CN1203895C - 含前列腺素e1的局部组合物 - Google Patents

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Abstract

为穿透皮肤应用前列腺素E1提供了适合的半固体一致的局部组合物。该组合物包括前列腺素E1、穿透增强剂、多糖胶、亲脂化合物和酸性缓冲系统。穿透增强剂是2-(取代的氨基)-链烷酸烷基酯、(取代的氨基)-链烷醇链烷酸酯或它们的混合物的酸加成盐。亲酯化合物可以是脂族C1到C8醇，脂族的C8到C30酯或它们的混合物。组合物包括缓冲系统，能为所说的组合物提供缓冲pH值，在约3至约7.4范围内。

Description

含前列腺素E1的局部组合物
相关申请参照
本申请为1997年11月5日提交的US编号为08/964,509的美国专利申请的继续，现在编号为U.S.6,046,244。
发明的技术领域
本发明涉及对病人皮肤敷涂用的前列腺素药物组合物。
发明背景
前列腺素E1为前列腺烷酸的衍生物，一种含20个碳原子的类脂酸，可由下式表示：
Figure C0181031600051
并有商品出售，例如，Chinoin药物及化学品有限公司(匈牙利，布达佩斯)的产品“Alprostadil USP”和Upjohn公司(密歇根州，卡拉马祖)的产品“Prostin VR”。
前列腺素E1是一种血管扩张剂，用于保持血管的扩张并因此在其它疾病中治疗一些外围血管的疾病。由皮肤摄入前列腺素E1的潜在优势长久以来已为人们所认识，但开发一种局部组合物以便于前列腺素接受的努力一直没有成功。
尤其是现在还没有一种局部半固体制剂的产品，是可以在没有支持系统如膏药、胶带等的情况下使用的。例如Wendel等的美国专利文献5,380,760号提出了一种局部施用的前列腺素制剂，包含一种压敏的聚异丁烯贴条。
大部分药品在单独施用时，前列腺素制剂包含在内，都不能有效的渗透过皮肤以达到能和其他施药途径相比拟的浓度。为解决这个问题，局部施用药物制剂一般会包含有皮肤穿透增强剂。皮肤穿透增强剂也被称为吸收促进剂、加速剂、辅助药、增溶剂、吸附促进剂等。无论其称谓，此类药物是被用于增进皮肤对药品的吸收的。理想的穿透增强剂不仅增大透过皮肤的药物流，而且对皮肤没有刺激、产生过敏和破坏作用。并且理想的穿透增强剂也不应影响药品的给药形式(例如乳油或凝胶)及使用后皮肤的美观。
已有大量的化合物被认定能够有效的增强药物通过皮肤的穿透。可以参见，《皮肤穿透增强剂》Maibach H.I.及Smith H.E.(编著)，CRC出版公司，Boca Raton，F.L.(1995)，此书对皮肤穿透增强剂的使用和测试进行了综述；Büyüktimkin等的促进外用药渗透的化学方法出自《皮肤及局部用药的传送系统》，Gosh T.K.，Pfister W.R.，Yum S.I.(编著)，Interpharm出版公司，BuffaloGrove.I.L.(1977)。
还没有人提出一种完全成功的前列腺素E1药制剂。不幸的是，前列腺素E1容易在重组织或其他反应中发生变化。这种相对的不稳定性使皮肤施用的配方复杂化了。
本发明提供了一种半固态的耐分离的组合物以相对快速持续的导入前列腺素E1，解决了上述这些问题。
发明概述
一种适于局部施用的药物组合物由前列腺素E1、穿透增强剂、多糖胶、亲脂化合物和酸性缓冲系统构成。穿透增强剂可以是2-(取代的氨基)-链烷酸烷基酯、(取代的氨基)-链烷醇链烷酸酯、二者的混合物或它们的酸加成盐。酸可以是有机的或无机的。亲脂化合物可以是脂族C1到C8醇，脂族的C8到C30酯或这些物质的混合物。此制剂含有一个缓冲系统，用以在大约3至7.4的范围内调节制剂的pH值。稳定剂和乳化剂也可酌情添加。
本发明的组合物为半固态形式以适于局部施用。作为局部施用的药剂，该配方在不需要超量的前列腺素情况下显现出相对高的前列腺素穿透率和生物药效率。并且此制剂也进一步减轻了对皮肤的刺激、产生过敏和破坏作用。
其余和进一步的目的、效用、特色、优势、实施方案等等，相关领域的人员可以从本说明及附录的权利要求书中了解到。
附图简述
在说明书附图中，
图1是根据本发明制剂的七个前列腺素E1组合物透过蛇皮的累积穿透量；
图2是根据本发明制剂的两个前列腺素E1组合物与两个比较组合物穿透蛇皮的累积穿透量的比较图；
图3是散入矿物油的DDAIP结晶态盐酸加成盐(DDAIP·HCl)的红外谱；
图4是散入矿物油的DDAIP结晶态硫酸加成盐的(DDAIP·H2SO4)的红外谱；
发明详述
本发明所提出的药物组合物由前列腺素E1、一种(取代的氨基)烷基酯的含酸加成盐、多糖胶、亲脂化合物和酸性缓冲系统构成。
前列腺素E1是相关领域人员所熟知的。其药理活动、边缘效应和一般的用量等可以从不同的参考文献中得到。例如，《医师手册》，51版(1997)，《Merck索引》12版，Merck公司，N.J.(1996)，及《Martindale The Extra Pharmacopoeia》，28版，伦敦，药物出版社(1982)。前列腺素E1以及这里提到的其他的化合物是包含配药上可以接受的衍生物，包括在药理上可用的盐和酯的衍生物。
在本发明组合物中前列腺素E1的用量为治疗上有效的量，并可根据所需剂量、给药形式(例如栓剂或局部用药)和前列腺素E1的特殊形式酌情改变用量。组合物中前列腺素E1含量一般占组合物总质量的0.1％到1％，优选在0.3％到0.5％之间。
本发明的一个重要成分是穿透增强剂。
适于本发明要求的穿透增强剂2-(取代的氨基)-链烷酸烷基酯可被表示为：
其中n是一个取值大约在4到大约18之间的整数；R代表由氢、C1到C7的烷基、苄基、苯基构成的基元；R1和R2代表由氢、C1到C7的烷基构成的基元；R3和R4代表由氢、甲基和乙基构成的基元。
这一类中较理想的穿透增强剂是2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸烷基酯，例如(N，N-二取代氨基)-醋酸C4-到C18-烷基酯及(N，N-二取代氨基)-丙酸C4-到C18-烷基酯。类似2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸烷基酯的还包括2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)；
Figure C0181031600081
和2-(N，N-二甲基氨基)-醋酸十二烷基酯(DDAA)；
2-(取代的氨基)-链烷酸烷基酯是众所周知的。例如2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)可以从Steroids有限公司(芝加哥，I.L.)得到。并且按Wong等人在美国专利4,980,378中所描述的，2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸烷基酯可以用更易获得化合物合成。该专利将在本文中适当引用，因为它的叙述不是不合逻辑的。正如其文中所述2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸烷基酯可以由两步反应合成。第-步，长链的烷基氯代醋酸酯通过相应的长链链烷醇同氯甲酸氯甲酯或类似物在适当碱如三乙胺的存在下，典型地在适当溶剂如氯仿中反应而制得。反应可描绘如下式：
式中R、R3、R4和n如上文定义。反应温度可选择约10℃至约200℃或回流，优选处于室温。使用的溶剂是任意的，如果用了一种溶剂，品种繁多的有机溶剂可以被选择使用。碱的选择同样地不关键。优选的碱包括第三胺如三乙胺、吡啶和其它等等。反应时间一般由约一小时延伸至3天。
在第二步，长链烷基氯乙酸盐同合适的胺按下式缩合：
式中n、R、R1、R2、R3和R4和前面的定义一样。过量的碱反应物典型地作碱用，反应通常在合适的溶剂如醚中进行。第二步优选在室温进行，虽然温度是可变的。反应时间一般从约一小时变到几天。通常纯化技术可以实施，准备所得的酯用于药物化合物中。
适当取代的氨基链烷醇链烷酸酯，即(N-取代的氨基)-和(N，N-二取代的氨基)-链烷醇链烷酸酯，可用下式表示：
Figure C0181031600092
式中，n是一个具有大约5至大约18的整数；y是一个具有值0至约5的整数；以及R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是一些由氢、C1到C8烷基和C1到C8芳基组成的基；R8是一个由氢、羟基、C1到C8烷基以及C1到C8芳基构成的基团。
优选的(N，N-二取代氨基)-链烷醇链烷酸酯是C5到C18羧酸酯。例如具体的(N，N-二取代氨基)-链烷醇链烷酸酯包括十二烷基酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙酯(DAIPD)。
十四烷基酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙酯(DAIPM)
油酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙酯(DAIPO)
Figure C0181031600103
前述的(N-取代氨基)和(N，N-二取代氨基)-链烷醇链烷酸酯类是易于制备的，通过相应的氨基烷醇同氯化月桂酰在三乙基胺存在下反应即可。溶剂如氯仿是任取的但是是优选的。例如，1-(N，N-二取代氨)-2-丙醇在氯仿中和在三乙基胺存在下可以同氯化月桂酰反应形成十二烷基酸1-(N，N-二甲基胺)-2-丙酯(DAIPD)。
前述的链烷酸酯的酸加成盐，如2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯(DDAIP)，可以是无机的也可以是有机的。代表性的无机酸加成盐包括氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸加成盐及它们的溶剂合物。作为例证的有机酸加成盐包括乙酸、苯甲酸、水杨酸、乙二醇、琥珀酸、烟酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、pamoic、甲磺酸、环己烷基磺酸、苦味酸和乳酸加成盐，以及它们各自的溶剂合物。
一种皮肤穿透增强剂是一种酸加成盐，它可用下式表示：
式中，n是一个具有值约4至约18的整数；R选自氢、C1到C7烷基、苄基和苯基；R1和R2选自氢和C1到C7烷基；R3和R4选自氢、甲基和乙基；HX是一个酸。
另一些适合作皮肤穿透增强剂的酸加成盐可以用下式来表示：
Figure C0181031600111
式中，n是一个其值为约5至约18的整数；y是一个其值为0至约5的整数；以及R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7选自氢、C1到C8烷基以及C1到C8芳基；R8选自氢、羟基、C1到C8烷基和C1到C8芳基；HX是一个酸。
无机酸加成物中优选出来的是DDAIP氯化氢盐，
Figure C0181031600112
和DDAIP的硫酸盐，
Figure C0181031600113
如本文以上所述的，2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸烷基酯如DDAIP可以从易于得到的原料如Wong等的US 4,980,378中描述的来合成。在第一步，长链卤代乙酸酯类可以通过相应的长链链烷醇类同卤代甲基卤代甲酸根化物或类似物的反应去制备，在合适碱如三乙胺的存在下，典型的合适溶剂如氯仿中反应。对于DDAIP，此反应可描述如下：
Figure C0181031600121
反应温度可以选择从约10℃起至约200℃或回流，优选用室温。使用的溶剂是任选的。如果使用一种溶剂，品种繁多的有机溶剂可以被选择。碱的选择同样不是关键性的。优选的碱包括第三胺类如三乙胺，吡啶以及等等。反应时间一般可从约一小时延伸至3天。
在第二步中，烷基取代的卤代乙酸酯同下列的合适胺按下述方式缩合：
过量的胺反应物一般用作为碱，反应连续地在一合适溶剂如醚中进行。这个第二步在室温可以理想地进行，虽然温度也可以改变。反应时间一般从约一个小时到几天变化。
达到合成DDAIP的另一个优选的步骤是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸乙酯的酯交换作用。2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸乙酯可以通过商业上可得的2-溴丙酸乙酯同二甲基胺反应随后以蒸馏分出未反应卤代的化合物而制得。
为触发酯交换作用，2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸乙酯在1-十二烷醇和一种碱性酯交换作用催化剂如甲氧基钠存在下加热。其它合适的碱性酯交换作用催化剂是正丁基锂、氰化钾等等。
酸类作为酯交换作用催化剂也合适，如硫酸、对-甲苯磺酸以及等等。还有其它的酯交换作用催化剂，可用的如三溴化硼、碘化三甲代甲硅烷基、三甲代甲硅烷基碘、氧化铝、钛酸四异丙酯，分子筛包括四丁氧基和第三丁氧基钾、格氏试剂、porcine胰酯肪酶、猪肝酯酶、马肝酯酶(带有固体支持物)、α-胰凝乳蛋白酶、三氟乙酸银、三氟乙酸汞(II)、氯化钯(II)、带硫酸的乙酸汞(II)、氯化汞(II)(碳酸镉)、三氟乙酸铊(II)以及式X-Sn(n-Bu)2-O-Sn(n-Bu)2-OH的化合物，式中X是卤素。
一个代表性的反应图式如下：
2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸乙酯在10％化学计量学过量的1-十二烷基醇和催化量的甲氧基钠(预溶解在甲醇中)中很好的回馏2小时。在此期间，形成的乙醇通过共沸蒸馏从反应介质中除去。按反应相图，其余混合物中的固体被滤出，得到了DDAIP滤液。
酯交换作用导致合成了DDAIP，其中含有一种产物，包含了相对低的副产品和未反应的反应物，它们是有害的，常刺激皮肤并难以用通常方法除去。
为制得酸加成盐，DDAIP自由碱同水不混溶的溶剂如己烷混合，形成一反应物溶液。反应物溶液保持在约10°至约-10℃温度范围内。然后加入酸到温度控制的溶液中，加的量在反应物溶液中足以形成盐的沉淀。在加酸期间，反应物恒定的搅拌(或搅动)是随意的，但是是最好的。DDAIP的盐沉淀用合适的方法如过滤来回收。
做DDAIP盐的过去方法可以利用作为除去副产品和未反应的反应物(从DDAIP反应中)的提纯步骤。按本发明的合成步骤可以得到基本上纯的DDAIP的盐沉淀，它们可以掺合入本发明组合物中。
穿透增强剂以一个足以增强前列腺素E1的穿透力的量而存在。特殊量变化必须按所要求的释放速率和所用前列腺素E1的特殊形式。一般来讲，这个量从约0.5％至约10％，基于组分的总重量。优选穿透增强剂是约组合物的5wt％。
多糖胶对于现在的组分而言也是一种重要的组份。合适的代表性胶是那些属于半乳甘露聚糖胶一类的。半乳甘露聚糖胶聚合物，含D-半乳糖和D-甘露糖单位，或这类聚合物的其它衍生物。有较大数量的半乳甘露聚糖，它们取决于它们的来源变化。半乳甘露聚糖胶特征是(1→4)连接的β-D-吡喃甘露糖单位线性结构。单位成员的α-D-吡喃甘露糖单位，同主键以(1→6)相连，是作为支链而存在的。半乳甘露聚糖胶包括瓜耳胶，它是磨成粉状的种子的胚乳，或是两种豆科植物(Cyamposis Tetragonalobus and Psoraloids)和刺槐豆胶，它是在长角豆(Ceratonia Siligua)种子的胚乳中发现的。本发明优选刺槐豆胶。
另外合适的代表性胶包括琼酯胶、角义菜胶、茄替胶、刺梧桐树胶、Rhamsan胶和黄原胶。本发明的组合物可包含一各种胶的混合物，或胶和酸性聚合物的混合物。
胶类，特别是半乳甘露聚糖胶类，是众所周知的物料。例如参见，工业用胶：多糖类和它们的衍生物，Whistler R.L.和BeMillerJ.N.(编者)，第3版，科学院印刷(1992)以及Davidson R.L.，水溶性胶及树脂手册，McGraw-Hill出版公司，N.Y.(1980)。大多数胶都是商业上可得到的，可以有多种形式，通常是粉末状的，以及为食品和局部组合物而准备的。例如，刺槐豆胶处于粉末形式是从Tic胶类公司(Belcam，MD)获得的。
多糖胶类代表性的由约0.5％至约5％，基于组合物的总量，优选的范围是从0.5％至2％。说明的例子在下面实例中给出。
多糖胶的一个任取的例外是聚丙烯酸聚合物。聚丙烯酸聚合物的共同变化一般已知是“Carbomer”。Carbomer是聚丙烯酸聚合物轻微地交联上聚链烯基聚醚。它可从商业上购得，由B.F.Goodrich公司(Akron，Ohio)在牌号“CARBOPOL”下购得。一个特别优选的Carbomer的变种是被称为“CARBOPOL 940”的。
适合于本发明应用的其它聚丙烯酸聚合物是那些在牌号“Pemulen”(B.F.Goodrich公司)和“POLYCARBOPHILTM”(A.H.Robbins，Richmond，VA)之下商业可购得的。Pemulen聚合物是C10到C30丙烯酸酯和一个或更多个丙烯酸、甲基丙烯酸或一个它们的简单的酯同蔗糖的烯丙基醚或季戊四醇的烯丙基醚交联的共聚物。POLYCARBOPHILTM增强剂是一个聚丙烯酸同二乙烯醇交联的化合物。
在那些聚丙烯酸聚合物存在的地方，它们代表组合物的约0.5％到约5％，基于组合物全部重量。
本发明的另一个重要组分是亲酯的化合物。用在本文中的术语亲酯的化合物指一种试剂它既亲油又亲水。C1到C8脂族醇，C2到C30脂族酯，以及它们的混合物可作为亲酯的化合物。作为说明的适合的醇是乙醇、正丙醇和异丙醇，而合适的酯是乙酸乙酯、乙酸丁酯、月桂酸乙酯、丙酸甲酯和肉豆蔻酸异丙酯。如本文所用的术语“脂族醇”包括多元醇如甘油、丙二醇和聚乙二醇。优选醇和酯的混合物，尤其最优选乙醇和月桂酸、肉豆蔻酸乙酯的混合物。
亲酯化合物所需浓度必须按其它因素而变化，如所需的半固体一致性以及所需的皮肤穿透促进影响。优选的局部组合物含亲酯化合物基于组合物的总重为7wt％至40wt％。在那些用到脂族醇和脂族酯的混合物的地方，优选的醇的数量在5％到15％，而优选的酯在2％到15％(基于组合物的总量)。
一个任意的但却是优选的本发明的组分是乳化剂。虽然不是一个关键因素，适合的乳化剂一般将显示亲水—亲酯平衡数大于10。蔗糖酯，特别是硬脂酸蔗糖酯，可以作为本发明局部组分的乳化剂。硬脂酸蔗糖酯是一个众所周知的乳化剂，可得之于各种商业来源。当一种乳化剂被使用时，硬脂酸蔗糖酯，基于组合物的总重量，优选在2％左右。硬脂酸蔗糖酯乳化剂的优选重量也可以表示为乳化剂对多糖胶的重量比。1至6份乳化剂对胶的比例是优选的，1至4份的比例是最优选的，它产生所要求的半固体一致性和耐分离性。
现在的发明包括一个酸性缓冲系统。酸性缓冲系统作为保持或缓冲组合物的pH在所要求的范围内。本发明所用的术语“缓冲系统”或“缓冲”具有参照一个溶质试剂或试剂的意义，当在一水溶液中时，它对抗pH主要变化(或氢离子浓度或活度)，当酸或碱被加入时，起稳定这一溶液的作用。这样可以在一定范围内阻碍pH值从初始值发生变化的溶质试剂或试剂是广为人知的。虽说有无数的适当缓冲剂，但单水磷酸钾被证明对于本发明组合物是有效的。
本发明的药物组合物最终pH值可以随生理上和谐共存的范围而变化。必要的是最终pH值对人的皮肤是不起刺激作用的。不违反这条限制，当需要时pH可以选择以改进前列腺素E1稳定性和调节一致性。考虑到这些因素，优选的pH值约3.0到7.4。最优选的pH范围是从约3.5至约6.0。
组合物的其余组分是水，它是需要净化的。组合物含水基于组合物的总重量在约50％至约90％。水存在的比重不是关键性的，然而，可调节的是获得所需的一致性和/或其它组分的浓度。
此外，如果需要的话，已知的穿过皮肤的穿透增强剂也可以增加。说明的例子是二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、2-吡咯烷酮、N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺(DEET)、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(Azone，Nelson Research的一个注册商标)、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲烷-2-吡咯烷酮、硫基乙醇酸钙、Oxazolidinone、二氧戊环衍生物、Laurocapram衍生物及大环增强剂如大环酮类。
前列腺素E1稳定剂、着色剂、流变剂及防腐剂可以加入到一定程度，使它们不超过前列腺素E1皮肤穿透极限或阻止所要求的半固体一致性。
本发明半固体态药物组合物的期望的剂形是乳油、凝胶以及等等，也包括(但不限于)适于用在穿过皮肤的膏药及类似的机制。
列于上文的成份可以以任何顺序和方式结合，使之产生稳定的组合物，包括前列腺素E1通过半固体制剂平均地分散。制备这样组合物的一个可用的途径包括平均分散多糖胶(或聚丙烯酸)在一预混合的水/缓冲溶液中，然后充分地均匀化(即混合)所得混合物，这部分物质标为“部分A”。当处理此事时，在分散多糖胶前将乳化剂加到水/缓冲液中。任何调节部分A的pH值至所要求的水平的适当方法都可以用，例如，用加浓磷酸和氢氧化钠。
前列腺素E1分别在搅动下溶解于亲酯化合物中，其本身可以是醇、酯的混合物或醇同酯。其次，将穿透增强剂加进去。此外，当亲酯化合物包括醇和酯时，在加入穿透增强剂继之加入酯之前前列腺素E1可以溶解在醇中。在任一情况下所得混合物将标以“部分B”。最终步包括以恒定的混合速度将部分B慢慢加入(比如滴加)到部分A中去。
所得的局部组合物，当与表现了上文所述的有利之点相比较时，包括改善了前列腺素E1渗透性和生物可用性，而没有药物过量、减少的皮肤损伤和相关的炎症，以及在设计药物形式时增加了灵活性。这些组合物能长期治疗末稍血管疾病、男性阳萎和其它的用前列腺素E1治疗的失调，而避免伴随的其它传递方法的低生物可用性和迅速的化学分解。本发明局部组合物中前列腺素E1对病人皮肤的应用使得预定量的前列腺素E1对病人给药连续化了，并避免单次或多次用注射较大剂量的给药而存在有害的影响。通过保持一个持续的给药速率，前列腺素E1在病人靶组织中的水平能较好地保持在最佳的治疗范围内。
本发明实行情况证实了下列实例。这些实例意思是说明本发明而不是限制其范围。治疗组合物的变化，这一变化对前列腺素E1的有效性没有有害的影响，对本领域的技术人员是明显的，并且在本发明的范围之内。例如，另加的成份如着色剂、抗微生物防腐剂、乳化剂、香料、前列腺素E1稳定剂和其它等等可以包括在组合物中，只要所得组合物保持了如上文所述的所需要的性质。除非另有陈述，各组合物都是通过通常的混合各别指明的组分到一起来制备的。
实施例1：局部的前列腺素E1组合物A
组合物A如下制备。部分A形成通过溶解0.4份前列腺素E1(Alprostadil USP)在5份乙醇中。其次，5份2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯混合入醇-前列腺素E1溶液，继之再加入5份月桂酸乙酯。
部分B从制备pH 5.5水/缓冲液开始。水/缓冲液通过加足够的量的单水磷酸钾到纯水中产生0.1M的液体来制备。水/缓冲液的pH用强碱溶液(1N氢氧化钠)和强酸(1N磷酸)调节到5.5。缓冲溶液表示约80份的总组合物。
向缓冲溶液加0.5份月桂酸乙酯。其次，刺槐豆胶(粉末状)分散在缓冲液中，并用均化器均化。下文的表1中含有各成份的表。
所得组合物是分开的，半固体适于对皮肤应用，而不需要支持机制如膏药和粘合带。组合物在外观上是均匀的并耐分离。
组合物A用脱落的蛇皮作为模型障碍物评估对皮肤的穿透性。脱落的蛇皮得之于堪萨斯大学动物关爱单位。除掉头、尾部份，皮随意地分为试验段，然后靠浸湿来加水。
样品然后用Franz型扩散杯(表面积约1.8cm2)来评估。具体是，皮肤段装在垂直扩散杯会集的接受杯的顶部，在垂直扩散杯中装设一个小磁棒并充以等渗缓冲液。一个封堵物放在皮肤部分的顶部继之以一个供体杯。二个杯子夹紧在一起。已知量的配方加到一小的有盖玻璃小瓶(重量大约5g)的底部，它正好满足供体杯以保证均匀地贡献。小瓶放在供体杯中皮肤上。为减少成份的蒸发，供体杯和小瓶要用防水的粘性胶带轻轻地压接到一起。杯子被转移到搅动着的冰浴(32℃)中去。样品每小时从杯中抽出一次，共四个小时，分析前列腺素E1的浓度，在浓度上的变化指出了穿透量。平均化多个皮样品测试所得数据。
为了讨论在药物穿透评估中脱落蛇皮的应用，见US 4,771,004，Higuchi，它在此处结合入本文作为参考，是因为它不是不合逻辑的。
前列腺素E1在一相对维持速率下快速穿透四小时。穿透研究的结果列在下表2中，以及在图1中。
实施例2：局部的前列腺素E1组合物B
组合物B用列在下表1中成份制备。组合物B包含多于组合物A的前列腺素E1。不管这一增加的药载量，组合物B显示类似的半固体一致性和均匀的外观。前列腺素E1的穿透力按描述于实施例1的技术测量。组合物B提供了前列腺素E1比较快的维持的传递速度。结果列于下文表2和图1中。
实施例3：局部的前列腺素E1组合物C
组合物C用列在下表1的成份制备。组合物B含有多于组合物A或B的前列腺素E1。增加的药载荷量对一致性或表观只有很小影响或没有影响，基本上同组合物A或B匹配。前列腺素E1的穿透力仍按实施例1描述的技术测量。按这个实验，组合物C也提供了前列腺素E1比较快的，维持的传递速度。穿透的结果列于下文的表2和图1中。
实施例4：局部的前列腺素E1组合物D
组合物D用列在下表1的成份制备。前列腺素E1的数量再次增加，但基本上没有影响有利的一致性和耐分离的力。前列腺素E1的穿透力仍按实施例1描述的技术测量。穿透的结果列于下文的表2和图1中。
实施例5：局部的前列腺素E1组合物E
组合物E用下文表1所列的成份制备。为评价按本发明的组合物的重复性，组合物D的处方又一次为组合物E所用。重复性基本上为组合物E的有利的半固体一致性和耐分离的力所肯定。前列腺素E1的穿透力仍按实施例1描述的技术测量。从组合物E的前列腺素E1传递仍是比较快和持续的。结果列于下文的表2和图1中。
实施例6：局部的前列腺素E1组合物F
对于组合物F前列腺素E1的数量持续增加。具体成份列于表1中。有利的一致性和耐分离的力没有减少。穿透性分析的结果列于下文的表2和图1中。
实施例7：局部的前列腺素E1组合物G
组合物G用列在下表1的成份制备。对于组合物G，组合物F的处方被重复，只是酯组分(月桂酸酯)被忽略以及乙醇的数量被增加至一相当数量。所得的组合物也是一个可铺展的半固体状态，有着均匀的表观状态及对分离的抗性。穿透性分析的结果列于下文的表2和图1中。当仍然有利时，这些结果反映了本发明组合物的相对利益，从包含酯性化合物和醇性化合物的亲酯化合物。
                        表1：局部的前列腺素E1组合物
            成分(wt％)           A      B      C      D      E      F      G
部分A：     预水化的刺槐豆胶     3      3      3      3      3      9      3
            水/缓冲液(pH5.5)     81     81     81     81     81     81     81
            硬脂酸蔗糖酯         0.5    0.5    0.5    0.5    0.5    0.5    0.5
部分B：     前列腺素E1          0.1    0.2    0.3    0.4    0.4    0.5    0.4
            DDAIP                5      5      5      5      5      5      5
            乙醇                 5      5      5      5      5      5      10
            月桂酸乙酯           5      5      5      5      5      5      -
实施例8：穿透剖面的比较
表2表明了对于本发明实施例组合物前列腺素E1的穿透每一小时共4个小时的累加量。这些数据证实了本发明传送前列腺素E1药物穿过皮肤的能力。
图1是由表1的数据绘制而产生的图。按本发明的组合物，传递有效的皮肤穿透比较快而且在持续稳定的速率，这一点是重要的，而且以图的形式很好地表示出来。如所期望的，积累性穿透性随着组合物源的前列腺素E1的增加而增加。
                  表2：前列腺素E1积累穿透(μg/cm2)
小时    A       B        C        D        E       F        G
1       1.96    3.37     5.47     7.20     7.09    10.38    3.03
2       5.49    9.72     18.06    21.26    16.6    25.03    8.17
3       11.25   18.18    30.34    35.53    28.24   42.18    12.93
4       13.98   23.48    38.49    47.98    41.1    52.13    18.71
为进一步评价按本发明的组合物的有效性，制备了比较实施例的组合物。第一个比较实施例(比较实施例1)是按组合物D与E同样处方制备的，只是DDAIP穿透增强剂被省略了。第二个比较实施例(比较实施例2)DDAIP仍然省略，只是醇的数量被增加到相当的量。具体所用的成份列于以下的表3中。
                      表3：比较实施例
           成份(wt％)            比较实施例1          比较实施例2
部分A：    预水化的刺槐豆胶      3                    3
           水/缓冲液(pH5.5)      86                   81
           硬脂酸蔗糖酯          0.5                  0.5
部分B：    前列腺素E1           0.4                  0.4
           乙醇                  5                    10
           月桂酸乙酯            5                    5
前列腺素E1的穿透力按实施例1描述的技术评估。结果列于下面表4中。
                      表4：比较实施例
                前列腺素E1积累穿透(μg/cm2)
小时            比较实施例1              比较实施例2
1               0.64                     1.55
2               4.46                     3.69
3               6.59                     6.63
4               9.67                     11.05
表4的数据与具有同样前列腺素E1药载量的组合物实施例，实施例D与E，作图像比较。穿透力数据证明，按本发明的组合物利益大于DDAIP穿透力增强剂的存在。DDAIP·HCl或DDAIP·H2SO4可以用在前述的组合物中以代替DDAIP自由碱的应用。
实施例9：制备DDAIP的HCl加成盐
DDAIP通过酯交换由2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸乙酯制得，而后者由Varsal仪器公司(Warminster，PA)获得。具体地说2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸乙酯、1-十二醇及甲醇钠混合物预先溶解于甲苯中，此物回流约2小时。当乙醇形成时，用共沸蒸馏去除。在约2小时回流后，其余反应产物过滤，除去固体。
DDAIP·HCl是这样制备的，通过用200ml己烷在烧瓶中稀释50gDDAIP过滤物，己烷与DDAIP充分混合。所得的己烷-DDAIP混合物冷却至约5℃。下一步，在恒定的搅动下，HCl气以气泡通过混合物约2至5分，在此以后可以看到沉淀物。用过滤法回收沉淀。回收约49g沉淀。
回收物质的样品用碳-氮-氢含量、熔点、X-射线粉末衍射光谱、质谱、红外光谱和1H及13C模式上的核磁共振(NMR)来分析。在性质试验前，回收的沉淀溶解在沸腾的乙酸乙酯中，然后让混合物冷却至室温，使其重结晶。
元素碳-氮-氢分析测出63.29％碳、4.26％氮和11.34％氢，一般符合DDAIP·HCl(C17H35NO2·HCl)的63.4％碳、4.3％氮和11.2％氢。试验了熔点并证实在约88°至约90℃之间。
对于X-射线粉末衍射试验，基础样品DDAIP·HCl用Siemgns D500自动粉末衍射计，装设以石墨单色仪以及在50Kv和40mA操作的Cu(λ＝1.54)X射线源测定的。二个θ扫描范围是4°到40°，步扫描窗为0.05每1.2秒。光狭缝置于No(1)1°、(2)1°、(3)1 °、(4)0.15°和(5)0.15°宽度。在下列二值测定充分定义好的峰：19.5°、21°、25°、29.6°。
样品溶于二氯甲烷中的质谱产生最大分子峰，检测其质量单位为284和286，与DDAIP分子的分子量，约285.47，相比得很好。
DDAIP·HCl样品(在矿物油中)的红外光谱分析的结果表示在图3中。据1H和13C谱的NMR分析产生的数据没有揭示与DDAIP·HCl不一致的位移。
实施例10：制备DDAIP的H2SO4加成盐
DDAIP·H2SO4是这样制备的，通过混合200ml己烷同50g DDAIP，后者在实施例9中描述为在烧饼中制成，己烷与DDAIP充分混合在一起。所得的己烷-DDAIP混合物冷却至约5℃。然后用滴加方式在恒定的搅拌下将浓硫酸加入以形成沉淀物。在加了约18g硫酸后，搅拌中断，用过滤分出沉淀DDAIP·H2SO4。回收约60g沉淀。
用实施例9中的同样方法分析样品。在性质试验前，DDAIP·H2SO4先溶解在沸腾的乙酸乙酯中并重结晶。
元素分析指出53.41％碳、3.63％氮和9.61％氢。这些数值一般符合DDAIP·H2SO4(C17H37NO6S)的计算值53.32％碳、3.65％氮和9.72％氢。熔点做了试验并且证实在约58°至约60℃的范围内。
就X射线粉末衍射来说，基础样品DDAIP·H2SO4用实施例9中描述的衍射计和设备装置来检测。在下列二θ值检测到了充分定义好的峰值：13.3°、16.6°、21.8°、23.3°。
样品在二氯甲烷中的质谱产生最大分子峰，检测其质量单位为284和286，与DDAIP的分子量，约285.47，相比得很好。红外光谱分析的结果表示在图4中。据1H和13C谱的NMR分析产生的数据没有揭示与DDAIP·H2SO4不一致的位移。
作为说明在前文中详细地描述了本发明，而不是作为限制。在不违背本发明的精神和范围的情况下本领域技术人员可以进行各种改进。

Claims (29)

1.局部组合物包括：
前列腺素E1；
皮肤穿透增强剂，是化合物的酸加成盐，该化合物选自2-(取代的氨基)-链烷酸烷基酯、(取代的氨基)-链烷醇链烷酸酯以及它们的混合物；
多糖类胶；
亲脂化合物，选自C1到C8脂肪醇、C8到C30脂肪酯及它们的混合物；以及
酸性缓冲体系，能为所说的组合物提供缓冲pH值，在3至7.4范围内。
2.按权利要求1的局部组合物，其中所说穿透增强剂是以下式表示的链烷酸酯：
Figure C018103160002C1
式中，n是一个具有值4至18的整数；R选自氢、C1到C7烷基、苄基和苯基；R1到R2选自氢和C1到C7烷基；R3和R4选自氢、甲基和乙基；以及HX是一个酸。
3.按权利要求1的局部组合物，其中所说穿透增强剂是(N，N-二取代氨基)-乙酸C4到C18的烷基酯的酸加成盐。
4.按权利要求1的局部组合物，其中所说穿透增强剂是(N，N-二甲基氨基)-乙酸十二烷基酯的酸加成盐。
5.按权利要求1的局部组合物，其中所说穿透增强剂是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯的酸加成盐。
6.按权利要求1的局部组合物，其中所说穿透增强剂是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯氢氯酸盐。
7.按权利要求1的局部组合物，其中所说穿透增强剂是2-(N， N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯硫酸氢盐。
8.按权利要求1的局部组合物，其中所说穿透增强剂是一个以下式表示的链烷酸酯：
Figure C018103160003C1
式中，n是一个其值为5至18的整数；y是一个具有0至5的整数；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7选自氢、C1到C8烷基和C1到C8芳基；R8选自氢、羟基、C1到C8烷基和C1到C8芳基；以及HX是一个酸。
9.按权利要求1的局部组合物，其中所说穿透增强剂是一个C5到C18的羧酸酯的酸加成盐。
10.按权利要求1的局部组合物，其中所说穿透增强剂是1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇十二烷基酸酯的酸加成盐。
11.按权利要求1的局部组合物，其中所说穿透增强剂是1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇肉豆蔻酸酯的酸加成盐。
12.按权利要求1的局部组合物，其中所说穿透增强剂是1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇油酸酯的酸加成盐。
13.按权利要求1的局部组合物，其中所说的多糖胶是半乳甘露聚糖胶。
14.按权利要求13的局部组合物，其中所说半乳甘露聚糖胶是刺槐豆胶。
15.按权利要求13的局部组合物，其中所说半乳甘露聚糖胶是瓜尔胶。
16.按权利要求1的局部组合物，其中所说的亲脂化合物是乙醇。
17.按权利要求1的局部组合物，其中所说的亲脂化合物是多羟基化合物脂族醇。
18.按权利要求1的局部组合物，其中所说的亲脂化合物是肉豆蔻酸异丙酯。
19.按权利要求1的局部组合物，其中所说的亲脂化合物是月桂酸乙酯。
20.按权利要求1的局部组合物，其中所说的亲脂化合物是乙醇和肉豆蔻酸异丙酯的混合物。
21.按权利要求1的局部组合物，其中所说的亲脂化合物是乙醇和月桂酸乙酯的混合物。
22.按权利要求1的局部组合物，其中所说穿透增强剂是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯的氢氯酸盐，所说得多糖胶是刺槐豆胶，以及所说的亲脂化合物是乙醇和月桂酸乙酯的混合物。
23.按权利要求1的局部组合物，基于组合物的总重量，其中所说的多糖胶是0.5～5wt％刺槐豆胶，所说的穿透增强剂是0.5～25wt％2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯氢氯酸盐，以及所说的亲脂化合物是0.5～80wt％乙醇和0.5～80wt％肉豆蔻酸异丙酯的混合物。
24.按权利要求1的局部组合物，基于组合物的总重量，其中所说的多糖胶是0.5～5wt％刺槐豆胶，所说的穿透增强剂是0.5～5wt％2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯氢氯酸盐，以及所说的亲脂化合物是0.5～25wt％乙醇和0.5～25wt％月桂酸乙酯的混合物。
25.按权利要求1的局部组合物，其中进一步含有乳化剂。
26.按权利要求24的局部组合物，其中所说的乳化剂是蔗糖酯。
27.按权利要求24的局部组合物，其中所说的乳化剂是硬脂酸蔗糖酯。
28.局部的前列腺素组合物，它包含：
前列腺素E1
皮肤穿透增强剂，它是选自2-(取代的氨基)-链烷酸烷基酯、(取代的氨基)-链烷醇链烷酸酯的酸加成盐；
聚丙烯酸聚合物；
亲脂化合物，它选自脂族的C1到C8醇，脂族的C8到C30酯和它们的混合物；以及
酸性缓冲体系，能为所说的组合物提供缓冲pH值，在3至7.4范围内。
29.按权利要求28的局部组合物，其中所说的聚丙烯酸聚合物是聚羧乙烯制剂。
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA008720B1 (ru) * 1998-12-10 2007-06-29 Нексмед (Холдингс), Инк. Применение композиции на основе простагландина для лечения расстройства сексуального возбуждения у женщин
US6825234B2 (en) * 1998-12-10 2004-11-30 Nexmed (Holdings) , Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US20050004226A1 (en) * 1998-12-10 2005-01-06 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US7105571B2 (en) * 2000-01-10 2006-09-12 Nexmed Holdings, Inc. Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
US6693135B2 (en) * 2000-01-10 2004-02-17 Nexmed (Holdings) Incorporated Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
US6673841B2 (en) * 2001-12-20 2004-01-06 Whan In Pharm. Co., Ltd. Alprostadil alkyl ester-containing composition for external application
KR20040082431A (ko) * 2002-02-15 2004-09-24 넥스메드 홀딩스 인코포레이티드 발기기능장애를 치료하기 위한 프로스타글란딘 조성물
GB0222522D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Controlled Therapeutics Sct Water-swellable polymers
US6841574B2 (en) * 2003-01-03 2005-01-11 Nexmed Holdings, Inc. Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms
US20050181030A1 (en) * 2003-01-03 2005-08-18 Mo Y. J. Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms
AU2004224459A1 (en) * 2003-03-21 2004-10-07 Nexmed (Holdings), Inc. Angiogenesis promotion by prostaglandin compositions and methods
JP2006520792A (ja) * 2003-03-21 2006-09-14 ネックスメド ホールディングス インコーポレイテッド プロスタグランジン組成物によるニューロン生育の増強および方法
MXPA05010552A (es) * 2003-04-02 2005-11-23 Nexmed Holdings Inc Composiciones de prostaglandina y su uso para el tratamiento de vasoespasmos.
GB0315671D0 (en) * 2003-07-04 2003-08-13 Chelsea And Westminster Nhs Tr Improvements in or relating to organic compounds
US20060204526A1 (en) * 2003-08-13 2006-09-14 Lathrop Robert W Emulsive composition containing Dapsone
WO2005051960A2 (en) * 2003-11-22 2005-06-09 Midwest Research Laboratories, Llc Hydrocarbyl aminohydrocarbonoates and aminohydrocarbonol hydrocarbonoates as antimicrobial and antiviral agents
GB0417401D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Controlled Therapeutics Sct Stabilised prostaglandin composition
WO2007103555A2 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Nuviance, Inc. Transdermal drug delivery compositions and topical compositions for application on the skin
GB0613333D0 (en) 2006-07-05 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Hydrophilic polyurethane compositions
GB0613638D0 (en) 2006-07-08 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Polyurethane elastomers
US7560489B2 (en) * 2006-10-11 2009-07-14 Nexmed Holdings, Inc. Stabilized prostaglandin E composition
GB0620685D0 (en) 2006-10-18 2006-11-29 Controlled Therapeutics Sct Bioresorbable polymers
JP5297631B2 (ja) * 2007-11-13 2013-09-25 花王株式会社 皮膚外用組成物
AU2009300331A1 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Nexmed Holdings, Inc. Stabilized composition for treating psoriasis
AU2011249043B2 (en) * 2010-05-04 2015-07-09 Nexmed Holdings, Inc. Compositions of small molecule therapeutics
WO2012139033A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Nexmed Holdings, Inc. Methods and compositions for treating raynaud's disease
ITRM20120036A1 (it) 2012-02-02 2013-08-03 Robert Davis Steigerwalt Jr Applicazione transdermica di prostaglandina e1 per il trattamento dell¿ischemia oculare.
IL296234A (en) * 2020-03-11 2022-11-01 Advansix Resins & Chemicals Llc Surfactants for health products

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK243084A (da) 1983-05-26 1984-11-27 Takeda Chemical Industries Ltd Perkutane farmaceutiske praeparater til udvortes brug
GB8416638D0 (en) 1984-06-29 1984-08-01 Beecham Group Plc Topical treatment and composition
US4732892A (en) 1985-07-12 1988-03-22 American Home Products Corporation L-α-amino acids as transdermal penetration enhancers
US4771004A (en) 1986-08-29 1988-09-13 Iprx, Inc. Method for in vitro determination of transdermal absorption
US4808414A (en) 1986-09-29 1989-02-28 Nelson Research & Development Co. Amide penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US4865848A (en) 1987-02-26 1989-09-12 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using sucrose esters
US5082866A (en) 1988-06-01 1992-01-21 Odontex, Inc. Biodegradable absorption enhancers
US4980378A (en) 1988-06-01 1990-12-25 Odontex, Inc. Biodegradable absorption enhancers
US5534260A (en) 1989-02-23 1996-07-09 University Of Utah Percutaneous drug delivery system
US4973468A (en) 1989-03-22 1990-11-27 Cygnus Research Corporation Skin permeation enhancer compositions
JP3202777B2 (ja) 1992-01-24 2001-08-27 リンテック株式会社 経皮吸収促進剤及びテープ製剤
ATE383848T1 (de) 1993-12-13 2008-02-15 Avanir Pharmaceuticals Formulierungen aus n-docosanol und saccharoseestern
US6046244A (en) * 1997-11-05 2000-04-04 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions for prostaglandin E1 delivery
US6083996A (en) * 1997-11-05 2000-07-04 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions for NSAI drug delivery
US5942545A (en) * 1998-06-15 1999-08-24 Macrochem Corporation Composition and method for treating penile erectile dysfunction
JP2002523144A (ja) * 1998-08-20 2002-07-30 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 包帯への噴霧および薬物送達システム
US6118020A (en) * 1999-05-19 2000-09-12 Nexmed Holdings, Inc. Crystalline salts of dodecyl 2-(N,N-dimethylamino)-propionate
US6323241B1 (en) * 2000-01-10 2001-11-27 Nexmed (Holdings) Inc. Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction

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