CN1218746C - 药物靶向脂质体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物靶向脂质体的制备方法，属药物制备技术领域。所采取的技术路线是：药物(SOD超氧化物歧化酶)→药物(SOD)溶液→磁性药物(SOD)溶液→W/O型(油包水型)乳浊液→SCF(超临界流体)溶胀沉析→冷冻干燥→制品。本发明的主要工艺参数易于控制，且便于实现工业自动化，操作条件较温和，靶向脂质体的包封率高达95%，产品粒度分布均匀，SOD半衰期延长到50min，靶向性较好。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物靶向脂质体的制备方法，属药物制备技术领域。
背景技术
脂质体是由磷脂双分子定向排列而成的直径几微米至几毫米的超细粒子，双分子层内外分别包封脂溶性和水溶性药物。脂质体能使药物具有靶向性，提高和延长疗效，缓和毒性，避免耐药性和改变给药途径等。近年来为提高其靶向性、稳定性，使用了一些如温度敏感性脂质体、pH敏感性脂质体、免疫脂质体、聚合膜脂质体、前体脂质体等新型脂质体。现有的脂质体制备方法有超声波法，该法是将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲溶液中，加入卵磷脂与胆固醇及脂溶性药物，共同溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残留溶液经超声波处理，然后分离出脂质体，该方法制备的多为单室脂质体。其它的制备方法，如注射法、汽化法、冻结法、喷雾法等，也都存在制备的药物载体脂质体靶向分布不理想、脂质体易于聚合和融合、稳定性欠佳等缺点，限制了脂质体的工业化制备和应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备药物靶向脂质体的新方法，使药物包封于脂质体后可延长药物在体内的半衰期，形成脂质体后利于透过细胞膜，因此利于人体的吸收。
为了达到本发明的目的所采取的技术路线是：药物(SOD超氧化物歧化酶)→药物(SOD)溶液→磁性药物(SOD)溶液→W/O型(油包水型)乳浊液→SCF(超临界流体)溶胀沉析→冷冻干燥→制品，
所采取的具体技术方案是：
(1)0.3～2％药物溶液的制备：3～20g水溶性药物溶于1000mlpH7.2磷酸盐缓冲液或纯水中，搅拌均匀；或将3～20g脂溶性药物溶于5～30ml正丁醇中，并加入卵磷脂20mg、胆固醇6.7mg，加热至40℃使完全溶解，搅拌均匀，再加入1000mlpH7.2磷酸盐缓冲液中，并搅匀；
(2)磁性药物溶液的制备：将0.5～2g Fe3O4细粉加3～10ml蒸馏水搅拌成悬浮液，倒入上述制备的药物溶液中，搅拌成均匀溶液；
(3)磁性药物与卵磷脂的混合：若是水溶性磁性药物，取20～400mg的卵磷脂、5～200mg的胆固醇，加正丁醇2ml使之溶解，再加入上述磁性水溶性药物溶液，经超声波场处理，电流强度为0.5A，使之成为稳定的W/O型，即油包水型乳浊液；若是脂溶性药物，经(2)处理后再经超声场处理；
(4)磁性药物脂质体的超临界溶胀沉析脱水：将上述W/O型乳浊液移入超临界装置的高压容器中，通入超临界二氧化碳，升压至7.4～10MPa，室温20～60分钟后释放，有机溶剂被超临界二氧化碳带走，磁性药物脂质体溶胀沉析而出，油相和水相分层而分离，用蒸馏水洗涤油相两遍；
(5)磁性药物脂质体的干燥：真空冷冻干燥上述油相药物脂质体，得到磁性药物靶向脂质体干品。
上述的技术方案中的药物为SOD，则技术方案为：
(1)0.3～2％SOD溶液：3～20gSOD溶于1000mlpH7.2磷酸盐缓冲液或纯水中，搅拌均匀；
(2)磁性SOD溶液：将0.5～2g Fe3O4细粉加3～10ml蒸馏水搅拌成悬浮液，倒入上述制备的SOD溶液中，搅拌成均匀溶液；
(3)磁性SOD与卵磷脂的混合：取20～400mg的卵磷脂、5～200mg的胆固醇，加正丁醇2ml使之溶解，再加入上述磁性SOD溶液，经超声波场处理，电流强度为0.5A，使之成为稳定的W/O型乳浊液；
(4)磁性SOD脂质体的超临界溶胀沉析脱水：将上述W/O型乳浊液移入超临界装置的高压容器中，通入超临界二氧化碳，升压至7.4～10MPa，室温20～60分钟后释放，有机溶剂被超临界二氧化碳带走，磁性SOD脂质体溶胀沉析而出，油相和水相分层而分离，用蒸馏水洗涤油相两遍；
(5)磁性SOD脂质体的干燥：真空冷冻干燥上述油相SOD脂质体，得到磁性SOD靶向脂质体干品。
本发明主要解决了靶向脂质体制备过程中的快速溶胀和沉析包封问题。采用超临界流体溶胀沉析技术制备靶向药物脂质体，利用超临界流体的反溶胀作用，将经超声波乳化后的磁性材料、药物和卵磷脂进行溶胀沉析包封制作药物靶向脂质体。磁性靶向脂质体可在外磁场作用下增加病灶部位的药物浓度，提高药物的靶向给药。所以本发明既提高了靶向脂质体中药物的稳定性又增加了药物的靶向性，优于其它制备方法。与现有制备脂质体的技术相比，本发明的主要工艺参数如超临界压力易于控制，且便于实现工业自动化，操作条件较温和，超临界操作压力7.4～10MPa，靶向脂质体的包封率高达95％，细微干粉颗粒粒径易于控制，产品粒度分布均匀，粒度20～50μm达65％，SOD半衰期延长到50min、靶向性较好，经测定体内定位率达72％。
具体实施方案
实施例1
(1)制备0.3％SOD溶液：3g SOD溶于1000mlpH7.2磷酸盐缓冲液或纯水中，搅拌均匀；
(2)制备磁性SOD溶液：将0.5g Fe3O4细粉加3ml蒸馏水搅拌成悬浮液，倒入上述制备的SOD溶液中，搅拌成均匀溶液；
(3)磁性SOD与卵磷脂的混合：取20mg的卵磷脂、5mg的胆固醇，加正丁醇2ml使之溶解，再加入上述磁性SOD溶液，经超声波场处理，电流强度为0.5A，使之成为稳定的W/O型乳浊液；
(4)磁性SOD脂质体的超临界溶胀沉析脱水：将上述W/O型乳浊液移入超临界装置的高压容器中，通入超临界二氧化碳，升压至7.4MPa，室温20分钟后释放，有机溶剂被超临界二氧化碳带走，磁性SOD脂质体溶胀沉析而出，油相和水相分层而分离，用蒸馏水洗涤油相两遍；
(5)磁性SOD脂质体的干燥：真空冷冻干燥上述油相SOD脂质体，得到磁性SOD靶向脂质体干品。
实施例2
(1)制备2％SOD溶液：20g SOD溶于1000mlpH7.2磷酸盐缓冲液或纯水中，搅拌均匀；
(2)制备磁性SOD溶液：将2g Fe3O4细粉加10ml蒸馏水搅拌成悬浮液，倒入上述制备的SOD溶液中，搅拌成均匀溶液；
(3)磁性SOD与卵磷脂的混合：取400mg的卵磷脂、200mg的胆固醇，加正丁醇3ml使之溶解，再加入上述磁性SOD溶液，经超声波场处理，电流强度为0.5A，使之成为稳定的W/O型乳浊液；
(4)磁性SOD脂质体的超临界溶胀沉析脱水：将上述W/O型乳浊液移入超临界装置的高压容器中，通入超临界二氧化碳，升压至10MPa，室温60分钟后释放，有机溶剂被超临界二氧化碳带走，磁性SOD脂质体溶胀沉析而出，油相和水相分层而分离，用蒸馏水洗涤油相两遍；
(5)磁性SOD脂质体的干燥：真空冷冻干燥上述油相SOD脂质体，得到磁性SOD靶向脂质体干品。
实施例3
(1)制备0.5％SOD溶液：5g SOD溶于1000mlpH7.2磷酸盐缓冲液或纯水中，搅拌均匀；
(2)制备磁性SOD溶液：将1g Fe3O4细粉加5ml蒸馏水搅拌成悬浮液，倒入上述制备的SOD溶液中，搅拌成均匀溶液；
(3)磁性SOD与卵磷脂的混合：取20mg的卵磷脂、6.7mg的胆固醇，加正丁醇2ml使之溶解，再加入上述磁性SOD溶液，经超声波场处理，电流强度为0.5A，使之成为稳定的W/O型乳浊液；
(4)磁性SOD脂质体的超临界溶胀沉析脱水：将上述W/O型乳浊液移入超临界装置的高压容器中，通入超临界二氧化碳，升压至8.5MPa，室温30分钟后释放，有机溶剂被超临界二氧化碳带走，磁性SOD脂质体溶胀沉析而出，油相和水相分层而分离，用蒸馏水洗涤油相两遍；
(5)磁性SOD脂质体的干燥：真空冷冻干燥上述油相SOD脂质体，得到磁性SOD靶向脂质体干品。
Claims (4)
1、一种药物靶向脂质体的制备方法，其技术路线是：SOD超氧化物歧化酶→SOD溶液→磁性SOD溶液→W/O型油包水型乳浊液→SCF超临界流体溶胀沉析→冷冻干燥→制品；
其具体技术方案是：
(1)0.3～2％SOD溶液：3～20gSOD溶于1000mlpH7.2磷酸盐缓冲液或纯水中，搅拌均匀；
(2)磁性SOD溶液：将0.5～2g Fe3O4细粉加3～10ml蒸馏水搅拌成悬浮液，倒入上述制备的SOD溶液中，搅拌成均匀溶液；
(3)磁性SOD与卵磷脂的混合：取20～400mg的卵磷脂、5～200mg的胆固醇，加正丁醇2ml使之溶解，再加入上述磁性SOD溶液，经超声波场处理，电流强度为0.5A，使之成为稳定的W/O型乳浊液；
(4)磁性SOD脂质体的超临界溶胀沉析脱水：将上述W/O型乳浊液移入超临界装置的高压容器中，通入超临界二氧化碳，升压至7.4～10MPa，室温20～60分钟后释放，有机溶剂被超临界二氧化碳带走，磁性SOD脂质体溶胀沉析而出，油相和水相分层而分离，用蒸馏水洗涤油相两遍；
(5)磁性SOD脂质体的干燥：真空冷冻干燥上述油相SOD脂质体，得到磁性SOD靶向脂质体干品。
2、根据权利要求1所述的药物靶向脂质体的制备方法，其特征在于：
(1)制备0.3％SOD溶液：3g SOD溶于1000mlpH7.2磷酸盐缓冲液或纯水中，搅拌均匀；
(2)制备磁性SOD溶液：将0.5g Fe3O4细粉加3ml蒸馏水搅拌成悬浮液，倒入上述制备的SOD溶液中，搅拌成均匀溶液；
(3)磁性SOD与卵磷脂的混合：取20mg的卵磷脂、5mg的胆固醇，加正丁醇2ml使之溶解，再加入上述磁性SOD溶液，经超声波场处理，电流强度为0.5A，使之成为稳定的W/O型乳浊液；
(4)磁性SOD脂质体的超临界溶胀沉析脱水：将上述W/O型乳浊液移入超临界装置的高压容器中，通入超临界二氧化碳，升压至7.4MPa，室温20分钟后释放，有机溶剂被超临界二氧化碳带走，磁性SOD脂质体溶胀沉析而出，油相和水相分层而分离，用蒸馏水洗涤油相两遍；
(5)磁性SOD脂质体的干燥：真空冷冻干燥上述油相SOD脂质体，得到磁性SOD靶向脂质体干品。
3、根据权利要求1所述的药物靶向脂质体的制备方法，其特征在于：
(1)制备2％SOD溶液：20g SOD溶于1000mlpH7.2磷酸盐缓冲液或纯水中，搅拌均匀；
(2)制备磁性SOD溶液：将2g Fe3O4细粉加10ml蒸馏水搅拌成悬浮液，倒入上述制备的SOD溶液中，搅拌成均匀溶液；
(3)磁性SOD与卵磷脂的混合：取400mg的卵磷脂、200mg的胆固醇，加正丁醇3ml使之溶解，再加入上述磁性SOD溶液，经超声波场处理，电流强度为0.5A，使之成为稳定的W/O型乳浊液；
(4)磁性SOD脂质体的超临界溶胀沉析脱水：将上述W/O型乳浊液移入超临界装置的高压容器中，通入超临界二氧化碳，升压至10MPa，室温60分钟后释放，有机溶剂被超临界二氧化碳带走，磁性SOD脂质体溶胀沉析而出，油相和水相分层而分离，用蒸馏水洗涤油相两遍；
(5)磁性SOD脂质体的干燥：真空冷冻干燥上述油相SOD脂质体，得到磁性SOD靶向脂质体干品。
4、根据权利要求1所述的药物靶向脂质体的制备方法，其特征在于：
(1)制备0.5％SOD溶液：5g SOD溶于1000mlpH7.2磷酸盐缓冲液或纯水中，搅拌均匀；
(2)制备磁性SOD溶液：将1g Fe3O4细粉加5ml蒸馏水搅拌成悬浮液，倒入上述制备的SOD溶液中，搅拌成均匀溶液；
(3)磁性SOD与卵磷脂的混合：取20mg的卵磷脂、6.7mg的胆固醇，加正丁醇2ml使之溶解，再加入上述磁性SOD溶液，经超声波场处理，电流强度为0.5A，使之成为稳定的W/O型乳浊液；
(4)磁性SOD脂质体的超临界溶胀沉析脱水：将上述W/O型乳浊液移入超临界装置的高压容器中，通入超临界二氧化碳，升压至8.5MPa，室温30分钟后释放，有机溶剂被超临界二氧化碳带走，磁性SOD脂质体溶胀沉析而出，油相和水相分层而分离，用蒸馏水洗涤油相两遍；
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