CN1216602C - 用于治疗糖尿病的硫辛酸和共轭酸的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其盐和通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其盐在功能食品中用于营养增补的用途和在糖尿病治疗中用于治疗目的的用途，所述通式I是：H3C-(CH2)n1-(CH＝CH)n3-(CH2)n2-COOH I其中n1和n2彼此独立地具有3-9的整数数值；n3具有2-6的整数数值且碳原子数总计为18、20或22。本发明还涉及含有相应的活性剂组合的组合物和具有相应的组合产品或用于联用的单一产品的商业包装形式的组合物。

Description

用于治疗糖尿病的硫辛酸和共轭酸的组合
本发明涉及硫辛酸和共轭脂肪酸在功能食品中用于营养增补和在糖尿病治疗中用于治疗目的的应用；还涉及具有相应的活性剂组合的组合物和具有相应的组合产品或用于联用的单一产品的商业包装形式的组合物。
近来的估计认为约有1亿3千5百万患者在工作中患有糖尿病。预计这一数字到2025年会上升至约3亿。仅在美国就有约1570万人(占人口5.9％)患有糖尿病。这一结果包括约540万疾病未得以诊断的人。
通常仅称作糖尿病(diabetes)的糖尿病(diabetes mellitus)是一种碳水化合物代谢紊乱。这种疾病主要有两种形式：因胰岛素缺乏导致的I型糖尿病(由此还称作胰岛素依赖性糖尿病(IDDM))和因胰岛素作用减弱而导致的II型糖尿病(由此也称作非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))。I型糖尿病通常在儿童和青少年时期开始显现，需要长期给予胰岛素来治疗。然而，在所有病例中90％以上属于II型糖尿病，它们通常在成年期开始显现。这类糖尿病主要因胰岛素抵抗而通常以摄取特定的糖尿病膳食和抗糖尿病药，同时定期监测血糖水平作为治疗方案。仅在罕有病例中适用胰岛素治疗II型糖尿病。
用于对症治疗高血糖的主要活性剂包括降血糖活性剂(特别包括磺酰脲类化合物)和抗高血糖活性剂(包括双胍类化合物、α-糖苷酶抑制剂和胰岛素致敏物，特别是噻唑烷二酮类化合物)。
磺酰脲类化合物，如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列苯脲和第一和第二代类似的磺酰脲类化合物主要通过刺激胰岛素分泌来降低血浆葡萄糖水平。伴随出现的一个难题是磺酰脲诱发低血糖的高危险性，它会导致许多患者、特别是老龄患者必须住院。
双胍类化合物如二甲双胍可减少肝脏的葡萄糖产生。然而，这些活性剂对肾或肝功能不全患者和酒精中毒病例存在禁忌。此外，常见胃肠道副作用。
2-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖竞争性地抑制糖类水解。这些活性剂也常造成不良副作用。
噻唑烷二酮类化合物如torglitazone可改善骨骼肌的胰岛素敏感性并减少肝糖输出。然而，使用这些活性剂出现的问题是可能会导致特应性肝毒性。因此，尽管可以得到多种类型的抗糖尿病药，但是仍存在对其它可供选择的糖尿病治疗方案的需求。
硫辛酸是α-酮酸氧化脱羧反应中的辅酶，其实际上存在于体内的每一细胞中。硫辛酸的消炎、止痛和细胞保护特性及其抗氧化作用使得它成为制药、化妆品、食品科学和相关领域中令人关注的活性剂(Biothiols inHealth and Disease，由Packer L.和Cadenas E.编辑，Marcel Dekker Inc.，纽约，巴塞尔，香港)。因此，已有对给予硫辛酸显效的糖尿病患者的研究报道。例如，Jacob等在Arzneim.-Forsch./Drug Res.45(II)No.8(1995)872-874中描述了单次肠胃外给予1000mg硫辛酸后II型糖尿病患者在葡萄糖利用方面有显著改善。已有报道，使用缓慢胃肠外给药可获得相似结果(Jacob等，Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes 104(1996)284-288)。在研究使用硫辛酸治疗糖尿病性神经病(ALADIN)的过程中，症状抱怨随持续3周的每天静脉内给予600mg硫辛酸而减少(Ziegler等，Diabetologia(1995)38：1425-1433)。然而，近来在对使用硫辛酸对症治疗糖尿病性多发性神经病(ALADIN III)的继续研究中，没有发现其对神经病症状的作用明显不同于安慰剂，不过使用硫辛酸进行的3周静脉内治疗和随后6个月的口服治疗看起来对神经病性缺陷具有有益作用(Zieler等，DiabetesCare 22：1296-1301，1999)。在DEKAN的研究中，在每天使用800mg硫辛酸持续4个月的NIDDM患者中没有观察到心血管自主症状显著改变(Zieler等，Diabetes Care 20(1997)：369-373)。近来在对患有II型糖尿病的患者进行的多医学中心研究中发现每天一次到三次口服给予600mg硫辛酸能够影响胰岛素敏感性(Jacob等，Free Radical Biology & Medicine，Vol.27，Nos.3/4，309-314，1999和BioFacors 10(1999)169-174)。
在德国，目前将含有硫辛酸的产品列为用于治疗与糖尿病性多发性神经病相关的感觉异常的产品。US-A-5,990,152中提出了硫辛酸的固体盐制剂。US-A-5,994,393涉及硫辛酸的另一种修饰。WO 99/45922中提出了有用的硫辛酸类似物。EP 0 572 922 A1中描述了用于生产药物的硫辛酸与维生素的组合。WO 99/04782中提及了特别用于治疗糖尿病和糖尿病并发症的生物相容性二硫化物形式的硫辛酸与必需脂肪酸(特别是γ-亚麻酸、花生四烯酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)及，如果适当的话，其它必需营养物的组合。按照EP 0 218 460所述，特别可以使用γ-亚麻酸及其代谢物治疗糖尿病性多发性神经病和因糖尿病导致的其它长期并发症。
然而，除必需脂肪酸外，本身为非必需脂肪酸的其它脂肪酸对人体或动物体而言也可能是重要的。例如，在20世纪80年代后期发现共轭亚油酸具有抗癌、抗动脉粥样硬化和免疫刺激活性。这些化合物包括一组亚油酸异构体，例如在第9和第11位或10和12位上带有两个共轭双键的异构体。WO 99/29317中最先提出了共轭亚油酸在治疗糖尿病中的应用。
目前已经发现应用硫辛酸与共轭脂肪酸的某些联合可以有效地治疗糖尿病，由此其是一种理想的营养增补物，可以使食品具有有益健康的作用，并且其具有高的治疗价值。
本发明由此涉及至少一种硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其盐和至少一种通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其盐在治疗糖尿病中的应用，所述通式I化合物是：
            H3C-(CH2)n1-(CH＝CH)n3-(CH2)n2-COOH         I
其中n1、n2彼此独立地具有3-9的整数数值，n3具有2-6、优选2或3的整数数值且碳原子总数为18、20或22，优选18。
这种新型治疗方法是联合疗法，即特别是以治疗适宜(尤其是就最佳疗效而言)的方式联合应用硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其盐(下文为简便也称作“硫辛酸成分”)和通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其盐(下文为简便也称作CA成分(即，共轭酸成分))。因此，原则上可以在一种制剂中联合给予硫辛酸成分和CA成分或在至少两种不同制剂中分别给予它们。后一可能性包括同时给药(即基本上在相同时间或直接相继给药)和有时间间隔的给药(即在不同时间给药)。有时间间隔的给药的一个具体实施方案是交替地给予两种成分，例如按早/晚每日节律来进行。
本发明由此涉及至少一种硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其盐和至少一种通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其盐在CA辅助的糖尿病治疗中的应用或在硫辛酸辅助的糖尿病治疗中的应用。在此意义上，本发明涉及用于治疗糖尿病的组合物，其基础是至少一种硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其盐和至少一种通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其盐以及，如果适当的话，其它活性剂的组合，其中可以一起或分开配制所述这些活性剂成分，特别是硫辛酸和CA成分。
术语“硫辛酸(lipoic acid)”在本发明中指的是通式II的5-(1，2-二硫戊环-3-基)戊酸，也称作硫辛酸(thioctic acid)：
Figure C0181554100071
包括该通式所覆盖的旋光异构体，例如混合物如外消旋物和纯形式例如R或S对映体。优选的异构体是通式III的(R)-5-(1，2-二硫戊环-3-基)-戊酸：
优选其中(R)对映体过量(ee)达至少40％的硫辛酸混合物。(R)对映体过量优选为至少80％，特别是至少98％。
硫辛酸衍生物特别包括硫辛酸的合成前体和代谢物，即尤其是二氢硫辛酸。应提及的其它代谢物是硫辛酰胺、硫辛酰赖氨酸、二-6，8-双降硫辛酸和四降硫辛酸。其它适宜的硫辛酸衍生物有例如，WO 99/45922(引入本申请中作为参考)中所描述的具有通式(I)的硫辛酸类似物，即硫辛酸与氨基醇类、氨基硫醇类和肼类的酯、硫酯和酰胺。有关硫辛酸的陈述也符合这些衍生物的各旋光异构体。
本申请中硫辛酸或硫辛酸衍生物的生理上可接受的盐优选是碱加成盐。
所述的碱加成盐包括：与无机碱形成的盐，所述无机碱为例如金属氢氧化物或碱金属、碱土金属或过渡金属的碳酸盐；或与有机碱形成的盐，所述有机碱为例如氨或碱性氨基酸，如精氨酸和赖氨酸，胺类，如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、1-氨基-2-丙醇、3-氨基-1-丙醇或六亚甲基四胺，带有4-6个环碳原子的饱和环状胺类，如哌啶、哌嗪、吡咯烷和吗啉，和其它有机碱，例如N-甲基葡糖胺、肌酸和氨基丁三醇，以及季铵化合物，如四甲铵等。
优选与无机碱形成的盐，例如Na、K、Mg、Ca、Zn、Cr和Fe的盐。
通式I的化合物是带有共轭双键的多不饱和脂肪酸(共轭脂肪酸)。它们特别包括通式IV的化合物：
       H3C-(CH2)n1-CH＝CH-CH＝CH-(CH2)n2-COOH        IV
其中n1、n2彼此独立地具有3-9的整数数值且(n1+n2)的总和为12。它们如亚油酸一样带有18个碳原子和2个双键(C18:2)。但与亚油酸不同，双键是共轭双键且除存在于亚油酸中的顺式构型外可能还具有反式构型。这些也称作共轭亚油酸(CLA)的通式IV的化合物因此是亚油酸异构体，其与这种必需脂肪酸的区别在于双键位置和/或顺式、反式构型。它们因此属于位置异构体和/或几何异构体。其它有用的共轭脂肪酸特别包括十八碳三烯酸(8t，10t，12c-十八碳三烯酸)。
通式IV的化合物特别包括十八碳-8，10-二烯酸(n1、n2＝6)、十八碳-9，11-二烯酸(n1＝5、n2＝7)、十八碳-10，12-二烯酸(n1＝4、n2＝8)和十八碳-11，13-二烯酸(n1＝3、n2＝9)。在这些异构体中，优选使用的是9，11异构体和10，12异构体。
就几何构型而言，顺式，反式和反式，顺式异构体较顺式，顺式和反式，反式异构体为优，例如9c，11t异构体和9t，11c异构体较9c，11c异构体和9t，11t异构体为优，且在相应申请中优选8，10-、10，12-和11，13-二烯酸的顺式，反式和反式，顺式异构体。
在一个具体实施方案中，所述的CA成分包含至少一种通式IV的化合物，它选自十八碳二烯酸的9c，11t异构体和10t，12c异构体。
使用一种异构体作为CA成分可能是便利的。另一方面，由于实际原因，使用上述异构体中的两种或多种可能是有利的。此外，这些异构体可以在双键的位置和/或几何构型方面彼此不同。
9，11异构体和/或10，12异构体在CA成分总重中所占的有利比例为至少50％(重量)、优选至少70％(重量)且特别是至少90％(重量)。另一个有利的方面，非9，11异构体和/或10，12异构体的通式IV化合物的比例在每种情况中均小于5％(重量)、优选小于2％(重量)且特别是小于1.5％(重量)。在本发明的一个实施方案中，使用9，11异构体和10，12异构体的组合。在这种情况中也可以存在一定比例的8，10异构体和/或11，13异构体。在这种情况中优选9，11异构体和10，12异构体比8，10异构体和/或11，13异构体使用相对大的量。有利的是，9，11异构体和10，12异构体的总量与8，10异构体和11，13异构体的总量之比至少为3∶2、优选至少为10∶1且特别是至少50∶1。以CA成分总重为基准，在每种情况中特别优选8，10异构体和/或11，13异构体的比例均小于1％(重量)。
在一个具体实施方案中，使用主要由9，11异构体和10，12异构体形成的CA组合。为了这一目的，可以将9，11异构体和10，12异构体与剩余部份(即，8，10异构体和/或11，13异构体)之比选择为大于9∶1、优选大于9.5∶0.5且特别是大于9.9∶0.1。
在上述实施方案的范围内，各位置异构体可以包含一种或多种可能的几何异构体。由此实际上可以使用所有16种异构体，尤其是在上述各位置异构体的优选和有利的分配范围内。就此而论，有利的是，与顺式，顺式和/或反式，反式异构体相比，相应的顺式，反式和反式，顺式异构体的比例占优势。顺式，反式和反式，顺式异构体与顺式，顺式和/或反式，反式异构体的优选比例为至少5∶1、优选至少10∶1且特别是至少25∶1。
多种异构体的联合应用通常以混合物的形式进行。
通式I化合物的衍生物特别包括可以在生理条件下水解的酯类和这些化合物的代谢物，特别是这样的衍生物，其不饱和程度为通式IV化合物的3倍、4倍、5倍或6倍且如果适当的话，可以较通式IV化合物延长2个或4个碳原子。例如，可以通过去饱和酶和/或延伸酶(elongases)的作用获得这种类型的衍生物。通式I化合物的羟化形式也包含在所述的衍生物中。优选的酯类以天然出现在脂肪酸酯类中的醇类或C1-C8-、优选C2-C4-链烷醇类和通式I的化合物为基础。因此，应特别提及的通式I化合物的酯衍生物是甘油酯类和磷脂类，在甘油三酯和甘油二酯及磷脂类中可以结合有未被通式I所覆盖的一个或两个酸残基。应特别提及的烷基酯类是乙酯类。另外，有关异构体的上述陈述可以相应地用于其衍生物。
在此情况中通式I化合物及其衍生物的生理上可接受的盐优选是碱加成盐、特别是就硫辛酸而提及的盐。
可以按照本身公知的方式制备通式I的化合物。它们中的某些还可以通过商购得到。在许多情况中，它们是通式I异构体化合物的混合物，其组成可以随生产方式和原料的不同而改变且适当地，还可以随为富集和/或除去一种或多种异构体所采取的措施的不同而改变。这种类型的混合物还可以包含其它成分、特别是其它脂肪酸、尤其是亚油酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸和其它类脂类或脂类化合物。
例如，可以由非共轭脂肪酸、特别是亚油酸或含有亚油酸的混合物制备通式I的化合物且特别是通式IV的化合物。已知有化学方法和酶学方法。可以提及的实例是非共轭脂肪酸、特别是亚油酸在碱性条件下或在反式异构酶催化下的异构化，所述的反式异构酶例如是来自Butyrivibriofibrisolvens的反式异构酶。发酵方法，例如乳芽孢杆菌属(Lactobacillus)、梭状芽孢杆菌属(Clostridium)和双岐杆菌属(Bifidobacteria)的发酵也是适宜的。
可以按照本身公知的方式获得亚油酸或含有亚油酸的混合物。它们中的某些同样可以通过商购得到。可以提及的实例是大豆油、亚麻子油且尤其是向日葵油和红花油。在例如WO 99/29317、US 6,015,833和US6,060,514和其中提及的现有技术中均可找到有关制备通式I化合物且特别是制备通式IV化合物的进一步描述。
除硫辛酸和CA成分外，本发明的新的治疗方法还可以包括使用其它活性剂。特别是，这些活性剂可以是作用类似于硫辛酸和CA介导的作用或可补充这类作用的那些活性剂。因此，除了上述新组合外，还给予抗氧化剂，胰岛素，抗糖尿病药，尤其是在本文开始部分描述的降血糖药和抗高血糖药，以及类似的活性剂可能是有利的。使用维生素、辅因子、微量元素，尤其是Cr和Zn、矿物、氨基酸和其它必需营养物也可能是有利的。由于实际的原因，在许多情况中还可包括其它脂肪酸(适当地，以甘油酯的形式)。优选将多不饱和脂肪酸，尤其是ω-3-和ω-6-PUFA，例如花生四烯酸且特别是二十二碳六烯酸和/或二十碳五烯酸，磷脂类，尤其是磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺，抗氧化剂，尤其是维生素E和C，黄酮类化合物，生育三烯酚类，肉碱等与硫辛酸和通式I的化合物一起施用。
本发明一个具体实施方案基于硫辛酸(尤其是R-硫辛酸)、其生理上可接受的衍生物或其盐与十八碳二烯酸的9c，11t和/或10t，12c异构体或其生理上可接受的衍生物或其盐的组合。
本发明在治疗应用范围内包括营养增补、膳食营养策略，或在强化食品(功能性食品)领域中包括对个体进行治疗。
在营养增补领域中，可以在正常饮食所保证的摄取之外补充本发明的活性剂组合。在此意义上，也可以将本发明的活性剂组合看作营养物组合。此营养增补的目的可以是弥补相应的膳食缺乏或确保这些活性剂的摄入量超过正常饮食所保证的量。因此，本发明在营养增补方面的用途也可服务于生理饮食目的，特别是治疗相应的营养缺陷症状和改变个体的特定情况，它们分别能够通过营养补充摄入本发明的活性剂组合来弥补和实现。所述营养缺陷症状和可改变的情况包括根据本发明可以治疗的紊乱和可以达到的效果，见下述。
本发明以治疗为目的的应用特别涉及糖尿病的治疗。糖尿病在此是指碳水化合物代谢紊乱。它是一种综合征，其特征在于高血糖且与胰岛素分泌减少和/或胰岛素作用减弱相关。它特别包括尤其可以按照本发明治疗的I型糖尿病和II型糖尿病以及由糖尿病导致的其它疾病。可以按照本发明治疗的糖尿病有时还包括可以导致糖尿病但在治疗时不一定出现高血糖情况的疾病。它们包括例如胰岛素抵抗和葡萄糖耐量下降。特别可以治疗葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少的情况。
因糖尿病导致的疾病特别包括由高血糖和/或高胰岛素血症情况导致的疾病。它们特别是：导致神经和血管疾病的微血管和大血管并发病，如神经病、肾病和视网膜病或动脉粥样硬化；和由此导致的后遗症，如白内障、失明、肾衰竭和/或截肢。可以按照本发明治疗的神经病特别包括多发性神经病。
本发明的优选实施方案涉及治疗胰岛素抵抗、特别是与II型糖尿病有关的胰岛素抵抗。
本发明的另一个优选的实施方案涉及治疗高血糖，特别是与胰岛素抵抗相关的高血糖。
在成年人中，这种新型治疗方法随年龄的增加而具有重要性。这种治疗方法在年龄40岁以上，特别是年龄50岁以上的人群中特别有利。肥胖个体是另一组可以有利地接受治疗的个体。
可以按照本发明治疗的疾病的特征常在于：进行性发展，即随时间变化上述情况发生改变；通常是严重性增加，而适当时可以出现病况交替的情况或在早先已有病况上增加其它的病况。特别是，因糖尿病导致的疾病会随高血糖和/或高胰岛素血症的持续时间而增加。因此，对因糖尿病导致的疾病，特别是后遗症，如白内障、失明、肾衰竭和截肢的预防性治疗是此新型治疗方法的一个特别有价值的方面。
通过这种新型治疗方法能够治疗与上述疾病和情况相关的多种征候、症状和/或功能障碍。它们包括：例如视力模糊、嗜睡、恶心、冠状血管疾病的症状、跛行、坏疽、视网膜脱离或出血、白内障、失明、肾病综合征、肾衰竭、感觉缺陷、耳聋、刺痛或灼痛、肢端感觉异常、截肢、筋疲力尽的情况、深部坐痛、过敏反应。
在此意义上本发明的治疗方法的一个方面涉及急性或慢性疾病、病况、征候、症状和/或功能障碍，特别是高血糖和/或高胰岛素血症情况的治疗；该治疗方法的一个目的在于消除病症、调节病况或缓解征候、症状和/或功能障碍，尤其是调节(特别是降低)血糖和/或血胰岛素水平或刺激葡萄糖诱发的胰岛素分泌和/或增加胰岛素介导的葡萄糖摄取。按照一个特定方面，该治疗方法的目的可以是降低具有促炎作用的氧化还原因子NFKB的活性和/或激活过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)。另一个方面涉及特别是上述因糖尿病导致的疾病的预防性治疗(预防)；该治疗方法的一个目的在于避免疾病、病况、征候、症状和/或功能障碍的发生，也包括延缓所述情况的发生。该治疗方法的目的可以是对症治疗，例如抑制症状。它可以短期进行，旨在是中期治疗，或否则包括长期治疗，例如作为维持治疗的一部分。
上述活性剂的新应用涉及属于治疗范围内的方法。它需要向待治疗个体，优选哺乳动物，特别是人及农业用或家养动物施用有效量的硫辛酸成分和有效量的CA成分，其中通常将这两个成分按照制药、兽药或食品工艺的常规配制后进行给药。该治疗方法是否适合及采取何种治疗形式均取决于个体的情况且可以对他们进行专业医学评价(通常是客观诊断)和非专业评价(通常是自诊断)，进行这些评价时可以考虑存在的征候、症状和/或功能障碍、出现某些征候、症状和/或功能障碍的危险性和其它因素。
通常通过每日单次或多次给药来进行治疗，如果适当，可以通过与其它活性剂或含有活性剂的产品一起给药或交替给药来进行治疗，以致在口服给药时待治疗个体接受的每日给药剂量为约1mg-5g、优选约10mg-1g的硫辛酸和约1μg-10g、优选约10mg-5g的至少一种通式I的化合物，而在胃肠外给药时为约5mg-1g的硫辛酸和约1mg-1g的至少一种通式I的化合物。
所述活性剂的量和比例是以这些活性剂本身为基础的，以致有必要对盐和衍生物作适当转化。
本发明还涉及生产可用于治疗个体，优选哺乳动物，特别是人或农业用或家养动物的组合物。
本发明由此在一个方面中还涉及组合物，它包含：
i)至少一种硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其盐；和
ii)至少一种通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其盐；和
如果适当，至少一种其它活性剂以及配制基质。
因此，新组合物是以活性剂组合以及，如果适当的话，配制基质为基础的。
该组合物特别包括药物组合物、营养增补剂和食品，特别是功能性食品或疗效食品。此新食品和食品增补剂除具有主要的与营养相关的功能外还另外具有与活性剂相关的(特别是与本发明活性剂组合相关)的功能。它们由此可称作功能性食品或疗效食品或营养品。营养增补剂起着在每日饮食中补充本发明的活性剂组合的作用，该营养增补剂本身的营养相关功能则变得不太重要。
用于本发明目的的活性剂组合包含活性剂成分i)，即至少一种硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其盐。可以使用这些形式的混合物，但仅在某些情况下给予考虑。在一个特定的实施方案中，活性剂成分i)由硫辛酸，优选至少90％(重量)且特别是至少99％(重量)的(R)对映体组成，其中该重量百分比数据以活性剂成分i)的总重为基准。
用于本发明目的的活性剂组合还包含活性剂成分ii)，即至少一种通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其盐。优选以上作为通式I的特定化合物提及的此活性剂，尤其是通式IV的化合物。通常涉及多种通式I化合物的混合物。在一个特定的实施方案中，活性剂成分ii)由十八碳二烯酸的9c，11t和/或10t，12c异构体组成。
用于本发明目的的活性剂组合还可以包含活性剂成分iii)，即其它活性剂，例如上文中就此提及的活性剂。
活性剂组合在制剂中的比例大于其(适当的话)在天然来源，尤其是食品中的存在比例。在此意义上，新型组合物富含所述活性剂组合。具有i)和ii)的活性剂组合在制剂中的比例优选大于约0.05％(重量)、有利的是大于约0.1％(重量)且特别是大于约0.5％(重量)。就药物组合物而言，该比例通常约为1-60％(重量)、优选约为5-35％(重量)且特别是约为10-30％(重量)，而就营养增补剂，尤其是食品(如果适当的话)而言，如果制剂具有较大的量时，则相应地降低该比例。
除非另有说明，否则以重量百分比计的数据均以制剂的总重为基准。
用于新制剂的配制基质包括生理上可接受的赋形剂。生理上可接受的赋形剂是那些已知可用于制药领域、食品工艺和相关领域中的赋形剂，特别是相关药典(例如DAB、Ph.Eur.、BP、NF)中所列的赋形剂和其性质不防碍生理应用的其它赋形剂。用于本发明目的的赋形剂还可以具有营养价值，由此一般用作食品成分。它们还可以包括营养物，尤其是必需营养物。
适宜的赋形剂可以是：润滑剂；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；片剂包衣助剂；乳剂稳定剂；成膜剂；凝胶成形剂；遮味剂；遮味香料；树脂；水凝胶；溶剂；增溶剂；中和剂；渗透促进剂；色素；季铵化合物；再脂化剂(refatting agent)和富脂剂；软膏、霜剂或油基质；硅氧烷衍生物；铺展助剂；稳定剂；杀虫剂；栓剂基质；片剂赋形剂，如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或包衣材料；抛射剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡类；增塑剂；轻油。可以基于例如Fiedler，H.P.在Lexikon der Hilfssoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzendeGebiete，4th eiditon，Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag，1996中所述的专业知识对此进行配置。
食品成分通常包括一种或多种氨基酸、碳水化合物或脂肪且适合于人和/或动物食用。它们包含多个独立成分，通常为植物及动物的产物，尤其是蔗糖(适当时为糖浆形式)；果实制品，如果汁、蜜汁饮料、果浆、果泥或干果，例如苹果汁、葡萄汁、橙汁、苹果泥、马铃薯酱、马铃薯汁、马铃薯泥；谷物产品，如小麦粉、黑麦粉、燕麦粉、玉米粉、大麦粉、斯配尔特小麦粉、淀粉糖浆和来自所述谷物的淀粉；乳制品，如奶蛋白质、乳清、酸牛奶、卵磷脂和乳糖。
必需营养物特别包括维生素、前维生素、矿物、微量元素、氨基酸和脂肪酸。可以提及的必需氨基酸是异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。它们还包括例如必须在生长或缺乏情况下给予的半必需氨基酸，如谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸、半胱氨酸和酪氨酸。可以提及的微量元素有：经证实对人体而言必不可少的而且缺乏时会导致显现出临床症状的必需微量元素和矿物：铁、铜、锌、铬、硒、钙、镁、钾、锰、钴、钼、碘、硅、氟。还有其在人体中的功能尚未得以充分证明的元素：锡、镍、钒、砷、锂、铅、硼。可以提及的人体必需脂肪酸有：亚油酸和亚麻酸、ARA(花生四烯酸)和用于儿童的DHA(二十二碳六烯酸)以及可能的EPA(二十碳五烯酸)和也可用于成年人的DHA。矿物的全面例表可以在Deutsche Gesellschaft für Ernhrung编辑的“Referenzwerte für die Nhrstoffzuhr”，第1版，Umschau Braus Verlag，Frankfurt am Main，2000中找到。
活性剂成分和配制基质的总量通常为100％(重量)。
用于营养增补的适宜制剂的实例是胶囊、片剂、丸剂、袋装粉末、装在安瓿和带有固定滴管的小瓶中的液体以及下述药物剂型。
适宜的药物制剂的实例是固体剂型，如口服粉剂、撒粉、粒剂、片剂(尤其是包薄膜衣的片剂)、锭剂、袋装药、扁囊剂、包糖衣的片剂、胶囊如硬胶囊和软胶囊、栓剂或阴道用药物剂型；半固体药物剂型，如软膏剂、霜剂、水凝胶、糊剂或硬膏剂；以及液体药物剂型，如溶液、乳剂(尤其是水包油型乳剂)、混悬剂例如洗剂、注射和输注用制剂、滴眼液和滴耳剂。还可以使用植入递送装置来施用本发明活性剂。还可以使用脂质体或微球。
食品制剂通常具有一般的形式且优选以如下形式上市：婴儿食品，早餐产品，尤其是穆兹利(muesli)或棒状食物的形式，运动饮料，全营养粉(尤其是在完全平衡的饮食构架中)，疗效产品如疗效饮料、疗效粉和棒状疗效食物。
优选通过口服途径给予所述制剂，但也可以通过直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内途径给予它们，当所述制剂是药物制剂时尤其如此。
为了生产所述的组合物，通常将所述活性剂混合或用适宜赋形剂稀释。赋形剂可以是能够用作所述活性剂的媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体物质。如果必要，可以按照本身公知的方式混合其它赋形剂。如果适当，可以使混合步骤和成形步骤，例如制粒、压片等结合。
特别可以将所述的活性剂成分配制在一起。然而，还可以在最初时对它们进行分别加工，随后以分区的、例如多层的药物形式将它们组合在一起。按照这种方式可以考虑到活性剂可能存在的不相容性和不同的活性剂特性，如生物利用度、稳定性、溶解性等。
本发明进一步涉及商业包装形式的组合物，它含有至少一种基于下列组成的组合物：
i)至少一种硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其盐；和/或
ii)至少一种通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其盐；
如果适当的话，以及有关联合应用硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其盐与通式I化合物、其生理上可接受的衍生物或其盐进行治疗的说明书。
本发明该方面的一个实施方案涉及这样的商业包，其含有至少一种上述类型的具有本发明活性剂组合的组合物(特别是药物组合物)。该实施方案还包括含有多个不同剂量或制剂形式的组合产品的商业包。该实施方案的商业包由此包含配制在一起的活性剂成分i)和ii)。
另一个实施方案涉及含有两种或多种空间上彼此分离的组合物(特别是药物组合物)的商品，其中至少两种组合物包含不同的活性剂。这些组合物特别可以是单一药物产品，即尤其是具有活性剂成分i)或ii)的那些产品。在这些情况中，所述的商业包中包含按照本发明联合使用包含i)和ii)的组合物的说明书。该实施方案的商业包由此包括分别配制的活性剂成分i)和/或ii)，即这些活性剂成分为至少两种空间上分离的组合物的形式。
另一个实施方案涉及含有至少一种基于下列组成的组合物，特别是药物组合物的商业包：
i)至少一种硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其盐；或
ii)至少一种通式I的化合物、其生理上可接受的衍生物或其盐。
它们采用单一药物产品的形式。在这些情况中，所述的商业包中包含按照本发明联合使用所述组合物和其它活性剂进行治疗的说明书，其中所述其它活性剂参与形成本发明的活性剂组合，但并非所述商业包的一部分而是采取了至少另一种组合物的形式。该实施方案的商业包由此包括本发明活性剂组合的一部份。未包含的部分作为内附说明书的一部分将如期被包括进来。
不言而喻，本发明的商业包还可以包括其它产品、特别是含有活性剂的制剂和同时超出上述内容的全面说明书。
通过下面的实施例来具体解释本发明，但这些实施例不对本发明起限定作用。
实施例1
药物组合物
a)含有硫辛酸和CLA的软明胶胶囊
(硫辛酸200mg+CLA 500mg)
CLA                                            500mg
硫辛酸                                         200mg
D/L-α-生育酚                                  60mg
实施例2
功能性食品
a)含有硫辛酸和CLA的棒状食品
(1000mg CLA+400mg硫辛酸/棒状食品(60g))
CLA                                            1000mg
硫辛酸                                         400mg
D/L-α-生育酚                                  150mg
由下列原料组成的糖浆：
果糖                                           4.2g
葡萄糖                                         12g
焦化糖                                         3g
甘油                                           3g
卵磷脂                                         125mg
氢化植物油                                     1.2g
炒燕麦片                                       17.975g
爆米花                                         7g
炒碎杏仁                                       5.6g
椰子片                                         4g
b)含有硫辛酸和CLA的穆兹利
(500mg CLA+250mg硫辛酸/100g穆兹利)
燕麦片                                   40g
小麦片                                   27g
葡萄干                                   13g
干苹果片                                 6g
杏干                                     3g
小麦胚芽                                 3g
炒碎榛子                                 6g
增补奶粉                                 7g
所述增补奶粉含有： CLA                   500mg
                   硫辛酸                250mg
                   D/L-α-生育酚         60mg
                   卵磷脂                200mg
实施例3
生物学作用
肥胖Zucker大鼠(fa/fa)是胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症和异常脂血症(dyslipidaemia)的动物模型。将该模型用于测定四种不同形式的饮食(对照品、R-硫辛酸(R-LA)、共轭亚油酸(CLA)和共轭亚油酸与R-硫辛酸的组合)对胰岛素诱发的骨骼肌葡萄糖转运活性和对葡萄糖耐量的作用。
使测试动物维持定期的随意饮食和饮水。在9-10周龄时，将动物分成载体治疗的对照组或接受R-硫辛酸(10mg/kg体重)、共轭亚油酸(c9，t11：t10，c12；50：50；0.3g/kg体重)或两者的干预组。通过腹膜内注射给予R-硫辛酸；通过管饲法给予共轭亚油酸。治疗期持续18-20天。
最终治疗后24小时(在前13小时过程中将摄食量限制到4g固体食物)，使用戊巴比妥钠(50mg/kg，腹膜内)对动物进行深度麻醉。经手术方法摘除右侧比目鱼肌以及左侧和右侧肱骨内上髁肌(Epitrochlearismuscle)并准备用于体外温育。如Peth JA等(Am J Physiol RegulatoryIntegrative Comp Physiol 2000；278：R453-R459)所述制备肌肉。然后如Hendriksen和Halseth所述(J Appl Physiol 1994；76：1862-1867)测定葡萄糖转运活性。
在18天治疗后对所有动物进行口服葡萄糖耐量试验。在进行口服葡萄糖耐量试验前将大鼠的食物限制到定期给予4g固体食物，持续12小时。通过管饲法给予所有大鼠1g/kg葡萄糖。在给予葡萄糖后基线、30、60、90和120分钟时从尾尖部切开以采取血样。通过分光光度法分析血浆样品中的葡萄糖和游离脂肪酸并通过放射性免疫测定法分析血浆样品中的胰岛素。
肱骨内上髁肌和比目鱼肌中2-脱氧葡萄糖的摄取量如表1中所示。这些肌肉的基础2-脱氧葡萄糖摄取率与载体治疗组相比没有不同。观察到胰岛素诱发的葡萄糖转运活性与体外胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖转运活性之间存在显著性差异。在接受R-硫辛酸与共轭亚油酸组合的组中用胰岛素刺激后肱骨内上髁肌和比目鱼肌中2-脱氧葡萄糖的摄取量从基线值120和220增加到278和579pmol/mg肌肉/20分钟(与肥胖型载体治疗组相比p＜0.05)。仅在接受R-硫辛酸与共轭亚油酸组合的动物中观察到了这些作用。用胰岛素刺激后单独的R-硫辛酸和单独的共轭亚油酸均没有使骨骼肌葡萄糖转运活性的增加超过载体治疗的对照组中观察到的增加。
表1：以pmol/mg肌肉计的2-脱氧葡萄糖水平
    治疗组     基础值   +胰岛素[5mU/ml]     增加
                          肱骨内上髁肌
    对照组     127+/-3     220+/-8     93+/-8
    10mg/kg R-LA     123+/-3     225+/-8     102+/-11
    0.3mg/kg CLA     126+/-4     248+/-14     123+/-13
    10mg/kg R-LA+0.3mg/kg CLA     120+/-7     278+/-12     158+/-6
                          比目鱼肌
    对照组     229+/-5     469+/-13     240+/-11
    10mg/kg R-LA     224+/-7     481+/-19     258+/-16
    0.3mg/kg CLA     231+/-6     492+/-9     261+/-13
    10mg/kg R-LA+0.3mg/kg CLA     220+/-9     579+/-40     359+/-35

Claims (11)

1.至少一种硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其盐和至少一种选自十八碳-8，10-二烯酸、十八碳-9，11-二烯酸、十八碳-10，12-二烯酸和十八碳-11，13-二烯酸的化合物、其生理上可接受的衍生物或其盐在制备用于治疗糖尿病的药剂中的应用。
2.如权利要求1中所述的应用，其中选自十八碳-8，10-二烯酸、十八碳-9，11-二烯酸、十八碳-10，12-二烯酸和十八碳-11，13-二烯酸的化合物为9c，11t-十八碳二烯酸和10t，12c-十八碳二烯酸。
3.如权利要求1或2中所述的应用，用于治疗II型糖尿病。
4.如权利要求1或2中所述的应用，用于治疗胰岛素抵抗。
5.如权利要求1或2中所述的应用，用于治疗高血糖。
6.如权利要求1或2中所述的应用，用于治疗因糖尿病导致的微血管疾病和大血管疾病。
7.如权利要求6中所述的应用，用于治疗糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、动脉粥样硬化。
8.如权利要求1或2中所述的应用，用于预防因糖尿病导致的白内障、失明、肾衰竭和截肢。
9.组合物，它包含：
i)至少一种硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其盐；和
ii)至少一种选自十八碳-8，10-二烯酸、十八碳-9，11-二烯酸、十八碳-10，12-二烯酸和十八碳-11，13-二烯酸的化合物、其生理上可接受的衍生物或其盐；和
任选至少一种其他活性剂和配制基质。
10.如权利要求9中所述的组合物，其中所述活性剂的含量按重量计大于0.05％。
11.商业包，其含有至少一种基于如下的组合物：
i)至少一种硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其盐；和
ii)至少一种选自十八碳-8，10-二烯酸、十八碳-9，11-二烯酸、十八碳-10，12-二烯酸和十八碳-11，13-二烯酸的化合物、其生理上可接受的衍生物或其盐；
以及
任选有关联合应用硫辛酸、其生理上可接受的衍生物或其盐与选自十八碳-8，10-二烯酸、十八碳-9，11-二烯酸、十八碳-10，12-二烯酸和十八碳-11，13-二烯酸的化合物、其生理上可接受的衍生物或其盐进行治疗的说明书。
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