CN118453712A - 一种治疗肺纤维化的组合物、制备方法及应用 - Google Patents

一种治疗肺纤维化的组合物、制备方法及应用 Download PDF

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CN118453712A CN202410588370.5A CN202410588370A CN118453712A CN 118453712 A CN118453712 A CN 118453712A CN 202410588370 A CN202410588370 A CN 202410588370A CN 118453712 A CN118453712 A CN 118453712A
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张丽
贝伟剑
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Guangdong Pharmaceutical University
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Abstract

本发明属于中药组合物技术领域，公开了一种治疗肺纤维化的组合物、制备方法及应用，该组合物的重量百分比为：人参15～25％，恰玛菇40～60％，陈皮15～30％，佛手或橘红12～15％；或人参皂苷提取物5～15％，人参多糖5～10％、恰玛古多糖25～35％，陈皮水提物20～25％,佛手水提醇沉提取物15～25％。该组合物制备方法，包括S1、称取原料药加水煎煮；S2、将原料药液过滤、浓缩，然后加入酒精搅拌，沉淀过夜后过滤去除沉淀，取上清液回收乙醇；接着浓缩成浓缩液备用或烘成干膏，粉碎成粉；S3、加入赋形剂得到口服药物制剂。该组合物在制备预防和/或治疗肺纤维化和/或特发性肺纤维化药物中的应用。

Description

一种治疗肺纤维化的组合物、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及中药组合物技术领域，具体为一种治疗肺纤维化的组合物、制备方法及应用。
背景技术
肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是中老年人常见的肺脏系统变性疾病。肺纤维化以弥漫性炎症损伤、组织结构破坏为特征,是大多数肺间质改变的不可逆终末期疾病。临床表现主要有进行性劳力性呼吸困难,或有干咳、明显的杵状指、双下肺爆裂音及影像学改变等。特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是弥漫性间质性肺疾病的主要病种之一，其主要病理为肺组织发生纤维化，导致患者失去正常肺吸吸功能，出现严重呼吸功能障碍，生活不能自理，具有病程长、低治愈率的特点，严重影响着患者的生存质量，最终致呼吸衰竭危及患者生命。
目前，我国PF患者人数已超200万。然而，对于该疾病目前还尚未探明其发病机制,相关研究人员认为其可能的危险因素有吸烟、环境暴露(如金属粉尘、木尘、化学气体等)、遗传因素、衰老以及病毒感染等。因此，目前尚且还缺乏治疗肺纤维化的良效药物，西医常规使用糖皮质激素和抗生素进行抗炎和抗菌治疗,临床常用药物为吡啡尼酮、尼达尼布,虽然能够一定程度缓解肺纤维化的进展,部分改善病症状，但其疗效综合效果不明显，且不能控制其进程，需要长期服用，然而，长期应用疗效减弱且毒性增大，副作用较大,患者预后较差，并且这两种药物价格也较昂贵，经济负担负担较重。
中医学家多把肺纤维化归属到“肺痹”“肺痿”的范畴，指出本病总系肺脏虚损,津气耗伤,以致肺叶枯萎不用；根据其病理性质又有肺燥津伤与肺气虚冷之别,其病因主要为久病伤肺、误治津伤。可由醉酒房事,房劳过度而成痹,外感之邪，尤其是风寒湿邪侵袭皮毛,内舍于肺,肺气失于宣降,肾气亏虚进而肺气亏虚,肾精亏虚,虚火上炎煎灼肺津,饮食寒热与七情内伤阻碍肺气运行,邪痹肺络,影响肺主一身之气化功能,则肺气郁闭而成肺痹，属于本虚标实。这与现代医学发现因肺部疾病迁延不愈,损伤肺泡，早期免疫复合物沉积引起肺间质发生炎症反应,而至中晚期渗出物机化,成纤维细胞及胶原蛋白增生、使肺泡表面张力增加,肺部血管微循环功能降低,更甚者肺泡塌陷，造成肺限制性通气功能严重下降减退的病理生理变化相似。
中医认为，肺纤维化患者中医辨证分型主要为虚实两端,临床往往虚实夹杂,病情复杂,多为气虚血瘀证型，属于本虚标实。治宜补肺益气,养阴益肺、活血化瘀为基本进行辨证治疗。虚证类:阴虚内热证,方用麦门冬汤合清燥救肺汤加减等清肺润燥、化痰止咳；肺气虚证,方用人参胡桃汤合人参养肺丸加减等补益肺气；肺肾气虚证,方用人参胡桃汤合七味都气丸加减等补肺益肾。实证类:痰浊阻肺证,方用半夏厚朴汤合三子养亲汤加减等燥湿化痰；痰热壅肺证,方用清金化痰汤合桑白皮汤加减等清肺解毒。兼证类:血瘀证,方药选用红花等活血化瘀之品，这些方药因其多成分、多功能、相对低毒的临床安全有效，可以发挥抗炎、抑制炎症因子的聚集、抗凝、抗氧自由基、阻断纤维化形成的细胞信号传导通路、减少胶原蛋白的生成，抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积,从而发挥抗纤维化的作用，临床疗效显著。但是这些临床处方往往是10多味以上中药组成的大处方，组成复杂，药材质量难于控制，又需药长期使用，容易造成疗效不稳定；而且也没有现成制剂可供使用，患者使用很不方便，容易导致长期用药的患者中途放弃用药。其他防治肺纤维化的中成药更是存在大复方、组成药味多、有效成分复杂、生产工艺不稳定、质量难于控制、疗效难于保证等到缺陷。
发明内容
本发明意在提供一种治疗肺纤维化的组合物、制备方法及应用，该组合物可以有效阻止和逆转肺纤维化，并且可以恢复患者肺正常结构功能的效；制备该组合物方法简单、便以质量控制、成本低；将其应用预防和/或治疗肺纤维化和/或特发性肺纤维化药物中在改善症状快，疗程短、无明显毒副作用，有利于长期大量服用，直到治痊。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种治疗肺纤维化的组合物，所述组合物的重量百分比为：
人参15～25％，恰玛菇40～60％，陈皮15～30％，佛手或橘红10～15％。
进一步地，所述组合物的重量百分比为：人参16％，恰玛菇50％，陈皮24％，佛手或橘红10％。
一种治疗肺纤维化的组合物，所述组合物的重量百分比为：
人参皂苷提取物5～15％，人参多糖5～10％、恰玛古多糖25～35％，10倍浓缩的陈皮水提物20～25％,佛手水提醇沉提取物15～25％。
进一步地，所述组合物的重量百分比为：人参皂苷提取物12％，人参多糖10％，恰玛古多糖28％，10倍浓缩的陈皮水提物26％,佛手水提醇沉提取物24％。
一种制备上述的一种治疗肺纤维化的组合物的方法，包括以下步骤：
S1、按重量百分比称取组合物的原料药，将其混合后加水煎煮；
S2、将步骤S1煎煮得到的原料药液过滤、浓缩,得到清膏；然后加入酒精搅拌至含醇量为56％～58％，沉淀过夜后过滤去除沉淀，取上清液回收乙醇；接着浓缩成浓缩液备用，或置于减压干燥箱内烘成干膏，粉碎成粉；
S3、加入医学赋形剂，得到口服药物制剂。
进一步地，在S1中，将原料药加水煎煮3次，第一次煮沸后武火煎2小时，第二次煮沸后武火煎1.5小时，第三次煮沸后武火煎1.0小时。
进一步地，在S2中，原料药液在80℃下过滤，并浓缩至1ml，得到原药材1.25g药材的清膏；回收乙醇后浓缩至比重为1.15；在减压干燥箱60℃条件下烘成干膏。
进一步地，在S3中，制备得到的口服药物制剂为口服液、颗粒剂、胶囊剂、浓缩丸或片剂中的一种。
上述的一种治疗肺纤维化的组合物在制备预防和治疗肺纤维化药物中的应用。
上述的一种治疗肺纤维化的组合物在制备预防和治疗特发性肺纤维化药物中的应用。
技术方案的原理及有益效果是：
本发明通过分析研究肺纤维化的主要病因病机，针对肺纤维化的主要病因病机和病理生理，认为可以在补肺益气,养阴益肺、理气化痰的治疗原则下，利用现代生物医药技术，筛选精选组成精简的防治肺纤维化中药处方，并用现代生物提取技术，对精简后的方药进行提取精制，去除无效杂质，保留有效组份，制成有质量保证的新制剂，既能阻断肺纤维化的形成，又能恢复正常肺的组织结构功能，从根本上治愈肺纤维化，又方便患者服用。
其中，本发明提供的组合物以人参主药、恰玛菇为臣药，配以陈皮、佛手/(橘红)制成。人参性平、味甘、微苦，微温；归脾、肺经、心经；"本药大补元气，益肺，能补能通"为君药。恰玛菇味苦、甘；涩，性微温；归肺肝，肾经；具补肺益肝肾生精之功，故用之可坚肾气，强肺脏、益肠为臣药滋阴润燥、生津，一方面濡润络脉以利通畅，另一方面制约君臣药物的燥烈之性为佐使；可补人参对肠胃的补益不足，可相辅相成。陈皮性味：苦辛；温。甘涩；性平，归心、肺、脾经；功能理气，调中，燥湿，化痰。理气健脾胃，通络止痛，陈皮和/(橘红)同为臣药，辅人参以治其本。佛手辛、苦、酸，温；滋阴润燥、生津，一方面濡润络脉以利通畅，另一方面制约君臣药物的燥烈之性为佐使(疏肝理气，和胃，化痰。治胃痛，胁胀，呕吐，噎膈，痰饮咳喘，并能解酒)。
本发明制备得到的组合物全方补气益肺、补肠胃、理气活血通络，阴阳调和，祛邪而不伤正。诸药相合，针对病机、药证合拍，且配伍注重补而兼通,动静结合,散收并施；益肾兼顾阴，补气不温燥，理气不伤络。
本发明制备组合物的方法精简、便以质量控制、成本低、治疗肺纤维化的疗效确切，无明显毒副作用，有利于长期大量服用，直到治痊。
附图说明
图1为本发明实施例中FY对BLM诱导肺纤维化大鼠的肺组织病理检测结果图；
图2为本发明实施例中FY对BLM诱导肺纤维化大鼠模型肺组织内转录因子Keap1蛋白表达的影响(IF，X20)；
图3为本发明实施例中FY对BLM诱导肺纤维化大鼠模型肺组织内转录因子Nrf2、Kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)蛋白表达的影响(x±s,n＝6)。
具体实施方式
下面结合附图和实施方式对本发明作进一步的详细说明：
一种治疗肺纤维化的组合物，组合物的重量百分比为：
人参15～25％，恰玛菇40～60％，陈皮15～30％，佛手或橘红10～15％。
优选的，组合物的重量百分比为：人参16％，恰玛菇50％，陈皮24％，佛手或橘红10％。
一种治疗肺纤维化的组合物，组合物的重量百分比为：
人参皂苷提取物5～15％，人参多糖5～10％、恰玛古多糖25～35％，10倍浓缩的陈皮水提物20～25％,佛手水提醇沉提取物15～25％。
优选的，组合物的重量百分比为：人参皂苷提取物12％，人参多糖10％，恰玛古多糖28％，10倍浓缩的陈皮水提物26％,佛手水提醇沉提取物24％。
一种制备上述的一种治疗肺纤维化的组合物的方法，包括以下步骤：
S1、按重量百分比称取组合物的原料药，将其混合后加水煎煮3次，第一次煮沸后武火煎2小时，第二次煮沸后武火煎1.5小时，第三次煮沸后武火煎1.0小时；
S2、将步骤S1煎煮得到的原料药液在80℃下过滤，浓缩至1ml，,得到原药材1.25g药材的清膏；然后加入酒精搅拌至含醇量为56％～58％，沉淀过夜后过滤去除沉淀，取上清液回收乙醇；接着浓缩成至比重为1.15，浓缩液备用，或置于减压干燥箱内60℃条件下烘成干膏，粉碎成粉；
S3、加入医学赋形剂，得到口服药物制剂；得到的口服药物制剂为口服液、颗粒剂、胶囊剂、浓缩丸或片剂中的一种。
上述的一种治疗肺纤维化的组合物在制备预防和治疗肺纤维化药物中的应用。
上述的一种治疗肺纤维化的组合物在制备预防和治疗特发性肺纤维化药物中的应用。
实施例1(口服液剂)
称取红参5kg、恰玛菇12kg、陈皮9kg和佛手5kg，加10倍量水煎煮3次，第一次煮沸后保持微沸2.0小时，第二次煮沸后保持微沸1.5小时，第三次煮沸后保持微沸1.0小时。然后合并煎液，过滤后减压80℃下将滤液浓缩至相对密度为1.25的清膏，过滤药液合并，用双效蒸发浓缩装置或敞口锅95～100度蒸发浓缩至约1：1(1ml相当于1g药材)即约31L成浓缩液(FY)；
灌装：10ml/支，可灭菌的棕色玻璃瓶)，封口、水蒸汽或沸煮灭菌。贴标签。
颗粒剂制备：FY浓缩液10L，再置入干燥箱中60℃减压干燥至含水量为10％干膏，粉碎，加淀粉等，用75酒精湿润，制颗粒，分干燥，可成颗粒剂约20g/剂，分装成2包，一次1包，早晚饭后各冲服1包服用。
实施例2(颗粒剂)
称取红参5kg、恰玛菇10kg、陈皮6kg和佛手4kg，加10倍量水煎煮3次，第一次煮沸后保持微沸2.0小时，第二次煮沸后保持微沸1.5小时，第三次煮沸后保持微沸1.0小时。然后合并煎液，放在不锈钢盆中，再放在煮沸水的水浴锅上浓缩至粘稠状,约1ml浓缩液含1.2g恰玛古的浓缩液(约25L)，过滤后减压80℃下将至相对密度为1.25的清膏滤液浓缩，置减压干燥箱内于60℃烘成至含水量为10％干膏.粉碎成细粉，干膏细粉中加入适量糊精和淀粉至，用75酒精湿润，制颗粒，然后干燥，整粒，分装成10g/包(每包含药物干粉约25g)。
可成颗粒剂约20g/剂，分装成2包，一次1包，早晚饭后各冲服1包服用。
实施例3(胶囊剂)
将按照实施例1的方法制备成的药物干膏细粉，装入明胶胶囊，制成胶囊剂，每粒250mg。
实施例4(片剂)
将按照实施例1的方法制备成的药物颗粒，采用常规方法压片，制成片剂。
实施例5(浓缩丸剂)
将按照实施例1的方法制备成的药物细粉，采用常规方法加入适量糊精和淀粉泛丸，制成浓缩丸剂。
实施例6(对照药)
称取红参5kg、陈皮10kg和佛手5kg，加10倍量水煎煮3次，第一次煮沸后保持微沸2.0小时，第二次煮沸后保持微沸1.5小时，第三次煮沸后保持微沸1.0小时。然后合并煎液，过滤后减压80℃下将滤液浓缩至相对密度为1.25的清膏，即约20L成浓缩液灌装：10ml/支，可灭菌的棕色玻璃瓶)，封口、水蒸汽或沸煮灭菌。贴标签。(中药对照1)。
临床验证
(一)临床资料与方法
1.诊断标准：纳入标准参照《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》(中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2016,49(6)：427-432)中相关标准进行诊断，且结果临床表现、经胸部高分辨率CT、肺功能检查确诊；诊断依据国内外认同的2019年的肺纤维化诊疗指南(李振华.特发性肺间质纤维化诊治进展[J].中国实用内科杂志,2020,40(5):353-356.确诊的肺间质纤维化患者。
2.排除标准：①伴有主要脏器严重功能障碍、血液系统疾病及免疫系统疾病者；伴有肺源性心脏病、急慢性感染者；②肺结核、肺部恶性肿瘤、急性间质性肺炎、晚期IPF、慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭等其他肺部疾病者；③其他病因所致的呼吸困难、干咳等呼吸系统疾病者；④正处于妊娠期的女性及哺乳期女性；⑤因药物毒性作用、特殊职业环境接触史、结缔组织病等已知病因的间质性肺病者；⑥过敏体质及对本研究药物过敏者；⑦近期接受其他IPF治疗者。
中医主要症状：参考中药新药临床研究指导原则。
3.病人来源：全部病例均来自中医院的门诊病人。
病人概况：选择2022～2023年全部病例均系呼吸科符合肺诊断标准、经临床检查诊断为肺纤维化患者。共103例。其中男性56例，女性47例；年龄51～76岁，平均63.1岁。病程1月～24月，平均15.5±1.4月。
将符合病例选择标准的病人，按照随机分组方法，随机分为治疗组、对照组1和对照组2。其中，
治疗组：34例，男性19例，女性15例；病程3月～12月，平均15.5±1.4月；年龄51～75岁(57.5±2.4)岁。
对照组1(中药补气汤药)：35例，男性19例，女性16例；病程3～12月，平均15.3±1.5月；年龄51～76岁(57.1±2.6)岁。
对照组2(吡非尼酮)：34例，男性18例，女性16例；病程3～11月，，平均15.3±1.4月；年龄51～75岁(57.3±2.4)岁。
上述3组病例在性别、病程、年龄等方面经统计学处理，差异均无显著性意义(P＞0.05)，具有可比性。所有受试者均知情并签署知情同意书。
4.治疗方法
治疗组：服用实施例1制成口服液10ml/支，1支/次，一天3次。
对照组1：服用下述方法制成口服液10ml/支，1支/次，一天3次。
称取红参5kg、陈皮10kg，佛手5加10倍量水煎煮3次，第一次煮沸后保持微沸2.0小时，第二次煮沸后保持微沸1.5小时，第三次煮沸后保持微沸1.0小时。然后合并煎液，过滤后减压80℃下将滤液浓缩至相对密度为1.25的清膏，装瓶10ml/支制成口服液。
对照组2：口服吡啡尼酮(PFD,规格为200mg/片)治疗，400～600mg,3次/d，根据病情，个体化给药。所述吡非尼酮购自北京凯因科技股份有限公司(国药准字H20193259)。
各组15天为1疗程，共用药3个月，其间停用其它治疗肺纤维化片药物、抗炎肺纤维化片药物和肺功能调节药物。
各组经2周、1，2，3个月治疗后，评估疗效。
5.观察指标
①安全性观察：包括一般生命指标(血压、心率、呼吸)、血常规、尿常规、心肝肾功能检查及不良反应(兴奋、烦燥、口干、舌燥)检测。一般生命指标一天两次，门诊病人告诉其方法，叮嘱其及家人作详细记录；其他指标于治疗前后各检查一次。
②疗效性观察：治疗前后主要症状(咳嗽、气喘、呼吸功能自主活动)，体征，实验室检查指标(血炎症因子、肺功能)的改善情况。
疗效标准依据统一的肺评分量化表(Unified Pulmary fibrosis DiseaseRating Scale,UPFDRS)评定疗效。疗效指数＝{(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100％。≥85％为治愈；70-84％为显著疗效；20％-69％为有效；<20％为无效"。
①临床治愈：(指咳嗽、气喘、呼吸功能自主活动)等症状消失，可以生活能够自理。
②显效：指咳嗽、气喘、呼吸功能自主活动)等症状消失上。
③有效：指咳嗽、气喘、呼吸功能自主活动改善。
④无效：治疗前后咳嗽、气喘、呼吸功能自主活动自主活动等症状无明显改善。
用LCC统一评分量表(UPFDRS)第III部分和Hoehn-Yahr分级量表评估患者的运动症状严重程度。用LCC统一评分量表(UPFDRS)第II部分和日常生活能力问卷(ADCS-ADL)评估患者的是常生活能力。用LCC统一评分量表(UPFDRS)第I部分评估患者的精神、行为和情绪。
中医主要症状、体征等方面的改变作为综评内容，并以运动功能改变为重点。
统计学方法：计量资料采用t检验，计数资料采用x2检验，等级资料采用Ridit检验。
6.疗效评价
6.1基于影像学的疗效评估
6.2基于症状学的疗效评估
目前尚无专为肺纤维化患者设计的症状学疗效评估工具，有待未来进一步开展相关研究。选用生活质量量表(SF-36)、日常生活活动能力量表(ADL)、等评估生存质量。
如表1所示，本发明药物能够较为有效地改善肺的主要症状、体征，按照公认的疗效标准，总体治疗肺具有较好的临床疗效，并且与对照组2药物QC1比较，差异性具有显著性意义(P＜0.01)。
表1三组肺PF症疗效统计
与对照组2比较，※P＜0.05
以临床治愈、显效与有效的和作为总有效率计算的数据基础，三组临床疗效比较，治疗组和对照组1总有效率分别为88.24％和82.86％，对照组2为73.54％，3组比较，具有显著性差异(P＜0.05)，本发明物效果最好，其次是中药对照组，吡非尼酮效果较逊。
对PF患者日常生活活动和生活质量的影响
A日常生活活动(UPFDRS-II)评分：经治疗后，中药组日常生活活动积分较对照组2有明显改善，统计学有显著性意义(P<0.05》,见表2-1；
B.生活质量评分量表(LCCQ)评分：经治疗后，中药组生活质量评分量表积分较对照组2有明显改善，统计学有显著性意义(P《0.05》,见表2-2；
C.治疗3个月不良反应的情况如表2-3；
表2-1治疗前后日常生活活动(UPFDRS-II)评分量表积分变化(x±s)
组别 n 治疗前 治疗后1个月 治疗后2个月 治疗后3个月
FY治疗组 34 16.8±3.8 15.4±3.1 13.1±2.9 10.2±1.9*##
对照组1 35 16.7±3.7 15.2±3.3 13.9±3.1 12.1±2.2#
对照组2 34 16.7±3.8 16.2±3.6 14.4±3.2 13.2±2.1#
*与对照组2比较，P<0.05；与治疗前比较，#P<0.05；##P<0.05。
表2-3治疗前后日常生活满意度(LSIB)评分量表积分变化(x±s)
组别 n 疗前 疗1个月后 疗2个月后 疗3个月后
治疗组 34 9.5±2.1 11.3±2.4 15.1±2.3 17.9±2.6*
对照组1 35 9.6±2.3 10.5±2.6 13.0±2.8# 15.8±2.5##
对照组2 34 9.5±2.2 9.9±2.3 12.3±3.1 14.5±2.6#
*与对照组2比较，P<0.05；与治疗前比较，#P<0.05；##P<0.05。
表2-3治疗3个月不良反应报告(x±s)
**与对照组2比较，P<0.01
本发明所述的药物对肺纤维化(PF)的咳喘有显著改善作用：从表2-1～2-3可以看到，103例病员经服治疗组和对照组1和对照组2(吡非尼酮片)3个疗程后，3组药物治疗的日常生活活动和生活质量量表得分均明显改善(P<0.05)，说明都消除哮喘和改善患者日常生活活动和生活质量作用。
治疗组和对照组1对肺纤维化(PF症)34、35例有效率分别达88.24％和82.86％，吡非尼酮对照组2为73.53％，尽管本发明药临床痊愈率分别只有38.24％和11.43％、显效率分别是35.29％和28.57％。本发明所述的药物疗效比目前常用药吡非尼酮片的总有效率73.53％高，具有显著性差异(P＜0.05)。而且本发明的药物没观察到明显毒性，而吡非尼酮组出现转氨酶升高和光敏反应16例，占47.06％。而本发明药物仅有3例(8.82％)出现一般胃肠反应表明本发明药物为一安全有效制剂，不过对照组1有效率和各项评会量表的得分均不如治疗组，故以本发明药物治疗组效果最佳。
6.3实验室指标炎症因子水平
二、动物实验
选用博来霉素诱导的大鼠肺纤维化及硅诱导的小鼠肺纤维化2个不同的动物模型，研究考察了本发明药物与市面上现代医学治疗肺纤维化的首选药物吡非尼酮对肺纤维化的作用，发现本发明药物在防治2种动物模型肺纤维化方面比现代医学治疗肺纤维化的首选药物吡非尼酮更有优势。
实验1FY对博来霉素诱导的实验大鼠肺纤维化的影响
实验材料:
1、动物:成年雄性SD大鼠，体重180～220g，6周龄，购自中国广州广东省医学检验动物中心(认证号：广东SCXK，2018-0002)。
2、试剂与仪器
2.1试剂
吡非尼酮购自北京凯因科技股份有限公司(国药准字H20193259)；
吡非尼酮胶囊(规格:100mg/盒,北京康蒂尼药业有限公司)；
FY口服液(生产批号：2023101)提供并存放于喀什大学医学院实验室(中国新疆喀什)。FY的制备方法用本发明实施例1。注射用盐酸博来霉素(海正辉瑞制药公司)。饲料购自广东省医学检验动物中心(A-M07-D，中国广州)。IL1-、IL6-、TNFα大鼠白细胞介素1β(IL-1β)及IL-6试剂盒(深圳欣博盛生物科技有限公司,批号:ERC007.96、ERC003.96)。超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)测试盒试剂盒购自南京建成生物工程研究所。p-AMPKα、AMPKα、p-ACC、ACC和β-actin抗体购自cell signal Technology。纤连蛋白(#sc-8422)来自SantaCruz(美国达拉斯)。IV型胶原(#ab236640)抗体购自Abcam(美国剑桥)。HE及MassonServicebio Masson三色染色溶液购自Servicebio(G1006)。纤维连接蛋白(#sc-8422)的抗体从圣克鲁斯(美国达拉斯)获得。IV型胶原(#ab236640)抗体购自Abcam(美国剑桥)。Nrf2及Keap1抗体(北京博奥森生物技术有限公司,批号:bs-1074R、bs-3648R)；免疫组化试剂盒(北京中杉金桥生物技术有限公司,批号:PV-9004)；羧甲基纤维素钠(CMCNa)购自沪石(30036365，CAS：9004-32-4，上海)。BCA蛋白检测试剂盒购自Cowin Biosciences(CW0014，中国，上海)。
2.2仪器
WBP-4MR Whole-body Plethysmograph(WBP)动物无创肺功能呼吸检测系统(上海塔望智能科技有限公司)；EG1150 H组织包埋机(德国Leica)；KD3368石蜡切片机(浙江金华科迪有限公司)；DP73光学显微镜(日本OLYMPUS株式会社)；多功能酶标仪(MULTISKAN GO)；721B型分光光度计(上海欣茂仪器有限公司)。仪器:、Berthold Mithras LB 940多功能酶标仪、Eppendoff型高速冷冻离心机、Image-pro plus图像采集及分析系统。
3实验方法
3.1动物模型建立、分组和给药设计
将80只SD大鼠随机分为正常对照、模型对照、吡非尼酮70mg/kg、FY 7.50、100mg/kg(相当于临床等效剂量的0.5、1倍)组,每组12只。大鼠饲养的条件是相对湿度为40～70％、温度为20～26℃的标准环境，定时喂食喂水,适应饲养1晚。实验操作符合动物实验伦理规范。所有动物实验均经广东药科大学动物实验伦理委员会(GDPulac2023180)批准。
博莱霉素诱导肺纤维大鼠模型的建立参照Ding等人的实验(Ding et al.，2019)。用10％水合氯醛(3mL/kg)腹腔注射麻醉(正常对照组除外),，待充分麻醉之后，将各组大鼠仰卧固定四肢，用拇指和食指牵拉出大鼠的舌头，手持喉镜，顺势将微量注射器迅速插入气管中，将5U/kg BLM溶液注入模型组和给药组的大鼠气管，对照组注入等体积的生理盐水，确保药液完全进入气道不残留；滴注结束后，将大鼠放回鼠笼，随时观察其复苏情况。在BLM诱导一周后，肺纤维化开始形成。
在气管滴注次日，给药组大鼠分别灌胃给药FY 100mg/kg 200mg/kg XF-1200mg/kg、70mg/kg PFD。正常对照组和模型对照组给予生理盐水10mL/kg,其余各组分别给予相应药物,给药体积均为10mL/kg,每天给药一次，给药28天。
3.2IPF大鼠呼吸功能检测
动物末次给药1h后进行呼吸功能检测,设定仪器参数,将大鼠放入设备内适应10min～15min,监测并记录吸气时间(inspiration time,Ti)、呼气时间(expirationtime,Te)及潮气量(tidal volume,Vt),进行统计分析。
3.3标本采集
末次给药18h后大鼠称重，用水合氯醛麻醉大鼠、腹主动脉采血处死动物。腹主动脉采血10ml常规方法3000r/min离心10min后制备血清、-80℃保存备检；然后处死大鼠并分离肺组织摘取肺组织精密称湿重，计算肺系数(Lung coefficient)：肺系数＝肺湿重(mg)/体重(g)。肺系数低表明其纤维化程度轻，肺系数高表明其纤维化程度重。
病理检测
取左肺组织肺下叶,PBS溶液清洗残血后固定于4％多聚甲醛中固定，然后进行蔗糖梯度脱水、石蜡包埋和切片，厚度设为5μm,展片贴片,烘干,37℃过夜,采用中性树胶封片,分别进行HE和Masson染色，光学显微镜下观察肺组织炎症及纤维化(胶原增殖)情况。
取右肺肺下叶用于免疫组化法检测；余下部分肺组织制备组织匀浆，取上清液置于-80℃冰箱冻存备用检测炎症因子和羟脯氨酸(HYP)。
评分：染色肺组织肺泡炎症的评分标准根据Szapiel病理评价方法判定,1分为无肺泡炎症,无肺纤维化；2分为轻度肺泡炎症,主要表现为单核细胞浸润，肺泡间隔增宽但结构正常，浸润局限于近胸膜部，轻度肺纤维化,病变范围≤全肺20％；3分为中度肺泡炎,中度肺纤维化,病变范围占全肺20％～50％；4分为重度肺泡炎,重度肺纤维化,偶见肺泡腔内有单核细胞及出血造成实变。病变范围≥全肺50％,且结构改变。
肺纤维化程度评分：无纤维化计1分，轻、中、重度肺纤维分别计2、3、4分。轻度纤维化主要累及胸膜及胸膜下肺间质，肺泡结构紊乱，受累面积小于20％；中度纤维化受累面积占全肺的20％～50％；重度纤维化受累面积占全肺的50％以上，肺实质紊乱，并有融合，可见大小不等的囊气腔。
3.4肺组织炎症因子、HYP和胶原蛋白含量测定
取对照组、模型组以及5个不同给药组大鼠的肺组织进行匀浆处理，用酶联免疫吸附实验检测肺组织炎症因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)和纤维化相关蛋白HYP和胶原蛋白含量。
3.5酶联免疫吸附法(ELISA)检测大鼠血清中IL-1β、IL-6的含量从-80℃冰箱中取出血清样本,室温解冻。稀释标准品,加样、37℃温育30min、洗涤5次、加酶、再次37℃温育30min并洗涤5次、显色、终止反应,最后测吸光度(OD值)。依照说明书计算得到样本的实际浓度。
3.6大鼠血清SOD活力和MDA含量检测
将血清样本从-80℃冰箱中取出后室温放置30min。用WST-1法测定SOD活力(酶标仪450nm),TBA法测定MDA含量(可见分光光度计532nm)。
3.7免疫组化法检测大鼠肺组织中Nrf2、Keap1蛋白表达
将大鼠组织切片常规脱蜡,乙醇梯度水化,3％H2O2溶液室温孵育10min灭活过氧化氢酶,PBS洗涤,滴加一抗(1∶100)，4℃孵育过夜；PBS洗涤,滴加二抗(1∶1000),37℃孵育20min，PBS洗涤,DAB显色,自来水充分冲洗3min～5min,苏木精复染,乙醇逐级脱水,二甲苯透明,中性树胶封片，Nrf2和Keap1阳性表达呈棕黄色颗粒状,用Image pro-Plus软件分析统计平均光密度值,以此反应相关蛋白的表达水平。
3.8采用实时荧光定量聚合酶链式反应法检测肺组织中肿瘤坏死因子受体Toll样受体4,核转录因子-κB p65(NF-κB p65),IL-1β,NOD样受体3(NOD-like receptor 3,NLRP3)基因m RNA表达水平。
3.9统计学方法
使用SPSS26.0统计学软件中的单因素方差分析模块进行运算,所有计量结果均以(x±s)体现,P<0.05,P<0.01说明两组差异具有统计学意义。
4.结果
4.1FY方对BLM模型大鼠肺呼吸功能的影响
BLMf造模后大鼠肺呼吸功能明显减弱，FY方、对照中药和吡非尼酮(PFD)均对BLM模型大鼠肺呼吸功能减弱有一定改善作用，而FY方的改善作用最显著，中药对照次之，PFD的作用较逊，见表4-1。
本研究根据呼吸功能检测发现BLM造模的IPF大鼠表现出呼吸困难等状况,通过中药干预治疗后发现FY汤能够明显改善IPF大鼠呼吸困难的情况,具体表现为Ti和Te缩短,Vt明显增加。
表4-1.FY方对BLM模型大鼠肺呼吸功能的影响
**与正常组比较，P<0.01；##与模型组比较，P<0.01
4.2对BLM模型大鼠肺系数的影响
BLMf造模后大鼠肺肺系数显著增大，表明肺产生纤维化，FY方、对照中药和吡非尼酮(PFD)均对BLM模型大鼠肺系数增大有一定改善作用，而FY方的改善作用最显著，中药对照次之，PFD的作用较逊，见表4-2。
表4-2.FY方对BLM模型大鼠肺系数的影响(X±SEM)
组别 动物数(n) 肺系数)
正常组 10 0.92±0.36
模型组 10 1.68±0.35**
FY50mg/kg 10 1.48±0.33##
FY200mg/kg 10 1.32±0.31##
对照治疗200mg/kg 10 1.41±0.35##
PFD70mg/kg 10 1.43±0.36##
**与正常组比较，P<0.01；##与模型组比较，P<0.01
4..3对BLM模型大鼠肺炎症、纤维化评分的影响
BLMf造模后大鼠肺肺炎症评分和纤维化评分显著增大，表明肺产生纤维化，FY方、对照中药和吡非尼酮(PFD)均对BLM模型大鼠肺炎症评分和纤维化评分增大有一定改善作用，而FY方的改善作用最显著，中药对照次之，PFD的作用较逊，见表4-3。
表4-3FY方对BLM模型大鼠肺炎症、纤维化评分的影响(X±SEM)
**与正常组比较，P<0.01；##与模型组比较，P<0.01
HE染色显示肺组织的形态，PAS染色测量肺组织厚度，Masson‘s三色染色测定肺组织蓝色胶原纤维面积百分比。天狼星红染色测定红色胶原纤维面积百分比.随机抽取3个肺组织，用HE染色和PAS染色测量肺纤维化面积。用Image-Pro Plus 6.0软件对肺组织面积、肺蓝或红纤维化阳性面积进行量化。
如图1所示，采用HE染色和Masson染色检测肺组织形态学，结果显示，经bleomycin(BLM)处理的肺组织中有大量炎症细胞浸润，肺泡增大，肺组织中有胶原沉积。FY治疗后，肺纤维化减轻，肺结构和肺间质改善，胶原沉积减少，BLM引起的病理损伤明显减轻。同时，免疫组化结果显示，经PFD治疗后，肺组织中α-sma、Collagen、Fibronecion等特征性纤维化蛋白均有高表达。相比之下，FY治疗后，这些纤维化特征蛋白的表达均降低。以上结果提示，BLM可以诱导特异常性肺纤维化，肺益(FY)可以缓解BLM引起的肺纤维化。
特发性肺纤维化与肿瘤坏死因子TNF-α和白介素1(IL-1β)炎症细胞因子合成和释放引起的慢性纤维化和炎症有关。研究结果显示，FY方和吡非尼酮均能减少对多种刺激引起的炎症细胞积聚，减弱成纤维细胞受到细胞生长因子如转化生长因子β(TGF-β)刺激后引起的细胞增殖、纤维化相关蛋白和细胞因子产生以及细胞外基质的合成和积聚。博来霉素诱导大鼠肺纤维化模型试验结果显示，FY方和吡非尼酮均具有抗纤维化和抗炎作用，但本发明药物FY作用更优。
4.4对BLM模型大鼠肺HYP的影响
BLMf造模后大鼠肺组织HYP显著增加，表明肺组织内纤维化蛋白增加，FY方、对照中药和吡非尼酮(PFD)均对BLM模型大鼠肺HYP和胶原蛋白显著增加，有一定改善作用，而FY方的改善作用最显著，中药对照次之，PFD的作用较逊，见表4-4。
表4-4.FY方对BLM模型大鼠肺HYP和胶原蛋白含量的影响(X±SEM)
**与正常组比较，P<0.01；##与模型组比较，P<0.01
4.5对BLM模型大鼠肺氧化应激的影响
BLMf造模后大鼠肺组织MDA显著增加，SOD显著减少，表明肺组织内质网氧化应激，FY方、对照中药和吡非尼酮(PFD)均对BLM模型大鼠肺MDA显著增加，SOD显著减少有一定改善作用，而FY方的改善作用最显著，中药对照次之，PFD的作用较逊，见表4-5。
表4-5.FY方对BLM模型大鼠肺组织氧化应激的影响(X±SEM)
组别 动物数 SOD(U/mg) MDA(nmol/mg)
正常组 10 160.1±16.5 0.77±0.25
模型组 10 92.5±20.4** 2.15±0.41**
FY50mg/kg 10 113.2±25.3 1.52±0.45#
FY200mg/kg 10 138.2±19.3## 1.03±0.35##
对照治疗组200mg/kg 10 121.4±18.9# 1.19±0.38##
PFD70mg/kg 10 123.6±23.5# 1.21±0.26##
**与正常组比较，P<0.01；
FY可降低ROS水平，减轻内质网应激小鼠体内实验表明，博莱霉素可增加ROS水平，促进内质网应激。
如图2所示，在本实验中，在细胞水平上进一步验证了这一点，并探讨了FY减轻纤维化的作用机制。ROS水平检测显示，博莱霉素诱导大鼠肺组织细胞ROS生成，而FY降低大鼠肺组织细胞ROS水平.Western Blot检测内质网应激蛋白表达水平；内质网应激蛋白表达水平的比值。(FY为肺益汤；*p；0.05,**p；0.01,#与模型组比较，P<0.05；##与模型组比较，P<0.01)；RT-qPCR结果显示，肺益治疗后大鼠肺组织细胞内质网应激基因Caspase-12和GRP78均降低，提示FY可减轻BLM引起的内质网应激(图2B和图2C)。WB结果显示，FY治疗后，内质网应激蛋白Caspase-12和GRP78的表达水平显著降低(图2D、2E、2F)。上述实验进一步验证了博莱霉素可引发细胞氧化应激，而YF、对照中药和PFD均可降低大鼠肺组织细胞ROS水平，减轻内质网应激，减轻细胞损伤，但YF的作用最强。
4.6对肺组织炎症因子的影响
BLM造模后大鼠肺组织炎症因子显著增加，表明肺组织炎症反应明显，FY方、对照中药和吡非尼酮(PFD)均对BLM模型大鼠肺组织炎症因子含量均有显著下降，对肺组织炎症反应有显著改善作用，而FY方的改善作用最显著，中药对照次之，PFD的作用较逊,见表4-6。
表4-6.FY方对BLM模型大鼠肺炎症因子影响(X±SEM,pg/ml)
组别 动物数 IL-1β IL6 TNFα
正常组 10 0±1.3 ± 120.5±25.2
模型组 10 48.3±6.5** ± 285.3±42.1
FY50mg/kg 10 29.3±8.3## ± 212.6±28.5
FY200mg/kg 10 25.5±6.1## ± 163.1±30.3
对照治疗200mg/kg 10 31.6±5.3## ± 190.5±35.1
PFD70mg/kg 10 28.1±6.3## ± 208.2±32.5
**与正常组比较，P<0.01；##与模型组比较，P<0.01
如表4-7所示，模型组较对照组大鼠BALF上清中TNF-α、TGF-β、MMP-7、MCP-1水平均明显升高；而给药组较模型组大鼠肺组织匀浆上清中的TNF-α、TGF-β、MMP-7、MCP-1水平则显著降低。
表4-7FY对BLM大鼠BALF上清中的TNF-α、TGF-β、MMP-7、MCP-1水平(pg/ml)
本实验结果表明，BLM诱导使BALF中的促纤维化和炎症因子释放水平显著升高，FY能够明显降低促纤维化和炎症因子的分泌，从而有效缓解疾病进展。
与模型组相比,FY1对肺损伤大鼠肺组织水肿,肺泡浸润,蛋白渗出,细胞因子过度释放等病理学改变有缓解作用；并显著降低NF-κB/NLRP3通路关键基因mRNA表达水平.结论:FY对LPS诱导的小鼠肺损伤具有显著保护作用,其机制可能是调节NF-κB/NLRP3信号通路.抑制肺纤维化发生。
大鼠体内实验表明，博莱霉素可增加炎症因子水平，促进细胞间质炎症反应。上述实验进一步验证了博莱霉素可引发细胞炎症反应，而YF可降低炎症因子，减轻细胞损伤。
本实施例根据呼吸功能检测发现BLM造模的IPF大鼠表现出呼吸困难等状况,通过中药干预治疗后发现加味补肺汤能够明显改善IPF大鼠呼吸困难的情况,具体表现为Ti和Te缩短,Vt明显增加。根据HE和Masson染色结果显示,IPF大鼠肺内胶原蛋白沉积与炎症反应具有相同趋势,BLM模型大鼠肺内有大量炎症细胞,胶原增殖程度明显增加,肺组织结构发生病理性改变,胶原组织替代了正常的肺泡结构,导致肺的呼吸功能受损。经FY汤治疗后病理情况有所改善,具体表现为炎症浸润减少,胶原水平下降,肺泡结构有所恢复,改善了IPF大鼠的通气功能。
大鼠体内实验表明，博莱霉素可增加炎症因子水平，促进细胞间质炎症反应。在本实施例中，在细胞水平上进一步验证了这一点，并探讨了FY减轻纤维化的作用机制。炎症因子水平检测显示，博莱霉素诱导BEAS-2B人肺上皮细胞炎症因子生成，而FY降低BEAS-2B人肺上皮细胞炎症因子S水平。
如图3所示，RT-qPCR结果显示，肺益治疗后BEAS-2B人肺上皮细胞炎症通路基因AKT和GRP78均降低，提示FY可减轻博莱霉素引起的炎症水平(图3B和图3C)。WB结果显示，FY治疗后，炎症因子IL1β和TNFα表达水平显著降低(图3D、3E、3F)。上述实验进一步验证了博莱霉素可引发细胞炎症反应和内质网氧化应激，诱发大鼠肺纤维化；而本发明药YF可降低炎症因子，减轻细胞损伤，减轻肺纤维化，作用优于本药吡非尼酮(PFD)。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (10)

1.一种治疗肺纤维化的组合物，其特征在于，所述组合物的重量百分比为：
人参15～25％，恰玛菇40～60％，陈皮15～30％，佛手或橘红10～15％。
2.根据权利要求1所述的一种治疗肺纤维化的组合物，其特征在于，所述组合物的重量百分比为：人参16％，恰玛菇50％，陈皮24％，佛手或橘红10％。
3.一种治疗肺纤维化的组合物，其特征在于，所述组合物的重量百分比为：
人参皂苷提取物5～15％，人参多糖5～10％、恰玛古多糖25～35％，10倍浓缩的陈皮水提物20～25％,佛手水提醇沉提取物15～25％。
4.根据权利要求3所述的一种治疗肺纤维化的组合物，其特征在于，所述组合物的重量百分比为：人参皂苷提取物12％，人参多糖10％，恰玛古多糖28％，10倍浓缩的陈皮水提物26％,佛手水提醇沉提取物24％。
5.一种制备权利要求1～4任一项所述的一种治疗肺纤维化的组合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、按重量百分比称取组合物的原料药，将其混合后加水煎煮；
S2、将步骤S1煎煮得到的原料药液过滤、浓缩,得到清膏；然后加入酒精搅拌至含醇量为56％～58％，沉淀过夜后过滤去除沉淀，取上清液回收乙醇；接着浓缩成浓缩液备用，或置于减压干燥箱内烘成干膏，粉碎成粉；
S3、加入医学赋形剂，得到口服药物制剂。
6.根据权利要求5所述的制备治疗肺纤维化的组合物的方法，其特征在于，在S1中，将原料药加水煎煮3次，第一次煮沸后武火煎2小时，第二次煮沸后武火煎1.5小时，第三次煮沸后武火煎1.0小时。
7.根据权利要求5所述的制备治疗肺纤维化的组合物的方法，其特征在于，在S2中，原料药液在80℃下过滤，并浓缩至1ml，得到原药材1.25g药材的清膏；回收乙醇后浓缩至比重为1.15；在减压干燥箱60℃条件下烘成干膏。
8.根据权利要求5所述的制备治疗肺纤维化的组合物的方法，其特征在于，在S3中，制备得到的口服药物制剂为口服液、颗粒剂、胶囊剂、浓缩丸或片剂中的一种。
9.根据权利要求1～4任一项所述的一种治疗肺纤维化的组合物在制备预防和治疗肺纤维化药物中的应用。
10.根据权利要求1～4任一项所述的一种治疗肺纤维化的组合物在制备预防和治疗特发性肺纤维化药物中的应用。
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