Es ist bekannt, dass speziell Brausegranulate bestehend aus Zitronensäure und Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat relativ grosse Empfindlichkeit gegenüber Luftfeuchtigkeit zeigen. Dies gilt auch für Systeme, bei denen Natriumcitrate mit Alkalibicarbonaten und/oder -carbonaten eingesetzt werden.
Brausesysteme, die unter Verwendung von Mononatriumtartrat mit Alkalibicarbonaten und/oder -carbonaten hergestellt werden, zeigen bekannterweise verbesserte Eigenschaften, speziell in Bezug auf die Empfindlichkeit gegenüber Luftfeuchtigkeit. Dem steht entgegen, dass Mononatriumtartrat sehr teuer ist. Es wurde nun versucht, Mononatriumtartrat durch Umsetzen von Weinsäure mit Natriumcarbonat und -bicarbonat vermittels Oberflächenreaktionen zu erzeugen.
Es führen derartige Oberflächenreaktionen zu Mischsystemen zwischen Mononatriumtartraten und Di-Natriumtartraten. Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, dass bei Oberflächenreaktionen dieser Art relativ grosse Mengen an Di-Natriumtartrat entstehen, bei denen man annehmen müsste, dass sie sehr langsame Brausesysteme ergeben.
Hingegen hat sich gezeigt, dass sich bei relativ weitgehender Umsetzung der Weinsäure und daraus resultierender relativ grossen Mengen von Di-Natriumtartrat sehr schnelle Brausesysteme ergeben, die ausserdem eine bisher unbekannte Beständigkeit gegen Luftfeuchtigkeit zeigen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass diese Mischungen von Mononatriumtartrat und Di-Natriumtartrat zusammen mit Natriumbicarbonat überraschend schnelle Auflösungszeiten ergeben und vor allem aber gegen Luftfeuchtigkeit von 80% über 6 Tage und mehr stabil sind.
Solche Systeme sind gegenwärtig in wissenschaftlicher Untersuchung, um zu klären, um welche Strukturen es sich hier handelt.
Das Herstellungsprinzip beruht darauf, dass Weinsäure mit Natriumcarbonaten verschiedenen Kristallwassergehalts und Natriumbicarbonat in der Hitze umgesetzt werden, wobei sich die Weinsäure zu Mononatriumtartrat und Di-Natriumtartrat umsetzt. Diese Systeme enthalten eine gewisse Menge Kristallwasser und sind trotz einer Auflösungszeit von 20 bis 40 Sekunden extrem unempfindlich gegen Luftfeuchtigkeit.
Herstellungsverfahren:
370 Teile Weinsäure, 42 Teile Natriumhydrogencarbonat und 20 Teile Natriumcarbonat mit 10 Kristallwasser werden vermischt und langsam von einer Temperatur von 30 DEG C steigend, bis auf 54 DEG C zur Reaktion gebracht. Beim Erreichen von etwa 54 DEG C zeigt ein getrocknetes und zu Tabletten verpresstes Muster eine Auflösungszeit von 300 Sekunden bei einem ein Rest-CO2 von 10% und einen skelettartigen Rückstand.
Sodann werden abermals 25 Teile Natriumcarbonat mit 10 Kristallwasser eingebracht und weiter zur Reaktion gebracht bis zu einer Temperatur von 55-60 DEG C.
Ein getrocknetes Muster zu Tabletten gepresst, zeigt eine Auflösungszeit von 30 Sekunden bei einem Rest-CO2-Gehalt von 5,50%. Dieser geringe Gehalt an CO2 zeigt überdies die sehr weitgehende Umsetzung von Weinsäure zu Natriumtartraten an.
Nach dem Aufheizen auf 60 DEG C wird vakuumgetrocknet. Die getrocknete Mischung wird noch mit wasserfreiem Natriumcarbonat im Verhältnis 10:1 gemischt und zeigt bei Auflösungszeiten von 20-30 Sekunden ein pH von 4,5.
Ausserordentlich überraschend sind dann die Untersuchungen derartiger Tabletten in einer feuchten Kammer von 85% rel. Feuchtigkeit und einer Temperatur von 22 DEG C. In Tabelle 1 zeigt sich die Veränderung der Auflösungszeit nach Lagern in der feuchten Kammer. Nach 5 Tagen ist die Auflösungszeit kaum verändert und steigt erst nach 20 Tagen auf etwa 100 Sekunden an. Ab 20 Tagen erst verlangsamt das System dramatisch (Tabelle 1).
Da man die Reaktionsfähigkeit auch durch Ändern des Tablettengewichtes feststellen kann, zeigt sich, dass bei einer Lagerzeit von 10 Tagen und mehr das Tablettengewicht praktisch unverändert bleibt und erst nach 15 Tagen zur Reaktion kommt, wobei das entstehende CO2 das Tablettengewicht verringert (Tabelle 2).
Vergleicht man ein derartiges System mit passivierter Zitronensäure (nach Vorreaktion mit Bicarbonat und oberflächlicher Umsetzung zu Mononatriumcitrat) in der feuchten Kammer, so zeigt sich bereits nach 1 Tag eine Verlängerung der Auflö sungszeit auf etwa das Vierfache, und nach längerer Zeit zersetzt sich das System (Tabelle 3).
Auch die Veränderung des Tablettengewichts zeigt dieselbe Tendenz, d.h. diese Systeme sind wesentlich unstabiler als das Weinsäure-Tartrat-System (Tabelle 4).
Auch ein Vergleich mit einem System bestehend aus Mono-Natriumtartrat und Natriumbicarbonat zeigt eine anfängliche Auflöszeit von etwa 50 Sekunden und relativ bald - nach 2 Tagen - über 250 Sekunden (Tabelle 5). Auch in der feuchten Kammer von 85% rel. Feuchte zeigt die Tablette durch eine stattfindende Reaktion und das dadurch entwickelte CO2 einen Gewichtsverlust und damit eine relativ hohe Empfindlichkeit gegenüber Luftfeuchtigkeit an (Tabelle 6).
Beispiele:
Das erfindungsgemässe Brausesystem hat ein pH von 4 bis 4,2. Es kann auf Grund der hohen Auflösungsgeschwindigkeit noch mit zusätzlichen Mengen von Natriumhydrogencarbonat und auch Natriumcarbonat wasserfrei versetzt werden, um Rückstandsbildung zu vermeiden.
Eine endgültige Formulierung für Ranitidinhydrochlorid sieht dann folgendermassen aus:
<tb><TABLE> Columns=3
<tb><SEP>171<SEP>Gew.teile<SEP>Ranitidin-Hydrochlorid,
<tb><SEP>2443<SEP>Gew.teile<CEL AL=L>erfindungsgemässes Weinsäuresystem,
<tb><SEP>205<SEP>Gew.teile<SEP>Natriumhydrogencarbonat,
<tb><CEL AL=R>128<SEP>Gew.teile<SEP>Natriumcarbonat,
<tb><SEP>13<SEP>Gew.teile<SEP>Aspartam,
<tb><SEP>10<CEL AL=L>Gew.teile<SEP>Natriumchlorid,
<tb><SEP>30<SEP>Gew.teile<SEP>Festaroma
<tb></TABLE>
werden zu Tabletten mit einem Tablettengewicht von 3 g verpresst.
Festgehalten muss werden, dass sich diese trockene Mischung mit Härten bis zu 10 kp verpressen lässt, während sich Systeme, die auf Mononatriumtartrat aufgebaut wären, ohne Granulierung kaum mit Härten über 3 kp verpressen lassen.
Die Auflösungszeit beträgt etwa 60 Sekunden, das pH 4,5.
Beispiel 2 - Famotidin-Brausetablette
<tb><TABLE> Columns=3
<tb><SEP>40<SEP>Gew.teile<SEP>Famotidin,
<tb><SEP>1056<SEP>Gew.teile<SEP>erfindungsgemässes Weinsäure-Brausesystem,
<tb><SEP>89<SEP>Gew.teile<SEP>Natriumhydrogencarbonat,
<tb><SEP>55<CEL AL=L>Gew.teile<SEP>Natriumcarbonat,
<tb><SEP>30<SEP>Gew.teile<SEP>Natriumcyclamat,
<tb><SEP>3<CEL AL=L>Gew.teile<SEP>Saccharin-Natrium,
<tb><SEP>87<SEP>Gew.teile<SEP>Mannitol,
<tb><SEP>40<CEL AL=L>Gew.teile<SEP>Festaroma
<tb></TABLE>
werden zu Tabletten mit einem Tablettengewicht von 1200 mg verpresst.
Auflösungszeit. ca. 40 Sekunden, pH: ca. 4,5.