CN1232258C - 一种抗感染药物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物组合物，由盐酸黄连素、黄芩总苷和栀子总苷组成，用于治疗肠炎痢疾、肺炎和上呼吸道感染、败血症等细菌和病毒性感染等疾病。本发明还公开了所述药物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗感染药物，是由从中药当中提取获得的有效部位为活性成分制备而成，具有解热、抗炎等功效，属于中药领域。
背景技术
上呼吸道感染是常见的外感疾病，由人体感受外邪而引起。现代医学认为，主要由细菌和病毒所致。常年发病，治疗不及时会造成较重的并发症。肠炎是由于肠道内致病菌所引起的炎性反应，轻者为里急后重，严重时可形成败血症。目前用于治疗上呼吸道感染的药物很多，包括复方中药制剂和含有单一有效部位的中药制剂。但是，目前大部分的抗炎和抗病毒中药制剂，以复方混合物制剂较多，以有效部位组合而成的组合物制成的制剂较少。造成这种局面的重要原因是依据当前的技术手段，难以从复方药物制剂当中寻找到能够代表全方方剂功效的具体有效成分，以致于很多以从中药当中提取的有效部位为活性成分制备的制剂不能够保留原方的功效，甚至还不如原方混合物制剂的疗效。因此，如何以科学的方法和手段寻找复方药物制剂当中有代表性的有效部位，将其配伍组合，能够保留原方功效，且因活性成分的纯度提高而疗效增加，是目前复方中药制剂研究的重要课题。黄连解毒汤源于唐·王焘所著《外台秘要》，由黄连、黄芩、黄柏、栀子四味中药所组成，是清热解毒的代表方，中医认为该方具有泻火解毒，清化湿热之功效。主要用于治疗三焦热盛，温热黄疸，感染性腹泻等病症。现代药理学研究证明，该方具有抑菌、抗病毒和解热抗炎等药理作用。但是，由于至今该方的有效成分尚不清楚，所制成的混合物制剂因有效成分纯度较低，单位剂量制剂当中有效成分含量不高，直接影响了该药物制剂的疗效。
我们通过口服中药复方吸收入血有效成分的分析，证明该方吸收入血的诸种成分中，盐酸黄连素、黄芩总苷和栀子总苷具有抑菌、抗病毒和解热、抗炎等作用。为此，我们将盐酸黄连素、黄芩总苷和栀子总苷组成复方，用于治疗肠炎痢疾、肺炎和上呼吸道感染以及败血症等细菌和病毒性感染等病症，完成了本发明。
发明内容
本发明目的在于提供一种药物组合物。
本发明还提供了该组合物在制备治疗细菌和病毒感染性疾病的药物中的用途。
本发明药物组合物的组成按照重量份为：
盐酸黄连素50-150 黄芩总苷50-150 栀子总苷50-150
本发明上述药物组合物的优选配比为：
盐酸黄连素80-130 黄芩总苷80-130 栀子总苷80-130
本发明上述药物组合物的优选配比为：
盐酸黄连素100 黄芩总苷100 栀子总苷100
本发明的药物组合物按照常规的制剂工艺，可以制备成常用的药物剂型，如片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂等。本发明药物制剂当中可以含有常用的赋形剂，例如，填充剂、崩解剂、润滑剂、调味剂、稀释剂、粘合剂等。
本发明药物胶囊剂的制备方法如下：
取上述处方量的盐酸黄连素、黄芩总苷和栀子总苷加入适量淀粉制粒，80℃干燥后，装胶囊即得。
本发明药物片剂的制备方法是：
取上述处方量的盐酸黄连素、黄芩总苷和栀子总苷加入适量淀粉制粒，80℃干燥后，打片即得。
本发明药物颗粒剂的制备方法是：取上述处方量的盐酸黄连素、黄芩总苷和栀子总苷加入适量淀粉制粒，80℃干燥后，即得颗粒剂。
本发明注射剂的制备方法是：取上述处方量的盐酸黄连素、黄芩总苷和栀子总苷加入适量的吐温-80水溶液制成2ml安瓶的肌肉注射剂。
本发明原料药的生产工艺包括：
1、盐酸黄连素生产工艺
取小檗(Berberis Poiretii Schneid)根，加0.5％硫酸冷浸24小时，酸水浸出液，用石灰乳中和过剩硫酸，使pH＝7，弃去沉淀物(硫酸钙的杂质)，水溶液加浓盐酸至pH2～3，再加4～5％食盐盐析，弃去溶液(含小檗胺等)，得沉淀物，即为盐酸黄连素粗品。
将盐酸黄连素粗品加热溶于水，再加石灰水调至pH8.5～9，趁热过滤。弃去不容物，溶液加盐酸调pH2～3，放冷，结晶，过滤，得盐酸黄连素结晶。用少量水洗至中性，抽干，80℃以下干燥。得精制盐酸黄连素(纯度95％以上)。
2、黄芩总苷(黄芩苷和汉黄芩苷)生产工艺
取黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)根粗粉，分别以10倍、8倍量水煎煮两次，每次1小时，过滤，弃去药渣，滤液加HCI调pH1～2，80℃保温30min，静止，离心沉淀。弃去上清液，沉淀物加适量水搅匀，加40％NaOH，调至pH7再加适量乙醇，过滤。弃去滤渣，加盐酸调pH1～2搅匀，加热80℃保温30min，过滤。滤液回收乙醇，沉淀物水洗，50％乙醇洗涤，再用95％乙醇洗涤或重结晶。得黄芩总苷(纯度95％以上)。
3、栀子总苷(栀子苷和京尼平苷)生产工艺：
栀子(Gardenia jasminoides Ellis)果仁粗粉，加乙醚多次回流提取，弃去药渣，合并乙醚提取液，回收乙醚，残留物加70％乙醇溶解，过滤，弃去不容物，将70％乙醇溶液进行氧化铝吸附柱层析，70％乙醇洗脱，洗脱液，浓缩，析晶，过滤。得白色晶体栀子总苷(纯度95％以上)。
本发明药物具有抑菌、抗病毒、解热、抗炎等作用。用于治疗肠炎痢疾、肺炎和上呼吸道感染、败血症等细菌和病毒性感染。
因此，本发明还要求保护本发明所述药物组合物在制备治疗肠炎痢疾、肺炎和上呼吸道感染、败血症等细菌和病毒性感染等疾病的药物中的应用。
用法和用量：3粒/次，3次/日，温水送服.
实验例
实验材料
1、动物 昆明种小鼠，雌、雄各半，体重20±2g，动物合格证号：10-6065，购自长春高新医学动物实验研究中心；新西兰大耳白兔，雌雄兼用，体重1.5～2.5kg，，动物合格证号：10-1028，购自长春高新医学动物实验研究中心；
2、药品 芩栀黄胶囊，批号：20011116；盐酸黄连素，批号：20010922；黄芩总苷，批号：20010817；栀子总苷，批号：20010807.以上药物由本单位植化室提供。阿斯匹林肠溶片，规格：0.3g/片，批号：970805，黑龙江医药工业实验厂生产；氨苄西林钠，华北制药股份有限公司产品；病毒唑，规格：100mg/ml，批号：020926，苏州第六制药厂出品；硫酸庆大霉素注射液，规格：150mg/ml，批号：020708烟台只楚药业有限公司出品；双黄连，规格：600mg/瓶，批号：20011237，哈尔滨松花江药业有限公司产品；青霉素，规格：160万单位/瓶，批号：C0203106，华北制药股份有限公司产品；流感病毒、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌及肺炎双球菌由长春中医学院微生物教研室引入。伤寒副伤寒疫苗，购自于长春生物制品研究所。
方法与结果
(1)离体抑菌试验：测定方法是将10支试管分为一组，每管内均装有血清肉汤培养基(每升牛肉浸液中含蛋白冻10g，氯化钠5g，调pH7.4，高压灭菌，加入无菌鲜兔血清10％)1ml，取药物原液1ml加入第1管中，以后倍比稀释至第8管。在震荡器上混合均匀，将第8管弃去1ml，第9、10管为阳性对照。每管加入各试验菌株0.05ml，在震荡器上混合均匀，37℃孵育18小时。观察各管的混浊度，判断药物的最小抑菌浓度，结果见表1。
表1-1盐酸黄连素离体抑菌的影响
| 管号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 氨苄 | 庆大 |
| 浓度(μg/ml) | 5 | 10 | 20 | 40 | 80 | 160 | 320 | 640 | 5μg/ml | 50μg/ml |
| 金 葡 菌大 肠 杆 菌绿 浓 杆 菌变 形 杆 菌肺 炎双球菌 | +++++ | +++++ | +++++ | +++++ | +++++ | --++- | ----- | ----- | --+-- | ----+ |
表1-2黄芩总苷离体抑菌的影响
| 管号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 氨苄 | 庆大 |
| 浓度(μg/ml) | 5 | 10 | 20 | 40 | 80 | 160 | 320 | 640 | 5μg/ml | 50μg/ml |
| 金 葡 菌大 肠 杆 菌绿 浓 杆 菌变 形 杆 菌肺 炎双球菌 | +++++ | +++++ | +++++ | +++++ | +++++ | --+-- | ----- | ----- | --+-- | ----+ |
表1-3栀子总苷离体抑菌的影响
| 管号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 氨苄 | 庆大 |
| 浓度(μg/ml) | 5 | 10 | 20 | 40 | 80 | 160 | 320 | 640 | 5μg/ml | 50μg/ml |
| 金 葡 菌大 肠 杆 菌绿 浓 杆 菌变 形 杆 菌肺 炎双球菌 | +++++ | +++++ | +++++ | +++++ | +-+++ | --+-- | ----- | ----- | --+-- | ----+ |
表1-4芩栀黄胶囊离体抑菌的影响
| 管号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 氨苄 | 庆大 |
| 浓度(μg/ml) | 5 | 10 | 20 | 40 | 80 | 160 | 320 | 640 | 5μg/ml | 50μg/ml |
| 金 葡 菌大 肠 杆 菌绿 浓 杆 菌变 形 杆 菌肺 炎双球菌 | +++++ | +++++ | +++++ | +++++ | --+-- | --+-- | ----- | ----- | --+-- | ----+ |
(2)离体抗流感病毒试验：生长成单层的MDCK细胞(犬肾细胞株)，弃生长液，用PBS液冲洗3次后，加入10PFU/ml的病毒液100μl(其中包含1％BSA的PBS)放置温箱4℃吸附1h。吸附后的细胞用PBS洗涤，加入含1％BSA、抗生素及所试药物的MEM(维持液)于37℃，5％CO2培养箱培养12h，弃培养液，用PBS洗去由于感染病毒而死去的细胞，活的细胞用MTT法测得：每孔加入20μl MTT，37℃培养5h，小心吸去培养上清液，每孔加入150μl二甲基亚砜，震荡10分钟，490nm测OD值，结果详见表2。
表2芩栀黄胶囊及有效成分对离体流感病毒感染MDCK细胞增殖的影响
X±SD
| 组别 | 给药量 | OD值(490nm) | P值 |
| 正常对照病毒感染对照组病毒唑双黄连芩栀黄盐酸黄连素黄芩总苷栀子总苷 | 50μg/ml500μg/ml300μg/ml100μg/ml100μg/ml100μg/ml | 0.533±0.0340.317±0.0070.559±0.0620.539±0.1290.521±0.0440.371±0.0370.362±0.0320.371±0.040 | ＜0.001＜0.001＜0.05＜0.001＜0.05＜0.05＜0.05 |
(3)整体抑菌试验：昆明小鼠50只雌、雄各半，体重20±2g，随机分为对照(20ml/kg)；青霉素(10万单位/kg)；芩栀黄胶囊(140mg/kg、70mg/kg和35mg/kg)，共5组，每组10只。每日口服给药，两日后，腹腔注射金黄色葡萄球菌0.5ml/只，记录24小时各组小鼠死亡的时间和死亡率。比较芩栀黄胶囊组与对照组之间的差异，结果表明，芩栀黄对感染金黄色葡萄球菌小鼠有保护作用，呈量效关系，详见表3。
表3.芩栀黄胶囊对金葡菌所致小鼠死亡率的影响
| 组别 | 给药量 | 动物数 | 死亡数(只) | 死亡率 |
| 对照组青霉素组双黄连芩栀黄胶囊芩栀黄胶囊芩栀黄胶囊 | 20ml/kg10万单位/kg1g/kg140mg/kg70mg/kg35mg/kg | 101010101010 | 1015369 | 100％10％50％30％60％90％ |
(4)整体抗病毒试验：选昆明小鼠100只雌、雄各半，体重15±2g，随机分为对照(20ml/kg)；病毒唑(100mg/kg)；芩栀黄胶囊(140mg/kg、70mg/kg和35mg/kg)，共5组，每组20只。每日口服给药，三日后，用乙醚轻度麻醉滴鼻感染流感病毒(0.05ml/只)感染后三日停药，观察10天，逐日记录动物的发病症状和死亡数，结果详见表4。
表4.芩栀黄胶囊对流感病毒所致小鼠死亡率的影响
| 组别 | 给药量 | 动物数 | 死亡数 | 死亡率 | P值 |
| 对照组病毒唑组芩栀黄胶囊芩栀黄胶囊芩栀黄胶囊 | 20ml/kg100mg/kg140mg/kg70mg/kg35mg/kg | 2020202020 | 1553510 | 75％25％15％25％50％ | P＜0.05P＜0.01P＜0.05P＜0.05 |
(5)解热试验：取体温合格的健康大耳白兔30只，体重1.5~2.5kg，雌、雄兼用，称重标记，随机分为阴性对照组(10ml/kg)；阳性对照组(10ml/kg)；芩栀黄胶囊(140mg/kg、70mg/kg和35mg/kg)，共五组，每组6只，分别测量肛温两次，以均值作为正常体温。阴性对照组分别耳缘静脉注射生理盐水1ml/kg，其余四组分别耳缘静脉注射伤寒、副伤寒疫苗1ml/kg，待后四组体温升高超过1℃后，口服给药，给药后分别测量记录30、60、90、120分钟的肛温，芩栀黄胶囊能降低伤寒、副伤寒疫苗所致发热白兔的体温，详见表5。
表5芩栀黄胶囊对白兔体温的影响
| 组别 | 剂量 | 正常 | 体温(℃) | ||||
| 致热后 | 给药后时间表(min) | ||||||
| 30 | 60 | 90 | 120 | ||||
| 阴对组阳对组芩栀黄芩栀黄芩栀黄 | 10ml/kg10ml/kg140mg/kg70mg/kg35mg/kg | 38.6±0.338.5±0.238.8±0.238.3±0.338.6±0.6 | 38.5±0.340.5±0.4△△△40.7±0.9#40.1±0.9#40.5±0.6# | 38.6±0.340.1±0.5△△△38.9±0.7**39.1±0.7*40.0±1.1# | 38.9±0.439.9±0.6△△38.7±0.7**39.0±0.7*39.9±1.0# | 38.3±0.340.0±0.6△△△38.6±0.7**39.1±0.7*39.6±0.6# | 38.7±0.439.7±0.6△△38.4±0.5**38.8±0.5*39.7±0.9# |
注：△△△P＜0.001 △△P＜0.01阴性对照组与阳性对照组比较；**P＜0.01*P＜0.05 #P＞0.05给药组与阳性对照组比较。
(6)抗炎试验：昆明小鼠50只雌、雄各半，随机分为对照(20ml/kg)；阿司匹林(400mg/kg)；芩栀黄胶囊(140mg/kg、70mg/kg和35mg/kg)，共5组，每组10只。连续ig给药3天，于末次给药后1小时，用棉签醮少许二甲苯涂于小鼠右耳正反两面。15min后将动物处死，用内径为6mm的打孔器，沿左右耳廓相同部位打孔，冲下相同面积的耳片称重，以重量差作为耳肿胀程度，比较给药组与对照组之间的差异结果详见表6。
表6.芩栀黄胶囊对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响
| 组别 | 给药量 | 动物数 | 耳肿胀程度(mg) |
| 对照组阿司匹林组芩栀黄胶囊芩栀黄胶囊芩栀黄胶囊 | 20ml/kg400mg/kg140mg/kg70mg/kg35mg/kg | 1010101010 | 18.42±1.811.11±1.9***15.08±3.0**15.72±2.5*16.27±1.9* |
注：***P＜0.001 **P＜0.01 *P＜0.05 #P＞0.05
通过试验证明，组成芩栀黄胶囊复方的盐酸黄连素、黄芩总苷和栀子总苷在上述抑菌和抗病毒作用方面有协同效应。关于盐酸黄连素、黄芩总苷和栀子总苷及三种成分组成复方进行试验的研究，从来未见过报道。这是从传统中药名方中，二次开发的现代中成药。综上所述，芩栀黄胶囊具有较强的抑菌、抗病毒和解热抗炎等功效，在药效学方面，各成分之间其作用有协同效应。
最佳实施方式
实施例1
盐酸黄连素50 黄芩总苷150 栀子总苷150
取上述处方量的盐酸黄连素、黄芩总苷和栀子总苷加入适量淀粉制粒，80℃干燥后，即得颗粒剂。
实施例2
盐酸黄连素130 黄芩总苷80 栀子总苷80
取上述处方量的盐酸黄连素、黄芩总苷和栀子总苷加入适量淀粉制粒，80℃干燥后，打片即得。
实施例3
盐酸黄连素50 黄芩总苷150 栀子总苷150
取上述处方量的盐酸黄连素、黄芩总苷和栀子总苷加入适量的吐温-80水溶液制成2ml安瓶的肌肉注射剂。
实施例4
盐酸黄连素80 黄芩总苷80 栀子总苷130
取上述处方量的盐酸黄连素、黄芩总苷和栀子总苷加入适量淀粉制粒，80℃干燥后，打片即得。
实施例5
盐酸黄连素100 黄芩总苷100 栀子总苷100
取上述处方量的盐酸黄连素、黄芩总苷和栀子总苷加入适量淀粉制粒，80℃干燥后，打片即得。
Claims (6)
1、一种药物组合物，其特征在于该组合物含有下述重量比的组分：
盐酸黄连素50-150 黄芩总苷50-150 栀子总苷50-150；
所述黄芩总苷按下述方法制得：取黄芩根粗粉，分别以10倍、8倍量水煎煮两次，每次1小时，过滤，弃去药渣，滤液加HCL调pH1～2，80℃保温30分钟，静止，离心沉淀；弃去上清液，沉淀物加适量水搅匀，加40％NaOH，调至pH7再加适量乙醇，过滤；弃去滤渣，加盐酸调pH1～2搅匀，加热80℃保温30分钟，过滤；滤液回收乙醇，沉淀物水洗，50％乙醇洗涤，再用95％乙醇洗涤或重结晶，得黄芩总苷；
所述栀子总苷按下述方法制得：栀子果仁粗粉，加乙醚多次回流提取，弃去药渣，合并乙醚提取液，回收乙醚，残留物加70％乙醇溶解，过滤，弃去不溶物，将70％乙醇溶液进行氧化铝吸附柱层析，70％乙醇洗脱，洗脱液，浓缩，析晶，过滤，得栀子总苷。
2、根据权利要求1的药物组合物，其特征在于该组合物含有下述重量比的组分：
盐酸黄连素80-130 黄芩总苷80-130 栀子总苷80-130。
3、根据权利要求1的药物组合物，其特征在于该组合物含有下述重量比的组分：
盐酸黄连素100 黄芩总苷100 栀子总苷100。
4、根据权利要求1-3中任一药物组合物，其特征在于还含有药物赋形剂。
5、根据权利要求4的药物组合物，其特征在于该药物的剂型是片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂当中的一种。
6、权利要求1-3所述任一药物组合物在制备治疗肠炎痢疾、肺炎、上呼吸道感染或败血症药物中的应用。
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