的炎症和/或免疫变态反应因素有关的皮肤病，心血管疾病和眼科疾病的药物中的用途。
22．药物组合物，其特征在于该组合物含有药学上可接受的载体，和至少一种权利要求1-18任一项所定义的化合物。
23．根据权利要求22的药物组合物，其特征在于至少一种权利要求1-18任一项所定义的化合物的浓度相对于组合物的总重量而言在0.001％和5％重量百分数之间。
24．化妆品组合物，其特征在于该组合物含有化妆品可接受的载体，和至少一种权利要求1-18任一项所定义的化合物。
25．根据权利要求24的组合物，其特征在于至少一种权利要求1-18任一项所定义的化合物的浓度相对于组合物的总重量而言在0.001％和3％重量百分数之间。
26．权利要求24和25中任一项的化妆品组合物应用于身体或头发的卫生保健。
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