CN1230171A - 生产光学活性的赤－3－氨基－2－羟基丁酸酯及其酸的方法 - Google Patents

生产光学活性的赤－3－氨基－2－羟基丁酸酯及其酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及以高纯度和高收率生产光学活性的赤－3－氨基－2－羟基丁酸酯的方法,所述酯是药物、特别是HIV蛋白酶抑制剂的重要中间体。更具体地讲,本发明涉及生产光学活性的赤－3－氨基－2－羟基丁酸酯的方法,该方法包括将式(Ⅰ)所示的在3－位具有光学活性的3－氨基－2－羟基丁酸酯2－位上的羟基氧化:(其中R1表示苯基或环己基;R2表示保护基,R3表示醇的残基;*1的立体构型为S或R构型),然后用烃氧基铝将得到的产物进行赤型选择性地还原。

Description

生产光学活性的赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯及其酸的方法
技术领域
本发明涉及具有例如(2S,3S)构型的光学活性赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯及其酸的生产方法，所述酯和酸是药物如HIV蛋白酶抑制剂的重要中间体。
背景技术
已报道了许多种生产光学活性的3-氨基-2-羟基丁酸酯的方法，包括日本化学协会通报(Bulletin of the Chemical Society of Japan),65,360(1992)和四面体通讯(Tetrahedron Letters),33(45),6763(1992)中所记载的通过将醛进行氰基水合作用(cyanohydration)的方法或四面体通讯，33(45),6803(1992)中所记载的以苹果酸二乙酯为原料的方法，以及化学和药学通报(Chemical&Pharmaceutical Bulletin),39(10),2550(1991)中所记载的以酒石酸为原料的方法，但其中的大部分方法是用来生产苏型化合物的。关于生产赤型化合物的方法也有报道，其中包括，例如使用不对称催化剂进行不对称氢化反应的方法(日本专利特许公开号1000/1993)、将2-羟基-3-硝基丙酸衍生物与醛缩合的方法(日本专利特许公开号165678/1995)、使用氰基水合作用的方法(该方法通过用邻苯二甲酰基保护氨基而具有赤型选择性(日本专利特许公开号309840/1995))、使用不对称催化剂进行硝基醛醇缩合反应的方法(四面体通讯，35(33),6123(1994))。
在生产赤型化合物的方法中，日本专利特许公开号1000/1993中公开的方法是通过使用不对称催化剂进行氢化反应来引入不对称中心，因此需要很高的氢气压(100大气压)，并且由于原料不是光学活性的物质而会产生4种异构体。考虑到在引入氨基时会产生化学不稳定的叠氮化物中间体，该方法在工业应用中会遇到很多问题。此外，日本专利特许公开号165678/1995中公开的方法需要考虑原料2-羟基-3-硝基丙酸2-位羟基的不对称构型，并且还需考虑所得产物的纯化方法，因为缩合反应的立体选择性约为8∶2，并不很高。日本专利特许公开号309840/1995中公开的方法不适于工业生产，因为氰基水合作用的立体选择性约为7∶3，从而需要对所需物质进行纯化，结果使异构体在纯化过程中大量损失。四面体通讯，35(33),6123(1994)中所描述的方法其收率和立体特异性均很高，但由于该方法需要很长的时间，例如硝基醇醛缩合反应需要3天，硝基的水解需要2天，并且还需使用较昂贵的稀土金属与1,1’-二-2-萘酚的配合物，因此，该方法不适于进行工业规模的生产。
为了解决这些问题，申请人进行了深入的研究。因此，本发明得到了良好的结果。以下将对本发明进行描述。
本发明的公开
本发明涉及(1)-(3)所述的方法。
(1)生产式(Ⅲ)所示光学活性的赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯的方法；
Figure A9719779100051
(其中R1表示苯基或环己基，R2表示保护基，R3表示醇的残基；如果*1是S构型，则*2代表S立体构型，如果*1是R构型，则*2代表R立体构型)，该方法包括将下式(Ⅰ)所示的在3-位具有光学活性的苏-或苏·赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯氧化：
Figure A9719779100061
(其中R1、R2、R3如上所定义；*1的立体构型为S构型或R构型)，生成下式(Ⅱ)所示的光学活性的3-氨基-2-氧代丁酸酯：
Figure A9719779100062
(其中R1、R2、R3和*1分别如上所定义)，然后用烃氧基铝将其2-位上的羰基进行赤型选择性地还原。
(2)生产式(Ⅲ)所示光学活性的(2,3)-赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯的方法，包括将光学活性的3-氨基-2-氧代丁酸酯2-位上的羰基用烃氧基铝进行赤型选择性地还原。
(3)生产光学活性的(2,3)-赤-3-氨基-或经保护的(R2-)氨基-2-羟基丁酸的方法，包括将上述(1)或(2)中所得的式(Ⅲ)所示的光学活性的(2,3)-赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯水解。
本发明的最佳实施方式
以下将对本发明进行详细描述。
任何已知的氨基保护基均可在本发明中用作氨基保护基(R2)，优选的保护基包括：酰基类型的保护基如含1-6个碳原子的取代或未取代的低级烷基羰基，例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或新戊酰基，以及取代或未取代的苯甲酰基；尿烷类型的保护基如取代或未取代的苄氧羰基、含1-6个碳原子的烷氧羰基以及环烷氧羰基；以及其它保护基，包括(a)取代或未取代的芳基磺酰基或(b)磺酰基如取代或未取代的苯磺酰基例如邻-硝基苯磺酰基和(c)取代或未取代的苯基取代低级烷基如三苯甲基。所述取代基包括卤原子、硝基、羟基和氰基等。
形成酯的R3包括含1-6个碳原子的取代或未取代的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基；以及取代或未取代的芳基如取代的苯基和未取代的苯基。所述取代基包括卤原子、硝基、羟基和氰基等。
更具体地讲，式(Ⅰ)所示化合物包括：
(3S)-3-(N-Boc)氨基-4-苯基-2-羟基丁酸异丙酯；
(3S)-3-(N-Z)氨基-4-苯基-2-羟基丁酸异丙酯；
(3S)-3-N-乙酰氨基-4-环己基-2-羟基丁酸异丙酯；
N-Z表示N-苄氧羰基；N-Boc表示N-叔丁氧羰基。
根据本发明，对于将式(Ⅰ)化合物中的羟基氧化成式(Ⅱ)化合物的方法没有具体的限定，只要该方法可将仲醇氧化成羰基即可，所述方法包括使用铬酸的氧化法、使用二氧化锰的氧化法、使用二甲亚砜(以下缩写为DMSO)的氧化法、使用硝酰基化合物的氧化法等。优选的方法包括：(a)使用铬酸的氧化方法，包括使用铬酸与吡啶的配合物如氯铬酸吡啶鎓和重铬酸吡啶鎓的方法；(b)使用二甲亚砜(以下缩写为DMSO)的氧化法，包括使用活泼锍盐形式的DMSO的方法，包括使用亲电试剂/DMSO或氢供体·亲电试剂/DMSO，例如乙酸酐/DMSO、三乙胺·三氧化硫吡啶配合物/DMSO、二环己基碳二亚胺·吡啶鎓三氟乙酸盐/DMSO和水溶性碳二亚胺盐酸盐·吡啶鎓三氟乙酸盐/DMSO；和(c)使用硝酰基化合物的氧化法，包括使用2,2,6,6-四甲基哌啶基-1-氧基(以下缩写为TEMPO)或使用由2,2,6,6-四甲基哌啶(以下缩写为TEMP)和氧化剂如过氧化氢、有机过酸(间氯过苯甲酸、过乙酸、过邻苯二甲酸等)或金属氧化剂(氯化铜、硝酸铜、亚铁氰酸盐等)在反应系统中产生的TEMPO的方法。在这些方法中，优选采用使用低毒性试剂DMSO的氧化方法或使用硝酰基化合物的氧化方法，更优选使用乙酸酐/DMSO的方法或使用TEMPO(以下简称TEMPO氧化)的方法，这些方法可以达到高的收率并且仅需较简单的处理。
为了用乙酸酐/DMSO进行处理，将DMSO用作溶剂并向反应底物中加入2-10当量、优选3-5当量的乙酸酐。反应温度通常为15℃至溶剂的回流温度，优选无需调节温度的室温。
反应结束后，加水，然后萃取、洗涤和干燥，接着进行浓缩并根据需要通过硅胶色谱进行纯化，以得到式(Ⅱ)化合物。
用于TEMPO氧化反应或者用作催化剂的TEMPO包括取代的TEMPO，例如4-甲氧基-TEMPO、4-羟基-TEMPO苯甲酸酯和4-乙酰氨基-TEMPO，其用量为反应底物醇化合物的0.01-100mol％，当与共氧化剂(co-oxidant)一起使用时，该用量优选为反应底物的0.05-5mol％，更优选约0.1-1mol％。可采用的共氧化剂包括次卤酸盐或亚卤酸盐如次氯酸钠、次氯酸钙和溴化钠，卤素如氯，以及有机过酸如间氯过苯甲酸，其用量为0.5-10当量，优选约1-5当量。当使用次卤酸盐如次氯酸钠时，以5-150mol％加入卤离子如溴离子作为反应促进剂，所述溴离子以例如溴化钠和溴化钾的形式加入，随后加入碳酸氢钠将pH保持在弱碱性，例如7-10，优选约7-8，以促进反应。
当共氧化剂溶于有机溶剂时，反应仅在有机溶剂中进行；当共氧化剂是水溶性无机盐时，反应在水和有机溶剂的双层系统中进行。任何不与水完全混溶并且可以溶解式(Ⅰ)化合物的有机溶剂均可使用，所述溶剂包括但不限于卤代烃例如二氯甲烷和氯仿；芳香烃如苯、甲苯和二甲苯；醚如乙醚、二异丙基醚和四氢呋喃；脂肪族烃如戊烷、己烷和庚烷；酯如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯。这些溶剂可单独使用或以溶剂混合物的形式使用。
反应温度为-15℃至溶剂的回流温度，优选0℃至无需进行温度调节的室温。反应按照如下方式进行：将式(Ⅰ)化合物溶于溶剂中，随后加入TEMPO和添加剂并在剧烈搅拌下逐渐加入共氧化剂。反应结束后，用碘离子如碘化钠和碘化钾分解共氧化剂，中和，然后进行分层、萃取、洗涤和干燥等操作。进行完上述处理后，将反应液浓缩，然后根据需要通过硅胶柱色谱进行纯化，得到式(Ⅱ)化合物。通过用烃氧基铝进行氢转移反应将形成的式(Ⅱ)化合物中的羰基进行赤型选择性地还原。对于所用的烃氧基铝没有具体地限定，可以是例如异丙醇铝、乙醇铝和叔丁醇铝。其用量为0.1-10当量，优选0.5-5当量。通常，由于在反应中涉及到醇，因此可以使用醇作为反应溶剂。所述醇包括，例如1-6个碳原子的低级醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇和叔丁醇。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度；反应优选在加热至40℃至溶剂回流温度的条件下进行以加速反应。
此外，还可以在反应系统中制备烃氧基铝，然后使用。一种在反应系统中制备烃氧基铝的方法包括：向对应于生成反应产物中的烃氧基的醇中加入铝，然后加入活化剂以促进反应，在加热条件下使试剂溶解。反应温度为室温至溶剂的回流温度，反应温度通常为溶剂的回流温度，以便加速反应。活化剂包括，例如氯化汞(Ⅱ)、碘和四氯化碳，可以使用其中的任意一种。活化剂的用量为醇用量的约0.1-10mol％。其它条件与使用烃氧基铝的反应相同。反应结束后，将所形成的液体用盐酸或硫酸水溶液酸化，使氢氧化铝溶解，然后萃取、洗涤、干燥和浓缩。将浓缩物通过重结晶等方法进行纯化可以得到高纯度的式(Ⅲ)化合物。
由于在还原过程中存在三烷氧基铝，式(Ⅱ)中的酯基R3会发生酯交换，因此在反应中所用的三烷氧基铝优选为(R3O)3Al，并优选使用由R3OH所表示的醇作为反应溶剂。
另外，用作原料的式(Ⅰ)化合物是已知的，并可以通过将光学活性的苯丙氨酸原料进行氰基水合的方法方便地制得；例如，R1是苯基的化合物可以通过将3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的氨基和羧基按照药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry),20,510(1977)中的描述进行保护后制得；R1是环己基的化合物可以通过将3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酸的氨基和羧基按照药物化学杂志，33(10),2707(1990)中的描述进行保护后制得。
根据本发明，式(Ⅰ)所示的在3-位具有光学活性的原料苏-或苏·赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯(可以从易得的光学活性氨基酸方便地合成)可以简单地在较温和的反应条件下高产率、高光学纯度地转变成所需的光学活性的赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯。根据本发明，例如，可以以90％或更高、优选95％或更高的光学纯度得到丁酸酯。
当式(Ⅰ)所示的原料化合物中苏型化合物的比例较高时可以达到向赤型化合物的较高的转化率，因此本发明的效果得以提高。
将生成的式(Ⅲ)所示的酯化合物转变成相应羧酸的方法包括酸水解反应和碱水解反应，由于在通过酸进行水解时氨基保护基通常也会被水解，因此，当需要保留氨基保护基时通常通过碱进行水解。
对于用酸进行的水解，所用的酸包括无机酸如盐酸、硫酸和氢溴酸，以及有机酸如乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸，通常使用相对便宜且易于操作的无机酸如盐酸和硫酸。酸的用量根据所用的酸而改变，没有任何具体的限定，所述酸的用量通常约为式(Ⅲ)化合物的0.1-50倍当量，优选约1-20倍当量。可以使用任何不会被水解的溶剂作为反应溶剂，所用溶剂通常是，但不仅限于，1-4个碳原子的低级醇如甲醇和乙醇、四氢呋喃、二噁烷，这些溶剂可与水很好地混溶从而促进水解反应。为了加速反应，加入水的量为式(Ⅲ)化合物的一当量或更多。反应温度根据所用的酸而改变，所述温度通常是，但不仅限于，0℃至溶剂的回流温度，为了反应更为迅速，优选采用溶剂的回流温度。反应结束后，将生成的产物以常规方式进行处理以得到羧酸。
对于用碱进行的水解反应，可以使用的碱包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，和有机胺如三甲胺、三乙胺和吡啶，优选碱性较强的碱金属氢氧化物，因为其相对便宜、易于操作并且反应速度快。碱的用量根据所用的碱而改变，没有任何限定的意思，所述碱的用量通常约为式(Ⅲ)化合物的0.1-50倍当量，优选约1-20倍当量。任何不会被水解的溶剂均可使用，常用溶剂是，但不仅限于，低级醇如甲醇和乙醇、四氢呋喃和二噁烷，这些溶剂可与水充分地混溶从而促进水解反应。通过加入相当于式(Ⅲ)化合物一当量或更多当量的水可以加速反应。反应温度根据所用的碱而改变，所述温度通常是，但不仅限于，-20℃至溶剂的回流温度，当需要保留氨基保护基时，反应在-20℃至40℃的相对温和的条件下进行。反应结束后，将生成的产物以常规方式进行处理以得到羧酸。
优选实施方案
以下参照本发明的实施例对本发明进行更详细的描述，但本发明并不仅限于这些实施例。
实施例1(A)(3S)-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-2-氧代丁酸异丙酯的合成
将5.0g(2R,3S)-3-(N-Boc)氨基-4-苯基-2-氧代丁酸异丙酯(以下用N-Boc表示N-叔丁氧羰基)溶于50ml甲苯，然后向形成的混合物中加入50ml水并随后加入1.52g溴化钠和4.0g碳酸氢钠，然后将形成的混合物冷却至10℃以下。向混合物中加入0.012g TEMPO，然后在剧烈搅拌下逐渐滴加10.11g 12％次氯酸钠水溶液。滴加结束后，将形成的混合物搅拌1小时，在证实反应结束后，加入0.3g碘化钾，随后加入10％硫酸氢钾将混合物的pH调至7，分液，将得到的水层用甲苯萃取。将萃取液依次用0.1N硫代硫酸钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，然后过滤并减压浓缩，得到5.09g(3S)-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-2-氧代丁酸异丙酯。其NMR分析如下所示。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm)1.34(d,6H,J=6.3Hz)
       1.39(S,9H)
       1.69～1.82(br,1H)
       2.92～3.28(m,2H)
       4.98～5.10(br,1H)
       5.15(t of d,1H,J=6.3,12.6Hz)
       7.09～7.36(m,5H)
(B)(2S,3S)-3-(N-Boc)氨基-4-苯基-2-羟基丁酸异丙酯的合成
将1.0g(3S)-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-2-氧代丁酸异丙酯溶于10ml异丙醇，然后加入0.7g异丙醇铝并加热回流4小时。证实反应结束后，向形成的混合物中加入1N盐酸将混合物调至pH3.0。然后将形成的混合物减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯和水稀释，然后分液，并将水层用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩，得到0.95g(2S,3S)-3-(N-Boc)氨基-4-苯基-2-羟基丁酸异丙酯，收率94.5％。其HPLC分析结果如下所示。
HPLC分析条件
柱          ：Intersil ODS-2(GL Science)4.6Ф×250mm
柱温        ：35℃
洗脱剂      ：乙腈∶0.02M磷酸二氢铵水溶液(pH2.5)=6∶5
流速        ：1.0ml/分钟
滞留时间    ：(2S,3S)化合物10.1分钟
            (2R,3S)化合物11.9分钟
产量比    ：(2S,3S)∶(2R,3S)=93.8∶6.2
将生成的0.95g(2S,3S)-3-(N-Boc)氨基-4-苯基-2-羟基丁酸异丙酯用正己烷进行重结晶，以83.2％的收率得到(2S,3S)∶(2R,3S)=99.3∶0.7的异构体混合物，其NMR分析如下所示。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm)1.26(d of d,6H,J=6.3,8.2Hz)
       1.35(S,9H)
       2.67～2.78(m,2H)
       3.31(br,1H)
       4.22～4.38(m,2H)
       4.82～4.93(br,1H)
       5.00(t of d,1H,J=6.2,12.5Hz)
       7.14～7.32(m,5H)
(C)(2S,3S)-3-(N-Boc)氨基-4-苯基-2-羟基丁酸的合成
将0.5g(2S,3S)-3-(N-Boc)氨基-4-苯基-2-羟基丁酸异丙酯溶于10ml甲醇，然后加入1.38g 3N氢氧化钠水溶液并将形成的混合物室温搅拌2小时以促进水解反应。证实反应结束后，向形成的混合物中加入1N盐酸将混合物调至pH3.0，然后减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯和水稀释，然后分液，将乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤。然后，将乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到0.38g(2S,3S)-3-(N-Boc)氨基-4-苯基-2-羟基丁酸，收率86.9％。其NMR分析如下所示。
    1H-NMR(DMSO-d6)
    δ(ppm)1.26(S,9H)
           2.62～2.78(m,2H)
           3.39～3.55(m,1H)
           3.85～4.06(m,2H)
           6.67(brd,1H)
           7.10～7.30(m,5H)实施例2(A)(3S)-3-N-乙酰氨基-4-环己基-2-氧代丁酸异丙酯的合成
将2.0g(2R,3S)-3-N-乙酰氨基-4-环己基-2-羟基丁酸异丙酯溶于9ml二甲亚砜，然后加入3ml乙酸酐并将形成的混合物室温搅拌过夜。在证实反应结束后，向形成的混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。干燥后，过滤并减压浓缩得到2.06g(3S)-3-N-乙酰氨基-4-环己基-2-氧代丁酸异丙酯。其NMR分析如下所示。
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm)0.78～1.98(m,13H)
       1.36(d of d,6H,J=1.2,6.3Hz)
       2.04(s,3H)
       5.11～5.30(m,2H)
       6.22～6.34(br,1H)
(B)(3S)-3-N-乙酰氨基-4-环己基-2-羟基丁酸异丙酯的合成
将1.0g(3S)-3-N-乙酰氨基-4-环己基-2-氧代丁酸异丙酯溶于10ml异丙醇，然后加入0.76g异丙醇铝，将得到的混合物加热回流2小时。证实反应结束后，向形成的混合物中加入1N盐酸将混合物调至pH3.0，然后减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯和水稀释，然后分液，将水层用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩，得到0.97g(2S,3S)-3-N-乙酰氨基-4-环己基-2-羟基丁酸异丙酯，收率98.0％。其HPLC和NMR的分析结果如下所示。
HPLC分析条件
柱        ：Intersil ODS-2(GL Science)4.6Ф×250mm
柱温      ：35℃
洗脱剂    ：乙腈∶0.02M磷酸二氢铵水溶液(pH2.5)=4∶6
流速      ：1.0ml/分钟
滞留时间  ：(2S,3S)化合物11.1分钟
            (2R,3S)化合物11.3分钟
产量比    ：(2S,3S)∶(2R,3S)=96∶4
1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm)0.62～1.98(m,13H)
       1.30(d,6H,J=6.2Hz)
       2.02(s,3H)
       3.45(d,1H,J=5.3Hz)
       4.29(d of d,1H,J=2.9,5.3Hz)
       4.38～4.53(m,1H)
       5.13(t of d,1H,J=6.3,12.5Hz)
       5.95(br,1H)
(C)(2S,3S)-3-N-乙酰氨基-4-环己基-2-羟基丁酸的合成
将190.1g(2S,3S)-3-N-乙酰氨基-4-环己基-2-羟基丁酸异丙酯溶于150ml甲醇，然后加入100ml 1N氢氧化钠水溶液并将形成的混合物室温搅拌2小时以促进水解反应。证实反应结束后，向形成的混合物中加入1N盐酸将混合物调至pH3.0，然后减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯和水稀释，然后分液，将乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤。然后，将乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到154.0g(2S,3S)-3-N-乙酰氨基-4-环己基-2-羟基丁酸，收率95.0％。其NMR分析如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ(ppm)0.68～1.78(m,13H)
       1.77(s,3H)
       3.40～3.51(m,1H)
       3.86(d,1H,J=2.8Hz)
       4.10～4.26(m,1H)
       7.43(brd,1H)
工业实用性
根据本发明，通过赤型选择性地还原光学活性的苏-或苏·赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯，可以方便地以高产率得到纯度为90％或更高、优选95％或更高的赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯或赤-3-氨基-2-羟基丁酸，所述苏-或苏·赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯可以从易得的光学活性氨基酸方便地合成。这些赤型化合物是药物如HIV蛋白酶抑制剂的重要中间体，因此，本发明可在工业上用作这些中间体的生产方法。

Claims (3)

1．生产下式(Ⅲ)所示光学活性的(2,3)-赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯的方法，
Figure A9719779100021
(其中R1表示苯基或环己基，R2表示保护基，R3表示醇的残基；如果*1是S构型，则*2代表S立体构型，如果*1是R构型，则*2代表R立体构型)，该方法包括将下式(Ⅰ)所示的在3-位具有光学活性的苏-或苏·赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯氧化：
Figure A9719779100022
(其中R1、R2、R3如上所定义；*1的立体构型为S构型或R构型)，生成下式(Ⅱ)所示的光学活性的3-氨基-2-氧代丁酸酯：
Figure A9719779100023
(其中R1、R2、R3和*1分别如上所定义)，然后用烃氧基铝将其2-位上的羰基进行赤型选择性地还原。
2．生产式(Ⅲ)所示光学活性的(2,3)-赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯的方法，包括将光学活性的3-氨基-2-氧代丁酸酯2-位上的羰基用烃氧基铝进行赤型选择性地还原。
3．生产光学活性的(2,3)-赤-3-氨基-或经保护的(R2-)氨基-2-羟基丁酸的方法，包括将根据权利要求1或2得到的式(Ⅲ)所示光学活性的(2,3)-赤-3-氨基-2-羟基丁酸酯水解。
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