CN1203841C - 泡腾碱 - Google Patents

Abstract

用于制备泡腾片剂及颗粒的泡腾碱由至少一种酸性的及至少一种释放气体的组分所组成，其酸性组分由一种酒石酸单钠(占主要)和酒石酸二钠(可能)的混合物所组成，而任选为酒石酸。该泡腾碱的制备是，混合酒石酸与碳酸氢钠及含结晶水的碳酸钠，在温度升至约50℃下使该混合物缓慢反应，此后混合另外含结晶水的碳酸钠，使之反应至升温度至60℃，然后加以干燥，优选于真空之下，再使该混合物与另外无水碳酸钠进行混合，并将该产物任选模压成片。该碱另外还可包括一种酸敏感或碱敏感的药物活性物质。

Description

泡腾碱

据悉尤其由柠檬酸和碳酸氢钠或碳酸钠所组成的泡腾碱颗粒对大气湿度非常敏感。对于用碱金属碳酸氢盐及/或碱金属碳酸盐的系统也是如此。

采用酒石酸单钠与碱金属碳酸氢盐及/或碳酸盐制备的泡腾系统已知能够改善性能，尤其对大气湿度的敏感性能。另一方面，酒石酸单钠非常昂贵。现已对以酒石酸单钠与碳酸钠及碳酸氢钠的表面反应制备酒石酸单钠进行了若干试验。

这种表面反应可形成包括酒石酸单钠和酒石酸二钠的混合系统。现已令人惊奇地发现，在这样类型的表面反应中生成了较大量的酒石酸单钠，这不得不使人会设想，表面反应会造成非常慢的泡腾系统。

另一方面，现又发现，酒石酸较显著的反应和得到较大量的酒石酸单钠构成了非常快速的泡腾系统，这种系统呈现对大气湿度的稳定性也是以前所不知的。

令人惊奇地发现，被转化为酒石酸单钠的酒石酸与碳酸氢钠一起，会导致出奇短的溶解时间，尤其是对80％的大气湿度可稳定6天或6天以上。

为查清主要存在甚麽盐和对水分不敏感的原因，对由酒石酸与碳酸氢钠及碳酸钠反应制备的颗粒进行了科学研究。

制备原理所根据的事实是：酒石酸与不同结晶水含量的碳酸钠和碳酸氢钠在升高温度下反应，酒石酸主要被转化为酒石酸单钠。

该反应产物经优选采用真空方法干燥，尽管该系统可含少量的结晶水，但它对大气湿度极不敏感，溶解时间为20-40秒。这些泡腾颗粒一方面相对于水分非常稳定，但另一方面却具有极佳的溶化性能，对这些泡腾颗粒进行了光谱研究，对其反应步骤得出了一些可能结论。

首先，对各单组分如酒石酸、酒石酸氢钠、酒石酸二钠及碳酸氢钠进行了IR光谱测定，并与颗粒材料比较。有可能找出泡腾配方主要包括酒石酸氢钠(酒石酸单钠)和碳酸盐，这就是说，在给定生产条件下酒石酸几乎完全被转化为酒石酸单钠，而仅有少量被反应形成酒石酸二钠。

为核实这一点，在用乙醚萃取酒石酸之后，称重测定片剂及颗粒中酒石酸的含量。在实验中，实际上未能分离出游离酒石酸，或只分离出非常少量的酒石酸，而在片剂或颗粒IR光谱中再也未发现酒石酸。

不仅是由于转化为酒石酸单钠，也可能还有化学结晶的原因，从泡腾片剂系统的稳定性和水中溶解的反应活性被增强的水平观点看，这似乎是有决定意义的论点。

制备过程：

用于制备泡腾颗粒或泡腾片剂的酸性组分，包括酒石酸单钠和少量酒石酸二钠及酒石酸的方法，是通过酒石酸与含结晶水的碳酸钠及碳酸氢钠在室温至60℃的温度下的反应，此后加以干燥的方法得到的。

用于构成泡腾颗粒或泡腾片剂的酸性组分的制备方法，其特征在于下述步骤：

a)、混合酒石酸与碳酸氢钠及含结晶水的碳酸钠，使温度升至50℃

缓慢反应，然后掺混另外含结晶水的碳酸钠，并使温度升至达55-60℃反应，和

b)、此后进行干燥。

具体例子如下：取370份酒石酸、240份碳酸氢钠和具有10分子结晶水的20份碳酸钠，加以混合，在温度逐渐由30℃升至54℃下缓慢反应。达到约54℃时，模压成片剂的干燥样品达到溶解时间300秒，残余CO₂含量10％和存在骨架残余物。

引入另外25份含10分子结晶水的碳酸钠，进一步反应至温度55-60℃。

将其加热至60℃后，优选进行真空干燥。再用无水碳酸钠与该干后的混合物进行混合，混合比为10∶1，该干混合物pH值为4.5，溶解时间20-30秒。

将干样品，模压成片剂，其溶解时间为30秒，残余CO₂含量5.5％。这样低的CO₂含量又说明酒石酸基本上大量转化为酒石酸钠盐。

附图简述

表1说明本发明的酒石酸泡腾系统J15的溶解时间随贮存时间的变化。

表2说明本发明的酒石酸泡腾系统J15片剂的片剂重量随贮存时间的变化。

表3说明柠檬酸系统片剂经钝化后，贮存时间与溶解时间的关系。

表4说明柠檬酸系统片剂的溶解时间随贮存时间的变化。

表5说明酒石酸单钠及碳酸氢盐组成的系统的溶解时间随贮存时间的变化。

表6说明酒石酸钠系统M1的片剂重量随贮存时间的变化。

对这些片剂在相对湿度85％的湿度试验室内于22℃温度下的研究很令人惊奇。表1说明，按照本发明的酒石酸泡腾系统J15在湿度试验室内经储存之后，溶解时间的变化。5天之后，溶解时间几乎没有变化，只有在20天后溶解时间才增加至约100秒。仅仅从20天向前推移，该系统就减慢了许多(表1)。

由于按照本发明的酒石酸泡腾系统J15的片剂，也可按在湿度试验室存储重量变化的方法来确定其反应活性，已发现了储存10天或更长时间后，该片剂的重量实际上没有变化，反应只在15天后发生了，反应形成CO₂减少了片剂的重量(表2)。

如果将这样一种系统与在湿度试验室中经过钝化了的柠檬酸(用碳酸氢盐初步反应及表面转化为柠檬酸单钠后)相比较，这样的系统只经过一天的时间之后，溶解时间增长了约4倍，该系统在更长时间之后才分解(表3)。

柠檬酸系统片剂在湿度试验室中储存后重量的变化也表明了同样的趋势，即这些系统比酒石酸/酒石酸盐系统实际上更不稳定(表4)。

此外，与由酒石酸单钠及碳酸氢盐所组成的系统相比，其初期溶解时间约50秒，而不久，---在相对湿度约80％的湿度试验室中储存2天后---溶解时间即到250秒以上(表5)。

也在相对湿度约80％的湿度试验室中，由于反应及CO₂的释放的原因，酒石酸钠系统M1出现重量损失和由此对大气湿度的较高敏感性(表6)。

也已发现，采用与碱金属碳酸氢盐及/或碳酸盐混合的本发明泡腾系统的酸组分，对掺混酸敏感活性物质有特别的好处，如掺混H₂-阻滞剂，诸如ranitidine和famotidine。还发现部分活性物质对破坏及形成分解产物的趋势大大降低，尤其在有应力作用的情况下。

这种系统也适用于以碱敏感活性物质生产泡腾片剂，因为它只要求少量的碱金属碳酸氢盐及/或碳酸盐就可达到泡腾片剂的快速溶化。

实施例：

按照本发明的泡腾系统pH值可为3.9-4.3。由于高溶化速率，也可加入另外少量的碳酸氢钠以及无水碳酸钠，来避免残余物生成和使泡腾片剂达到更弱的酸性pH.

ranitidine盐酸盐的最终配方如下：

取171份重的ranitidine盐酸盐；

2443份重的按照本发明的酒石酸系统；

205份重的碳酸氢钠；

128份重的碳酸钠；

13份重的糖精；

10份重的氯化钠及

30份重的固体香味剂；

加以模压，成为重3克的片剂。

必须注意，这种干混合物可以模压达到10kp的硬度，而基于酒石酸单钠的系统不经造粒很难模压达到3kp以上的硬度。

其溶解时间约60秒，pH4.5。

实施例2-Famotidine泡腾片剂：

取40份重的famotidine；

1056份重的按照本发明的酒石酸泡腾系统；

89份重的碳酸氢钠；

55份重的碳酸钠；

30份重的环己基氨基磺酸钠；

3份重的糖精钠；

87份重的甘露醇；及

40份重的固体香味剂；

模压成型为重1200毫克的片剂。

其溶解时间约40秒，pH4.5。

Claims (7)

1.用于制备泡腾颗粒或泡腾片剂的酸性组分，包括酒石酸单钠和少量酒石酸二钠及酒石酸，它是可通过酒石酸与含结晶水的碳酸钠及碳酸氢钠在室温至60℃的温度下的反应，此后加以干燥的方法得到的。

2.用于构成泡腾颗粒或泡腾片剂的酸性组分的制备方法，其特征在于下述步骤：

a)、混合酒石酸与碳酸氢钠及含结晶水的碳酸钠，使温度升至50℃缓慢反应，然后掺混另外含结晶水的碳酸钠，并使温度升至达55-60℃反应，和

b)、此后进行干燥。

3.权利要求2的泡腾颗粒或泡腾片剂的酸性组分的制备方法，其特征在于在真空下进行干燥。

4.由至少一种酸性组分及至少一种释放气体的组分组成的泡腾颗粒或泡腾片剂，其包括按照权利要求1所定义的酸性组分，其特征在于它们另外还包括一种酸敏感的药物活性物质。

5.按照权利要求4的泡腾颗粒或泡腾片剂，其特征在于它们另外包括碳酸氢钠及/或不含结晶水的碳酸钠。

6.由至少一种酸性组分及至少一种释放气体的组分组成的泡腾颗粒或泡腾片剂，其包括按照权利要求2所制备的酸性组分，其特征在于它们另外还包括一种酸敏感的药物活性物质。

7.按照权利要求6的泡腾颗粒或泡腾片剂，其特征在于它们另外包括碳酸氢钠及/或不含结晶水的碳酸钠。