CN1095991C - 底物的定量方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种使通过酶反应被还原的电子传递体电化学氧化,由氧化电流值对底物进行定量的方法,该方法能够减小易氧化的干扰物质的影响,对底物进行高精度定量。该定量方法包括以下2个步骤:(1)在电子传递体的氧化体的存在下,使试样中的底物和能与前述底物进行特异性反应的氧化还原酶反应;(2)使前述步骤(1)中没有被还原的前述电子传递体的氧化体电化学还原,获得还原电流值。
Description
本发明涉及能够迅速且容易地对血液、尿液和果汁等试样中所含的底物进行高精度定量的方法。
以往,作为不需要稀释和搅拌试液,就能够简便地对试液中的特定成分进行定量的方法有在电子传递体(又称为电子接受体)的存在下,使特定成分和以该特定成分为底物的氧化还原酶进行反应,使还原的电子传递体进行电化学氧化,由所得的氧化电流值进行定量的方法。
该方法一般使用日本专利公开公报平3-202764号揭示的生物传感器。
上述生物传感器是利用网版印刷等方法在绝缘性基板上形成由工作电极和对应电极组成的电极系,然后在该电极系上形成含有氧化还原酶和电子传递体的反应层,再在绝缘性基板上加上封盖和隔板而制得的。
上述生物传感器通过使用各种氧化还原酶,能够对各种特定成分进行定量。
作为生物传感器的一个例子,对葡萄糖传感器进行说明。
作为葡萄糖定量的方法,一般公知的是将葡萄糖氧化酶和氧电极或过氧化氢电极组合使用的方式(例如,铃木周一编《生物传感器》,讲谈社)。
葡萄糖氧化酶以反应系的氧为电子传递体,选择性地将作为底物的β-D-葡萄糖氧化为D-葡糖酸-δ-内酯。在该反应进行的同时,氧被还原为过氧化氢。用氧电极测定此时的氧消耗量,或通过使用了铂电极等的过氧化氢电极测定过氧化氢的生成量就可对葡萄糖进行定量。
但是,上述方法中,有的测定对象会受到溶解氧浓度的很大影响,而且,在没有氧的条件下就不能够进行测定。
所以,开发了不以氧为电子传递体,而是以铁氰化钾、二茂铁衍生物、醌类衍生物等有机化合物或金属配合物为电子传递体的新型葡萄糖传感器。
该类型的生物传感器可使已知量的葡萄糖氧化酶和电子传递体以稳定状态附载在电极上,使电极系和反应层以近乎干燥的状态合为一体。
由于这种生物传感器是一次性的,而且只要在插入于测定器的传感器触点中导入检体试样,就能够很容易地对底物浓度进行测定,所以,近年来倍受瞩目。
如上所述,使通过一连串酶反应而生成的电子传递体的还原体在电极上氧化,即可由所得的氧化电流值对试样中的底物进行定量。
使用工作电极和对应电极,以二电极方式测定氧化电流值时,对应电极上必须有被还原的电子传递体的氧化体。
底物浓度较低时,由于通过酶反应而被还原的氧化体的量较少,所以没有必要特别留意该电子传递体的氧化体的存在。
但是,底物浓度较高时,由于通过酶反应大部分电子传递体的氧化体转变为还原体,所以,对应电极上可还原的氧化体不足。其结果是,对应电极上的还原反应成为制约总反应速度的反应(限速反应),从而对所得的电流测定值产生影响。
此外,试样中有时含有易氧化的物质,这些物质在电子传递体的还原体在电极上进行氧化的同时被氧化,生成氧化电流,使测定结果出现正的误差。而且,底物浓度较高时,氧化电流值的偏差较大。
本发明的目的是提供通过抑制对应电极上电子传递体的氧化体不足而引起的对电流值的影响,并减少易氧化的干扰物质引起的对电流值的影响,从而对较大浓度范围内,特别是高浓度范围内的底物进行高精度定量的方法。
本发明提供的底物的定量方法包括以下2个步骤:1.在电子传递体的氧化体的存在下,使试样中的底物和能与前述底物进行特异性反应的氧化还原酶反应;2.使步骤1中没有被还原的前述电子传递体的氧化体进行电化学还原,获得还原电流值。
易氧化的干扰物质包括血液中含有的抗坏血酸和尿酸等。由于这些易氧化的干扰物质难以被电化学还原,所以,不会产生还原电流。
因此,通过在一连串酶反应中没有被还原的电子传递体的氧化体的还原,由所得的还原电流值对底物进行定量的方法,能够减少易氧化的干扰物质的影响,以更高的精度进行定量。
以二电极式测定还原电流值时,在底物浓度较低的范围内,由于酶反应生成的电子传递体的还原体的量较少,所以,在电极上的氧化还原反应中,还原体的氧化反应成为制约总反应速度的反应(限速反应),还原电流值随着底物浓度增加而增加。
由于电子传递体的氧化体随着底物浓度的增加而减少,所以,从某一底物浓度起氧化体变得不足。因此,在电极上的氧化还原反应中,电子传递体的氧化体的还原反应成为制约总反应速度的反应(限速反应),还原电流值开始减少。
由于此时的还原电流值直接反映未在酶反应中被还原的电子传递体的氧化体的量,所以对底物浓度具有良好的应答特性。
此外,即使在底物浓度较低的范围内,为使电子传递体的氧化体的还原反应成为制约总反应速度的反应(限速反应),较好的是还使电子传递体的还原体存在于在电子传递体的氧化体存在下进行酶反应的反应系中。通过使电子传递体的还原体存在于反应系中,就能够对更广浓度范围内的底物进行高精度定量。
作为还原电流的测定方法,包括上述仅有工作电极和对应电极的二电极式和再加上参比电极的三电极式,其中三电极式更加准确,并能对高浓度的底物进行定量。
如果将本发明的底物定量法应用于具备形成于绝缘性基板上的至少具有工作电极和对应电极的电极系,以及在电极系上形成的至少包含氧化还原酶的反应层的生物传感器,就能够对包含在生物体试样中的特定成分进行高精度定量,因而是较理想的。
而且,如果使反应层包含亲水性高分子,就能够防止淀粉等吸附在电极系表面,因而是较理想的。
此外,如果用含脂质的层覆盖反应层表面,就能够顺利地将试样传递到反应层,所以,能够根据不同用途加以使用。
为了提高反应层中的酶活性,所以,反应层中还可含有pH缓冲剂。
作为氧化还原酶,可使用葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、乳酸氧化酶、乳酸脱氢酶、尿酸酶、果糖脱氢酶、醇氧化酶、胆固醇氧化酶、黄嘌呤氧化酶和氨基酸氧化酶等。
还可将数个氧化还原酶,如葡萄糖氧化酶和蔗糖酶、葡萄糖氧化酶和蔗糖酶及变旋酶(タロタ-ゼ)、果糖脱氢酶和蔗糖酶等组合使用。
作为电子传递体,可使用铁氰化钾、对苯辊、N-甲基吩嗪(硫酸单甲酯)盐、亚甲蓝、二茂铁衍生物等。此外,以氧作为电子传递体时也能够获得传感器应答。电子传递体可使用其中的1种或2种以上。
作为亲水性高分子,可使用羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、明胶及其衍生物、丙烯酸或其盐的聚合物、甲基丙烯酸或其盐的聚合物、淀粉及其衍生物、马来酸酐或其盐的聚合物,还可使用羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素和羧甲基乙基纤维素等纤维素衍生物,聚赖氨酸等聚氨基酸以及聚苯乙烯磺酸。
其中,较好的是羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素。也可使用聚赖氨酸等聚氨基酸、聚乙烯醇、聚苯乙烯磺酸等。
脂质可使用卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺等磷脂,较好的是使用既亲油又亲水的脂质。
pH缓冲剂可使用磷酸二氢钾-磷酸氢二钾、磷酸二氢钾-磷酸氢二钠、磷酸二氢钠-磷酸氢二钾、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠、柠檬酸-磷酸氢二钠、柠檬酸-磷酸氢二钾、柠檬酸-柠檬酸三钠、柠檬酸-柠檬酸三钾、柠檬酸二氢钾-氢氧化钠、柠檬酸二氢钠-氢氧化钠、马来酸氢钠-氢氧化钠、邻苯二甲酸氢钾-氢氧化钠、琥珀酸-四硼酸钠、马来酸-三(羟甲基)氨基甲烷、三(羧甲基)氨基甲烷-三(羧甲基)氨基甲烷盐酸盐、[N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-2-乙烷磺酸]-氢氧化钠、[N-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙烷磺酸]-氢氧化钠、[哌嗪-N,N′-双(2-乙烷磺酸)]-氢氧化钠等。
可将酶和电子传递体溶于试液中,也可通过将反应层固定在基板等上而使酶和电子传递体不溶于试液中。将酶和电子传递体固定化时,反应层中较好的是含有上述亲水性高分子。
图1表示本发明的一个实施例中除去了反应层的二电极式葡萄糖传感器的分解斜视图。
图2表示本发明的另一实施例中除去了反应层的三电极式葡萄糖传感器的分解斜视图。
图3表示除去了隔板和封盖的同一葡萄糖传感器主要部分的纵剖面图。
图4表示实施例中二电极式葡萄糖传感器对于葡萄糖标准试液的应答特性图。
图5表示另一实施例中二电极式葡萄糖传感器对于葡萄糖标准试液的应答特性图。
图6表示另一实施例中三电极式葡萄糖传感器对于葡萄糖标准试液的应答特性图。
以下,通过列举具体实施例对本发明进行更为详细的说明。
图1表示除去了反应层的二电极式葡萄糖传感器的分解斜视图。通过网版印刷法在聚对苯二甲酸乙二醇酯制成的绝缘性基板1上涂布银糊状物,形成导电板2和3。然后,在基板1上印刷含树脂粘合剂的导电性石墨糊状物,形成工作电极4。该工作电极4与导电板2接触。接着,在基板1上印刷绝缘性糊状物,形成绝缘层6。绝缘层6覆盖在工作电极4的外围部分,这样就能够使工作电极4的露出部分面积保持不变。然后,在基板1上印刷含树脂粘合剂的导电性石墨糊状物,使其与导电板3接触,形成环状对应电极5。
按照图1中点划线所示位置连接绝缘性基板1、具备空孔11的封盖9和隔板10,制得生物传感器。为了在基板和封盖间形成试液供给通道,在隔板10上设置了狭缝13。12相当于试液供给通道的开口部。
图2为除去了反应层的三电极式葡萄糖传感器的分解斜视图。在对应电极5的外侧设置了从绝缘层6中露出来的由石墨糊状物形成的参比电极15,还形成了导电板14,其他构成与图1相同。
图3表示本发明一实施例中使用的除去了隔板和封盖的生物传感器的主要部分的纵剖面图。
如图1所示,在形成了电极系的电绝缘性基板1上形成包含酶和电子传递体的反应层7,在反应层7上形成卵磷脂层8。
实施例1
将葡萄糖氧化酶(EC1.1.3.4,以下略称为GOD)和铁氰化钾的混合水溶液滴在图1的基板1的电极系上,干燥后形成反应层。然后,将卵磷脂的甲苯溶液滴在反应层上,干燥后形成卵磷脂层。
按照图1中点划线所示位置连接基板1、封盖9和隔板10,制得葡萄糖传感器。
所用的试液是各种浓度的葡萄糖标准液。通过试液供给通道的开口部12提供3μl葡萄糖标准水溶液。试液到达空孔11部分,使电极系上的反应层7溶解。反应层7溶解后,试液中的葡萄糖被GOD氧化为葡糖酸内酯。通过该酶反应将铁氰化物离子还原为亚铁氰化物离子。
导入试液一定时间后,以对应电极5为基准对工作电极4施加-1.0V的电压。由于施加该电压,工作电极上的铁氰化钾就发生了还原反应,而对应电极上的亚铁氰化钾发生了氧化反应,并产生电流,所以,在施加电压5秒钟后测定电流值。
图4是传感器对于各葡萄糖标准水溶液的应答,将葡萄糖浓度约为700mg/dl时的电流值定为100%。
葡萄糖浓度在0~700mg/dl的范围时,随着葡萄糖浓度的增加传感器应答直线增加。这就提示了由于酶反应生成的亚铁氰化物离子的量较少,所以,在对应电极的亚铁氰化钾的氧化反应成为制约总反应速度的反应(限速反应)。
在葡萄糖浓度超过700mg/dl的范围时,随着葡萄糖浓度的增加,传感器应答减少。这表明由于酶反应生成的亚铁氰化物离子非常多,在工作电极的铁氰化物离子的还原反应成为制约总反应速度的反应(限速反应)。
如图4所示,不论底物浓度在何种范围,都能够获得良好的应答特性。
实施例2
将羧甲基纤维素(以下略称为CMC)的水溶液滴在图1的基板1的电极系上,使其干燥,形成CMC层。然后,与实施例1同样,形成反应层和卵磷脂层。通过形成CMC层,减小了淀粉等在电极表面的吸附而造成的影响。
接着,与实施例1同样,制得葡萄糖传感器,测定其对于实施例1中配制的葡萄糖标准水溶液的应答。结果是,偏差更小,获得了与实施例1相同的应答特性。
实施例3
将CMC水溶液滴在图1的基板1的电极系上,干燥后形成CMC层。然后将GOD和铁氰化钾及亚铁氰化钾的混合水溶液滴在CMC层上,干燥后形成反应层。接着,与实施例1同样,制得葡萄糖传感器。测定其对于实施例1中配制的葡萄糖标准水溶液的应答。
图5是传感器对于各葡萄糖标准水溶液的应答,将葡萄糖浓度为0mg/dl时获得的应答电流值定为100%。
如图5所示,随着葡萄糖浓度的增加传感器应答减少。这是由于反应层中预先含有亚铁氰化钾,所以在对应电极被氧化的亚铁氰化物离子总是很充分,即使在底物浓度较低的情况下,工作电极的铁氰化物离子的还原反应也成为制约总反应速度的反应(限速反应)的缘故。
此外,不论底物浓度在何种范围内,都能够获得良好的应答特性。
实施例4
将CMC水溶液滴在图2的绝缘性基板1的除去了参比电极15的电极系上,干燥后形成CMC层。然后,将GOD和铁氰化钾的混合水溶液滴在该CMC层上,干燥后形成反应层。在反应层上滴加卵磷脂的甲苯溶液,干燥后形成卵磷脂层。
按照图2中点划线所示位置在基板1上连接封盖9和隔板10,制得葡萄糖传感器。
从试液供给通道的开口部12导入3μl实施例1配制的葡萄糖标准水溶液。在导入试液一定时间后,以参比电极15为基准,在工作电极5施加-0.8V的电压,5秒钟后测定工作电极15和对应电极8间的电流值。
图6是传感器对于各葡萄糖标准水溶液的应答,将葡萄糖浓度为0mg/dl时所得的应答电流值定为100%。
如图6所示,传感器的应答特性在较大的底物浓度范围内均良好,能定量的底物浓度可达6000mg/dl。
实施例5
与实施例4同样操作,制得葡萄糖传感器。
除了用含有已知量的抗坏血酸的试液代替实施例1配制的葡萄糖标准水溶液之外,其他操作与实施例4相同,测定传感器的应答。
其结果是,不论抗坏血酸是否存在,传感器的应答都与实施例4大致相同,显示了良好的应答特性。
此外,上述实施例中列举了石墨、绝缘糊状物的印刷图案的几个例子,但本发明并不仅限于这些图案。
如上所述,利用本发明能够对较大浓度范围内,特别是高浓度范围内的底物进行高精度定量。
Claims (5)
1.底物的定量方法,其特征在于,包括以下2个步骤:(1)在电子传递体的氧化体的存在下,使试样中的底物和能与前述底物进行特异性反应的氧化还原酶反应;(2)使前述步骤(1)中没有被还原的前述电子传递体的氧化体电化学还原,获得还原电流值,该还原电流值可代表底物的量。
2.如权利要求1所述的底物的定量方法,其特征还在于,前述步骤(1)的反应系中还存在电子传递体的还原体。
3.如权利要求1所述的底物的定量方法,其特征还在于,使用具备电绝缘性基板、形成于前述基板上的至少包含工作电极和对应电极的电极系,以及配置在前述电极系上的含有氧化还原酶和电子传递体的反应层的生物传感器。
4.如权利要求1所述的底物的定量方法,其特征还在于,使用具备电绝缘性基板、形成于前述基板上的至少包含工作电极、对应电极和参比电极的电极系,以及配置在前述电极系上的含有氧化还原酶和电子传递体的反应层的生物传感器。
5.如权利要求3或4所述的底物的定量方法,其特征还在于,前述反应层还含有亲水性高分子。
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