CN1196237A - 含有羟基酸或类视色素的组合物 - Google Patents

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Abstract

含有羧基酸和/或类视色素并进一步含有Trichodesma lanicum种子提取物的组合物作为一种抗刺激剂/抗刺痛剂。

Description

含有羟基酸或类视色素的组合物
本发明涉及Trichodesma lanicum种子提取物在一种组合物中的应用和一种减轻或消除由羟基酸或类视色素诱发的皮肤刺激的方法。
已经证实羟基酸(HAs)和类视色素可转运护肤有效剂，诸如对出现光损害或自然老化的皮肤的改善，使皮肤发亮，对老年斑的治疗等。遗憾的是，它们在高浓度时的使用往往会伴随对皮肤的刺激，例如在应用时发红和有刺痛感。通过降低组合物中活性组分的量或通过活性组分经皮肤的渗透可以改善这种刺激。两种方法的严重缺陷在于功效受到了削弱。通过提高组合物的pH可以减少与刺激相关的HA，但是因通过皮肤的HA渗透减少而使这种方法产生了降低的功效。减轻或消除HAs和/或类视色素的潜在刺激而保持其功效是需要的。
欧洲专利申请0631722(Johnson和Johnson)公开了将乙醇酸用于减轻由视黄醇对皮肤的刺激。美国专利5,252,604(Nagy等)讲授了将生育酚用于视黄酸诱发的刺激。美国专利5,516,793(Duffy)公开了将抗坏血酸用于改善由各种局部用组分(包括HAs和类视色素)导致的刺激。
美国专利5,476,661(Pillai等)公开了含有25-羟基钙化醇和一种脂质组分的护肤组合物。在这些提到的HAs和/或类视色素和不饱和脂肪酸诸如γ-亚麻酸(GLA)中可列举出大量任意的组分。Pillai等没有提及皮肤刺激的难题，没有讲授将任何药剂用于减轻皮肤的刺激且没有讲授Trichodesmalanicum种子提取物的应用。
欧洲专利申请0416855(Efamol)公开了因使用γ-亚麻酸(GLA)的放射治疗而产生皮肤损害的治疗，并且还讲授了各种合适的GLA植物来源，包括琉璃苣属物种。PCT申请WO 90/07331(Went)讲授了通过局部应用GLA来治疗由关节炎或头痛产生的炎症；讲授了琉璃苣属种子作为一种合适的来源。欧洲专利申请0173478(Efamol)公开了使用含有GLA和糖皮质激素的组合物治疗炎性皮肤疾病；所提及的琉璃苣属物种诸如琉璃苣作为GLA的丰富来源。法国专利2,704,390(Boiron)公开了一种含有琉璃苣属种子油的口服补充剂以对皮肤提供抗老化的有效剂。法国专利2,604,624(ParfumsRochas)公开了含有多不饱和羧酸(诸如GLA)的皮肤护理组合物；据称琉璃苣属含有丰富的GLA。英国专利2,271,928(Laing)公开了将紫草科植物提取物用于缓解皮肤疾病和刺激。
美国专利5,445,822(Bracco)公开了含有多不饱和酸甘油三酯混合物的护肤组合物，其中脂肪酸包括十八碳四烯酸。将琉璃苣属油列出作为合适的油。将脂质(甘油三酯)在抗炎过程中的功用进行了描述。Tollesson等在“婴儿脂溢性皮炎中水分经表皮的缺失和角质层中的水分”，《Acta DermVenereol》(瑞典)，1993年2月，73(1)，p.18-20中公开了局部使用琉璃苣属油用于治疗脂溢性皮炎。Bahmer等在“使用琉璃苣属种子油治疗异位性皮炎(Glandol)—时间系列分析研究”，Kinderarztl Prax(德国)，1992年10月，60(7)，p.199-202中公开了将琉璃苣属油用于治疗异位性皮炎。
美国专利5,690,947(Habif等)公开了将琉璃苣属油用于缓解由羟基酸或类视色素导致的刺激。
美国专利5,158,975(Guichardant等)公开了将十八碳四烯酸用于抑制白细胞三烯。可以将该组合物局部用于治疗皮肤炎症，例如痤疮，湿疹或银屑病。Coupland等于1996年10月22-25日在IFSCC提供的论文(悉尼)中公开了已知十八碳四烯酸具有抗炎特性，且Crossessential SA 6(Trichodesmalanicum)是一种UV诱发炎症的强有力的调节剂。然而，大量现存的化合物能够减轻UV诱发的刺激，但不能减轻羟基酸或类视色素诱发的刺激(见实施例4)。
Trichodesma lanicum是一种不同于琉璃苣属种子油的植物，虽然两者均属于紫草科的植物，且公知Trichodesma lanicum的相近英文名为“野生琉璃苣”。两种植物的拉丁名不同：野生琉璃苣是Trichodesma lanicum，且琉璃苣属是琉璃苣。尽管本领域讲授了琉璃苣属种子油的应用(作为一种GLA的来源)，但是没有提到Trichodesma lanicum或野生琉璃苣属种子油。实际上，Trichodesma lanicum种子含有比琉璃苣属种子几乎少5倍的GLA。Trichodesma lanicum种子和琉璃苣属种子的不饱和脂肪酸的构成非常不同：
  碳    链   按重量计的琉璃苣属％  按重量计的Trichodesma lanicum％
  18：2n-6(亚油酸)    38.8   18.7
  18：3n-6(γ-亚麻酸)    20.7   5.5
  18：3n-3(α-亚麻酸)    0.5   24.7
  18：4n-3(十八碳四烯酸)    0.1   6.5
上述讨论的本领域技术没有讲授任何在带有HAs和/或类视色素的结合物中含有Trichodesma lanicum种子提取物的组合物。看起来本领域没有讲授将Trichodesma lanicum种子提取物或任何其不饱和脂肪酸组分用于减轻与使用HAs和，或视黄酸有关的刺激或刺痛。
本发明(部分)包括含有护肤有效的组分并进一步含有Trichodesma lanicum种子提取物的组合物，所述的护肤有效组分选自由羟基酸(“HAs”)和某些类视色素组成的组。
本发明还包括用于减轻或消除由局部应用含HAs或类视色素的组合物而诱发的刺激或刺痛的护肤方法，该方法包括以有效减轻或消除由该组合物诱发的刺激的量来局部应用Trichodesma lanicum种子提取物。根据本发明的方法，Trichodesma lanicum种子提取物可以在相同的组合物中与HAs和/或类视色素共存，或可以将Trichodesma lanicum种子提取物与组合物分开应用。
根据本发明，通过局部应用Trichodesma lanicum种子提取物，可以减轻或消除由局部应用HAs和/或类视色素而诱发的刺激或刺痛。已经发现作为本发明的部分，不是所有公知的抗刺激剂、甚至那些含有GLA或十八碳四烯酸的物质可以改善HA/类视色素诱发的刺激。此外，缓解UV诱发的红斑的化合物不一定能控制由羟基酸或类视色素诱发的刺激。
Trichodesma lanicum种子提取物是本发明组合物的一种必不可少的组分。
Trichodesma lanicum种子提取物从Trichodesma lanicum植物的种子中获得，还公知作为野生琉璃苣是一种天然生长在热带的亚洲和澳大利亚的植物。
根据本发明，使用Trichodesma lanicum种子提取物来减轻或消除由羟基酸和/或类视色素诱发的皮肤刺激。
Trichodesma lanicum种子提取物在本发明组合物中的量按组合物的重量计一般为0.05％-10％，优选0.1％-5％，最优选0.5％-2％。
羟基酸在角化细胞中可促进增殖，并增加N-脂酰基鞘氨醇的生物合成，使表皮增厚，并使导致更光滑、表观更年轻的正常皮肤的脱屑增加。
羟基酸可以选自α-羟基酸，β-羟基酸(例如水杨酸)，其它的羟基羧酸(例如二羟基羧酸，羟基-二羧酸，羟基三羧酸)和其混合物或其立体异构体(DL，D或L)的结合物。
优选羟基酸选自具有通式结构(1)的α-羟基酸：
其中M是氢或含有1-27个碳原子的饱和或不饱和的、直链或支链的烃链。
更优选羟基酸选自乳酸，2-羟基辛酸，羟基月桂酸，乙醇酸和其混合物。当立体异构体存在时，L-异构体是最优选的。
已经了解到羟基酸可以作为一种盐例如铵或钾或钠盐存在，这取决于组合物的pH。
尽管本发明的组合物可以具有一般2.5-10范围内的任何pH，但是本发明的组合物在酸性pH(尤其是如果它们含有一种羟基酸)、最优选在pH为3-4时特别有用，因为这样的组合物是特殊刺激性的。
类视色素可体外促进角化细胞增殖，使表皮增厚，并通过皮肤成纤维细胞增加胶原蛋白的合成。这导致避免阳光的损害，并使起皱纹的皮肤光滑。作为本文中所用的名词“类视色素”包括视黄酸，视黄醇，视黄醛和C2-C5的视黄基酯，因为这些是最有刺激性的。名词“视黄酸”中所包括的是13-顺式视黄酸和全反式视黄酸。
名词“视黄醇”包括下列视黄醇的异构体：全反式视黄醇，13-顺式视黄醇，11-顺式视黄醇，9-顺式视黄醇，3，4-二脱氢-视黄醇。优选的异构体是全反式视黄醇，13-顺式视黄醇，3，4-二脱氢-视黄醇，9-顺式视黄醇。最优选的是全反式视黄醇，因为它们是大量市售可得的。
视黄基酯是一种视黄醇的酯。上述已定义了名词“视黄醇”。适用于本发明的视黄基酯是视黄醇的C2-C5的酯，优选C2和C3的酯，且最优选C2的酯，因为它通常更容易得到。本发明中包括的视黄基酯也是公知的，如：乙酸视黄酯，丙酸视黄酯，丁酸视黄酯，和戊酸视黄酯。
本发明组合物的特殊优点在于可以使用较高量的羟基酸或类视色素而不会导致皮肤的刺激。根据本发明，按组合物的重量计，组合物中含有的羟基酸成分的量优选为0.01-20％，更优选0.1-12％，且最优选4-12％。
本发明的组合物中可以含有33-330,000 IU/克组合物的类视色素，优选330-16,500 IU，最优选1,650-6,600 IU。此外，可以在本发明的组合物中使用较高量的类视色素而不会导致皮肤的刺激，因为共存有Trichodesmalanicum种子提取物。
含有Trichodesma lanicum种子提取物抗刺激剂的最优选的发明组合物包括视黄醇和/或乙酸视黄酯和/或乙醇酸和/或乳酸，因为已经发现这些组分可导致刺激，而发现它们在转运护肤有效剂时特别有效。
本发明的皮肤治疗组合物还包括护肤上可接受的载体或惰性载体，它是通常以最高的量存在并可有效转运活性或性能的组分。
除水以外的载体可以包括液体或固体的润肤剂，溶剂，润湿剂，增稠剂和粉剂。特别优选的非水载体是聚二甲基硅氧烷和/或聚二甲基苯基硅氧烷。在25℃时，本发明的硅氧烷可以是那些具有约10-10,000,000厘沲范围内任何值的粘度的物质。特别需要的是低和高粘度硅氧烷的混合物。这些硅氧烷可以从通用电器公司(General Electric Company)购得，商标为Vicasil，SE和SF，并可从Dow Corning公司购得，属于200和550系列。按组合物的重量计，本发明组合物中可使用的硅氧烷的量为5-95％范围内的任意值，优选25-90％。按总组合物的重量计，载体的量可以为约2-约99％，优选约50-约99％，最优选约80-99％。
根据本发明，按载体的重量计，载体优选至少为60wt.％的水。本发明的组合物优选的是油-水乳剂，以便改善羟基酸的皮肤转运(参见Sah A.，“不同制剂和产品结构对α-羟基酸(乳酸)转运至皮肤的作用的体外研究”，MS课题，辛辛纳提大学药学院药物科学系，OH，1996年7月)。这样改善的转运通常伴随有刺激/刺痛的增加，使得在这样的乳剂中使用Trichodesmalanicum种子提取物变得特别关键。根据本发明，在优选的水包油乳剂中，本发明的乳剂中至少包括50wt.％的水，最优选50-70wt.％，均按组合物的重量计。可供使用的护肤有效材料和护肤添加剂
各类活性组分可以存在于本发明的护肤组合物中。将活性物质定义为皮肤有效剂而不是润肤剂，并且也不是仅能改善组合物物理特性的组分。尽管不限于这一种类，但是一般的实例包括抗皱化合物和防晒剂和鞣剂。
防晒剂包括那些通常用于阻滞紫外光的材料。例证性的化合物是二氧化钛，PABA的衍生物，肉桂酸酯和水杨酸酯。例如，可以使用甲氧基肉桂酸辛酯和2-羟基-4-甲氧基二苯酮(也称作羟苯)。甲氧基肉桂酸辛酯和2-羟基-4-甲氧基二苯酮是市售可得的，商标分别为Parsol MCX和二苯酮-3。乳剂中所用防晒剂的确切量可以随所需防止太阳的UV照射的程度而改变。
另一类在本发明护肤组合物中起作用的组分是增稠剂。增稠剂通常以按重量计0.1-20％间的任意量存在，优选按组合物的重量计约0.5％-10％。典型的增稠剂是购自B.F.Goodrich公司商标为Carbopol的交联聚丙烯酸酯材料。可以使用树胶，诸如黄原胶，角叉菜胶，明胶，梧桐胶，果胶和刺槐豆胶。在某些情况下，增稠剂的功能可以由一种还用作硅氧烷或润肤剂的材料来完成。例如，过量的10厘沲硅橡胶纯胶料和诸如硬脂酸甘油酯这样的酯具有双重功能。
可以将粉剂添加到本发明的护肤组合物。这些粉包括白垩，滑石，漂白土，高岭土，淀粉，绿粘土，化学修饰的硅酸镁铝，有机修饰的蒙脱石粘土，水合硅酸铝，雾化硅石，辛烯基琥珀酸淀粉铝和其混合物。
还可以将其它较少成分的添加剂添加到该护肤组合物中。这些组分可以包括着色剂，遮光剂和香料。按组合物的重量计，这些其它成分材料的量可以是0.001％-20％范围内的任意值。
根据本发明，将组合物主要用作局部应用于人体皮肤的产品，特别是用作改善皮肤状况并使皮肤光滑、并防止或减少发皱或老化的皮肤出现的药剂。
在应用中，从合适的容器或涂药器中将小量的该组合物(例如1-100ml)涂在皮肤的暴露区域，且如果必要，用手或手指或一种合适的装置将它涂布和/或涂入皮肤。
根据本发明的方法，通过局部应用Trichodesma lanicum种子提取物来减轻或消除由活性组分诱发的皮肤刺激。Trichodesma lanicum种子提取物可以与活性组分共存，或将它与活性组分分开用于皮肤。
可以将本发明的局部用皮肤治疗组合物配制成洗剂，流体乳油，乳油或凝胶。可以将这种组合物包装在适合其粘度的合适的容器中并由消费者使用。例如，可以将洗剂或流体乳油包装在瓶或滚球式涂药器，或胶囊，或推进驱动的喷雾装置或装配有适于手指操作的泵的容器中。当组合物是一种乳油时，可以将它简易地储存在一种不易变形的瓶子或挤压式容器中，诸如管或加盖的罐。
因此，本发明还提供了一种封闭的容器，该容器含有一种作为本文定义的护肤上可接受的组合物。
可以将Trichodesma lanicum与含有HAs和/或类视色素的组合物分开包装。
下面的特殊实施例进一步解释本发明，但本发明不限于此。从CrodaOleochemicals(英国)的商品名Crossessential SA-6获得了实施例中使用的Trichodesma lanicum(野生琉璃苣)种子提取物。实施例1刺痛试验法
目的是在单独用于面颊/鼻唇的皱纹后比较试验材料与对照组产生的刺痛和/或烧灼的水平。首先筛选受试者经受对8％乙醇酸与基质配方产生刺痛/烧灼感反应的能力。本研究中使用了具有左/右对称刺痛反应的20个受试者。用Ivory肥皂和温水洗涤受试者的试验部位(面颊/鼻唇皱纹)。将试验部位吸干，并将0.025ml的试验材料和对照材料涂同时在全体受试者的左和右侧面颊/鼻唇的皱纹处。将材料涂入皮肤30秒。用无规则和对称的方式将产品涂入受试者组。在洗涤试验部位前，洗涤试验部位后立即，和全体受试者使用试验材料后立即(时间＝0)和2.5，5.0，和7.5分钟的刺激过程中，评价受试者每侧面部感受的刺痛/烧灼的程度。用下列标准记录受试者感受的强度：
0-无
1-很轻
2-轻度
3-中度
4-中度偏高
5-高度.
6-极度
此外，在7.5分钟结束时，记录受试者哪侧面部感受的不适更全面(刺痛/烧灼)，并记录到多少的程度(几乎没有，更轻度，更中度，或更重)。统计分析
进行参量配对的t-检验(双尾检验)，以便在包括一对比较试验期间的每次治疗的每个评价时间点处(0，2.5，5.0，和7.5分钟)比较从基线开始变化的刺痛/烧灼的程度，在这些分析中，将受试者作为一批进行。[参考文献：统计学方法，Snedecor和Cochran，依阿华州立大学出版社，第7版，1980，pp.84-86]。将这些结果列在下面的表1中。此外，对于每个受试者来说，根据来自基线对应图的变化来计算曲线下的面积，对于包括配对比较试验的两次治疗的每次来说，使用梯形规则。为了比较全部刺痛/烧灼反应中的差异程度，使用参量配对的t-检验(双尾检验)来比较对每个受试者的两种治疗期间曲线下面积中的差异，在这些分析中，将受试者作为一批进行。[参考文献：统计学方法，Snedecor和Cochran，依阿华州立大学出版社，第7版，1980，pp.84-86]。认为不大于0.1的p值有统计学意义。将这些结果列在下面的表1A中。
此外，将受试者对两个一般性问题“哪侧面部更刺痛？”以及“到什么程度”的结合反应转化成单一的记分，然后根据感受根据感受到较刺痛的治疗进行翻译并分类。这就给出了治疗期间感受特征差异的定向测定标准，以下面所示的9点类定向顺序差异尺度为基准：定向顺序差异尺度治疗A比治疗B更刺痛/烧灼  无差异        治疗A比治疗B更刺痛/烧灼极度                                             极度-   -    -    -           |                 -  -   -    --4  -3  -2   -1           0                +1  +2  +3  +4(0)＝＝无差异                             (+/-1)＝＝几乎没有(+/-2)＝＝轻度                     (+/-3)＝＝中度(+/-4)＝＝极度
对于每个配对比较来说，使用非参量的Wilcoxon标号的等级检验，Pratt-Lehmann版来比较这些定向差异，将受试者作为一批进行。[参考文献：非参量：基于等级的统计学方法，Erich L.Lehmann，Holden-Day，1975，pp.130]。将这些结果列在下面的表1中。
制备具有下列配方的乳剂基质。乳剂基质配方
完整的化学名或CFTA名 商品名和包含的活性物质％ WT.％
水，DI 46.54
EDTA二钠 乙二胺四乙酸Na2 0.05
硅酸镁铝 硅酸镁铝Ultra 0.6
羟苯甲酸甲酯 羟苯甲酸甲酯 0.15
simethicone DC防沫乳剂 0.01
丁二醇-1，3 丁二醇-1，3 3.0
羟乙基纤维素 羟乙基纤维素250HHR 0.5
甘油，USP 甘油，USP 2.0
黄原胶 Keltrol 1000 0.2
三乙醇胺 三乙醇胺(99％) 1.2
硬脂酸 Pristerene 4911 3.0
对羟苯甲酸丙酯NF 对羟苯甲酸丙酯NF 0.1
氢化硬脂酸甘油酯 NaturechemGMHS 1.5
十八烷醇 Lanette 18DEO 1.5
棕榈酸异硬脂酰酯 Protachem ISP 6.0
C12-15醇辛酸酯 Hetester FAO 3.0
dimethicone 硅流体200(50分) 1.0
胆甾醇NF 胆甾醇NF 0.5
脱水山梨醇硬脂酸酯 脱水山梨醇硬脂酸酯 1.0
丁基化的羟基甲苯 Embanox BHT 0.05
乙酸生育酚酯 乙酸生育酚酯 0.1
PEG-100硬脂酸酯 MYRJ59 2.0
硬脂酰乳酸钠 硬脂酰-2-乳酸盐 0.5
棕榈酸视黄酯 棕榈酸视黄酯84％ 0.06
羟基辛酸 羟基辛酸 0.1
水，DI 加量至99.80
α-红没药醇 α-红没药醇 0.2
pH 7-8
将下列实施例中另外的组分加入以替代水。用刺痛试验法试验含有如表1中所示组分的组合物1-4。将所得的结果总结在表1和1A中。平均强度和曲线下的面积越大，感觉的刺激(刺痛/烧灼)越重。表1-刺痛试验结果
  组合物 组分    0分钟时的平均强度   2.5分钟时的平均强度   5.0分钟时的平均强度   7.5分钟时的平均强度   总不适感(显示组合物是较差的受试者#)
    1 基质配方     0.05a     0.25a     0.25a     0.35a     0a
    2 对照组：基质配方+8％乙醇酸     1.05     1.85     2.00     2.15     20
    2 对照组：基质配方+8％乙醇酸     1.35     1.75     1.95     1.65     17
    3 基质配方+4％乙醇酸     0.45a     0.60a     0.60a     0.55a     3a
    2 对照组：基质配方+8％乙醇酸     0.86     1.14     0.90     0.86     12
    4 基质配方+8％乙醇酸+2％Trichodesmalanicum种子提取物     0.62     0.76     0.43a     0.33b     8
a刺痛/烧灼感显著低于组合物#2(p＜0.05)b刺痛/烧灼感显著低于组合物#2(p＜0.10)表1A
试验材料与组合物2(基质配方+8％乙醇酸)    曲线下面积的减少％
组合物1：基质配方     87％a
组合物3：基质配方+4％乙醇酸     73％a
组合物4：基质配方+8％乙醇酸+2％Trichodesma lanicum种子提取物     43％a
a刺痛/烧灼感显著低于组合物#2(p＜0.05)
从表1和1A中可以看出：与含有8％乙醇酸而无Trichodesma lanicum种子提取物的组合物相比，Trichodesma lanicum种子提取物的添加显著减轻了刺痛。实施例2
根据下述刺激试验法试验受试者。刺激试验法
4次暴露斑贴试验：目的是比较重复斑贴应用后由各种试验材料产生的刺激水平。在封闭条件下使试验材料保持与皮肤接触。将全体受试者外侧上臂作为应用区。使用绷带类包扎用品(Scanpor7带)将斑贴(配有直径18mm Webril7填料圆片的25mm Hill Top7室)固定。全体受试者的两侧上臂均要应用。按对称的不规则顺序使用斑贴。
在星期一上午9点使用斑贴并在星期二上午9点取下(24小时暴露)。在星期二下午3点使用一套新的斑贴并在星期三上午9点取下(18小时暴露)。在星期三下午3点使用第三套斑贴并在星期四上午9点取下(18小时暴露)。在星期四下午3点使用最后一套斑贴并在星期五上午9点取下(18小时暴露)。
每次取下斑贴，用温水冲洗该部位并轻拍干。然后用一种外科用皮肤标记笔标记试验部位以便确保用于分级且随后斑贴应用的位置。重复使用斑贴前，在本研究的星期二，星期三，星期四和星期五的下午3点评价试验部位。
预计将出现皮肤刺激，诸如试验部位中度发红，发干，和/或发痒。试验部位的肿胀是可能的。如果在评价时发现任何试验有中度发红或任何肿胀的情况，则该特殊的试验部位不应重复进行斑贴。
在稳定的光照条件下，由两名受过训练的实验人员对每条上臂上的试验部位用肉眼进行分级。根据严重程度对试验部位分级。在整个研究期间，首在次评价期时对反应分级的实验人员每天连续对该部位进行分级。
在对反应分级过程中，对具有最严重反应的部位给予最低记分。对具有次级最严重反应的部位给予次级最低记分等。没有强制的分级。如果两个或多个试验部位没有反应或反应相同(部位间无差异)，则给予等级的平均值。如果一个部位已中止了反应，则该部位根据刺激程度保留对中止了对它的给药时它得到的等级。统计分析
通过非参量统计法统计比较来自斑贴治疗的分级结果。使用Friedman等级求和，比较含有抗刺激剂的试验材料与相应的仅含有羟基酸和/或类视色素的对照材料。使用受试者作为一批进行的Friedman分析，在每个评价点处比较治疗组与配方2(对照组)(即用每种实验治疗对每个受试者进行试验)。认为p值＜0.1有统计学意义。
用刺激试验法试验含有表2，2A和2B中所示组分的组合物。对20个受试者进行表2和表2A中的每种试验，且对17个受试者进行表2B的试验。将所得结果总结在表2和2A中。等级之和越高，刺激的严重程度越低。表2刺激试验结果
  组合物 组分  等级之和(第4天)     ％GLA     ％SA**
    1 基质配方    68.5*     0     0
    5 对照组：基质配方+8％乙醇酸和0.075％视黄醇    46.5     0     0
    6 组合物#5+3％茶藨子种子油    58.0     0.51     0.06-0.12
    7 组合物#5+1％接骨木花    44.5     0     0
*刺激显著低于组合物#5。**SA＝十八碳四烯酸表2A刺激试验结果
组合物 组分 等级之和(第3天) 等级之和(第4天) ％SA
1 基质配方 86* 84* 0
2 基质配方+8％乙醇酸 60 62 0
8 组合物#2+1％Trichodesma lanicum 80* 77 0.065
*刺激显著低于组合物#2。表2B刺激试验结果
组合物 组分 等级之和(第4天) ％SA
9 基质配方+8％乙醇酸+0.064％视黄醇 27 0
10 基质配方+8％乙醇酸+0.076％视黄醇+1％Trichodesma lanicum 24 0.065
从表2中的结果可以看出：四次暴露试验后，8％乙醇酸+0.075％视黄醇(#5)明显比基质配方#1更刺激。1％接骨木花#7或3％茶藨子种子油(#6)不会显著减轻刺激。接骨木花和茶藨子种子油是公知的抗刺激剂。茶藨子种子油还含有17％的GLA和2-4％的十八碳四烯酸。然而，该剂不会有效地减轻α-羟酸/视黄醇诱发的刺激。
相反，正如表2A中结果所表明的，Trichodesma lanicum种子提取物(组合物#8)显著地减轻了由组合物#2(含有8％的乙醇酸)诱发的刺激，尽管该组合物含有相同量或甚至比含茶藨子种子油的组合物低的十八碳四烯酸。正如表2B中结果所表明的，Trichodesma lanicum种子提取物添加到该配方中允许添加20％以上的视黄醇而没有刺激增加。
美国专利5,158,975(Guichardant等)讲授了十八碳四烯酸通过抑制5-脂氧合酶和防止5-HETE和LTB4形成的抗炎作用，它们在过敏类(即哮喘)，皮肤类(即银屑病和湿疹)或风湿类的各种发炎过程中起主要作用。由于HA或视黄醇诱发的刺激与这些皮肤疾病或炎症(痤疮，湿疹，银屑病)无关，所以令人惊奇的是Trichodesma lanicum种子提取物可减轻HA或视黄醇诱发的刺激。此外，Trichodesma lanicum种子提取物的作用不可能是由十八碳四烯酸或GLA引起的，因为含有较高量GLA和相同或甚至更高量SA的化合物是无效的。比较实施例3
使用实施例2中所述的刺激试验法来试验含有表3所示组分的组合物1，5和11-14。试验17个受试者。将所得结果总结在表3中。等级之和越高，刺激越小。表3刺激试验结果
  组合物#  组分  等级之和(第4天)
    1  基质配方   74.5a
    5  基质配方+8％乙醇酸+0.075％视黄醇   61.5
    11  组合物#5+1％绿茶   51.0
    12  组合物#5+0.1％K2甘草次酸   54.5
    13  组合物#5+3％Quench T*   58.5
    14  组合物#5+3％多元醇预聚物-2**   57.0
a刺激显著低于组合物#5。*来自Centerchem(含有水，丁二醇，柯拉果豆提取物，巴西可可提取物，和巴拉圭茶提取物)的抗刺激剂。**来自Penederm，Tnc.的抗刺激剂(CFTA名为PPG-12/SMDI)。
从表3中的结果可以看出：所试验的公知抗刺激剂(无一含有GLA或SA)无一能显著减轻由组合物#5(含有8％乙醇酸和0.075％视黄醇)诱发的刺激。比较实施例4UV诱发的红斑法：
目的是测定用UV光照射前皮肤的预治疗是否可以减少红斑产生的数量。本研究中使用22个收试者，年龄在18岁和18岁以上，具有Fitzpatrick皮肤类型I，II，或III。使用一种阳光模拟器在试验前对每个收试者测定MEDs(最小红斑剂量)(UVA和UVB范围，290-400nm)。使用一种正位移移管将试验组合物按2mg/cm2的剂量涂在下背上的4.0cm2(2.0cm×2.0cm)试验部位。使用带手套的指尖将试验组合物涂入试验部位。15分钟后，使用一种阳光模拟器，用1.5MED UVA/UVB光的单一照射量照射试验部位。照射后24小时由受过训练的临床鉴定者使用0-4尺度(0＝无红斑，0.5＝几乎无感觉，微弱或弥漫的红斑，1＝轻度的红斑但在照射区域内有均匀的反应，2＝一定的红斑，3＝中度的红斑，4＝严重的红斑)用肉眼评价红斑。将非参量Wilcoxon标号的等级试验(Pratt-Lehmann版)用于比较试验组合物与基质组合物间的差异，将收试者作为一批进行。使用这种方法来试验含有表4中所示组分的试验组合物。将所得结果总结在表4中。基质配方A(组合物17)：组分                                              ％W/W丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交联聚合物的2％溶液    18.00dimethicone/silivone oils                         6.45甘油                                              5.00PPG-15硬脂酰醚                                    3.00硬脂酸异鲸蜡酯                                    2.75角鲨烯                                            2.35二硬脂酸甲基葡萄糖酯/硬脂酸聚甘油酯               2.15丁二醇                                            1.65二亚油酸二异丙基二聚物酯                          1.30花粉提取物/未皂化的大豆和橄榄和麦的胚芽油            1.25steareth-21                                          1.2氨基酸掺合物                                         1.1聚甲基丙烯酸甲酯                                     1.00C8-18甘油                                            1.00PCA钠                                                1.00水解的葡糖胺聚糖/透明质酸钠                          0.50藻提取物溶液                                         0.50C12-20酸PEG-8酯                                      0.80三乙醇胺99％                                         0.80透明质酸钠的1％溶液                                  0.75聚丙烯酸胺/C13-14异链烷烃/laureth-7                  0.50山嵛酸花生酯                                         0.50EDTA二钠                                             0.10steareth-2                                           0.30DL-泛醇                                              0.25羟苯甲酸甲酯                                         0.20山嵛醇80                                             0.20牛油树脂                                             0.20全氟代聚甲基异丙基醚                                 0.20对羟苯甲酸丙酯                                       0.10重氮二基脲                                           0.10N-酯酰基鞘氨醇6                                      0.02水                                                   加量至100表4UV诱发的红斑试验结果
  组合物     组分    红斑尺度
    17     基质配方A     0.93
    15     基质配方A+5％α-生育酚     0.26
    16     基质配方A+5％α-生育酚+1.2％绿茶多酚     0.29
在两个单独进行的实验中，使用实施例2中所述的刺激试验法来试验含有表4A和4B中所示组分的组合物。对22个收试者进行表4A中的实验，且对19个收试者进行表4B中的实验。将所得结果总结在表4A和4B中。表4A刺激试验结果
  组合物#     组分  等级之和(第4天)
    1     基质配方    102*
    2     基质配方+8％乙醇酸    67
    18     组合物#2+5％α-生育酚    64.5
*刺激显著低于组合物#2。表4B刺激试验结果
  组合物#    组分  等级之和(第4天)
    2    基质配方+8％乙醇酸    72.5
    18    组合物#2+5％α-生育酚    77.5
    19    组合物#2+5％α-生育酚+1.2％绿茶多酚    56.5
正如表4中所示，当将α-生育酚和绿茶多酚添加到基质配方A(组合物17)中时，可显著减轻UV诱发的红斑。然而，表4A和43中的结果表明α-生育酚和绿茶多酚对减轻HA诱发的刺激无效。
在CRODA产品的参考文献“中度紫外线经(n-3)和(n-6)脂质诱发的皮肤中的炎症”中，Coupland等报道了Trichodesma lanicum提取物(毛束草属；Crossential SA6)用作UVB光诱发的PGE2释放的抑制剂。然而，抑制UV诱发的PGE2产生和随后刺激的材料对减轻HA或类视色素诱发的刺激无效，这不是显而易见的，因为抑制UV诱发的红斑的几种材料(诸如α-生育酚和绿茶多酚)对减轻HA诱发的红斑无效。实施例5
本发明范围内的水包油乳剂如下：化学名                                         wt％丙二醇                                         1甘油                                           1羟乙基纤维素                                   0.5硅酸镁铝                                       0.5咪唑啉基脲                                     0.5EDTA四钠                                       0.05凡士林                                         2棕榈酸异丙酯                                   5dimethicone                                    0.5胆甾醇                                         0.5鲸蜡醇                                         0.5异硬脂酸                                       3棕榈酸视黄酯                                   0.1peg-40硬脂酸酯                                 1peg-100硬脂酸酯                                1脱水山梨醇硬脂酸酯                             1Trichodesma lanicum种子提取物                  0.5乙醇酸                                         7氢氧化铵                                       至pH4.0水DI                                           加量至100％实施例6
本发明范围内的另一种水包油乳剂如下：化学名                                         wt％丙二醇                                         1羟乙基纤维素                                   0.5硅酸镁铝                                       0.5咪唑啉基脲                                0.2凡士林                                    2棕榈酸异丙酯                              5dimethicone                               0.5胆甾醇                                    0.5硬脂酸                                    3异硬脂酸                                  1.5硬脂酸甘油酯                              1.5peg-40硬脂酸酯                            1peg-100硬脂酸酯                           1脱水山梨醇硬脂酸酯                        1鲸蜡醇                                    0.5Trichodesma lanicum种子提取物             2乙醇酸                                    10氢氧化铵                                  至pH3.8水DI                                      加量至100％实施例7
本发明范围内的水包油乳剂如下：化学名                                    wt.％新戊酸硬脂酸酯                            20peg-8辛酸/辛酸甘油酯                      6辛酸鲸蜡酯                                17二油酸聚甘油-6酯                          15cyclomethicone                            20异硬脂酸甘油酯                            0.5异硬脂酸                                  0.5N-脂酰基鞘氨醇III                         0.1ppg-5-cetheth-20                          3L-乳酚/乳酸钠                             6羟基辛酸                                      0.1水DI                                          1.3Trichodesma lanicum种子提取物                 0.5实施例8
制备本发明范围内的下列水包油乳剂：化学名                                        wt.％甘油                                          1EDTA四钠                                      0.1鲸蜡醇                                        1十八烷醇                                      1矿物油                                        5dimethicone                                   1cyclomethicone                                0.5dimethiconol                                  0.2polyquatemium-37                              2steareth-21                                   1steareth-2                                    0.5水杨酸                                        2Trichodesma lanicum种子提取物                 0.5三乙醇胺                                      至pH3.0水DI                                          加量至100％实施例9
制备本发明范围内的下列水包油乳剂：化学名                                        wt.％黄原胶                                        0.2EDTA二钠                                      0.1PCA钠                                         0.5重氮二基脲                                    0.3二氧化肽                                       1硬脂酸                                         3cyclomethicone                                 0.3鲸蜡醇                                         0.5硬脂酸甘油酯                                   0.5peg-100硬脂酸酯                                0.5steareth-2                                     0.2卵磷脂                                         0.5生育酚                                         0.2甲氧基肉桂酸辛酯                               6Trichodesma lanicum种子提取物                  0.5乙醇酸                                         3苹果酸                                         2乳酸                                           2绿茶提取物                                     1三乙醇胺                                       至pH3.8水DI                                           加量至100％实施例10
制备本发明范围内的下列水包油乳剂：化学名                                         wt.％全反式视黄酸                                   0.05轻矿物油                                       10硬脂氧基三甲基硅烷和十八烷醇                   5dimethicone                                    2硬脂酸硬脂酰酯                                 10quaternium-15                                  3peg-22十二烷基二醇共聚物                       1Trichodesma lanicum种子提取物                  1山梨醇                                         0.5羟苯甲酸甲酯                                 0.2EDTA二钠                                     0.1丁基化的羟基甲苯                             0.1水DI                                         加量至100％实施例11
制备本发明范围内的下列水包油乳剂：化学名                                       wt.％角鲨烷                                       20马卡达姆油                                   5四辛酸季戊四醇酯                             15凡士林                                       5硬脂酸甘油酯                                 3乙酸生育酚酯                                 0.5丁基化的羟基甲苯                             0.05羟苯甲酸甲酯                                 0.15对羟苯甲酸丙酯                               0.15视黄醇                                       0.1Trichodesma lanicum种子提取物                0.25柠檬酸钠                                     1抗坏血酸                                     1丁二醇                                       2甘油                                         2膨润土                                       0.2EDTA二钠                                     0.05水DI                                         加量至100％实旋例12
制备本发明范围内的下列水包油乳剂：
    组分     重量百分比
    水     63.15
    cyclomethicone     7.00
    甲氧基肉桂酸辛酯     6.00
    异壬酸异壬酯     4.50
    羟甲氧苯酮     3.00
    甘油     3.00
    水杨酸十三烷基酯     2.00
    异硬脂酸     1.20
    steareth-21     1.20
    硬脂酸甘油酯     1.02
    辛烯基琥珀酸铝淀粉     1.00
    新戊酸辛基十二烷基酯     1.00
    鲸蜡醇     0.80
    PEG-100硬脂酸酯     0.68
    Trichodesma lanicum种子提取物     0.50
    泛醇     0.50
    乙烯/VA共聚物     0.40
    三乙醇胺     0.35
    乳酸钠     0.30
    steareth-2     0.30
    四异棕榈酸抗坏血酸酯     0.20
    C12-20酸PEG-8酯     0.20
    Dimethicone     0.20
    菌核胶     0.20
    磷酸Trilaureth-4酯     0.20
    DMDM海因     0.17
  丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交联聚合物     0.17
  羟苯甲酸甲酯     0.158
  EDTA二钠     0.10
  香料     0.10
  对羟苯甲酸丙酯     0.10
  生育酚     0.10
  藻提取物     0.085
  丙二醇     0.080
  鼠尾草(鼠尾草)提取物     0.040
  亚油酸视黄酯     0.010
  透明质酸钠     0.002
  总量     100.00

Claims (7)

1.一种组合物，包括：
(i)一种护肤有效的组分，选自由羟基酸，视黄醇，视黄酸，视黄醛，C2-C5的视黄基酯和其混合物组成的组；
(ii)Trichodesma lanicum种子提取物；和
(iii)护肤上可接受的载体。
2.权利要求1的组合物，其中护肤有效的组分是一种羟基酸，按组合物的重量计它的含量为0.01-20％。
3.权利要求2的组合物，其中按组合物的重量计羟基酸的量为0.1-12％。
4.权利要求1的组合物，其中护肤有效的组分是一种视黄醇或一种视黄基酯，它的含量为33-330,000 IU/g组合物。
5.权利要求1的组合物，其中护肤有效的组分选自由视黄醇，乙醇酸，乳酸，和其混合物组成的组。
6.根据权利要求1-5中任何一项的组合物，其中按组合物的重量计Trichodesma lanicum种子提取物的含量为0.05-10％。
7.一种用于减轻由局部应用含有羟基酸或类视色素的组合物而诱发的刺痛或刺激的护肤方法，该方法包括以有效减轻由该组合物诱发的刺激的量来局部应用Trichodesma lanicum种子提取物。
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