CN1227525C - 生物传感器 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种简单结构的生物传感器，用于快速并精密地测量样品基质，而不会明显受样品中的肽影响。测量样品溶液中所含基质的生物传感器包括一个或多个绝缘基板(1)；一对电极，包括在基板(1)上设置的工作电极(2)和对电极(3)；以及包含氧化还原酶和电子介体的测量试剂(11)。样品溶液含有肽，工作电极(2)包括一种金属，并且至少工作电极(2)的一部分表面覆盖有含有至少一个硫原子的有机化合物的薄膜(10)。
Description
技术领域
本发明涉及用于测量样品中所含基质的生物传感器。
背景技术
已经发展了大量能轻易地定量样品中所含特异基质的生物传感器。在这些传感器中，最近已经发展了不同形式的具有极好基质特异性的生物传感器，它们利用酶对基质的专一催化功能。这些使用酶的传感器被称作“生物传感器”，是本发明关注的目标。某些类型的生物传感器被公众用作定量体液中所含特异性组分的工具。
作为定量样品中所含组分的一种示例性的方法，此处描述了一种定量葡萄糖的方法。β-D-葡萄糖氧化酶(本文以下称作“GOx”)是专门用于催化葡萄糖氧化的酶。在含有GOx和葡萄糖的反应溶液中存在氧分子，当葡萄糖氧化时，氧被还原，从而产生过氧化氢。使用氧电极或过氧化氢电极，氧或过氧化氢被分别还原或氧化，并且测量通过的电流量。氧的减少量和过氧化氢的增加量与葡萄糖的量成比例。产生的电流量与氧的减少量和过氧化氢的增加量成比例。因此，上述测量方法实现了葡萄糖的定量(例如，参见A.P.F.Turner等，生物传感器，原理及应用(Biosensors，Fundamentals andApplications)，Oxford University Press，1987)。氧和过氧化氢调节反应中产生的电子从酶到电极的转移，并被称为“电子介体”。
当用氧和过氧化氢作为电子介体时，可能产生测量误差，因为每个样品具有不同的氧含量。
为了解决这个问题，已经发展了一种使用合成的氧化还原化合物作为电子介体的测量方法。通过在样品中溶解规定量的电子介体，可以实现带有较小误差的稳定测量。还可通过将电子介体与GOx一起装载到电极上，并且由此在几乎干燥的状态下使电子介体与电极系统结合在一起的方法来形成传感元件。最近，已经发展了一种基于这种技术的一次性葡萄糖传感器，该传感器引起了很大的关注。这种传感器的一个代表性的实例是日本专利第2517153号中描述的生物传感器。使用一次性葡萄糖传感器，通过将样品溶液简单引入可分开地偶合在测量装置上的传感元件中，就能够容易地测量葡萄糖的含量。
传感器的测量误差还可能是由样品中所含不同于待测量基质的物质的影响所引起的。例如，在使用血液作为样品的生物传感器的情况下，测量误差可能按下述情况发生。包括血液中所含的血细胞或蛋白质的肽被吸附到电极的表面。这降低了电极反应中涉及的电极的有效面积。因此，降低了对应于葡萄糖氧化的电流，引起测量误差。电流的降低程度取决于肽的吸附程度。肽的吸附程度取决于样品中肽的浓度。因此，很难预测电流降低的程度从而补偿误差。
产生上述测量误差的物质称作“干扰物质”。为了削除干扰物质的影响，使用了各种测量方法。例如，美国专利第6033866号公开了一种在电极上提供血细胞分离过滤器，使得血细胞被高效地完全去除的方法。然而，该方法使传感器的结构变得复杂，并且因为血细胞的分离需要时间而阻碍了快速定量。
在日本专利第2517153号描述的传感器中，电极表面用亲水聚合物如羧甲基纤维素覆盖，从而阻止了干扰物质如血细胞的吸附。由于这种结构，该传感器实现了快速测量。但是，该方法不能完全阻止干扰物质吸附到电极的表面。原因是因为用来覆盖电极的亲水聚合物在与样品溶液接触时会溶解，这样，样品中的干扰物质就能够接近电极的表面了。
已知分子中含有至少一个硫原子的化合物能够强烈地吸附到许多过渡金属的表面上，形成一层非常薄的薄膜(超薄薄膜)(例如，参见M.J.Weaver等，J.Am.Chem.Soc.106(1984)，6107-6108)。在这些化合物中，硫醇和二硫化物能化学吸附到贵金属的表面，并与贵金属原子形成强的键。在J.Am.Chem.Soc.105(1983)，4481-4483和109(1987)，3559-3568中，R.G.Nuzzo和D.L.Allara已经阐明了这些化合物能形成硫醇盐化合物的超薄薄膜，该薄膜由自组装、组织并且稠密堆积的单分子形成。覆盖有这种超薄薄膜的贵金属可以用作电极。甚至在与任何常用溶剂接触时，这种覆盖层也不会溶解或剥离。甚至当覆盖层由稠密堆积的分子形成时，只要覆盖层足够薄就几乎观察不到电极界面的IR电位降。因此，电化学活性化合物的电极反应能够以满意方式进行。
I.Willner等公开了使用硫醇和二硫化物单分子薄膜作为将酶共价地固定到电极上的锚(参见I.Willner等，J.Am.Chem.Soc.114(1992)，10965)。图3(B)所示为I.Willner等公开的单分子薄膜的结构。图3(B)中，“E”代表酶，“S-N”表示形成单分子薄膜的硫醇和二硫化物的结构(“S”代表硫，“N”代表氮)，E和N间的之字形线表示共价键。现有技术并没有公开硫醇和二硫化物单分子薄膜具有阻止干扰物质吸附的作用。
发明内容
考虑到上述问题，本发明的目的是提供一种结构简单的生物传感器，该传感器用含有肽的溶液作为样品，以消除肽吸附到电极表面所引起的测量误差，从而快速并高度准确地测量样品溶液中的基质。
为了解决上述问题，本发明用于测量样品溶液中所含基质的生物传感器包括一个或多个绝缘基板；包含设置在基板上的一对电极(一个工作电极和一个对电极)的电极系统；以及包含氧化还原酶和电子介体的测量试剂。样品溶液含有肽，工作电极包括金属，而且工作电极至少有部分表面被含有至少一个硫原子的有机化合物的薄膜所覆盖。
本发明涉及用于测量样品溶液中所含基质的生物传感器，该传感器包括绝缘基板、设置在该绝缘基板上的工作电极和对电极，以及包含氧化还原酶和电子介体的测量试剂。样品溶液含有肽，工作电极包括金属，而且工作电极至少有部分表面被含有至少一个硫原子的有机化合物的薄膜所覆盖。
生物传感器可以进一步包括参比电极。
对电极至少有部分表面被含有至少一个硫原子的有机化合物的薄膜所覆盖。
含有至少一个硫原子的有机化合物可以是硫醇化合物、二硫化物、或硫醇盐化合物。
含有至少一个硫原子的有机化合物可以是由下面通式(1)、(2)或(3)表示的化合物：
HS-(CH2)n-X 通式(1)
X-(CH2)n-S-S-(CH2)n-X 通式(2)
-S-(CH2)n-X 通式(3)式中n表示1-10的整数，X表示氨基、羧基、羟基、甲基、氨苄基、羧基苄基、或苯基。
优选地，含有至少一个硫原子的有机化合物可以在工作电极的表面上形成基本上是单分子的薄膜。
工作电极的1/30至1/3的面积可被含有至少一个硫原子的有机化合物所覆盖。
金属可包括金、钯、或铂。
氧化还原酶可选自以下组中：葡萄糖氧化酶、幽门喹啉醌依赖型葡糖脱氢酶、烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖型葡糖脱氢酶、烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐依赖型葡糖脱氢酶、以及胆固醇氧化酶。
电子介体可以是铁氰酸离子。
测量用试剂可以进一步包括pH缓冲剂。
本发明还涉及一种生物传感器，其包括绝缘基板、设置在绝缘基板上的一对电极，至少一对电极之一包含金属，而且至少一个电极的部分表面被含有至少一个硫原子的有机化合物薄膜所覆盖。含有肽的样品溶液和氧化还原酶之间的反应在电子介体存在的情况下被定量。
氧化还原酶和电子介体可以在含有至少一个硫原子的有机化合物薄膜中提供。
本发明还涉及测量含肽样品溶液中所含基质的生物传感器。该生物传感器包括绝缘基板，基板上包括一对电极以及与两个电极相连的导线，至少该一对电极之一包括含有至少一个硫原子的有机化合物薄膜，该薄膜在至少一个电极的至少部分表面形成；还包括设置在基板上的带有裂缝的隔离层；以及设置在裂缝上提供的具有气孔的覆盖层。该裂缝可以形成样品溶液的供给通道，并且裂缝的开口端形成了样品的供给口。
本发明生物传感器可以进一步包括一层在两个电极上提供的测量试剂。
测量试剂层可以包括pH缓冲剂。
附图说明
图1是忽略了试剂系统的本发明的一个实施例的生物传感器的立体等角视图。
图2是图1中所示生物传感器的部分垂直截面图。
图1和2中显示的标记代表如下元件。
1基板；2工作电极；3对电极；4和5导线；6裂缝；7隔离层；8气孔；9覆盖层；10含有至少一个硫原子的有机化合物薄膜；11试剂系统。
图3所示为是一个垂直截面图，以与现有技术比较的方式图示性地说明了本发明生物传感器的原理。图3(A)表示生物传感器，图3(B)表示I.Willner等(如前所述)公开的固定酶电极。图3(A)中，标记2代表工作电极，标记101代表干扰物质，标记103代表电子介体(Medred是它们的还原态，Medox是它们的氧化态)，S-NH2表示硫醇化合物、二硫化物或硫醇盐化合物的分子结构，标记10代表单分子薄膜。图中，指向工作电极2的箭头表示由电子介体供应的电子(e-)流向。
具体实施方式
根据本发明的一个实施例的生物传感器用于测量样品溶液中所含的基质，并且该生物传感器包括一个或多个绝缘基板、包含设置在基板上的一对电极(工作电极和对电极)的电极系统、以及包含氧化还原酶和电子介体的测量试剂(试剂系统)。样品溶液含有肽，工作电极包括金属。工作电极至少有部分表面被含有至少一个硫原子的有机化合物薄膜所覆盖。这种结构实现了高度准确的测量。原因是因为肽和含有至少一个硫原子的有机化合物之间的亲和力低于肽和金属之间的亲和力，所以降低了肽非特异性吸附到工作电极表面所引起的测量误差。在这里，优选整个工作电极的表面被含有至少一个硫原子的有机化合物薄膜所覆盖。
在此，术语“肽”是主要由氨基酸形成的分子或颗粒的通称。肽例如是蛋白质、酶或血细胞。
工作电极表面可以通过将其浸入有机化合物溶液中的方法、或者将溶液滴到工件电极表面上的方法、或者将表面暴露于有机化合物蒸汽中而被含有至少一个硫原子的有机化合物薄膜所覆盖。
在测量样品溶液所含基质时使用的指标可以是任何随电化学反应进行而变化的输出量。例如，电流量或者电荷量都可以用作指标。
本发明的生物传感器优选地可进一步包括参比电极。
在本发明的生物传感器中，优选至少对电极的部分表面也被含有至少一个硫原子的有机化合物薄膜所覆盖。优选地，形成覆盖对电极表面的薄膜的有机化合物与形成覆盖工作电极的薄膜的有机化合物相同。这在生产中提供了方便。
为了降低覆盖工作电极表面的薄膜的IR位降，优选含有至少一个硫原子的有机化合物分子量为1,000或者更低；而且为了形成具有短链的分子，更优选地分子量为200或更低。含有至少一个硫原子的有机化合物优选为硫醇化合物、二硫化物、或硫醇盐化合物。特别优选含有至少一个硫原子的有机化合物是下面通式(1)、(2)或(3)表示的化合物：
HS-(CH2)n-X 通式(1)
X-(CH2)n-S-S-(CH2)n-X 通式(2)
-S-(CH2)n-X 通式(3)式中n表示1-10的整数，X表示氨基、羧基、羟基、甲基、氨苄基、羧基苄基、或者苯基。
优选地，含有至少一个硫原子的有机化合物在工作电极表面上基本形成单分子薄膜。硫醇化合物、二硫化物、或者硫醇盐化合物趋向于强烈且不可逆地吸附并结合到金属表面上，以至于形成基本上是单分子层的膜。单分子形成的薄膜没有明显改变电极上存在的电子介体的电极反应速率，因而降低了覆盖在工作电极表面上的薄膜的IR位降。优选地，工作电极的1/30到1/3的面积被含有至少一个硫原子的有机化合物所覆盖。使用低浓度的含有至少一个硫原子的有机化合物溶液可以在短时间内形成具有相对较低密度的薄膜，从而降低了传感器的生产成本。
工作电极优选地包括贵金属如金、钯、铂等、或过渡金属如银、铜、镉等，因为含有至少一个硫原子的有机化合物能强烈地吸附并结合到这些金属上。在这些金属中，优选工作电极含有金、钯、或铂。工作电极可以含有这些金属的合金。
作为氧化还原酶，适当的酶可以根据所测量的基质类型来选择。当测量的基质是葡萄糖时，适当的氧化还原酶包括例如葡萄糖氧化酶、幽门喹啉醌(本文以下称作“PQQ”)依赖型葡糖脱氢酶、烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(本文以下称作“NAD”)依赖型葡糖脱氢酶、烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(本文以下称作“NADP”)依赖型葡糖脱氢酶。当测量基质是胆固醇时，适当的氧化还原酶例如是胆固醇氧化酶。为了测量这些基质，含有肽的溶液如全血、血浆、或尿经常用作样品。除了上面所列的酶之外，可以根据所测量的基质类型使用其它氧化还原酶。可使用的氧化还原酶包括例如醇脱氢酶、乳酸氧化酶、黄嘌呤氧化酶、氨基酸氧化酶、抗坏血酸氧化酶、酰基辅酶A(acyl-CoA)氧化酶、尿酸酶、谷氨酸脱氢酶和果糖脱氢酶。
本发明中可使用的电子介体包括例如金属复合物如铁氰酸离子、锇-三(二吡啶盐)、以及二茂铁衍生物；醌衍生物如对苯醌；吩嗪盐衍生物如吩嗪硫酸甲酯化物；吩噻嗪盐(phenothiazinium)衍生物如亚甲基蓝；烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸；以及烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。在这些化合物中，铁氰酸离子因为高稳定性和高电子转移反应速率而优选。这些电子介体可以是与聚合物骨架结合的形式，或者是电子介体的部分或全部形成聚合物链的形式。氧可以用作电子介体。可以使用单一类型的电子介体、或者联合使用多种类型的电子介体。
本发明的生物传感器中，优选测量试剂进一步包括pH缓冲剂。通过调节混合有测量试剂的样品溶液的pH至对酶活性适合的值，酶能够在传感器中发挥有效的作用。当基质是葡萄糖或胆固醇时，混合测量试剂的样品溶液的pH值特别优选是4到9，该pH值由pH缓冲剂来提供。可使用的缓冲剂例如是磷酸盐、乙酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、邻苯二甲酸盐和甘氨酸。可以使用这些物质之一，或者混合使用多种物质。也可以使用上述盐的一种或多种氢盐，或者可以使用用于所谓优良缓冲剂的试剂。pH缓冲剂可以根据传感器的结构以不同的形式包含在本发明传感器系统中，pH缓冲剂可以是固体或者溶液。
下文中，本发明生物传感器的结构将参照图1和2来描述。但是，本发明并非限制于以下实施例。
图1是忽略了测量试剂的本发明生物传感器的立体等角视图。在玻璃电绝缘基板1上设有树脂组成的电极图案掩膜，并且喷金。这样就形成工作电极2和对电极3。在金和玻璃之间形成作为粘合层的镉层，以便改善金和玻璃间的粘附作用。工作电极2和对电极3被分别经导线4和5电连接到生物传感器外的测量端。
在工作电极2上，形成分子中含有至少一个硫原子的有机化合物(在下面描述)薄膜，接着形成包括氧化还原酶和电子介体的测量试剂层。然后，带有裂缝6的隔离层7和带有气孔8的覆盖层9按图1中点划线表示的位置关系被结合到基板1上。这样就得到了生物传感器。隔离层7的裂缝6形成样品溶液的供给通道。传感器一端的裂缝6的开口端作为样品溶液供给通道的样品供给口。
图2是本发明生物传感器的垂直截面图。在基板上设置的工作电极2上提供分子内含有硫原子的有机化合物的薄膜10。包含氧化还原酶和电子介体的测量试剂层11在薄膜10上提供。在示例性的实施例中，形成测量试剂层11，以便覆盖电极对(工作电极2和对电极3)。这样，大大增加了提供给电极上电化学反应的电子介体的量，因而得到更高程度的响应。
当放入样品溶液与裂缝6的开口端接触，形成图2所示传感器结构的样品溶液供给通道时，样品溶液通过毛细现象引入样品溶液供给通道，并且溶解包含在测量试剂层11中的组分，如酶和电子介体。酶反应由此开始进行。在这种结构中，样品溶液供给通道由带有电极系统的基板1与包括隔离层7和覆盖层9的覆盖单元组合而形成，因而供给传感器的含有待测量基质的样品溶液能够保持不变。因此可以改善测量的准确性。
在带有样品溶液供给通道的传感器中，试剂系统并不需要在电极系统上提供。试剂系统可以在传感器的试剂系统能暴露于样品溶液供给通道以便溶解在样品溶液中的任何部位提供。例如，试剂系统可以在覆盖层9的某部位提供，其中试剂系统暴露于样品溶液供给通道；或者在基板1的某部位提供，其中试剂系统没有与电极系统接触，但暴露于样品溶液的供给通道。试剂系统可以被分成多个层，以便一层在基板上，另一层在覆盖层的另一侧。每个分割层并不需要都包括所有的试剂组分。例如，氧化还原酶和电子介体或pH缓冲剂可以包含在不同的层中。
由工作电极2或对电极3和相应导线4或5形成的第二块绝缘基板可以用来代替覆盖层9。在这种情况下，样品溶液供给通道也由基板1、隔离层7和第二块基板组成。因此，供向传感器的样品溶液的量保持不变，这也改善了测量的准确性。
或者，传感器可以仅由基板1组成，而没有形成样品溶液的供给通道。在此情况下，试剂系统在电极系统中或在它们的附近提供。
图3以与现有技术相比较的方式图示性地表明了本发明生物传感器的原理。图3(A)表示本发明的生物传感器，图3(B)表示I.Willner等(如前所述)公开的固定酶电极。如图3(A)中所示，工作电极2用硫醇化合物、二硫化物或硫醇盐化合物形成的单分子薄膜10覆盖。因此，样品中的干扰物质101不与工作电极2接触，或不吸附到单分子薄膜10上。因为单分子薄膜10非常薄，而且此处IR位降的程度也低，所以有足够高的电势施加给电子介体103。当形成的单分子薄膜的密度相当低时，相对较大的分子形式的肽并不会侵入单分子薄膜的内部，但以相对小的分子形式存在的电子介体103却能够容易地侵入单分子薄膜的内部。因而电子介体103就能与工作电极交换电子。由于此机理，单分子薄膜10并没有防碍电流和电荷值的测量，电流和电荷随着工作电极2附近的电化学反应的进行而改变。相比而言，在图3(B)表示的I.Willner等公开(如前所述)的固定酶电极中，硫醇化合物或二硫化物形成的单分子薄膜仅用作固定酶到电极上的锚。
实施例
下文中，本发明具体的实施例将参照附图描述。本发明并非限制于下面的实施例。
实施例1
5mM的2，2’-二巯基双(氨基乙烷)(本文以下称作“胱胺”)的乙醇溶液被滴到基板1上的工作电极2表面，接着胱胺吸附到工作电极的表面。这样就形成了分子内含有至少一个硫原子的有机化合物的薄膜10，即胱胺薄膜。(此薄膜基本上是具有胱胺、2-氨基乙硫醇，或者2-氨乙基硫醇盐结构的薄膜，但本文以下仅称作“胱胺薄膜”)。一小时后，用超纯水漂洗工作电极2。然后，溶解GOx和作为电子介体的铁氰酸钾得到的水溶液被滴到工作电极2上，并干燥。这样就形成了测量试剂层11。在所得的基板1上提供隔离层7和覆盖层9，由此产生图2所示的传感器。作为比较例，除了胱胺溶液没有滴到工作电极外，其它使用基本上相同的程序来形成传感器。
含有规定量D-葡萄糖(400mg/dL)的血液作为样品供给到样品溶液供给通道的开口处，即隔离层7的裂缝6的开口端。使用具有25％、40％和60％的不同的红细胞的血液百分比(血细胞比容，本文以下称作“Hct”)的样品。在预定时间(反应时间：25秒)后，在对电极3和工作电极2间施加500mV的电压，测量流动5秒钟后的电流值。当为比较例的传感器时，电流值随着Hct的增加而降低。这表明吸附到电极表面的红细胞的量随着Hct的增加而增加，并且电极反应因此受到抑制。因此即使在相同的葡萄糖浓度下，电流值也根据Hct而变化，这被认为引起了测量误差。当为本发明传感器时，电流值基本上保持恒定，与Hct无关。红细胞对电极表面的吸附被认为已经受到工作电极表面上存在的胱胺薄膜的抑制。用有机化合物胱胺薄膜覆盖的电极表面的物理性质明显不同于那些未覆盖的金电极。或者，覆盖薄膜的末端基团使电极界面带有电荷。我们认为是这些改变之一或两者影响了血细胞的吸附。已经发现胱胺薄膜是非常薄的，并且基本上对铁氰酸离子的电化学氧化反应没有影响。如上所述，由干扰物质吸附引起的测量误差可以通过用胱胺薄膜覆盖电极而消除。
实施例2
在本实施例中，样品被供给基本上按实施例1相同的程序制造的传感器，并且随后立即放入银/氯化银电极，经由氯化钾和琼脂形成的盐桥与样品供给口附近的样品溶液接触。银/氯化银电极具有稳定的电势，所以可以用作参比电极。向样品溶液供给通道的开口，即隔离层7的裂缝6的开口端供给含有规定量的D-葡萄糖(400mg/dL)和不同水平Hct的血液样品。二十五秒钟后，在银/氯化银电极和工作电极2间施加500mV的电压，测量流动5秒钟后的电流值。与Hct无关，电流值基本上保持不变。相同条件电流值的变化小于实施例1。因此，已经发现通过向传感器系统中引入参比电极进一步改善了测量值的稳定性。本实施例中，参比电极借助盐桥被引入传感器系统。可选地，丝网印刷等形成的参比电极可以设置在基板与样品溶液供给通道接触的一面。
实施例3
本实施例中，除了使用2-氨基乙硫醇代替胱胺外，传感器用实施例1中的方法制造。按基本上与实施例1中相同的方式测量血液中的葡萄糖响应。本实施例中电流值也基本上保持不变，与Hct无关。2-氨基乙硫醇为通过断裂胱胺的S-S键获得的化合物。硫醇和二硫化物也具有这种关系，已公知它们能形成基本上彼此相同的薄膜。
实施例4
本实施例中，将胱胺的乙醇溶液(浓度：0.05mM)滴到基板1上的工作电极2的表面上，接着胱胺吸附到工作电极的表面，由此形成胱胺薄膜。十分钟后，用超纯水漂洗工作电极2。然后，溶解GOx和作为电子介体的铁氰酸钾得到的水溶液被滴到工作电极2上，并干燥。从而形成了试剂系统11。在所得的基板1上提供隔离层7和覆盖层9，由此制造图2所示的传感器。
血液中葡萄糖的响应基本上按实施例1中的相同方式测量。同实施例1一样，本实施例中电流值也基本上保持不变，与Hct无关。实施例1中，发现胱胺薄膜覆盖了工作电极大约1/3的面积。在本实施例的传感器中，发现胱胺薄膜是非常稀疏的，并且覆盖了工作电极大约1/30的面积。肽，如血细胞或蛋白质由相对较大的颗粒和分子形成，因此认为即使金属仅被含硫原子的有机化合物稀疏地覆盖，它们也不会紧密地接近金属表面。已经发现即使在含硫原子的有机化合物覆盖的金属表面的面积比相当低时，这种覆盖也提供了阻止肽吸附到金属表面的作用。
下面描述用正癸硫醇代替胱胺的实施例。
将正癸硫醇的乙醇溶液(浓度：0.05mM)滴到基板1上的工作电极2的表面上。十分钟后，工作电极2先用乙醇漂洗，再用超纯水漂洗。溶解GOx和作为电子介体的铁氰酸钾得到的水溶液被滴到工作电极2上，并干燥。从而形成了试剂系统11。在所得的基板1上提供隔离层7和覆盖层9，由此产生图2所示的传感器。在此传感器中，发现正癸硫醇薄膜是稀疏的，并且覆盖了工作电极大约1/20的面积。血液中葡萄糖的响应基本上按实施例1中的相同方式测量。同实施例1一样，本实施例中电流值也基本上保持不变，与Hct无关。已经发现正癸硫醇薄膜是非常薄的，对铁氰酸离子的电化学反应没有非常明显的影响，并且具有消除干扰物质吸附引起测量误差的作用。
如上所述，即使是用相对低浓度的溶液在相对短的时间内形成的含硫原子有机化合物薄膜也提供了阻止肽吸附到电极表面的作用。这对降低传感器生产成本是非常有利的。
实施例5
本实施例中，对电极在覆盖层9面向基板1的部位上形成。工作电极2的表面用实施例1中的胱胺薄膜覆盖。按基本上与实施例1中相同的方式测量血液中葡萄糖的响应。本实施例中电流值基本上保持不变，与Hct无关。已经发现当在多个基板上设置多个电极时，基本上提供了相同的作用。
实施例6
本实施例中，在同一个基板上设置的工作电极2的表面和对电极3的表面用含硫原子的有机化合物薄膜10覆盖。向工作电极2的表面和对电极3的表面上滴加5mM胱胺的乙醇溶液。按基本上与实施例1中相同的方式测量血液中葡萄糖的响应。同实施例1一样，本实施例中电流值也基本上保持不变，与Hct无关。已经发现电极上形成的薄膜是非常薄的，因此对甚至在工作电极2和对电极3上形成的生物传感器的特性没有显著的影响。这种胱胺覆盖层并不必限制仅在工作电极2上提供。因此，通过简单地在胱胺溶液中浸入传感器基板的尖端，就可以形成这种超薄薄膜，这对生产是有利的。
实施例7
本实施例中，工作电极2和对电极3由钯或铂形成。每个电极通过在玻璃制的电绝缘基板1上形成镉层，放上树脂形成的电极图案掩模，然后实施电喷涂来形成。工作电极2的表面用胱胺薄膜覆盖。按基本上与实施例1中相同的方式测量血液中葡萄糖的响应。当使用铂时，电流值对Hct表现出轻微的依赖性，而在使用未覆盖铂电极的比较例中，则表现出更大的Hct依赖性。从这一点来看，已经发现即使在使用铂电极作为工作电极材料时，用超薄薄膜覆盖工作电极表面仍能提供阻止肽吸附到电极上的作用。当使用钯作为工作电极材料时，观察到与用金电极获得的相同程度的Hct无关性。这表明钯也是本发明优选的电极材料。
实施例8
本实施例中，使用PQQ相关葡萄糖脱氢酶代替GOx。同前面实施例一样，用铁氰酸钾作为电子介体。工作电极2和对电极3由金形成，并且工作电极2表面用胱胺薄膜覆盖。向样品溶液供给通道的开口，即隔离层7的裂缝6的开口端供给含有规定量的D-葡萄糖(400mg/dL)和不同水平Hct的血液样品。在规定时间后，在对电极3和工作电极2间施加500mV的电压，并在流动一段时间后测量电流值。因为同使用GOx的情况一样，PQQ相关葡萄糖脱氢酶氧化葡萄糖时产生电子介体的还原态，所以可以观察到氧化电流。得到的电流大于使用GOx的情况。本实施例中电流值也与Hct无关。
实施例9
本实施例中，使用NAD或NADP相关葡萄糖脱氢酶作为氧化还原酶。在测量试剂层11中，同时存在黄递酶。使用铁氰酸钾作为黄递酶和电极间的电子介体。同实施例1和7中一样，工作电极2和对电极3由金形成，并且工作电极2表面用胱胺薄膜覆盖。向样品溶液供给通道的开口，即隔离层7的裂缝6的开口端供给含有规定量的D-葡萄糖(400mg/dL)和不同水平Hct的血液样品。在规定时间后，在对电极3和工作电极2间施加500mV的电压，并在流动一段时间后测量电流值。葡萄糖氧化产生的NAD还原态和NADP还原态被黄递酶所氧化。当NAD还原态和NADP还原态被黄递酶氧化时，产生电子介体的还原态。因此，观察到氧化电流。得到的电流小于使用GOx或PQQ相关葡萄糖脱氢酶的情况。电流值与Hct无关。
实施例10
本实施例中，使用胆固醇氧化酶作为氧化还原酶。使用铁氰酸钾作为胆固醇氧化酶和电极间的电子介体。测量试剂层11中包括胆固醇酯酶。Triton X-100作为表面活性剂被施加在覆盖层9上。同实施例1、7和8中一样，工作电极2和对电极3由金形成，并且工作电极2表面用胱胺薄膜覆盖。向样品溶液供给通道的开口处，即隔离层7的裂缝6的开口端供给含有规定量的D-葡萄糖(400mg/dL)和不同水平Hct的血液样品。55秒钟后，在对电极3和工作电极2间施加500mV的电压，并在流动5秒钟后测量电流值。通过胆固醇酯酶的作用，胆固醇酯被水解成胆固醇。胆固醇又被胆固醇氧化酶氧化。当胆固醇被氧化时，产生电子介体的还原态。因此，观察到氧化电流。得到的电流值与Hct无关。已经发现即使当测量基质是胆固醇或其酯时，本发明也是有效的。
实施例11
进一步评价包括pH缓冲剂的传感器特性。除了在测量试剂层11中包含pH缓冲剂外，本实施例中制备的传感器基本上与实施例1中的相同，该pH缓冲剂为磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的混合物。含有规定量的D-葡萄糖(400mg/dL)和不同水平Hct的血液样品被供给到样品溶液供给通道的开口处，即隔离层7的裂缝6的开口端。在规定时间后，在对电极3和工作电极2间施加500mV的电压，并在流动一段时间后测量电流值。得到的电流值与Hct无关。电流值的Hct依赖性甚至小于实施例1中传感器的情况。也就是说，在相同的葡萄糖浓度下，得到与Hct更无关的电流值。这种结果被认为是由下面的原因所产生的。当传感器中包括pH缓冲剂时，传感器中样品的pH值被稳定。这就稳定了电极上存在的单分子薄膜的末端基团的电荷状态。这使每个样品防止肽如血液中的血细胞或蛋白质吸附到电极上的作用保持不变。pH的稳定也引起酶活性的稳定，这使每个样品中在规定时间后产生的电子介体还原态的量保持不变。pH稳定引起的这些作用之一或一起降低了电流值对Hct的依赖性。
在上述实施例中，测量的是电流值。可选地，还可以测量电荷值，在这种情况下，提供了相同的作用。
在上述实施例中，电极系统中施加500mV的电压。但是电压并没有限制为该值。可以使用任何电子介体在工作电极上氧化的电压值。
在上述实施例中，反应时间是25秒或55秒。反应时间并没有限制为这些值。可以使用任何能获得可观测电流量的时间段。
通过固定一种或多种测量试剂到工作电极上，可以将酶或电子介体制成不溶性的或非流动性的。固定可以通过共价键合、交联固定、配位键合、或特殊键合相互作用实现。为了实施本发明，试剂可以通过共价键固定到电极上含硫原子的有机化合物薄膜上。可选地，在聚合物内部封装酶或电子介体以便提供伪固定，对容易地形成测量试剂层是有效的。聚合物可以是疏水的或者亲水的，但是亲水性聚合物是优选的。亲水性聚合物的实例是水溶性的纤维素衍生物如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和乙基纤维素，聚乙烯醇，明胶，聚丙烯酸，淀粉及其衍生物，马来酐聚合物、以及甲基丙烯酸酯衍生物。
在上述实施例中，电极和它们的图案用掩模喷涂形成。例如，图案还可以如下形成：通过喷涂、离子镀、汽相沉积或化学汽相沉积形成的金属膜进行光刻和刻蚀处理。图案可以通过使用激光的金属修剪来形成。可选地，电极图案可以通过在基板上丝网印刷金属糊来形成。形成有的金属箔片可以连接到绝缘基板上。
电极的形状、配置和数量并不限于实施例中描述的情况。例如，工作电极和对电极可以设置在不同的绝缘基板上，或者可以设置多个工作电极和多个对电极。导线的形状、配置和数量也不限于实施例中描述的情况。
为了改善测量的准确性，优选包括隔离层作为生物传感器的组件，因为隔离层容易使含测量基质的溶液的量保持恒定。在本发明传感器与获取规定体积样品的装置组合使用时，包括隔离层的覆盖构件和覆盖层并不是绝对需要的。
工业应用性
如上所述，本发明提供了一种快速并高效地测量样品中基质而不受样品中所含肽的任何影响的结构简单的生物传感器。
Claims (16)
1、一种用于测量样品溶液中所含基质的生物传感器，该生物传感器包括：绝缘基板、在基板上设置的工作电极和对电极、以及含有氧化还原酶和电子介体的测量试剂，其中：样品溶液含有肽，工作电极包括金属，并且工作电极的至少一部分表面直接用含有至少一个硫原子的有机化合物的薄膜覆盖，其中所述至少一个硫原子朝向所述工作电极的表面，而所述有机化合物的端基与该工作电极的表面相对，
其中所述端基是氨基、羧基、羟基、甲基、氨基苄基、羧基苄基、或苯基，而所提供的测量试剂能够溶解在所述样品溶液中。
2、如权利要求1的生物传感器，其进一步包括参比电极。
3、如权利要求1的生物传感器，其中所述对电极的至少一部分表面用含有至少一个硫原子的有机化合物的薄膜覆盖。
4、如权利要求1的生物传感器，其中所述含有至少一个硫原子的有机化合物为硫醇化合物、二硫化物或硫醇盐化合物。
5、如权利要求1的生物传感器，其中所述含有至少一个硫原子的有机化合物是以下通式(1)、(2)或(3)表示的化合物：
HS-(CH2)n-X 通式(1)
X-(CH2)n-S-S-(CH2)n-X 通式(2)
-S-(CH2)n-X 通式(3)
式中n表示1-10的整数，X表示氨基、羧基、羟基、甲基、氨苄基、羧基苄基或苯基。
6、如权利要求1的生物传感器，其中所述含有至少一个硫原子的有机化合物在所述工作电极表面上形成基本上是单分子的薄膜。
7、如权利要求1的生物传感器，其中所述工作电极面积的1/30-1/3用所述含有至少一个硫原子的有机化合物覆盖。
8、如权利要求1的生物传感器，其中所述金属包括金、钯或铂。
9、如权利要求1的生物传感器，其中所述氧化还原酶选自：葡萄糖氧化酶、幽门喹啉醌依赖型葡糖脱氢酶、烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖型葡糖脱氢酶、烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐依赖型葡糖脱氢酶、以及胆固醇氧化酶。
10、如权利要求1的生物传感器，其中所述电子介体为铁氰酸离子。
11、如权利要求1的生物传感器，其中所述测量试剂进一步包括pH缓冲剂。
12、一种生物传感器，其包括：绝缘基板和在该基板上设置的一对电极，其中：
该一对电极至少之一含有金属，而且该至少一个电极的至少一部分表面直接用含有至少一个硫原子的有机化合物的薄膜覆盖，其中所述至少一个硫原子朝向所述至少一个电极的表面，而所述有机化合物的端基与该至少一个电极的表面相对；以及
含有肽的样品溶液和氧化还原酶之间的反应在电子介体存在的情况下定量；
其中所述端基是氨基、羧基、羟基、甲基、氨基苄基、羧基苄基、或苯基，而所提供的测量试剂能够溶解在所述样品溶液中。
13、如权利要求12的生物传感器，其中所述氧化还原酶和电子介体设置在含有至少一个硫原子的有机化合物薄膜中。
14、一种测量含肽样品溶液中所含基质的生物传感器，该生物传感器包括：
包括一对电极以及与该一对电极中的每个相连的导线的绝缘基板，至少该一对电极之一包括含有至少一个硫原子的有机化合物薄膜，其中所述至少一个硫原子朝向所述至少一个电极的表面，而所述有机化合物的端基与该至少一个电极的表面相对，该薄膜在该至少一个电极的至少一部分表面上形成；
在绝缘基板上设置的隔离层，该隔离层具有裂缝；以及
在裂缝上设置的覆盖层，该覆盖层具有气孔，
其中所述裂缝形成样品溶液供给通道，裂缝的开口端形成样品供给开口，以及
所述端基是氨基、羧基、羟基、甲基、氨基苄基、羧基苄基、或苯基，而所提供的测量试剂能够溶解在所述样品溶液中。
15、如权利要求14的生物传感器，其进一步包括在该一对电极上设置的测量试剂层。
16、如权利要求15的生物传感器，其中所述测量试剂层包括pH缓冲剂。
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