RU2185373C2 - Биароматические соединения и фармацевтическая и косметическая композиции на их основе - Google Patents

Биароматические соединения и фармацевтическая и косметическая композиции на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2185373C2
RU2185373C2 RU99109984/04A RU99109984A RU2185373C2 RU 2185373 C2 RU2185373 C2 RU 2185373C2 RU 99109984/04 A RU99109984/04 A RU 99109984/04A RU 99109984 A RU99109984 A RU 99109984A RU 2185373 C2 RU2185373 C2 RU 2185373C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tetrahydro
tetramethyl
naphthylsilanylethynyl
methyl
benzoate
Prior art date
Application number
RU99109984/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99109984A (ru
Inventor
Жан-Мишель Бернардон
Филипп ДИАЗ
Original Assignee
Галдерма Рисерч Энд Дивелопмент
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Галдерма Рисерч Энд Дивелопмент filed Critical Галдерма Рисерч Энд Дивелопмент
Publication of RU99109984A publication Critical patent/RU99109984A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2185373C2 publication Critical patent/RU2185373C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/58—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing atoms other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur or phosphorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C391/00—Compounds containing selenium
    • C07C391/02—Compounds containing selenium having selenium atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I)
Figure 00000001

где Аr представляет собой радикал, выбранный из формул (а) и (b) ниже:
Figure 00000002

R1 представляет собой атом галогена, -СН3, СН2ОR7, -ОR7, СОR8, R2 и R3, взятые вместе, образуют 5- или 6-членное кольцо, R4 и R5 представляют собой Н, атом галогена, С1-С10-алкил, R7 представляет собой Н, R8 представляет Н или
Figure 00000003
, Х представляет собой радикал -Y-С
Figure 00000004
С-, r' и r'' представляет Н, С1-С10 алкил, фенил, Y представляет собой S(О)n или SE, n = 0, 1 или 2, и солям соединений формулы (I). Указанные соединения могут применяться, в частности, для лечения дерматологических нарушений, связанных с нарушениями кератинизации, и для борьбы со старением кожи. 3 с. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Изобретение относится к новым применимым в промышленности продуктам, а именно, к би-ароматическим соединениям, чьи ароматические кольца связаны через двухвалентный гетероэтиниленовый радикал. Настоящее изобретение относится также к применению этих новых соединений в фармацевтических композициях, предназначенных для использования в медицине или ветеринарии, или, альтернативно, в косметических композициях.
Соединения по изобретению обладают выраженной активностью в области клеточной дифференциации и пролиферации и применяются, конкретно, для местного или системного лечения дерматологических нарушений, связанных с нарушениями кератинизации, дерматологическими (или иными) проблемами с воспалительным и/или иммуноаллергическим компонентом, и пролиферации кожных или эпидермальных клеток, как доброкачественного, так и злокачественного характера. Эти соединения можно также использовать для лечения дегенеративных заболеваний соединительной ткани, для борьбы со старением кожи, вызванным световым облучением или возрастом, для лечения нарушений рубцевания. Более того, эти соединения находят применение в области офтальмологии, в частности при лечении заболеваний роговицы.
Соединения по изобретению можно использовать также в косметических композициях для гигиены тела и волос.
Би-ароматические соединения, в которых ароматические кольца присоединены через двухвалентный пропинилен, уже описаны в патенте ЕР-661 258, в качестве активных веществ в фармацевтических или косметических композициях.
Соединения по патенту ЕР-661 258 соответствуют следующей общей формуле:
Figure 00000010

где Ar представляет собой двухвалентный ароматический радикал, возможно замещенный радикалом R5, или гетероароматический радикал, возможно замещенный радикалом R6, когда гетероатомом является азот,
R1 представляет собой Н, -СН3, CH2OR6, -OR6, -COR7 или -S(O)tR9, причем t равно 0, 1 или 2.
R2 и R3 представляют собой Н, C1-C20 алкил, -OR6 или SR6,
или R2 и R3 вместе образуют 5- или 6-членное кольцо, возможно замещенное метильными группами и/или возможно разделенное атомом кислорода или серы.
R4 и R5 представляют собой Н, галоген, низший алкил или -OR6,
R6 представляет собой Н, низший алкил или -СОR9,
R7 представляет собой Н, низший алкил,
Figure 00000011
или -OR8,
R8 представляет собой Н, линейный или разветвленный С1-С20 алкил, алкенил, моно- или полигидроксиалкил, возможно замещенный арил или аралкил, или остаток сахара, или остаток аминокислоты или пептида,
R9 представляет собой низший алкил,
R и R' представляют собой Н, низший алкил, моно- или полигидроксиалкил, возможно замещенный арил или сахарный остаток, или аминокислотный или пептидный остаток, и или R и R' вместе образуют гетероцикл, и
Х представляет собой двухвалентный радикал, который справа налево или наоборот имеет формулу:
Figure 00000012

где R10 представляет собой Н, низший алкил или -OR6,
R11 представляет собой -OR6,
или R10 и R11 вместе образуют оксо (=O) радикал,
и соли указанных соединений вышеприведенной формулы, когда R1 представляет собой функциональную группу карбоновой кислоты, а также оптические и геометрические изомеры этих соединений.
Соединения по настоящему изобретению отличаются от соединений по патенту ЕР-661 258, по существу, тем, что радикал Х или двухвалентный пропиниленовый радикал замещен двухвалентным гетероэтиниленовым радикалом.
Объяснение такого замещения состоит в том, что неожиданно было обнаружено, что такое структурное изменение позволяет значительно усилить фармацевтические и косметические свойства соединений, а также снизить некоторые его побочные действия.
Объектом настоящего изобретения, таким образом, являются новые соединения, которые можно выразить следующей общей формулой:
Figure 00000013

где Ar представляет собой радикал, выбранный из формул от (а) до (с) ниже: формулы на стр.3, нижние
Figure 00000014

Figure 00000015

Figure 00000016

Z представляет собой О или S, или N-R6,
R1 представляет собой атом галогена, -СН3, CH2-OR7, -OR7, -COR8 или радикал простого полиэфира,
R2 и R3, которые могут иметь одинаковые или различные значения, представляют собой Н, линейный или разветвленный C1-C20, алкил, С3-C12 циклоалкил, -OR7 или SR7, причем по меньшей мере один из R12 и R3 представляют собой линейный или разветвленный C1-C20 алкил или С3-С10, циклоалкил
или R2 и R3 вместе образуют 5- или 6-членное кольцо, возможно замещенное по меньшей мере одной метильной группой и/или возможно разрываемое гетероатомом, выбранным из О или S.
R4 и R5 представляют собой Н, атом галогена, линейный или разветвленный C1-C20 алкил, -OR7 или радикал простого полиэфира,
R6 представляет собой Н, линейный или разветвленный C1-С10, алкил или -OCOR9,
R7 представляет собой Н, линейный или разветвленный С1-С10, алкил или -COR9,
R8 представляет собой Н, линейный или разветвленный C1-C10, алкил, -OR10 или
Figure 00000017

R9 представляет собой линейный или разветвленный C1-С10, алкил,
R10 представляет собой Н, линейный или разветвленный C1-C20, алкил, моно- или полигидроксиалкил, аллил, возможно замещенный арил или аралкил, или сахарный остаток,
r' и r", которые могут иметь одинаковые или различные значения, представляют собой Н, C1-C10, алкил, моно- или полигидроксиалкил, возможно замещенный арил, аминокислотный или пептидный остаток, или взятые вместе с атомом азота, образуют гетероцикл,
X представляет собой двухвалентный радикал, который справа налево и наоборот имеет формулу:
Figure 00000018

где Y представляет собой О, S(O)n или Se(O)n',
n и n' равно 0, 1 или 2,
при условии, что Ar представляет собой радикал формулы (а) выше, где R1= -СН3, атом галогена или OR7, и R5=H, то по меньшей мере один из радикалов R2 или R3 не является -СН3,
и соли соединений формулы (I), когда R1 представляет собой функциональную группу карбоновой кислоты, а также оптические изомеры указанных соединений формулы (I).
Если соединения по изобретению имеют вид соли, то предпочтительно, это должна быть соль щелочного металла, или щелочноземельного металла, или, в альтернативном варианте, соль цинка или органического амина.
В соответствии с настоящим изобретением термин "C1-С10, алкил", предпочтительно, включает такие радикалы, как метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил, гексил, 2-этилгексил и октил.
Термин "линейный или разветвленный C1-C20 алкил" относится, в частности, к метильным, этильным, пропильным, 2-этилгексильным, октильным, додецильным, гексадецильным и октадецильным радикалам. Термин "С3-С12 циклоалкильный радикал" относится к моно- и полициклическим радикалам, в частности к циклопропильным, циклопентильным, циклогексильным, 1-метилциклогексильным и 1-адамантильным радикалам. Термин "радикал простого эфира" относится к радикалам, содержащим от 2 до 5 атомов углерода в цепи, которая разрывается, по меньшей мере, двумя атомами кислорода, таким как метоксиметоксильные, метоксиэтоксильные и метоксиэтоксиметоксильные радикалы.
Термин "моногидроксиалкил" относится к радикалу, предпочтительно содержащему 2 или 3 атома углерода, в частности к 2-гидроксиэтильному, 2-гидроксипропильному или 3-гидроксипропильному радикалу.
Термин "полигидроксиалкил" относится к радикалу, предпочтительно содержащему от 3 до 6 атомов углерода и от 2 до 5 гидроксильных групп, такому как 2,3-дигидроксипропил, 2,3,4-тригидроксибутил и 2,3,4,5-тетрагидроксипентил или пентаэритритному остатку.
Термин "арил", предпочтительно, относится к фенильному радикалу, возможно замещенному, по меньшей мере, одним атомом галогена, гидроксилом или функциональной нитрогруппой.
Термин "аралкил", предпочтительно, относится к бензильному или фенэтильному радикалу, возможно замещенному по меньшей мере одним атомом галогена, гидроксилом или функциональной нитрогруппой.
Термин "сахарный остаток" относится к остатку, полученному, в частности, из глюкозы, галактозы или из маннозы, или, в альтернативном варианте, из глюкуроновой кислоты.
Термин "аминокислотный остаток" относится, в частности, к остаткам, являющимся производными лизина, глицина или аспарагиновой кислоты, а термин "пептидный остаток" относится, более конкретно, к дипептидным или трипептидным остаткам, полученным из сочетания аминокислот.
Термин "гетероцикл", предпочтительно, относится к пиперидино-, морфолино-, пирролидино- или пиперазино-радикалам, возможно замещенным в 4 положении низшим C1-C6 алкилом или моно- или полигидроксиалкилом, как указано выше.
Когда R1, R4 и/или R5 представляют собой атом галогена, то таким атомом, предпочтительно, является атом фтора, хлора или брома.
В соответствии с первым предпочтительным вариантом осуществления изобретения соединения по изобретению соответствуют следующей общей формуле:
Figure 00000019

где Ar' представляет собой радикал формулы:
Figure 00000020

Figure 00000021

R1, R4, R5 и Х имеют значения, указанные выше для формулы (I),
R11, R12, R13 и R14, которые могут иметь одинаковые или различные значения, представляют собой Н или -СН3, а
n равно 1 или 2.
В соответствии со вторым предпочтительным вариантом осуществления изобретения соединения по изобретению соответствуют следующей формуле:
Figure 00000022

где W представляет собой О или S,
R4, R11, R12, Ar' и Х имеют значения, указанные выше для формул (I) и (II).
И, наконец, в соответствии с третьим предпочтительным вариантом осуществления изобретения соединения по изобретению соответствуют следующей формуле:
Figure 00000023

где R4, Ar' и Х имеют значения, указанные выше для формул (I)-(III), по меньшей мере один из радикалов R'2 и/или R'3 представляет собой моно- или полициклический C5-C10 циклоалкильный радикал, а другой имеет одно из значений, приведенных для R2 или R3.
Среди соединений формул (I)-(IV) выше, в соответствии с изобретением, следует конкретно упомянуть следующие:
- Метил 4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилсульфанилэтинил)бензоат,
- 4-(5,5,8,8, -Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилсульфанилэтинил)бензойная кислота,
- Метил 4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилсульфонилэтинил)бензоат,
- Метил 4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилоксиэтинил)бензоат,
- 4-(5,5,8,8,-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилоксиэтинил) бензойная кислота,
- Метил 4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилсульфанилэтинил)бензоат,
- 4-(5,5,8,8, -Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилсульфанилэтинил)бензойная кислота,
- Метил 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилсульфонилэтинил)бензоат,
- 4-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилсульфонилэтинил)бензойная кислота,
- Метил 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилсульфинилэтинил)бензоат,
- 4-(5,5,8,8, -Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилсульфинилэтинил)бензойная кислота,
- Метил 4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоат,
- 4-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензойная кислота,
- Метил 2-гидрокси-4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоат,
- 2-Гидрокси-4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6 7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензойная кислота,
- 6-(4-Метоксиметоксифенилэтинилселанил)-1,1,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин,
- Этил 6-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8,-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)никотинат,
- 6-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)никотиновая кислота,
- N-(4-Гидроксифенил)-4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензамид,
- Метил 5-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)-2-пиридинкарбоксилат,
- 2-(4-Хлорфенилселанилэтинил)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин,
- Метил 4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоат
- 4-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензойная кислота,
- Метил 2-гидрокси-4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоат,
- 2-Гидрокси-4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафтилселанилэтинил)бензойная кислота,
- Этил 6-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)никотинат,
- 6-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)никотиновая кислота,
- N-(4-Гидроксифенил)-6-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)никотинамид,
- N-бутил-6-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил-селанилэтинил)никотинамид,
- Морфолин-4-ил-[6-(3,5,5,8,8, -пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)-3-пиридил]метанон,
- Метил 5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)пиридин-2-карбоксилат,
- 5-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)-пиридин-2-карбоновая кислота,
- [4-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)-фенил]метанол,
- Метил 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилэтинилсульфанил)бензоат,
- Метил 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилэтинилсульфонил)бензоат,
- Метил 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилэтинил-сульфинил)бензоат,
- 4-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилэтинилсульфанил)бензойная кислота,
- 4-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилэтинилсульфонил)бензойная кислота,
- 4-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилэтинилсульфинил)бензойная кислота,
- 4-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)фенол,
- Этил 4-(4-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоат,
- Этил 4-(4-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоат,
- 4-(4-Метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензойная кислота,
- 4-(4-Пентилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензойная кислота,
- Этил 4-(3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоат,
- Этил 4-(3-метоксиэтоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоат,
- 4-(3-Метоксиэтоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензойная кислота,
- 4-(3-Метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензойная кислота,
- Этил 4-(3-пентилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоат,
- 4-(3-Пентилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензойная кислота,
- [4-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)фенил] карбальдегид,
- Метил 4-(4,4-диметилтиохроман-8-илселанилэтинил)бензоат,
- 4-(4,4-Диметилтиохроман-8-илселанил-этинил)бензойная кислота,
- Метил 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-8-нафтилселанилэтинил)бензоат,
- 4-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-8-нафтилселанилэтинил)бензойная кислота,
- Метил 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-1-илселанилэтинил] бензоат,
- 4-[3-(1-Адамантил)-4-метоксифенил)-1-илселанилэтилинил] бензойная кислота,
- Метил 4-[4-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-1-илселанилэтилинил] бензоат,
- 4-[4-(1-Адамантил)-4-метоксифенил)-1-илселанилэтилинил] бензойная кислота.
Объектом настоящего изобретения являются также способы получения соединений формулы (I) в соответствии со схемами реакций, приведенными в таблицах А и В.
В соответствии с таблицей А, соединения формулы (I), где Х представляет собой двухвалентный радикал
Figure 00000024

т. е. соединения формулы (Ia), можно получить двумя способами синтеза, в зависимости от того, Y=кислород или Y≠кислород.
Когда Х= кислород, исходным материалом является соединение формулы (1), которое, в присутствии основания, такого как гидрид калия или гидрид натрия, соединяется с трихлорэтиленом. Полученный дихлорэтиленовый продукт формулы (2) затем подвергают воздействию литиевого основания, такого как бутиллитий, в растворителе, таком как ТГФ, до получения ацетиленового соединения формулы (3). Это ацетиленовое соединение затем связывают с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом, предпочтительно иодированным производным, в присутствии палладиевого катализатора, до получения соединений формулы (IIа), где Y=кислород.
Когда Y≠кислород, сначала получают ацетилид лития формулы (5) из ароматического или гетероароматического ацетиленового соединения (4) в присутствии литиевого производного, такого как бутиллитий, в растворителе, таком как ТГФ. Используя в качестве исходного соединения ацетилид лития (5), который не был выделен, осуществляют реакцию взаимодействия с соединением формулы (6) в растворителе, таком как ТГФ, до получения соединений формулы (Iа), где Y≠кислород.
Используя в качестве исходного материала эти соединения формулы (Iа), где Y= S или Se, можно успешно получить окисленные производные путем окисления при помощи окислителя, такого как мета-хлорнадбензойная кислота или периодат натрия.
Теперь, как показано в таблице В, соединения формулы (I), в которых Х представляет собой двухвалентный радикал
Figure 00000025

т.е. соединения формулы (Ic) можно также получить двумя способами синтеза в зависимости от того, Y=кислород или Y≠кислород.
Когда Y= кислород, исходным материалом служит ароматическое или гетероароматическое соединение формулы (7), которое, в присутствии основания, такого как гидрид калия или гидрид натрия, в растворителе, таком как ТГФ, затем присоединяют к трихлорэтилену. Полученный дихлорэтиленовый продукт (8) затем подвергают воздействию литиевого основания, такого как бутиллитий в ТГФ, до получения оксоацетиленового соединения формулы (9). Это ацетиленовое соединение затем связывают с арилгалогенидом (10), предпочтительно, иодированным производным, в присутствии палладиевого катализатора, до получения соединений формулы (Ic), где Y=кислород.
Когда Y≠кислород, исходный материал представляет собой ароматическое ацетиленовое соединение формулы (11), которое преобразуют в литиевое производное в присутствии бутиллития, например, в растворителе, таком как ТГФ. Литиевое ацетиленовое производное (12) не выделяют и связывают с ароматическмм или гетероароматическим соединением формулы (13), причем реакцию взаимодействия осуществляют в растворителе, таком как ТГФ. Таким образом, получают соединения формулы (Ic), где Y≠кислород.
Используя в качестве исходного материала эти соединения формулы (Ic), где Y= S или Se, можно получить окисленные производные путем окисления при помощи окислителя, такого как мета-хлорнадбензойная кислота (mCPBA) или периодат натрия.
Когда в соединениях по изобретению радикал R1 представляет собой -СООН, такие радикалы получают путем защиты функциональной группы карбоновой кислоты защитной группой алкильного типа.
Путем омыления сложноэфирной функциональной группы в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или гидроксид лития в спиртовом растворителе или в ТГФ, получают соответствующие свободные кислоты.
Когда R1 представляет собой -ОН, соединения можно получить из соответствующей кислоты путем восстановления в присутствии гидрида, такого как гидрид бора.
Когда R1 представляет собой -СН=O, соединения можно получить окислением соответствующих спиртов при помощи оксида магния или дихромата пиридиния.
Когда R1 представляет собой
Figure 00000026

соединения можно получить путем превращения соответствующей кислоты в хлорангидрид, например, тионилхлорида, с последующим взаимодействием с водным аммиаком или подходящим амином.
Объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы (I), приведенной выше, в качестве продуктов медицинского назначения.
Соединения общей формулы (I) обладают действием агониста или антагониста в отношении экспрессии одного или нескольких биологических маркеров в тесте на дифференциацию тератораковых клеток (F9) зародышей мышей (см. Skin Pharmacol. 3, р. 256-267, 1990) и/или на дифференциацию in vitro кератоцитов человека (см. Skin Pharmacol. 3, р.70-85, 1990). Эти вышеуказанные тесты свидетельствуют об активности соединений в области дифференциации и пролиферации. Активность соединений можно измерить при помощи тестов на клеточную трансактивацию при использовании рекомбинантных рецепторов RAR в соответствии со способом, описанным в B.A.Bernard et al., Biochemical and Biophysical Research Communication, vol.186, 977-983, 1992.
Соединения по изобретению лучше всего подходят для следующих областей терапии:
1) для лечения дерматологических нарушений, связанных с ороговением, вызванным дифференциацией и пролиферацией, в частности для лечения обычных угрей, черных угрей, нейтрофильных лейкоцитов, розовых угрей, узелковых кистевидных угрей, шаровидных угрей, старческих угрей и вторичных угрей, таких как угри, появляющиеся под воздействием солнца, медицинских препаратов, и угрей, связанных с профессиональной деятельностью;
2) для лечения других типов ороговения, в частности, ихтиоза, состояний, подобных ихтиозу, болезни Дарье, кератодермии ладоней и стоп, лейкоплакий и подобных нарушений, кожного лишая или лишая слизистой оболочки (щек);
3) для лечения других дерматологических нарушений, связанных с кератинизацией с воспалительным и/или воспалительно-аллергическим компонентом и, в частности, всех форм псориаза - кожного, псориаза слизистой оболочки или ногтей, и даже псориатического ревматизма, или, альтернативно, атрофии кожи, такой как экзема или дыхательной атрофии, или, альтернативно, гипертрофии десны; соединения по изобретению можно также применять для лечения определенных воспалительных заболеваний, которые не связаны с ороговением;
4) для лечения всех кожных и эпидермальных пролифераций злокачественного и доброкачественного характера, независимо от того, имеют ли они вирусное или иное происхождение, таких как простые бородавки, плоские бородавки и бородавкоподобная эпидермодисплазия, можно использовать их для лечения орального или красного папилломатоза и пролифераций, вызываемых ультрафиолетовым излучением, в частности в случае базалиом и эпителиом клеток позвоночника,
5) для лечения других дерматологических нарушений, таких как буллез и коллагеноз,
6) для лечения определенных офтальмологических нарушений, в частности, заболеваний роговицы;
7) для восстановления или борьбы со старением кожи, которое вызвано воздействием света или возрастными процессами, или для ослабления старческого кератоза и пигментаций, или любых патологий, связанных с возрастным или актиническим старением;
8) для предотвращения или лечения стигм эпидермальной и/или кожной атрофии, вызванных местным или системным применением кортикостероидов, или любой другой формы кожной атрофии;
9) для предотвращения или лечения нарушений рубцевания и для предотвращения или лечения растяжек;
10) для борьбы с гиперсебореей угрей или простой себореей;
11) для лечения или для предотвращения раковых или предраковых состояний;
12) для лечения воспалений, таких как артрит;
13) для лечения любых общих или кожных заболеваний вирусного происхождения;
14) для предотвращения или лечения алопеции;
15) для лечения дерматологических или общих заболеваний, имеющих иммунологический компонент;
16) для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как атеросклероз.
Для вышеуказанных терапевтических целей соединения по изобретению желательно применять в сочетании с другими соединениями, активностью ретиноидного типа, с витаминами D или их производными, с кортикостероидами, с агентами, для разрушения свободных радикалов, с альфа-гидрокси- или альфа-кетокислотами или их производными, или, альтернативно, с блокаторами ионных каналов. Выражение "витамины D и их производные" охватывает, например, производные витаминов D2 или D3 и, в частности, 1,25-дигидроксивитамин D3. Выражение "агенты, для разрушения свободных радикалов" включает в себя, например, альфа-токоферол, пероксид-дисмутазы или SOD, убихинол или определенные металл-хелатные агенты. Выражение "альфа-гидрокси или альфа-кетокислоты или их производные" означает, например, молочную, яблочную, лимонную, гликолевую, миндальную, винную глицериновую или аскорбиновую кислоты или их соли, амиды или сложные эфиры. И, наконец, термин "блокаторы ионных каналов" означает, например, Minoxidil (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид) и его производные.
Объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), приведенной выше, один из оптических или геометрических изомеров этого соединения или одну из его солей.
Фармацевтические композиции предназначены, в частности, для лечения вышеуказанных заболеваний и отличаются тем, что они содержат фармацевтически приемлемый носитель, который совместим с выбранным способом введения, по меньшей мере одно соединение формулы (I), один из оптических или геометрических изомеров этого соединения или одну из его солей.
Соединения по изобретению можно назначать для перорального, парентерального, местного или внутриглазного введения.
Для перорального введения композиции могут иметь форму таблеток, желатиновых капсул, таблеток в сахарной облатке, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, микрошариков или наносфер, или полимерных или липидных пузырьков, которые обеспечивает контролируемое высвобождение. Композиции для парентерального введения могут быть в форме растворов или суспензий для вливания или для инъекций.
Соединения по изобретению обычно назначают в суточных дозах от около 0,01 мг/кг до 100 мг/кг массы тела в 1-3 приема.
Фармацевтические композиции, основанные на соединениях по изобретению и предназначенные для местного применения, предназначены, в частности, для лечения кожи и слизистой оболочки и могут иметь форму мазей, кремов, молочка, бальзамов, порошков, пропитанных прокладок, растворов, гелей, аэрозолей, лосьонов или суспензий. Они также могут быть в форме микрошариков или наносфер, или полимерных или липидных пузырьков, или полимерных накладок или гидрогелей, которые обеспечивают контролируемое высвобождение активного компонента. Более того, эти композиции для местного применения могут быть либо в безводной форме, либо в водной форме, в зависимости от клинических показаний.
Для внутриглазного назначения такие композиции могут иметь форму глазных капель.
Указанные композиции для местного или внутриглазного применения содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I), приведенной выше, или один из оптических или геометрических изомеров этого соединения или, альтернативно, одну из его солей, в концентрации, предпочтительно от 0,001 до 5 мас.% от суммарной массы композиции.
Соединения формулы (I) по изобретению также находят применение в области косметики, в частности для гигиены тела и волос, и особенно для лечения таких типов кожи, которые имеют тенденцию к угрям, для роста волос, для борьбы с выпадением волос, для борьбы с замасливанием волос и кожи, для предотвращения вредного действия солнца или для лечения физиологически сухой кожи, а также для предотвращения и/или борьбы со старением, вызванным облучением светом или возрастом.
В области косметики соединения по изобретению можно использовать (и предпочтительно использовать) в сочетании с другими соединениями, обладающими активностью ретиноидного типа, с витаминами группы D или их производными, с кортикостероидами, с агентами, разрушающими свободные радикалы, с альфа-гидрокси или альфа-кетокислотами или их производными, или, альтернативно, с блокаторами ионных каналов; все эти соединения описаны выше.
Таким образом, настоящее изобретение включает в себя также косметическую композицию, которая отличается тем, что содержит на косметически приемлемом носителе по меньшей мере одно соединение формулы (I), приведенной выше, или один из оптических или геометрических изомеров этого соединения или одну из его солей, причем указанная косметическая композиция может быть, в частности, в форме крема, молочка, лосьона, геля, микрошариков или наносфер, или полимерных или липидных пузырьков, мыла или шампуня.
Концентрация соединения формулы (I) в косметической композиции по изобретению, желательно, составляет от 0,001 до 3 мас.% от суммарной массы композиции.
Фармацевтические и косметические композиции по изобретению могут содержать также инертные добавки или фармакодинамически или косметически активные добавки или сочетания таких добавок и, в частности: увлажнители; депигментирующие агенты, такие как гидрохинон, азелаиновая кислота, кофеиновая кислота или койевая кислота; мягчительные средства, увлажняющие агенты, такие как глицерин, PEG-400, тиаморфолинон и их производные, или мочевина; агенты, обладающие действием против угрей или себореи, такие как S-карбоксиметилцистеин, S-бензилцистеамин, их соли или производные, или бензоилпероксид; антибиотики, такие как эритромицин и их сложные эфиры, неомицин, клиндамицин, и их сложные эфиры, и тетрациклины; противогрибковые агенты, такие как кетоконазол или 4,5-полиметилен-3-изотиазолидоны; агенты, способствующие повторному вырастанию волос, такие как Minoxidil (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид) и их производные, Diazoxide (7-хлоро-3-метил-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид) и Phenytoin (5,4-дифенил-имидазолидин-2,4-дион); нестероидные противовоспалительные агенты; каротеноиды и, в частности, бета-каротин; противопсориазные агенты, такие как антралин и их производные и, наконец, эйкоза-5,8,11,14-тетраиноевая кислота и эйкоза-5,8,11-трииноевая кислота, сложные эфиры и амиды этих соединений.
Композиции по изобретению могут также содержать ароматизаторы, консерванты, такие как сложные эфиры пара-оксибензойной кислоты, стабилизаторы, регуляторы влажности, регуляторы рН, модификаторы осмотического давления, эмульгаторы, агенты, защищающие от УФ-А и УФ-В, и антиокислители, такие как альфа-токоферол, бутилированный гидроксианизол или бутилированный гидрокситолуол.
Несколько примеров получения активных соединений формулы (I) по изобретению, а также различных косметических и фармацевтических композиций, основанных на таких соединениях, приведены далее для иллюстрации изобретения и не носят ограничительного характера.
ПРИМЕРЫ
Пример 1.
Метил 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилсульфанилэтинил)-бензоат
(а) Метил 4-триметилсилилэтинилбензоат 21,5 г (0,1 моль) метил 4-бромобензоата, 300 мл триэтиламина и смесь из 200 мг ацетата палладия и 400 мг трифенилфосфина помещают в трехгорлую колбу. Затем добавляют 20 г (0,204 моль) триметилсилилацетилена, после чего смесь нагревают постепенно до 90oС в течение 1 часа и оставляют при этой температуре на 5 часов. Затем реакционную среду охлаждают, соль отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в 200 мл соляной кислоты (5%) и 400 мл этилового эфира. Этиловую фазу отделяют после того, как прошло осаждение, промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонне силикагеля, элюируя дихлорметаном. После выпаривания растворителей собирают 23 г (100%) искомого производного в форме бесцветного масла.
(b) Метил 4-этинилбензоат.
38,33 г (226 ммоль) продукта, полученного выше, в 300 мл метанола вводят в трехгорлую колбу. Затем добавляют 125 г карбоната калия и среду перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и полученный остаток очищают при помощи хроматографии на колонне с силикагелем, элюируя дихлорметаном. После выпаривания растворителей остаток растворяют в гептане и, после фильтрации, собирают 32 г (100%) искомого производного в форме соломенно-желтого твердого вещества.
(с) Метил 4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилсульфанилэтинил)бензоат
2,5 М раствор бутиллития в гексане (20 ммоль, 8,1 мл) добавляли в раствор метил 4-этинилбензоата (3 г, 18,7 ммоль) в ТГФ (300 мл) при -78oС. Температуру поддерживали в течение 45 минут и затем поднимали до -40oС. Раствор 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8, -тетраметил-2-нафталиндисульфида (J. Med. Chem. 1995, 38, 3171) (16,5 г, 37.4 ммоль) в ТГФ (60 мл) затем добавляли при указанной температуре. После этого реакционную среду перемешивали в течение 1 часа при 0oС, затем ее выливали в смесь этилового эфира и насыщенного раствора хлорида аммония. Органическую фазу дважды промывали водой, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали в роторном испарителе под вакуумом при 40oС. После хроматографии на колонне силикагеля при использовании смеси гептана/метиленхлорида (60/40) и после выпаривания получали 1,9 г белого твердого вещества (27%).
1H (CDCl3): 1.28 (6Н, s), 1.30 (6Н, s), 1.69 (4Н, s), 3.92 (3Н, s), 7.25 - 7.31 (2Н Ar, m), 7.42 (1Н Ar, d, J=2Hz), 7.50 (1H, Ar, d, J=7.5Hz), 8.00 (1H, Ar, d, J=7.5Hz).
13C (CDCl3): 32.25 (СН3), 34,60 (С), 35.02 (С), 35.36 (CH2), 52.68 (ОСН3), 81.26 (С), 96.96 (С), 124.82 (СН Ar), 125.56 (CH Ar), 128.29 (С Ar), 128.37 (CH Ar), 128.85 (С Ar), 129.88 (С Ar), 130.04 (2 CH Ar), 131,29 (2 CH Ar), 144.66 (С, Ar), 146.88 (С Ar), 166.95 (COO).
Пример 2.
4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилсульфанилэтинил)бензойная кислота
Раствор метил 4-(5,5,8,8,-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилсульфанилэтинил)бензоата (590 мг, 1,6 ммоль) и гидроксида лития (383 мг, 9,3 ммоль) в ТГФ перегоняли в течение 24 часов. Реакционную смесь выливали в смесь Et2/O, подкисляли до рН 1 при помощи концентрированного раствора хлористоводородной кислоты и экстрагируют этиловым эфиром. После отделения осадка, органическую фазу промывают водой дважды, сушат над сульфатом магния и концентрируют в роторном испарителе под вакуумом при 40oС. Полученный твердый остаток выкристаллизовывали гептаном 440 мг (77%) с получением белого (бесцветного) твердого вещества, с точкой плавления =193,5oС.
ЯМР (ядерный магнитный резонанс) δ м.д.:
1H (CDCl3): 1.28 (6Н, s), 1.30 (6Н, s), 1.69 (4Н, s), 7.29 - 7.32 (2Н Ar, m), 7.42 (1H Ar, d, J=2Hz), 7.53 (1H Ar, d, J=8,5Hz), 8.08 (1H Ar, d, J= 8.5Hz).
13C (CDCl3): 31.44 (СН3), 33.80 (С), 34.22 (С), 34.54 (CH2), 81.30 (С), 100.01 (С), 124.06 (СН Ar), 124.81 (CH Ar), 127.59 (CH Ar), 127.94 (С Ar), 128.46 (С Аг), 129.87 (2 CH Ar), 130.49 (2 CH Ar), 143.93 (С Ar), 146.12 (CAr), 171.06 (СОО).
Пример 3.
Метил 4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилсульфонилэтинил)бензоат
Раствор мета-надбензойной кислоты (700 мл) в CHCl3 (12 мл) прибавляют по каплям при 0oС к раствору продукта, полученного в примере 1 (500 мг, 1,3 ммоль) в 6 мл CHCl3. После перемешивания в течение 1 ч, смесь концентрируют в роторном испарителе под вакуумом. После хроматографии на силикагелевой колонне при использовании смеси гептана/метиленхлорида (30/70) получают 280 мг белого (бесцветного) твердого продукта (52%).
1H (CDCl3): 1.32 (6Н, s), 1.34 (6Н, s), 1,73 (4Н, s), 3.93 (3Н, s), 7.51 (2Н Ar, d, J=8.3Hz), 7.60 (2H Ar, d, J=8.5Hz), 7.78 (1H Ar, dd, J1=8.5Hz, J2=2Hz), 7.98-8.05 (3Н Ar, m).
13C (CDCl3): 31.63 (СН3), 31.73 (СН3), 34.58 (СН2), 34.64 (CH2), 34.85 (С), 34.98 (С), 52.52 (СН3), 87,77 (С), 90.99 (С), 122.61 (С Ar), 124.35 (CH Ar), 125.99 (CH Ar), 128.04 (CH Ar), 129.68 (CH Ar), 132.44 (С Ar), 132.69 (CH Ar), 138.37 (С Ar), 152.50 (CAr), 165.83 (COO).
Пример 4
Метил 4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил) бензоат
(а) 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8,-тетраметил-2-нафталиндиселенид
1,7 М раствор трет-бутиллития в пентане (37,4 ммоль, 22 мл) добавляют в раствор 2-бромо-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8, -тетраметил-нафталина (4,22 г, 15,8 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78oС, добавку производят в течение 30 минут. Затем в два приема добавляют селен (1,33 г, 16,8 ммоль). Смесь перемешивают при 0oС в течение 15 минут, затем при комнатной температуре в течение еще 30 мин. После этого добавляют 1H раствор соляной кислоты (40 мл) и реакционную смесь обрабатывают этиловым эфиром. Органическую фазу дважды промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в роторном испарителе под вакуумом при 40oС. В полученное масло добавляют 10 мл этанола и 50 мг гидроксида натрия. Смесь энергично перемешивают в роторном испарителе под вакуумом при 40oС. Полученное твердое вещество фильтруют через силикагель (элюируя гептаном), а затем кристаллизуют из смеси этанол/эфир. После фильтрации получают 2,9 г (69%) оранжевого твердого вещества.
1H (CDCl3): 1.21 (6Н, s), 1.25 (6Н, s), 1.65 (4Н, s), 7.20 (1H Ar, d, J= 8.25 Hz), 7.38 (1H Ar, dd, J=1.9 Hz, J=8.25 Hz), 7.51 (1H Ar, d, J=1.9 Hz).
(в) Метил 4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил) бензоат
Бром (0,15 мл, 2,9 ммоль) добавляют в раствор 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8, -тетраметил-2-нафталиндиселенида (1,5 г; 2,8 ммоль) в ТГФ (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем удаляют растворитель. Добавляют иодид меди (2,15 г; 11,3 ммоль), метил 4-этинилбензоат (810 мг, 5 ммоль), полученный по примеру 1 (б) и ДМФ (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем обрабатывают этиловым эфиром и водным раствором аммиака. Органическую фазу дважды промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в роторном испарителе под вакуумом при 40oС. Остаток перекристаллизовывают из гептана и, после фильтрации, получают 1,8 г (75%) белого порошка, точка плавления =90-1oС.
1H (CDCl3): 1.28 (6Н, s), 1.30 (6Н, s), 1.69 (4Н, s), 3.92 (3Н, s), 7.29 (1H Ar, d, J=8.3 Hz), 7.36 (1H Ar, dd, J=1.9 Hz, J=8.3 Hz), 7.48-7.53 (3НAr, m), 7.98 (2Н Ar, d, J=8.5Hz).
Пример 5
4-(5,5,8,8,-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензойная кислота
Гидроксид лития (440 мг) добавляют в раствор метил 4-(5,5,8,8,-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоата (740 мг, 1,74 ммоль), полученного по примеру 4, в 15 мл ТГФ и 2 мл смеси вода/метанол (1/1). Реакционную смесь перегоняют в течение 8 часов. Затем ее выливают в смеси этилового эфира и воды, подкисляют до рН 1 при помощи концентрированного раствора соляной кислоты и экстрагируют этиловым эфиром. После разделения фаз отстаиванием органическую фазу дважды промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в роторном испарителе под вакуумом при 40oС. Остаток перекристаллизовывают из гептана. После фильтрации получают 615 мг (86%) белого порошка, точка плавления =182oС.
1H (CDCl3): 1.28 (6Н, s), 1.30 (6Н, s), 1.69 (4Н, s), 7.29 (1Н Ar, d, J= 8.3 Hz), 7.36 (1H Ar, dd, J=1.9 Hz, J=8,3 Hz), 7.52-7.55 (3H Ar, m), 8.07 (2H Ar, d, J=8.5Hz).
Пример 6
Метил 2-гидрокси-4-(5,5,8,8,-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил) бензоат
(а) Метил 4-триметилсиланилэтинил-2-гидроксибензоат
Способом, описанным в примере 1 (а), используя в качестве исходного материала 4,00 г (14,4 ммоль) метил 4-иодо-2-гидроксибензоата, получают 3,07 г (86%) искомого соединения в виде масла, окрашенного в оранжевый цвет.
1H (CDCl3): 0.06 (s, 9H), 3.75 (s, 3H), 6.76 (dd, 1H, J =8.2/1.5 Hz), 6.87 (d, 1H, J=1.4 Hz); 7.56 (d, 1H, J=8.2 Hz), 10.53 (s, 1H).
(в) Метил 4-этинил-2-гидроксибензоат
3,07 г (12,4 ммоль) метил 4-триметилсиланилэтинил-2-гидроксибензоата смешивают в 500 мл трехгорлой колбе с 50 мл ТГФ и по капле добавляют 13,7 мл раствора тетрабутиламмонийфторида (1 М/ТГФ). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и затем выливают в воду и экстрагируют этиловым эфиром. После разделения фаз отстаиванием, органическую фазу высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют. Получают 2,48 г (100%) порошка бежевого цвета, точка плавления =62oС.
1H ЯМР (CDCl3): 3.21 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 6.98 (dd, 1H, J =8.2/1.5 Hz), 7.10 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.2Hz), 10.76 (s, 1H).
(с) Метил 2-гидрокси 4-(5,5,8,8,-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоат
Способом, описанным в примере 4 (б), после реакции 1,5 г (2,8 ммоль) 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8, -тетраметил-2-нафталиндиселенида в 2 мл ТГФ с бромом (0,15 мл, 2,9 моль), добавляют иодид меди (2,15 г; 11,3 ммоль) и метил 4-этинил-2-гидроксибензоат (890 мг; 5 ммоль) в 10 мл ДМФ. После очистки на колонне с силикагелем (дихлорметан 10/гептан 90), получают 2,15 г (97%) искомого производного сложного эфира в виде желтого твердого вещества, точка плавления =70oС.
1H ЯМР (CDCl3): 1.28(d,12H) 1.69(s,4H) 3.95(s,3H) 6.94(dd,1H) 7.04(d,1H) 7.26-7.37(m,2H) 7.51 (d, 1H) 7.77(d, 1H) 10,77(s,1H).
1С ЯМР (CDCl3): 31.8; 4•CH3/34.2 Cq/34,6; Cq/34.9 2•СН2/52.4; СН3/75.1; Cq/101.6; Cq/111.9; Cq/119.7; СН/121.9; СН/124.5; Cq/127.0; СН/127,8; СН/ 128.1; СН/129.9; СН/130,4 Cq/144.7; С/146.7; Cq/161.2 Cq/170.1 Cq.
Пример 7.
2-гидрокси-4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил) бензойная кислота
Раствор 2-гидрокси-4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил) бензоата (1,2 г, 2,72 ммоль), полученного в примере 6 (с), и гидроксида натрия (1,5 г, 37,5 ммоль) в 20 мл ТГФ перегоняют в течение 24 часов. Затем реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды, подкисляют до рН 1 концентрированным раствором соляной кислоты и экстрагируют один раз этилацетатом. После разделения фаз отстаиванием, органическую фазу дважды промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в роторном испарителе под вакуумом при 40oС. Получают 1 г (86%) белого твердого вещества, точка плавления =170oС.
1H ЯМР (DMSO): 1.28(m, 12H); 1.68(s,4H); 6.95 (d, 1H); 7.03 (s, 1H); 7.25-7.37 (m, 2Н); 7.51 (s.1H); 7.83(d, 1H).
13С ЯМР (DMSO): 31.8; 4•СН3/34.2; Cq/34.6; Cq/34.9; 2•СН2/76.0; Cq/101.5; Cq/119.7; СН/122.1; СН/124.4 Cq/127.1; Cq/127.9; СН/128.2; СН/130.9; СН/131.4; Cq/144.7; Cq/146.7; Cq/161.6; Cq/174.2; Cq.
Пример 8.
6-(4-метоксиметоксифенилэтинил-селанил)-1,1,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин.
(а) 1-иодо-4-метоксиметоксибензол
5 г (22,7 ммоль) 4-иодофенола добавляют в суспензию 75% гидрида натрия (872 мг; 27,25 ммоль) в 20 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и затем добавляют 2,59 мл (34,1 ммоль) метоксиметилхлорида. Раствор перемешивают в течение 2 часов и затем среду выливают в смесь этилацетата и воды. После разделения фаз отстаиванием, органическую фазу дважды промывают водой, высушивают безводным сульфатом магния и концентрируют в роторном испарителе под вакуумом при 40oС. Получают 5,74 г (96%) бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3): 3.45(s,3H); 5.13(s,2H); 6.80(d, 2H); 7.55(d,2H).
13C ЯМР (CDCl3): 56.0 СН3/84.3; Cq/94.3; СН2/118.4; 2•СН/138.2; 2•СН/ 157.0 Cq.
(в) 1-триметилсилилэтинил-4-метоксиметоксибензол
5,74 г (21,7 ммоль) 1-иодо-4-метоксиметоксибензола, 100 мл триэтиламина и смесь 1,53 г (2,18 ммоль) дихлор-бис(трифенилфосфин)палладия и 831 мг (4,37 ммоль) иодида меди помещали в трехгорлую колбу. Затем добавили 6,14 мл (43,5 ммоль) триметилсилилацетилена и смесь перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Затем смесь выливают в смесь воды и этилацетата. Органическую фазу дважды промывают водой и, после разделения фаз отстаиванием, органическую высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют.
(с) 1-этинил-4-метоксиметоксибензол
Способом, аналогичным способу по примеру 1(б) путем взаимодействия продукта, полученного по примеру 8(б) с 50 мл метанола и карбонатом калия в течение 15 часов при комнатной температуре, а также после очистки на колонне силикагелем (дихлорметан 20/гептан 80) получают 840 мг (24%) искомого соединения в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3): 3.00(s,1H); 3,46(s,3H); 5.17(s,2H); 6-97(d, 2H); 7.42(d, 2H).
13C ЯМР (CDCl3): 56.1; СН3/76.1; Cq/83.5; СН/94.2; СН2/115.4; Cq/116.1; СН/133.6; СН/157.6; Cq.
(d) 6-(4-Метоксиметоксифенилэтинилселанил)-1,1,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин.
Способом, аналогичным способу по примеру 4(б), осуществляют последующую реакцию 1,3 г (2,44 ммоль) 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталиндиселенида в 2 мл ТГФ с бромом (0,13 мл, 2,5 ммоль), добавляют иодид меди (1,86 г; 9,8 ммоль) и 1-этинил-4-метоксиметоксибензол (713 мг; 4,4 ммоль) в 10 мл ДМФ. После очистки на колонне с силикагелем (дихлорметан 20/ гептан 80) получают 1,7 г (90%) искомого производного в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3): 1.27(m, 12H); 1.67(s, 4H); 3.47(s, 3H); 5.18(s,2H); 6.98(dd,2H); 7.01-7.51 (m, 5Н).
13С ЯМР (CDCl3): 31.8; 4•СН3/34.1; Cq/34.5; Cq 34.9; 2•СН2/56.1; СН3/68.3; Cq/77.5; Cq/102.0; Cq/116,1; 2•Ch/116.7; Cq/ 125.3; Cq/ 133.3; 2•CH/ 144,2; Cq/ 146.5; Cq/ 157.4; Cq.
Пример 9,
6-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил) никотиновая кислота,
(а) Этил-6-триметилсилилэтинил-3-пиридинкарбоксилат
Способом, аналогичным способу по примеру 1(а), используя в качестве исходного материала 4 г (14,4 ммоль) метил-6-иодо-3-пиридинкарбоксилат, получали 3,29 г (92%) искомого соединения в виде окрашенного в бежевый цвет порошка, точка плавления =55oС.
1H ЯМР (CDCl3): δ 0.10 (s, 9Н), 1.22 (t, 2H, J=7.1 Hz), 4.23 (q, 3H, J= 7,1 Hz), 7.33 (d, 1Н, J=8.2 Hz), 8.06 (dd, 1H, J =8.1/2.1 Hz), 8.97 (d, 1H, J=2.1 Hz).
(в) Этил-6-этинилникотинат
Способом, аналогичным способу по примеру 6(б), используя в качестве исходного материала 3,29 г (13,3 ммоль) этил-6-триметилсилилэтинилникотината, получали 1,00 г (43%) искомого соединения в виде хлопьев бежевого цвета, темп. плавления =35oС.
1H ЯМР (CDCl3): δ 1.42 (t, 3H, J =7.1 Hz), 3.33 (s, 1H), 4.42 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.56 (d, 1H, J =8.1 Hz), 8.28 (dd, 1H, J =8.1/2.1 Hz), 9,18 (d, 1H, J = 2.0 Hz).(c) Этил 6-(5,5,8,8,-тетраметил-5,6,7,8,-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)никотинат
Способом, аналогичным способу по примеру 4(б), осуществляют последующую реакцию 1,84 г (3,4 ммоль) 5,6,7,8,-тетрагидро-5,5,8,8,-тетраметил-2-нафталиндиселенида в 2 мл ТГФ с бромом (0,18 мл, 3,49 ммоль), добавляют иодид меди (2,64 г; 13,9 ммоль) и этил-6-этинилникотинат (1 г; 5,7 ммоль) в 10 мл ДМФ. Получают 1,95 г (78%) искомого соединения в виде коричневого масла.
1H ЯМР (CDCl3): 1.28-1.30(m,12H); 1.40(t,3H); 1.69(s,4H); 4.41(q.2H); 7.12-7.59(m,4H); 8.24(dd,1H); 9.16(d, 1H).
(d) 6-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)никотиновая кислота
Способом, аналогичным способу по примеру 7, реакцией 600 мг (1,36 ммоль) этил 6-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)никотината в 30 мл ТГФ и 1 г гидроксида натрия, а также после растирания в порошок из гептана получают 200 мг (36%) искомого соединения в виде желтого твердого вещества, точка плавления =128oС.
1H ЯМР (CDCl3): 1.27-1.30(m,12H); 1.68(s 4H); 7.26-7.52(m,5H); 8.32 (d, 1H); 9.26(s,1H).
13C ЯМР (CDCl3): 31.8; 4•CH3/ 34.2; Cq/ 34.6; Cq/ 34.8; CH2/ 34.9; CH2/ 78.6; Cq/ 101.4; Cq/ 123.6; Cq/ 123.8; Cq/ 125,8; СН/ 127.8; СН/ 128.4; СН/ 128.5; 137.9; СН/ 145.1; Cq/ 146,8; Cq/ 147.0; Cq/ 151.5; CH/169.0 Cq.
Пример 9
N-(4-Гидроксифенил)-4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензамид
Раствор 250 мг (0,63 ммоль) 4-(5,5,8,8,-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензойной кислоты, полученной в примере 5, 169 мг (1,25 ммоль) 1-гидроксибензотриазола, 240 мг (1,25 ммоль) 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЭDK) и 82 мг (0,75 ммоль) 4-аминофенола в 20 мл ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем добавили воду и этилацетат. После перемешивания и разделения фаз осаждением водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические фазы затем соединяют и промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в роторном испарителе под вакуумом при 40oС. Полученный продукт очищают на колонне с силикагелем (этилацетат 20/ гептан 80). Получают 200 мг (65%) искомого соединения в виде белого твердого вещества, точка плавления =202oС.
1H ЯМР (ДМСО): 1.23 (s, 6H); 1.25 (s, 6H); 1.64 (s, 4H); 6.72-6.76 (d, 2H); 7.39 (с, 1Н); 7.51-7.55 (d, 2H); 7.59-7.61 (d, 2H); 7.64-7.67 (d, 2H); 7.95-7.98 (d, 2H); 9.28 (s, 1H); 10.10 (s, 1H).
Пример 11
Метил 5-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)-2-пиридинкарбоксилат
Способом, аналогичным способу по примеру 1(а), используя в качестве исходного материала 7 г (26.6 ммоль) метил 5-иодо-2-пиридинкарбоксилата, получают 4.25 г (68%) искомого соединения в виде порошка оранжевого цвета, точка плавления =45oС.
1H ЯМР (CDCl3): δ 0.28 (s, 9H), 4.01 (s, 3Н), 7,87 (dd, 1H, J =8.1/2.0 Hz), 8.08 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.77 (d, 1H, J=1.3 Hz).
(в) Метил-5-этинил-1-пиридинкарбоксилат
Способом, аналогичным способу по примеру 6 (б), используя в качестве исходного материала 2.25 г (9.6 ммоль) метил 5-триметилсилилэтинил-2 -пиридинкарбоксилата, получали 380 мг (24%) искомого соединения в виде желтого порошка. Точка плавления =40-5oС,
1H ЯМР (CDCl3): δ 3,40 (s, 1H), 4.02 (s, 3Н), 7.93 (dd, 1H, J=8.1/2.0 Hz), 8.12 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.83 (d, 1H, J=1.9 Hz).
(с) Метил 5-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)-2-пиридинкарбоксилат
Способом, аналогичным способу по примеру 4(б), после реакция 918 мг (1.73 ммоль) 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталин-2- диселенида в
2 мл ТГФ, с бромом (0.092 мл, 1.78 ммоль), добавляли иодид меди (1.62 г; 8.5 ммоль) и метил 5-этинил-2-пиридинкарбоксилат (500 мг; 3.1 ммоль) в 10 мл ДМФ. После растирания в порошок из гептана получают 420 мг (32%) искомого соединения в виде желтого твердого вещества. Точка плавления =75oС.
1H ЯМР (CDCl3): 1.28-1,29 (d,12H); 1.69 (s, 4H); 4.02 (s,3H); 7.27-7.37 (m,2H); 7.54 (d, 1H); 7.84(dd, 1H); 8.11 (d,1H); 8.77(s,1H).
13C ЯМР (CDCl3): 31,7; 4•СН3/ 34.2; Cq/ 34,6; Cq/ 34.8; 2•СН2/ 53.0; СН3/ 79.2; Cq/ 98.3; Cq/ 123.9; 2•Cq/ 124.5; СН/ 127.4; СН/ 128.2; СН/ 128.3; СН/ 138.7; СН/ 145.1; СН/ 145.8; Cq/ 146.9; Cq/ 151.6; СН/ 165.2; Cq.
Пример 12
2-(4-Хлорфенилселанилэтинил)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин
Способом, аналогичным способу по примеру 4(б), после реакции 2 г (5.25 ммоль) бис (4-хлорфенил) диселенида в 5 мл ТГФ с бромом (0.266 мл, 5.15 ммоль), добавляют иодид меди (4.11 г; 21.6 ммоль) и 6-этинил-1,1,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин (2.18 г; 10 ммоль) (как описано в патентной заявке ЕР 0,661,258 А1) в 20 мл ДМФ, и, после очистки на колонне силикагелем (гиптан), получают 1.85 г (45%) искомого соединения в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3): 1.28(s,12H); 1.68(s,4H); 7.26-7.30(m,4H); 7.46-7.52(m, 3H).
Пример 13
Метил 4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоат
(а) 5,6,7,8-тетрагидро-3,5,5,8,8-пентаметил-2-нафталиндиселенид
Способом, аналогичным способу по примеру 4(а), путем реакции 4.4 г (15.8 ммоль) 2-бромо-(5,6,7,8-тетрагидро-3,5,5,8,8-пентаметилнафталина) с 22 мл третбутиллития и селеном (1.33 г, 16.8 ммоль) в 100 мл ТГФ, получают 3.26 г (74%) искомого производного селена в виде желтого твердого вещества (точка плавления =126oС).
1H ЯМР (CDCl3): 1.14 (6Н, s), 1.23 (6Н, s), 1.61 (4H, s), 2,35 (3Н, s), 7.05 (1H Ar, s), 7.55 (1HAr, s).
(в) Метил 4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоат
Способом, аналогичным способу по примеру 4(б) после реакции 1.5 г (2.75 ммоль) 5,6,7,8-тетрагидро-3,5,5,8,8-пентаметил-2-нафталиндиселенида в 5 мл ТГФ с бромом (0.15 мл, 2.9 ммоль), добавляют иодид меди (2.1 г; 11.05 ммоль) и 4-этинилбензоат (790 мг, 4.94 ммоль) в 20 мл ДМФ, и после растирания в порошок из гептана получают 1.57 г (70%) искомого соединения в виде твердого вещества белого цвета. Точка плавления =104oС.
1H ЯМР (CDCl3): 1.27-1.29 (m,12H); 1.68(s,4H); 2.36 (s,3H); 3.91 (s.3H); 7.12(s,1H); 7.50(d,2H); 7.73 (s, 1H); 8.00 (d,2H).
13C ЯМР (CDCl3): 21.4 CH3/ 32.3; 2•CH3/ 32.4; 2•СН3/ 34.5; Cq/ 34.8; Cq/ 35.5; 2•СН2/ 52.7; СН3/75,0; Cq/ 102.2; Cq/ 125.9; Cq/ 128.5; Cq/ 129.1; 2•СН/ 129.8; Cq/ 130.1; 2•СН/ 131.5; 2•СН/ 134.9; Cq/ 144.7; Cq/ 145.3; Cq/167.0; Cq.
Пример 14
4-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензойная кислота
Способом, аналогичным способу по примеру 7, путем реакции 1.35 г (3.07 ммоль) метил 4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоата в 20 мл ТГФ и 3 г гидроксида натрия, и после растирания в порошок из гептана получают 1,05 г (80%) искомого соединения в виде белого твердого вещества, точка плавления =240oС.
1H ЯМР (CDCl3): 1.27-1.30(m,12H); 1.68(s,4H); 2.35 (s,3H); 7.13 (s,1H); 7.50 (d,2H); 7.71(s,1H); 8.00(d, 2H).
13C ЯМР (CDCl3): 20.5; CH3/ 31,5; 4•CH3/ 33.6; Cq/ 33.9; Cq/ 34.6; 2•СН2/ 73.6; Cq/ 101.6; Cq/ 125.0; Cq/ 127.1; Cq/ 127.9; СН/ 128.3; СН/ 129.4; 2•СН/ 130.5; 2•СН/ 133.8; Cq/ 143.9; 2•Cq/ 144.5; Cq/167.5; Cq.
Пример 15
Метил 2-гидрокси-4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоат
Способом, аналогичным способу по примеру 4 (б), после реакции 1 г (1.78 ммоль) 5,6,7,8-тетрагидро-3,5,5,8,8-пентаметил-2-нафталиндиселанида в 5 мл ТГФ с бромом (0.092 мл, 1.78 ммоль), добавляют иодид меди (1.36 г; 7.15 ммоль) и метил 4- этинил-2-гидроксибензоат (566 мг; 3.2 ммоль), полученный по Примеру 6 (б), в 10 мл 20 ДМФ, и после растирания в порошок из гептана, получают 715 мг (49%) искомого соединения в виде коричневого твердого вещества, точка плавления =102oС.
1H ЯМР (CDCl3): 1.20(s,6H); 1.23(s,6H); 1.60(s,4H); 2.28(s,3H); 3.87(s, 3H); 6.87(dd,1H); 6.97(d,1H); 7.04(s,1H); 7.64(s,1H); 7.71 (d.1H); 10.70(s, 1H).
13C ЯМР (CDCl3): 20.7; CH3/ 31.7; 4•CH3/ 33.8; Cq/ 34.1; Cq/ 34.8; 2•СН2/ 74.9; Cq/ 101.4; Cq/ 111.7; Cq/ 119.4; Cq/ 121.6; СН/ 125,1; Cq/128.4; 2•CH/ 129.7; СН/ 130.3; Cq/ 134.2; Cq/144.1; Cq/ 144.7; Cq/ 161,1; Cq/ 169.9; Cq.
Пример 16
2-Гидрокси-4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафтилселанилэтинил)бензойная кислота
Способом, аналогичным способу по примеру 7, путем реакции 500 мг (1,1 ммоль) метил 2-гидрокси-4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоата в 20 мл ТГФ с 500 мг гидроксида натрия, получают 464 мг (99%) искомого соединения в виде коричневого твердого вещества, точка плавления =248oС.
1H ЯМР (CDCl3 +ДМСО): 0.89 (s,6H); 0.92 (s,6H); 1.30(s,4H); 1.96(s,3H); 6.55 (dd,1H); 6.60(s,1H); 7.31(s,1H); 7.43(d,1H); 10.96 (sb,1H).
13C ЯМР (CDCl3 +ДМСО): 20.6; CH3/ 31.6; 4•CH3/ 34,0; Cq/ 34.6; Cq/ 34.7; 2•CH2/74.1; Cq/ 101,6; Cq/ 112.5; Cq/ 118.9; СН/ 121.3; СН/ 125.0; Cq/ 128.0; СН/ 128.3; СН/ 129.6; Cq/ 130.4; СН/ 133.9; Cq/ 144.0; Cq/ 144.0; Cq/ 144.5; Cq/161.4; Cq/171.9; Cq.
Пример 17
Этил 6-(3,5,5,8,8-пентаметил- 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил) -никотинат. Способом, аналогичным способу по примеру 4 (б), после реакции 1 г (1.78 ммоль) 5,6,7,8-тетрагидро-3,5,5,8,8-пентаметил-2-нафталиндиселенида в 5 мл ТГФ с бромом (0.092 мл, 1.78 ммоль), добавляют иодид меди (1.36 г; 7.15 ммоль) и этил 6-этинилникотинат (463 мг; 2,64 ммоль) в 10 мл ДМФ, и получают 1.06 г (88%) искомого соединения в виде коричневого твердого веществ, точка плавления =95oС.
1H ЯМР (CDCl3): 1.20(s,6H); 1.24(s,6H); 1.34(t,3H); 1.61(s,3H); 4.33(q, 2H); 7.07(s,1H); 7.38(d,1H); 7.67(s,1H); 8.17(dd,1H); 9.08(d,1H).
13C ЯМР (CDCl3): 13.9; CH3/ 20.9; СН3/ 31.5; 4•СН3/ 33.7; Cq/ 34.0; Cq/ 34.6; 2•СН2/ 61.2; СН2/ 77.2; Cq/ 101,2; Cq/ 124.2; Cq/ 124,3; Cq/ 125.2; Cq/ 128.4; СН/ 129.4; СН/ 134.8; Cq/ 136.8; Cq/ 144.0; Cq/ 145.1; Cq/ 146,3; Cq/150.8; Cq/164,5; Cq.
Пример 18
6-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)никотиновая кислота
Способом, аналогичным способу по примеру 7, путем взаимодействия 800 мг (1.73 ммоль) этил 6-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)никотината в 20 мл ТГФ с 800 мг гидроксида натрия и после очистки на колонне силикагеля (этилацетат), получают 135 мг (19%) искомого соединения в виде желтого твердого вещества, темп. плавления =185oС.
1H ЯМР (CDCl3): 1.27(s, 6H); 1,31 (s, 6Н); 1.68(s,4H); 2.40(s,3H); 7.15(s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,74 (s, 1H); 8,32 (d, 1H); 9,25 (s, 1H).
13С ЯМР (CDCl3): 21.7; CH3/32.2; Cq/34.7; Cq/35.3; 2•СН2/78,9; Cq/ 101.7; Cq/ 124.0; Cq/ 124.9; Cq/ 126.1; СН/ 129.1; СН/ 130.2; СН/ 135.6; Cq/ 1382; СН/ 144.8; Cq/ 145.9; Cq/ 147,6; Cq/152.0; CH/169.5; Cq.
Пример 19
N-(4-Гидроксифенил)-6-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)никотинамид
Способом, аналогичным способу по примеру 10, путем взаимодействия 300 мг (0.72 ммоль) 6-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)никотиновой кислоты с 194 мг (1.45 ммоль) 1-гидроксибензотриазола, 300 мг (1.45 ммоль) 1,3-дициклогексил-карбодиимида и 95 мг (0.87 ммоль) 4-аминофенола в 20 мл ТГФ, и после очистки на колонне силикагеля (этилацетат 20/гептан 80), получают 20 мг (6%) желтого твердого вещества, темп. плавления =172oС.
1H ЯМР (ДМСО): 1.17-1.19(m, 12H); 1.56(s,4H); 2.27(s,3H); 6.68(d,2H); 7.21(s, 1H; ) 7.46(d,2H); 7.58 (d, 1H); 7.64 (s, 1H;) 8.22 (dd, 1H); 8.99(s, 1H); 9.30(s, 1H); 10.2(s,1H).
13C ЯМР (ДМСО): 31.6; 4•CH3/ 33.5; CH2/ 33.8; CH2/ 34.0; Cq/ 34.5, Cq/47,6; СН3/74.9; Cq/ 102.0; Cq/ 115.2; 2•СН/ 122.3; 2•СН/ 124.4; Cq/ 125.9; СН/ 128.7; СН/ 128.9; СН/ 130.4; Cq/ 134.8; Cq/ 136.1; СН/ 144.0; Cq/ 144.1; Cq/145.1; Cq/ 149.3; Cq/ 154.1; Cq/ 156.8; Cq.
Пример 20
N-бутил-6- (3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8- тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил) никотинамид
Способом, аналогичным способу по примеру 10, реагируют 300 мг (0.72 ммоль) 6-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)никотиновой кислоты с 194 мг (1.45 ммоль) 1-гидроксибензотриазола, 300 мг (1.45 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида и 63.5 мг (0.87 ммоль) бутиламина в 20 мл ТГФ. После очистки на колонне с силикагелем (этилацетат 20/гептан 80), получают 60 мг (17%) желтого твердого вещества, точка плавления =172oС.
1H ЯМР (CDCl3): 0.97(t,3H); 1.27-1.37(m,12H); 1.37-1.46(m,4H); 1.68(s, 4H); 2.39(s,3H); 3.47(q,2H); 6.13(m,1H); 7.14(s,1H); 7.46(d,1H); 7.74(s,1H); 8.07(dd,1H); 8.87(s, 1H).
13C ЯМР (CDCl3): 31.8; СН3/ 20.2; CH2/ 21.2; СН3/ 31,7; 4•СН3/ 34.0; Cq/ 34.3; Cq/ 35.0; 2•СН2/ 40.0; CH2/ 76.2; Cq/ 101.2; Cq/ 124.7; Cq/ 126.0; СН/ 128.7; СН/ 129.7; СН/ СН/ 35.1; Cq/ 135.3; СН/ 144.3; Cq/ 145.4; Cq/ 145.5; Cq/; Cq.
Пример 21
Морфолин-4-ил-[6-(3,5,5,8,8, -пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)-3-пиридил]метанон
Способом, аналогичным способу по примеру 10, 300 мг (0,72 ммоль) 6-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)никотиновой кислоты реагируют с 194 мг (1.45 ммоль) 1-гидроксибензотриазола, 300 мг (1.45 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида и 75,7 мг (0.87 ммоль) морфолина в 20 мл ТГФ. После очистки на колонне с силикагелем (этилацетат 20/гептан 80), получают 60 мг (17%) бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3): 1.27-1,32(m, 12H); 1.68(s, 4H); 2.39(s,3H); 3.81(sbr, 8H); 7,13(s,1H); 7.45(d,1H); 7.71-7.75(m,2H); 8.61(d,1H).
13C ЯМР (CDCl3): 21,2; CH3/31.8; 4•CH3/ 34.1; Cq/ 34,3; Cq/ 35.0; 2•CH2/ 66.8; 4•CH2/ 75.5; Cq/ 101,1; Cq/ 124.7; Cq/ 126.0; CH/ 128.7; CH/ 129.4; Cq/ 129.7; CH/ 135.1; Cq/ 135.5; CH/ 144.3; Cq/ 144.5; Cq/ 145.4; Cq/ 148.3; CH/ 167.4; Cq,
Пример 22
Метил 5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)пиридин-2-карбоксилат
Способом, аналогичным способу по примеру 4 (б), после реакции 945 мг (1.68 ммоль) 5,6,7,8-тетрагидро-3,5,5,8,8-пентаметил-2-нафталиндиселенида в 5 мл ТГФ с бромом (0.092 мл, 1.78 ммоль), добавляют иодид меди (1.32 г, 6.95 ммоль) и метил 5-этинил-2-пиридинкарбоксилат (500 мг; 3.1 ммоль) в 10 мл ДМФ, и после растирания в порошок из гептана, получают 1 г (73%) искомого производного в виде твердого вещества, точка плавления =52oС.
1H ЯМР (CDCl3): 1.27-1.29(m, 12H); 1.68(s,4H); 2.37(s,3H); 4.02(s,3H); 7.14(s,1H); 7.71(s,1H); 7.85(dd, 1H); 8,02 (s,1H); 8.11 (d, 1H).
13C ЯМР (CDCl3): 20.7; CH3/ 31.5; 2•CH3/ 31.6; 2•СН3/ 33.7; Cq/ 34.0; Cq/ 34.6; 2•СН2/ 52.7; CH3/ 78.9; Cq/ 98,1; Cq/ 123.7; Cq/ 124.2; CH/ 124.5; Cq/ 128.4; CH/ 128.5; CH/ 134.3; Cq/ 138.3; CH/ 144.0; Cq/ 144.9; Cq/ 145.5; Cq/ 151.2; CH/ 162,2; Cq.
Пример 23
5-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)-2-пиридинкарбоновая кислота
Способом, аналогичным способу по примеру 7, путем реакции 800 мг (1.73 ммоль) метил 5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)-2-пиридинкарбоксилата в 20 мл ТГФ с 2 г гидроксида натрия, и после растирания в порошок из гептана, получают 580 мг (65%) искомого соединения в виде белого твердого вещества, точка плавления =164oС.
1H ЯМР (CDCl3): 1.28(s,6H); 1.30(s,6H); 1.69(s,4H); 2.39(s,3H); 7.16(s, 1H); 7.69(s,1H); 7.93(d,1H); 8.17(dbr,1H); 8.66(sbr,1H).
13C ЯМР (CDCl3): 21.2; CH3/ 31.8; 2•CH3/ 3.9; 2•СН3/ 34.1; Cq/ 34.3; Cq/ 34.9; 2•СН2/ 124.6; Cq/ 128.8; СН/ 129.3; СН/ 134.9; Cq/ 139.8; СН/ 144.4; 2•Cq/ 145.5; 2•Cq.
Пример 24
[4-(5,5,8,8-Тетраметил- 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил) фенил] метанол
Раствор 1М диизобутилалюминия в толуоле (4 мл, 4 ммоль) по капле добавляют при температуре 0oС в раствор метил 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоата, полученного по примеру 4 (750 мг, 1.8 ммоль), в толуоле (20 мл). Раствор перемешивают в течение 4 часов при 0oС и затем обрабатывают раствором двойной виннокислой соли калий-натрий, фильтруют и растворяют в смеси этилового эфира и воды. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют в роторном испарителе под вакуумом при 40oС. Получают 418 мг (60%) бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3): 1.26(s, 6H); 1.28(s, 6H); 1.76(s, 4H), 4.67(s, 2H), 7.24-7.37(m, 4Н), 7.46(d, 2H, J =8.2 Hz), 7.52(d, 1H, J =1.9 Hz).
Пример 25
Метил 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилэтинилсульфанил)бензоат
Способом, аналогичным способу по примеру 1 (с), путем реакции 234 мг (1.1 ммоль) 6-этинил-1,1,4,4,-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафталина в 5 мл ТГФ, с 2,5 М бутиллития (0.4 мл, 1 ммоль) и 2,2'-дитиобис(метил бензоата) (267 мг; 0,8 ммоль), и после очистки на колонне с силикагелем (дихлорметан 30 /гептан 70), получают искомое производное в виде твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 1.28(6Н, s), 1.29(6Н, s), 1.69 (4Н, s), 3.91 (3Н, s), 7.30(2H Ar, s), 7.49-7.54(3H Ar, m), 8.0(2HAr, d, J=6.9Hz).
Пример 26
4-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)фенол
(а) 4-триметилсилилэтинилфенилацетат
Способом, аналогичным способу по примеру 1 (а), используя в качестве исходного материала 4.63 г (17.7 ммоль), 4-иодофенилацетата, получают 3.72 г (90%) искомого соединения в виде желтого порошка, точка плавления =45oС.
1H ЯМР (CDCl3): 0.05(s; 9H); 2,10 (s, 3H); 6.84(dt,2H); 7.28(dt,2H).
13C ЯМР (CDCl3): 0.00; 2•СН3/ 21.2; СН3/ 94.4; Cq/ 104.3; Cq/ 120.9; Cq/ 121.2; 2•СН/ 133.2; 2•СН/ 150.7; Cq/ 169.1; Cq.
(в) 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилэтинилсульфанил)фенилацетат
Способом, аналогичным способу по примеру 4 (б), после реакции 1.39 г (2.4 ммоль) 5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталиндиселенида в ТГФ с бромом (0.22 мл, 4.3 ммоль), добавляли иодид меди (1.82 г, 9.6 ммоль) и сложный эфир 4-триметилсилил-этинилфенилацетата (1 г; 4.3 ммоль) в ДМФ при температуре 80oС, добавку производили в течение 15 часов, и после очистки на колонне с силикагелем (дихлорметан 20 /гептан 80), получают 220 мг (16%) искомого соединения в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3): 1.19(d,12H) 1.59(s,4H); 2.22(s,3H;) 2.26(s,3H); 6.97-7.02(m,3H); 7.39-7.42(dd,2H); 7.65(s,1H).
13C ЯМР (CDCl3): 19.2; СН3/ 19.5; СН3/ 30.3; 4•СН3/ 32.4; Cq/ 32.7; Cq/ 33.4; CH2/ 33.5; СН2/ 68.7; Cq/ 99.9; Cq/ 119.5; Cq/ 120.1; 2•СН/ 124.2; Cq/ 126.7; СН/ 126.9; СН/131.0; 2•СН/ 133.0; Cq/ 142.5; Cq/ 143.5; Cq/ 138.0; Cq/ 167.5; Cq.
(с) 4-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)фенол
Смесь 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)фенилацетата (500 мг, 1.1 ммоль) и карбоната калия (160 мг, 1.1 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре, а затем обрабатывают этилацетатом и водой.
Органическую фазу дважды промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в роторном испарителе под вакуумом при температуре 40oС. Продукт очищают на колонне силикагеля (этилацетат 20 /гептан 80). Получают 300 мг (66%) прозрачного масла.
1H ЯМР (CDCl3): 1.25-11.27 (m, 12H); 1.66 (s, 4H); 2.35(s,3H); 6.77 (d, 2H); 7.09(s,1H); 7.38(dd,2H); 7.73(s,1H).
13C ЯМР (CDCl3): 20.3; СН3/ 31.4; 4•СН3/ 33.6; 2•Cq/ 34.6; 2•СН2/ 67.2; Cq/103.7; Cq/ 115.3; Cq/ 115.6; 2•СН/ 127.7; Cq/ 128.5; 2•СН/ 133.0; 2•СН/ 133.6; Cq/ 143.6; Cq/ 143.9; Cq/ 156.0; Cq.
Пример 27
Этил 4-(4-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоат
Способом, аналогичным способу по примеру 4 (б), реагируют 1 г (1.5 ммоль) 4-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталиндиселенида в ТГФ с бромом (0.092 мл, 1.78 ммоль), добавляют иодид меди и этил 4-триметилсилилэтинилбензоат (644 мг; 2.8 ммоль) в ДМФ при температуре 80oС; добавку производят в течение 15 часов. После очистки на колонне с силикагелем (дихлорметан 20 /гептан 80), получают 220 мг (16%) искомого соединения в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3): 1.29(s, 6H); 1.37-1.43(m,9H); 1.65(q,4H); 4.39(q,2H); 5.72(s,1H); 7.26(s,1H); 7.43(s,1H); 7.55(d,2H); 8.03(d,2H).
Пример 28
Этил 4-(4-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоат
Способом, аналогичным способу по примеру 4 (б), реагируют 1 г (1.5 ммоль) 4-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталиндиселенида в ТГФ с бромом (0.092 мл, 1.78 ммоль), добавляют иодид меди и этил 4-триметилсилилэтинилбензоат (644 мг; 2.8 ммоль) в ДМФ; добавку производят при 80oС в течение 15 часов. После очистки на колонне с силикагелем (дихлорметан 20 /гептан 80) получают 420 мг (31%) искомого соединения в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3): 1.17(q,6H); 1.31 (m, 9H); 1.49-1.57(m,4H); 3.38(s,3H); 4.25(q,2H); 5.10(s,2H); 7.08(d,1H); 7.14(d,1H); 7.41(d,2H); 7.88(d,2H).
Пример 29
4-(4-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанил-этинил)бензойная кислота
Способом, аналогичным способу по примеру 7, осуществляют реакцию 300 мг сложного эфира 4-(4-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоата в 30 мл ТГФ, реагирует с 500 мг гидроксидом натрия, и после растирания в порошок из гептана, получают искомое соединение в виде твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 1.28 (s, 6Н;) 1.39 (s, 6Н); 1.66 (m, 2H); 3.51 (s, 3Н); 5.23 (s, 2H); 7.19 (d, 1H, J=1.8 Hz); 7.25 (d, 1H, J=1.8 Hz); 7.56 (d, 2H, J=8.5 Hz); 8.06 (d.2H, J=8.5 Hz).
Пример 30
[4-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)фенил] карбальдегид
Смесь [4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)фенил]метанола, полученного в примере 24 (280 мг, 0.7 ммоль) и дихромата пиридина (526 мг, 1.4 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. После фильтрования через силикагель и концентрирования в роторном испарителе под вакуумом при 40oС, получают 173 мг (63%) искомого продукта в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3): 1,28 (s, 6Н), 1.30 (s, 6Н), 1.70 (s, 4Н), 4.67 (s, 2H), 7.23 (1Н Ar, d, J=8.3 Hz), 7.29 (1H Ar, dd, J=1.9 Hz, J =8.3 Hz), 7.52 - 7.59 (3H Ar, m), 7.84 (1Н Ar, d, J=6.7 Hz); 9.99 (H, S).
Пример 31
Метил 4-(4,4-диметилтиохроман-8-илселанилэтинил бензоат
(а) 2-бромо-1-(3-метилбут-2-этилтио)бензол
19.30 г (102.0 ммоль) 2-бромотиофенола, 160 мл ДМФ и 15,50 г (112.0 ммоль) карбоната калия помещают в трехгорлую колбу. Затем по капле добавляют 13 мл (112.0 ммоль) 1-бром-3-метил-2-бутена и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом, после разделения фаз осаждением органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают. Собирают 26.00 г (99%) искомого соединения в виде оранжевого масла.
1H ЯМР (CDCl3): d 1.65 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 3.56 (d, 2H, J =7,7 Hz), 5.32 (td, 1H, J=7.7/1.4 Hz), 6.96-7.06 (m, 1H), 7.22-7,26 (m, 2H), 7.52 (d, 1H, J=7.7 Hz).
(в) 4,4-Диметил-8-бромотиохроман
26,00 г (102.0 ммоль) 2-бромо-1-(3-метилбут-2-енилтио)бензола, 180 мл толуола и 23.20 г (122.0 ммоль) пара-толуолсульфоновой кислоты помещают в трехгорлую колбу. Реакционную смесь перегоняют в течение четырех часов и выпаривают досуха. Осадок растворяют в водном растворе бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом, и органическую фазу отделяют после осаждения, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонне с силикагелем, элюируя гептаном. Собирают 20,00 г (76%) искомого соединения в виде масла оранжевого цвета.
1H ЯМР (CDCl3): d 1.33 (s, 6H), 1.94 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 6.89 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7,34 (d, 2H, J=7,9 Hz).
(с) 4,4-Диметил-8-тиохромандиселенид
Один кристаллик иода, магний (208 мг, 8.56 ммоль) и несколько капель раствора 4,4-диметил-8-бромотиохромана (2 г, 7.78 ммоль) в этиловом эфире (15 мл) нагревают до активации органомагниевого реагента. Затем по капле добавляют остальной раствор. Реакционную смесь нагревают в течение 2 часов и затем добавляют селен (615 мг, 7.78 ммоль) при комнатной температуре. Перемешивание продолжают в течение 30 минут и затем добавляют 1Н раствор соляной кислоты. Реакционную смесь обрабатывают этиловым эфиром. Органическую фазу дважды промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в роторном испарителе под вакуумом при 40oС. В полученное масло добавляют этанол. Смесь энергично перемешивают в течение нескольких минут и затем концентрируют, в роторном испарителе под вакуумом при 40oС.
Полученный продукт очищают на колонне с силикагелем (дихлорметан 20/гептан 80). Получают 300 мг (15%) белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 1.33 (6Н, s), 1.96 (2Н, m), 3.09 (2Н, m), 6.93 (1Н Ar, t, J= 7.8 Hz), 7.26 (1H Ar, dd, J=7.8 Hz, J=1.3 Hz), 7.47 (1H Ar, dd, J=7.8 Hz, J=1.3 Hz).
(с) Метил 4-(4,4-диметилтиохроман-8-илселанилэтинил)бензоат
Способом, аналогичным способу по примеру 4 (б), осуществляют реакцию 300 мг (1.9 ммоль) 4,4-диметил-8-тиохромандиселенида, в 2 мл ТГФ, с бромом (0.117 мл, 2.2 ммоль), добавляют иодид меди (780 мг) и метил 4-этинилбензоат (562 мг; 3.5 ммоль) в 20 мл ДМФ и после очистки на колонне с силикагелем (дихлорметан 20 /гептан 80), получают искомое производное в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 1.35 (6Н, s), 1.97 (2Н, m), 3.10 (2Н, m), 3.93 (3Н, s), 7.07 (1H Ar, t, J=7.8 Hz), 7.31 (1H Ar, dd, J=7.8 Hz, J=1.3 Hz), 7,55 (2H Ar, d, J=8.5 Hz), 7.59 (1H Ar, dd, J=7.8 Hz, J=1.3 Hz), 8.00 (2H Ar, d, J= 8.5 Hz).
Пример 32
4-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилэтинил-сульфанил)бензойная кислота
Способом, аналогичным способу по примеру 2, осуществляют реакцию метил 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилэтинилсульфанил)бензоата в ТГФ, и после кристаллизации из гептана, получают искомое производное в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 1,28 (6Н, s), 1.29 (6Н, s), 1.70 (4Н. s), 7,30 (2Н Ar, s), 7.43 to 7.50 (3Н Ar, t), 7.99 (2HAr, d, J=7.5Hz).
Пример 33
Соль лития 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанилэтинил)бензойной кислоты
0,05 ммолей кислоты, полученной в примере 2, и 0,55 ммолей гидроксида лития в 10 мл метанола перемешиваются при температуре окружающей среды. Реакционная смесь концентрировалась под вакуумом с помощью вращающегося испарителя.
Полученное твердое вещество последовательно промывалось этиловым ацетатом, гептаном и этиловым эфиром. Соль лития получалась в виде растворимого в воде бежевого твердого вещества (выход 73%).
Согласно описанному выше процессу, соли лития кислот, приготовленных в примерах 5, 14, 16 и 32, были синтезированы и получены с тем же самым выходом.
Пример 34
Соль диэтаноламина 2-гидрокси-4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илселанилэтинил)-бензойной кислоты.
0,28 ммолей кислоты, полученной в примере 7, и 0,28 ммолей диэтаноламина в 5 мл метанола перемешивались при температуре окружающей среды. Реакционная смесь концентрировалась под вакуумом с помощью вращающегося испарителя. Полученное твердое вещество последовательно промывалось гептаном и этиловым эфиром. Соль диэтаноламина получалась в виде растворимого в воде белого порошка (выход 77%).
Согласно описанному процессу, соли диэтаноламина кислот, приготовленных в примерах 2, 5, 16 и 32, были синтезированы и получены с тем же выходом.
ПРИМЕРЫ КОМПОЗИЦИЙ
Пример 35
Ниже описаны различные фармацевтические и косметические композиции на основе соединений по изобретению:
А. КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИЕМА
(а) таблетки по 0,2 г
Соединение по примеру 1 - 10,001 г
Крахмал - 0,114 г
Дикальцийфосфат - 0,020 г
Диоксид кремния - 0,020 г
Лактоза - 0,030 г
Тальк - 0,010 г
Стеарат магния - 0,005 г
В данном примере соединение по примеру 1 можно заменить таким же количеством одного из соединений по примерам 4, 6, 11, 13 или 15.
(в) Суспензия для питья в 5 мл флаконах
Соединение по примеру 3 - 20,001 г
Глицерин - 0,500 г
70% сорбит - 0,500 г
Сахаринат натрия - 0,010 г
Метил р-гидроксибензоат - 0,040 г
Ароматизатор, qs
Очищенная вода, qs - 5 мл
(с) Таблетки по 0,8 г
Соединение по примеру 2 - 0,500 г
Предварительно желатинированный крахмал - 0,100 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 0,115 г
Лактоза - 0,075 г
Стеарат магния - 0,010 г
В данном примере соединение по примеру 2 может быть заменено тем же количеством одного из соединений по примерам 6, 11, 14 или 28.
(d) Суспензия для питья в 10 мл флаконах
Соединение по примеру 3 - 0,200 г
Глицерин - 1,000 г
70% сорбит - 1,000 г
Сахаринат натрия - 0,010 г
Метил р-гидроксибензоат - 0,080 г
Ароматизатор, qs
Очищенная вода, qs - 10 мл
Б. КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
(а) Мазь
Соединение по примеру 2 - 20,020 г
Изопропилмиристат - 81,700 г
Жидкий петролатум - 9,100 г
Двуокись кремния ("Aerosil-200" выпускаемый фирмой Degussa) - 9,180 г
(в) Мазь
Соединение по примеру 1 - 0,300 г
Белый вазелин - 100 г
(с) Неионный крем типа "вода в масле"
Соединение по примеру 1 - 0,100 г
Смесь ланолиновых спиртов в качестве эмульгаторов, восков и масел ("безводный эвкерин", выпускаемый фирмой BDF) - 39,900 г
Метил р-гидроксибензоат - 0,075 г
Пропил р-гидроксибензоат - 0,075 г
Стерильная дистиллированная вода, qs - 100 г
В данном примере соединение по примеру 1 можно заменить таким же количеством одного из соединений по примерам 4, 16, 22, 27 или 32.
(d) Лосьон
Соединение по примеру 3 - 0,100 г
Полиэтиленгликоль (ПЭГ-400) - 69,900 г
95% этанол - 30,000 г
(e) Гидрофобная мазь
Соединение по примеру 1 - 0,300 г
Изопропилмиристат - 36,400 г
Силиконовое масло ("Rhodorsil 47V300", выпускаемое фирмой Rhone-Poulenc) - 36,400 г
Пчелиный воск - 13,600 г
Силиконовое масло ("Abil 300.000 cst.", выпускаемое фирмой Goldschmidt) - 100 г
(f) Неионный крем типа "масло в воде"
Соединение по примеру 2 - 1,000 г
Цетиловый спирт - 4,000 г
Глицерилмоностеарат - 2,500 г
ПЭГ стеарат - 502,500 г
Каритовое масло - 9,200 г
Пропиленгликоль - 12,000 г
Метил р-гидроксибензоат - 0,075 г
Пропил р-гидроксибензоат - 0,075 г
Стерильная дистиллированная вода - 100 г
В данном примере соединение по примеру 2 можно заменить таким же количеством одного из соединений по примерам 5, 9, 12, 19 или 32.
ТЕСТ НА АКТИВНОСТЬ
Результаты тестов на дифференциацию, проведенных на клетках тератокарциномы эмбрионов мышей (F9), чтобы идентифицировать молекулы агониста RAR, как описано в работе Skin Pharmacol. 3, pp.256-267, 1990.
После лечения соединениями по примерам, приведенным в табл.1, A, B, тератокарциномные клетки (F9) мышиных эмбрионов дифференцируются в энтобласты. Эта дифференциация характеризуется секрецией активатора плазминогена в культуральной среде.
Активность продукта выражена показателем AC50, который представляет собой концентрацию испытуемого продукта, которая дает половину максимального количества секретируемого активатора плазминогена.
Результаты, представленные в табл.1, показывают, что соединения по примерам 1, 2, 4, 5, 16 и 18 являются агонистами RAR.

Claims (10)

1. Биароматические соединения, связанные через гетероэтиниленовый радикал и имеющие следующую формулу:
Figure 00000027

где Ar представляет собой радикал, выбираемый из группы, состоящей из
Figure 00000028

Figure 00000029

R1 представляет собой атом галогена, -CH3-CH2OR7, -OR7, COR8 или радикал простого полиэфира;
R2 и R3, взятые вместе, образуют 5- или 6-членное кольцо, возможно замещенное, по меньшей мере, одной метиловой группой или/и возможно разрываемое атомом серы;
R4 и R5 представляют собой Н, атом галогена, линейный или разветвленный C1-С10 алкил, -OR7 или радикал простого полиэфира;
R7 представляет собой Н;
R8 представляет собой Н, OR10 или
Figure 00000030

R10 представляет собой Н или линейный или разветвленный C1-C10 алкил;
r' и r", одинаковые или различные, представляют собой Н, C1-C10 алкил или возможно замещенный фенил или, взятые вместе с атомом азота, образуют морфолиновое кольцо;
X представляет собой двухвалентный радикал, который справа налево или наоборот имеет формулу
-Y-C≡C-
где Y представляет собой S(O)n или Se, причем n= 0, 1 или 2,
и соли соединений формулы (I), когда R1 представляет собой функцию карбоновой кислоты.
2. Соединения по п. 1, где они находятся в виде соли щелочного металла или щелочноземельного металла, или альтернативно, в виде цинка или органического амина.
3. Соединения по п. 1 или 2, в которых алкильный радикал С1-С10 выбирают из группы, состоящей из радикалов метила, этила, изопропила, бутила, трет-бутила, гексила, 2-этилгексила и октила.
4. Соединения по любому из предыдущих пунктов, в которых радикал простого полиэфира выбирают из группы: метоксиметоксильный, метоксиэтоксильный и метоксиэтоксиметоксильный радикалы.
5. Соединения по любому из предыдущих пунктов, соответствующие следующей общей формуле (II)
Figure 00000031

где Ar' представляет собой радикал формулы
Figure 00000032

Figure 00000033

причем R1, R4, R5 и Х имеют значения, указанные в п. 1;
R11, R12, R13 и R14 одинаковые или различные, представляют собой Н или -СН3;
n = 1 или 2,
6. Соединения по любому из пп. 1-4, соответствующие следующей общей формуле:
Figure 00000034

в которой R4, R11, R12, Ar' и Х имеют значения, указанные в п. 5.
7. Соединения по любому из предыдущих пунктов, взятые из группы, состоящей из:
Метил 4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилсульфанилэтинил)бензоата,
4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилсульфанилэтинил)бензойной кислоты,
Метил 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилсульфонилэтинил)бензоата,
Метил 4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилоксиэтинил)бензоата,
4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилоксиэтинил)бензойной кислоты,
Метил 4-(5,5,8,8-тетрагидро-2-нафтилсульфанилэтинил) бензоата,
4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8, -тетрагидро-2-нафтилсульфанилэтинил)бензойной кислоты,
Метил 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилсульфонилэтинил)бензоата,
4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилсульфонилэтинил)бензойной кислоты,
Метил 4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилсульфинилэтинил)бензоата,
4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидо-2-нафтилсульфинилэтинил)бензойной кислоты,
Метил 4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил) бензоата,
4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензойной кислоты,
Метил 2-гидрокси-4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8, -тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил) бензоата,
2-Гидрокси-4-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил) бензойной кислоты,
6-(4-Метоксиметоксифенилэтинилселанил)-1,1,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафталина,
Этил 6-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)никотината,
6-(5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)никотиновой кислоты,
N-(4-Гидроксифенил)-4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензамида,
Метил 5-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)-2-пиридин карбоксилата,
2-(4-Хлорфенилселанилэтинил)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина,
Метил 4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоата,
4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензойной кислоты,
Метил 2-гидрокси-4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоата,
2-Гидрокси-4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензойной кислоты,
Этил 6-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)никотината,
6-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)никотиновой кислоты,
N-(4-Гидроксифенил)-6-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)никотинамида,
N-Бутил-6-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)никотинамида,
Морфолин-4-ил-[6-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)-3-пиридил] метанона,
Метил 5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)пиридин-2-карбоксилата,
5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты,
[4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)фенил] метанола,
Метил 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилэтинилсульфанил)бензоата,
Метил 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилэтинилсульфонил)бензоата,
Метил 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилэтинилсульфинил)бензоата,
4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилэтинилсульфанил)бензойной кислоты,
4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилэтинилсульфонил)бензойной кислоты,
4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилэтинилсульфинил)бензойной кислоты,
4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)фенола.
Этил 4-(4-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоата,
Этил 4-(4-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоата,
4-(4-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензойной кислоты,
4-(4-пентилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензойной кислоты,
Этил-4-(3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоата,
Этил-4-(3-метоксиэтоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоата,
4-(3-метоксиэтоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензойной кислоты,
4-(3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензойной кислоты,
Этил 4-(3-пентилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензоата,
4-(3-пентилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)бензойной кислоты,
[4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилселанилэтинил)фенил] карбальдегида,
Метил 4-(4,4-диметилтиохроман-8-илселанилэтинил)бензоата,
4(4,4-диметилтиохроман-8-илселанилэтинил)бензойной кислоты,
Метил 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-8-нафтилселанилэтинил)бензоата,
4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-8-нафтилселанилэтинил)бензойной кислоты,
Метил 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-1-илселанилэтинил] бензоата,
4-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-1-илселанилэтинил] бензойной кислоты,
Метил 4-[4-(1-адамантил)-3-метоксифенил)-1-илселанилэтинил] бензоата, и
4-[4-(1-адамантил)-3-метоксифенил)-1-илселанилэтинил] бензойной кислоты.
8. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит, в фармацевтически приемлемом носителе, по меньшей мере, одно соединение, определенное по любому из пп. 1-7.
9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что концентрация, по меньшей мере, одного соединения по любому из пп. 1-7 составляет от 0,001 до 5% от суммарной массы композиции.
10. Косметическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит, в косметически приемлемом носителе, по меньшей мере, одно соединение, по любому из пп. 1-7.
11. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что концентрация, по меньшей мере, одного соединения по любому из пп. 1-7 составляет от 0,001 до 3% от суммарной массы композиции.
RU99109984/04A 1997-08-21 1998-08-21 Биароматические соединения и фармацевтическая и косметическая композиции на их основе RU2185373C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9710554A FR2767526B1 (fr) 1997-08-21 1997-08-21 Composes bi-aromatiques relies par un radical heteroethynylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
FR97/10554 1997-08-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99109984A RU99109984A (ru) 2001-03-20
RU2185373C2 true RU2185373C2 (ru) 2002-07-20

Family

ID=9510427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99109984/04A RU2185373C2 (ru) 1997-08-21 1998-08-21 Биароматические соединения и фармацевтическая и косметическая композиции на их основе

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6201019B1 (ru)
EP (1) EP0952975B1 (ru)
KR (1) KR100399992B1 (ru)
CN (1) CN1184200C (ru)
AT (1) ATE220393T1 (ru)
AU (1) AU737628B2 (ru)
BR (1) BR9806193A (ru)
CA (1) CA2268796C (ru)
DE (1) DE69806465T2 (ru)
DK (1) DK0952975T3 (ru)
ES (1) ES2179529T3 (ru)
FR (1) FR2767526B1 (ru)
ID (1) ID21353A (ru)
IL (1) IL129359A0 (ru)
NO (1) NO991867L (ru)
NZ (1) NZ335083A (ru)
PL (1) PL332964A1 (ru)
PT (1) PT952975E (ru)
RU (1) RU2185373C2 (ru)
TR (1) TR199900872T1 (ru)
WO (1) WO1999010322A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2767526B1 (fr) 1997-08-21 2002-10-04 Galderma Rech Dermatologique Composes bi-aromatiques relies par un radical heteroethynylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
US6818666B2 (en) * 1919-08-21 2004-11-16 Galderma Research & Development Bi-aromatic compounds linked via a heteroethylene radical, and pharmaceutical and cosmetic compositions using them
DE10004724A1 (de) 2000-02-03 2001-08-09 Bayer Ag Rohrleitung mit ultraphober Innenwand
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EP1609460A1 (en) * 2004-06-24 2005-12-28 The Procter & Gamble Company Skin care compositions comprising fatty material having a melting temperature range of 21-40 C
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
FR2993562B1 (fr) * 2012-07-23 2014-08-22 Galderma Res & Dev Nouveaux composes inhibiteurs selectifs du cyp26a1 utiles dans le traitement de pathologies.
EP3411010A1 (fr) 2016-02-03 2018-12-12 Galderma Research & Development Nouveaux composes propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3772023A (en) * 1970-06-20 1973-11-13 Konishiroku Photo Ind Silver halide photographic element containing an acetylene sulfonyl compound as hardener
EP0401517A1 (en) * 1989-06-05 1990-12-12 CAMILLO CORVI S.p.A. Substituted 2-alkynylphenols with anti-inflammatory action, a process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP0476658A1 (en) * 1990-09-20 1992-03-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-Phenyl-3-phenyl-2-propyne-1-ones
EP0661258A1 (fr) * 1993-12-15 1995-07-05 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma, ( Cird Galderma) Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2767526B1 (fr) 1997-08-21 2002-10-04 Galderma Rech Dermatologique Composes bi-aromatiques relies par un radical heteroethynylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3772023A (en) * 1970-06-20 1973-11-13 Konishiroku Photo Ind Silver halide photographic element containing an acetylene sulfonyl compound as hardener
EP0401517A1 (en) * 1989-06-05 1990-12-12 CAMILLO CORVI S.p.A. Substituted 2-alkynylphenols with anti-inflammatory action, a process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP0476658A1 (en) * 1990-09-20 1992-03-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-Phenyl-3-phenyl-2-propyne-1-ones
EP0661258A1 (fr) * 1993-12-15 1995-07-05 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma, ( Cird Galderma) Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations

Also Published As

Publication number Publication date
US6441010B2 (en) 2002-08-27
NZ335083A (en) 2000-04-28
ATE220393T1 (de) 2002-07-15
AU737628B2 (en) 2001-08-23
JP3631499B2 (ja) 2005-03-23
KR20000068772A (ko) 2000-11-25
ES2179529T3 (es) 2003-01-16
TR199900872T1 (xx) 2000-02-21
CA2268796A1 (fr) 1999-03-04
JP2000516968A (ja) 2000-12-19
CN1184200C (zh) 2005-01-12
DK0952975T3 (da) 2002-10-28
AU9078298A (en) 1999-03-16
CA2268796C (fr) 2006-03-14
DE69806465D1 (de) 2002-08-14
EP0952975A1 (fr) 1999-11-03
KR100399992B1 (ko) 2003-09-29
ID21353A (id) 1999-05-27
US6201019B1 (en) 2001-03-13
WO1999010322B1 (fr) 1999-04-08
WO1999010322A1 (fr) 1999-03-04
PT952975E (pt) 2002-11-29
NO991867L (no) 1999-06-21
NO991867D0 (no) 1999-04-19
BR9806193A (pt) 1999-11-16
IL129359A0 (en) 2000-02-17
FR2767526B1 (fr) 2002-10-04
EP0952975B1 (fr) 2002-07-10
DE69806465T2 (de) 2003-02-27
PL332964A1 (en) 1999-10-25
CN1236359A (zh) 1999-11-24
US20010056105A1 (en) 2001-12-27
FR2767526A1 (fr) 1999-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6992095B2 (en) Stilbene compounds comprising an adamantyl group, compositions and methods thereof
JP2733053B2 (ja) アダマンチル基を有するバイアロマティック化合物および該化合物を含有する薬用および化粧用組成物並びにその使用
RU2157361C2 (ru) Агент в косметической или фармацевтической композиции, предназначенной для лечения расстройств или заболеваний, связанных со сверхрегуляцией рецепторов ррк и/или с гипервитаминозом а, соединения, обладающие этой активностью
RU2121995C1 (ru) Полиеновые соединения, фармацевтическая и косметическая композиция на их основе
RU2141471C1 (ru) Бициклические ароматические соединения и содержащие их фармацевтические и косметические композиции
RU2185373C2 (ru) Биароматические соединения и фармацевтическая и косметическая композиции на их основе
JP2006056903A (ja) 芳香族基又は複素環式芳香族基で置換されたビフェニル誘導体、それを含む医薬組成物及び化粧品組成物
JP3009622B2 (ja) 複素環式芳香族化合物とそれらを含有する製薬用および化粧品用の組成物およびその使用
JP2904713B2 (ja) 新規な多環式芳香族化合物、これらを含む調剤用および化粧用組成物並びにこれらの用途
JPH11507960A (ja) 二環式芳香族化合物、これらを含有する組成物及びその使用
AU753187B2 (en) Diarylselenide compounds and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics
EA001060B1 (ru) Диароматические соединения пропинила или диенила, промежуточные соединения, фармацевтические и косметические композиции на основе указанных соединений и применение косметических композиций
NZ286016A (en) N-aryl-alpha-phenyl (or naphthyl-)alkanoic (and alkenoic) acid amide derivatives
US6057341A (en) Bi-aromatic dibenzofuran derivatives and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
JP2664660B2 (ja) 新規な芳香族ジベンゾフラン誘導体類およびそれらを含有する製薬用および化粧品用組成物
US6818666B2 (en) Bi-aromatic compounds linked via a heteroethylene radical, and pharmaceutical and cosmetic compositions using them
JP3631499B6 (ja) ヘテロエチニレン基を介して結合した二芳香族化合物、及びそれを含む医薬及び化粧用組成物
JP2000026410A (ja) 芳香族複素環ビアリ―ル化合物、それを含有する製薬用及び化粧品組成物及びそれの使用
MXPA99003663A (en) Bi-aromatic compounds bound by a heteroethynylene radical and pharmaceutical and cosmetic compositions containing same
MXPA00012229A (en) Diarylselenide compounds and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics
MXPA97010466A (en) Esthylene compounds containing an adamantile group, compositions that contain them and their u

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080822