CN118420658A - 一种手性三嗪类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种手性三嗪类化合物的制备方法，上述制备方法包括以下步骤：S1、中间体Ⅳ的制备；S2、中间体Ⅴ的制备；S3、手性石酸盐Ⅵ‑a的制备；S4、手性三嗪类化合物Ⅰ的制备，该制备方法为制备具有cap依赖型核酸内切酶抑制能力的化合物提供了一种过程简单、条件温和的合成途径。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种手性三嗪类化合物的制备方法。
背景技术
流行性感冒病毒，即流感病毒(influenza virus，IFV)，是一种能够导致人和动物患流行感冒的分节状单链反义RNA病毒。抗病毒药物可以用于治疗流感，其中神经氨酸酶(neuramidinase，简称NA)抑制剂，如奥司他韦(达菲)，对于甲型流感病毒效果明显，但是经过临床观察发现，对于该类神经氨酸酶抑制剂已经出现了耐药的病毒株。在抗流感病毒领域，临床上亟需全新作用机制的抗流感病毒药物，能够支持单药使用治疗甲型流感，或者通过和已上市的其他作用机制的抗流感病毒药物联用，用于甲型流感的预防和治疗。专利WO2021233302A1报道了具有一种cap依赖型核酸内切酶抑制能力的前药(化合物A)，其结构如下所示：
专利WO2021233302A1中报道了化合物A的制备路线如下所示：
该合成路线立体选择性差，得到含有4种构型的混合物，产品难以纯化。按照该制备路线制得成品需要使用手性制备色谱进行拆分，在工业化时可预见会遇到诸多的问题，因此需要更适宜于工业化生产的新路线来替代。
根据化合物A的分子结构，重新进行了逆合成分析发现化合物A中的一个手性中心可以通过化合物C构建。专利WO2021233302A1中报道的化合物C结构中的羟基使用对甲氧基苄基（p-Methoxybenzyl，缩写PMB）保护，保护基PMB通常条件下较稳定不易离去，常规的脱去方法是采用氧化剂2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone，缩写DDQ)或硝酸铈铵(Ceric ammonium nitrate，CAN)，或者强酸性条件下使其脱去。保护基PMB脱去条件较剧烈，在脱保护基PMB步骤中可发生消旋化，重新引入异构体。
因此，开发具有高光学纯度的手性三嗪类化合物C，并在温和条件即可离去的保护基，对于制备cap依赖型核酸内切酶抑制能力的前药化合物A有重要意义。
发明内容
本发明旨在至少解决相关技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的目的在于提供一种手性三嗪类化合物的制备方法。
为了实现该目的，本发明所采取的技术方案为：
一种手性三嗪类化合物的制备方法，所述手性三嗪类化合物的结构式如下：
；
所述制备方法包括以下步骤：
S1、起始化合物II与化合物III反应制备中间体IV，反应过程如下：
；
S2、中间体IV发生闭环反应得到中间体V，反应过程如下：
；
S3、将中间体V使用手性酒石酸或手性酒石酸酯进行拆分得到手性酒石酸盐VI-a
；
其中，n为个数，n≤1；
S4、使手性酒石酸盐VI-a中的三嗪类化合物游离，得到所述手性三嗪类化合物Ⅰ
。
进一步地，步骤S3中，拆分母液中包括手性酒石酸盐VI-b，所述制备方法还包括以下步骤：
S5、将步骤S3母液中的手性酒石酸盐VI-b进行消旋化回收得到中间体V，手性酒石酸盐VI-b消旋化反应为：
。
进一步地，步骤S1中，HA为对甲苯磺酸、盐酸、三氟乙酸和乙酸中的至少一种。
进一步地，步骤S1中，HA与化合物II的摩尔比为0.005～1。
进一步地，步骤S2中，加入的碱为缚酸剂，所述缚酸剂为碳酸钠和碳酸钾中的至少一种。
进一步地，步骤S2中，所述缚酸剂与中间体IV的摩尔比为0.5～2.0。
进一步地，步骤S3中，所述手性酒石酸为L-(+)酒石酸。
进一步地，步骤S3中，手性酒石酸酯为L-(+)酒石酸酯。
进一步地，所述L-(+)酒石酸酯为(L)-二对甲苯甲酰酒石酸或(L)-二甲苯甲酰酒石酸；
其中，(L)-二对甲苯甲酰酒石酸结构式为；
(L)-二甲苯甲酰酒石酸结构式为。
进一步地，步骤S3中，手性酒石酸或手性酒石酸酯与中间体V的摩尔比为0.5～5.0。
进一步地，步骤S3中，手性酒石酸或手性酒石酸酯与中间体V的摩尔比为1.0～2.0。
进一步地，步骤S5中，使用碱性试剂对手性酒石酸盐VI-b进行消旋化。
进一步地，步骤S3中，n为0.5～1.0。
进一步地，步骤S3中，反应温度为20oC～80oC。
进一步地，步骤S3中，反应温度为50oC～55oC。
进一步地，所述碱性试剂为氢氧化钠或者氢氧化钾。
进一步地，所述碱性试剂与手性酒石酸盐VI-b的摩尔比为0.5~5.0。
进一步地，步骤S1中，化合物Ⅱ和化合物Ⅲ的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
进一步地，步骤S2中，中间体Ⅳ的溶剂为水、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
进一步地，步骤S3中，中间体Ⅴ的溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。
进一步地，步骤S3中，中间体Ⅴ的溶剂为乙酸乙酯或醋酸异丙酯与甲醇的混合物。
进一步地，所述混合物中乙酸乙酯或醋酸异丙酯与甲醇的体积比为5~15:1~10。
本发明实施例中的上述一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果之一：
本发明提供的制备方法能够制备出高e.e的手性三嗪类化合物(S)-5-(苄氧基)-2-(2-((叔丁基二苯基硅基)氧代)乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮，利用手性三嗪类化合物可以制备出具有单一构型的具有cap依赖型核酸内切酶抑制能力的化合物A，本发明提供的手性三嗪类化合物制备方法用于制备具有cap依赖型核酸内切酶抑制能力的化合物A过程简单、制备条件温和，利于规模化生产，具有广阔的应用前景。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1是本发明实施例1提供的中间体IV-a的手性检测图谱。
图2是本发明实施例1提供的三嗪类化合物的手性检测图谱。
图3是本发明实施例1提供的中间体V的手性检测图谱。
图4是本发明实施例1提供的化合物A的手性检测图谱。
图5是本发明实施例1提供放入化合A的核磁共振氢谱检测图谱。
图6是本发明实施例1提供的化合物A的质谱检测图谱。
图7是本发明实施例2提供的手性三嗪类化合物的手性检测图谱。
图8是本发明实施例3提供的手性三嗪类化合物的手性检测图谱。
图9是本发明实施例4提供的手性三嗪类化合物的手性检测图谱。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明中的附图，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。以下实施例用于说明本发明，但不能用来限制本发明的范围。
在以下的实施例中，所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1 具有cap依赖型核酸内切酶抑制能力的化合物A的制备。
化合物A的合成路线如下：
化合物Ⅱ：1-氨基-3-苄氧基-N-甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺；
化合物Ⅲ：3-(((叔丁基二苯基)硅基)氧代)丙醛；
中间体Ⅳ：（E）-3-（苄氧基）-1-（3-((((叔丁基二苯基)硅基)氧代)亚丙基)氨基）-N-甲基-4-氧-1，4-二羟基吡啶-2-甲酰胺；
中间体Ⅴ：5-苄氧基-2-（2-((叔丁基二苯基硅基）氧代）乙基）-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮；
手性酒石酸盐VI-a：（S）-5-苄氧基-2-（2-(((叔丁基二苯基)硅基)氧代)乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮·酒石酸盐；
手性酒石酸盐VI-b：（R）-5-苄氧基-2-（2-(((叔丁基二苯基硅基）氧代）乙基）-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮·酒石酸盐；
化合物Ⅰ：(S)-5-(苄氧基)-2-(2-((叔丁基二苯基硅基)氧代)乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪- 4,6-二酮。
（一）、中间体IV的制备过程如下：
将化合物II (25.00g，91.5mmol)、化合物III(37.88g，100.6mmol)、对甲苯磺酸(0.16g，0.9mmol)加入至N,N-二甲基甲酰胺(125ml)中，进行混合得到的混合液，将混合液保温（25oC~30oC）搅拌反应5小时后，将混合液降温至0oC~5oC，加入1%的亚硫酸氢钠水溶液(125ml)淬灭反应。接着用二氯甲烷250ml×2萃取，收集二氯甲烷萃取液，减压浓缩后得到中间体IV (49.13 g)。
（二）、中间体V的制备过程如下：
将中间体IV (45.00g，79.3mmol)、碳酸钠(16.80g，158.5mmol)加入至纯化水(300ml)和二氯甲烷(225ml)中，保温（25oC~30oC），搅拌反应16小时。将反应液分液后，用二氯甲烷250ml×2萃取水层混合物，并收集全部二氯甲烷混合物。将二氯甲烷混合物减压浓缩后，加入醋酸异丙酯(300ml)并保温50oC~55oC、搅拌均匀。降温至10oC~15oC后，抽滤，干燥滤饼得到中间体V(37.00 g)。
（三）、酒石酸盐中间体IV-a粗品的制备过程如下：
将中间体V (35.00 g，61.6mmol)，L-(+)-酒石酸(4.63g，30.8mmol)加入至醋酸异丙酯(525ml)、甲醇(35ml)中。将得到的混合物保温（50oC~55oC）、搅拌3小时，将成盐混合物降温至30oC~35oC后并保温搅拌3小时。继续降温至20oC~25oC后抽滤、分别收集滤饼和滤液，将滤饼干燥后得到酒石酸盐中间体IV-a粗品(15.61 g)。
将干燥后酒石酸盐中间体IV-a粗品(15.00 g)加入至醋酸异丙酯(75ml)、甲醇(15ml)混合物中升温至50oC~55oC，搅拌精制。将混合物降温至20oC~25oC后，抽滤、分别收集滤饼和滤液，将滤饼干燥后得到酒石酸盐中间体VI-a(11.31 g），e.e值为98.68%，如图1所示。
（四）、手性三嗪类化合物I的制备过程如下：
将酒石酸盐中间体IV-a(11.00g，17.1mmol)加入至二氯甲烷(240ml)、纯化水(120ml)中搅拌分散。然后加入碳酸氢钠(6.16g，73.3mmol)，将得到的混合物保温（25oC~30oC）搅拌1小时后，静置分液，并用二氯甲烷(120ml)萃取水层。收集全部二氯甲烷混合物，减压浓缩至干，然后加入醋酸异丙酯(66ml)，保温25oC~30oC搅拌。抽滤并收集滤饼，得到手性三嗪类化合物I(9.00g），e.e值为98.85%，如图2所示。
（五）、中间体Ⅴ的回收过程如下：
将（三）中收集的全部滤液减压浓缩至干(约含25.00g，44.0mmol)，向浓缩混合物中加入二氯甲烷(300ml)，搅拌至固体分散。然后加入5%的碳酸氢钠水溶液调混合物pH值至7~8，收集二氯甲烷混合物。向二氯甲烷混合物中加入纯化水(150ml)，氢氧化钠(3.52g，88.1mmol)，将混合物保温25~30oC搅拌2小时。将混合物静置分液，并用二氯甲烷(300ml)萃取水层混合物，将全部二氯甲烷混合物减压浓缩至干，加入醋酸异丙酯(200ml)保温25~30oC。抽滤，收集滤饼，干燥后得到回收的中间体Ⅴ(18.35 g），e.e.值：-0.3%，如图3所示。
（六）、化合物F-a的制备过程如下：
将（四）中制备得到三嗪类化合物I (9.00g，15.9mmol)、化合物D、(S)-3,3'-双(9-蒽基)-1,1'-联萘酚磷酸酯 (0.67g，1mmol)、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(0.65g，3.20mmol)加入至甲苯(100ml)中混合，将混合物升温至110oC并保温搅拌16小时。将混合物减压浓缩至干，然后加入甲醇(200ml)，盐酸(14.28g，141.11mmol)，保温25oC搅拌16小时。向混合物中加入10%氢氧化钠水溶液调混合物pH值4~5，减压浓缩除去甲醇，向减压浓缩剩余物中加入二氯甲烷(200ml)萃取。收集二氯甲烷混合物，减压浓缩得到黄褐色固体。将该固体使用硅胶柱柱层析(二氯甲烷/甲醇=100:0～95:5)分离提纯，产品组分浓缩后得到化合物F-a(5.80g)。
（七）、化合物G-a的制备过程如下：
将上述步骤中制备得到的化合物F-a(5.80g，10.59mmol)加入至二氯甲烷(100ml)中，然后在20oC下缓慢加入三苯基膦(4.17g，15.89mmol)，并保温搅拌15分钟后，加入四溴化碳(5.27g，15.89mmol)。保温20oC搅拌14小时后，加入甲醇(30ml)淬灭反应。将反应液混合物减压浓缩蒸干。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=100:0～95:5)分离纯化，得到化合物G-a(4.50g)。
（八）、化合物H-a的制备过程如下：
将碳酸铯(7.21g，22.11mmol)加入乙腈(1000ml)中，将混合物升温至60oC后，分批、缓慢加入上述步骤中制备得到化合物G-a(4.50g，7.37mmol)。将混合物保温60oC搅拌18小时。将反应液冷却至20oC，过滤，滤饼用乙腈(100ml x 4)洗涤。收集滤液，将滤液减压浓缩蒸干。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=100:0～95:5)分离纯化，得到化合物H-a(2.31g)。
（九）、化合物A的制备过程如下：
将上述步骤中制备的化合物H-a(2.39g，4.5mmol)，无水氯化镁(1.29g，13.5mmol)加入二氯甲烷(50ml)中，保温25oC搅拌20小时。将反应液混合物过滤，并用二氯甲烷(20ml)淋洗滤饼，将滤液减压浓缩得到粗品。将粗品加入醋酸异丙酯(30ml)中回流搅拌精制得到化合物A (1.56g），e.e值为99.98%，如图4所示。
化合物A的核磁共振氢谱：1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.43 (dd, J = 11.5,9.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 11.2, 7.4 Hz, 2H), 7.20 (s, 3H), 6.83 (d, J = 7.7Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.42 (s,1H), 4.56 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H),2.18 (dd, J = 15.8, 7.0 Hz, 1H), 1.98 (dt, J = 24.2, 7.6 Hz, 1H) ，如图5所示。
化合物A的质谱结果：440.15 [M+H]+ ，如图6所示。
实施例2 手性三嗪类化合物的制备。
手性三嗪类化合物合成路线如下所示：
（一）、中间体IV的制备过程如下：
将起始化合物II (25.00g，91.5mmol)、化合物III(37.16g，96.1mmol)、三氟乙酸(5.22g，45.7mmol)加入至二氯甲烷(250ml)混合得到混合物，将得到的混合物保温（25oC~30oC）搅拌4小时，将反应液混合物降温至0oC~5oC，加入纯化水(125ml)淬灭反应，分液。控温0oC~5oC，向二氯甲烷混合物中加入1%的亚硫酸氢钠水溶液(125ml)淬灭反应，然后用二氯甲烷250ml×2萃取水层混合物，收集二氯甲烷混合物，得到中间体IV的二氯甲烷溶液。
（二）、中间体V的制备过程如下：
将上述步骤制得的中间体IV的二氯甲烷溶液(含中间体IV约91.5mmol)、碳酸钾(6.32g，45.7mmol)加入至纯化水(225ml)和二氯甲烷(225ml)中，保温（25oC~30oC）搅拌20小时。将反应液分液后，用二氯甲烷250ml×2萃取水层混合物，并收集全部二氯甲烷混合物。将二氯甲烷混合物减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(300ml)并保温70oC~80oC搅拌。降温至10oC~15oC后，抽滤，干燥滤饼得到中间体V(38.00 g)。
（三）、中间体IV-a-1的制备过程如下：
将中间体V (25.00 g，44.0mmol)，(L)-二对甲苯甲酰酒石酸(DTTA)(34.02g，88.1mmol)加入至甲基叔丁基醚(125ml)、乙醇(250ml)中混合得到混合液，将得到的混合物保温（50oC~55oC）搅拌3小时，将成盐混合物降温至30oC~35oC后并保温搅拌3小时，将成盐混合物降温至15oC-20oC后，抽滤、收集滤饼，干燥后得到酒石酸盐中间体IV-a-1粗品(13.00g)。
将干燥后酒石酸盐中间体IV-a-1粗品(13.00 g)加入乙酸乙酯(195ml)、甲醇(130ml)混合物中升温至75oC~80oC搅拌精制。将混合物降温至15oC~20oC后，抽滤、收集滤饼，干燥后得到酒石酸盐中间体IV-a-1 (8.5 g)。
（四）、手性三嗪类化合物的制备过程如下：
将酒石酸盐中间体IV-a-1(8.00g，8.4mmol)加入至二氯甲烷(80ml)、纯化水(80ml)中搅拌分散，然后加入碳酸氢钠(4.48g，53mmol)，将得到的混合物保温（25oC~30oC）搅拌1小时后，静置分液，并用二氯甲烷(80ml)萃取水层。收集全部二氯甲烷混合物，减压浓缩至干，然后加入醋酸异丙酯(80ml)，保温25oC~30oC搅拌。抽滤并收集滤饼，干燥后得到手性三嗪类化合物I(4.20g，e.e值为98.86%，如图7所示)。
（五）、中间体Ⅴ的回收过程如下：
将（三）中收集的全部滤液减压浓缩至干(约含19.95g，35.1mmol)，向浓缩混合物中加入二氯甲烷(200ml)，搅拌至固体分散。然后加入5%的碳酸氢钠水溶液调混合物pH值至7~8，收集二氯甲烷混合物。向二氯甲烷混合物中加入纯化水(100ml)，氢氧化钾(0.99g，17.6mmol)，将混合物保温25oC~30oC搅拌2小时。将混合物静置分液，并用二氯甲烷(170ml)萃取水层混合物，将全部二氯甲烷混合物减压浓缩至干，加入醋酸异丙酯(170ml)保温25oC~30oC。抽滤，收集滤饼，干燥后得到回收的中间体Ⅴ（13.00 g)。
实施例3 手性三嗪类化合物的制备。
手性三嗪类化合物合成路线如下所示：
（一）、中间体IV的制备过程如下：
将起始化合物II (10.00g，36.6mmol)、化合物III(17.91g，47.6mmol)、乙酸(2.20g，36.6mmol)加入至乙酸乙酯(150ml)中进行混合得到混合物，将得到的混合物保温（25oC~30oC）搅拌4小时。将反应液混合物降温至0oC~5oC，加入纯化水(150ml)淬灭反应，分液。控温0oC~5oC，向二氯甲烷混合物中加入1%的亚硫酸氢钠水溶液(150ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯150ml×2萃取水层混合物，收集乙酸乙酯混合物，并减压浓缩至干得到中间体IV(18.25g)。
（二）、中间体V的制备过程如下：
将上述（一）中制得的中间体IV (18.00g，32mmol)、碳酸钠(3.36g，32mmol)加入至N,N-二甲基甲酰胺(90ml)中，保温（25oC~30oC）搅拌20小时。向反应液混合物中加入二氯甲烷180ml和1%氯化钠水溶液(180ml)，搅拌后静置分液，分别收集水层混合物和二氯甲烷混合物。向水层混合物中加入二氯甲烷180ml，搅拌后静置分液。收集全部二氯甲烷混合物。将二氯甲烷混合物减压浓缩至干，加入醋酸异丙酯(150ml)并保温70oC~80oC搅拌。降温至10oC~15oC后，抽滤，干燥滤饼得到中间体V(12.00 g)。
（三）、中间体IV-a-2的制备过程如下：
将中间体V (10.00 g，17.6mmol)，(L)-二甲苯甲酰酒石酸(DBTA)(9.47g，26.4mmol)加入至乙腈(100ml)、异丙醇(100ml)中，将得到的混合物保温（75oC~80oC）搅拌6小时，将成盐混合物降温至30oC~35oC后并保温搅拌3小时。将成盐混合物降温至20oC~25oC后，抽滤、分别收集滤液和滤饼，将滤饼干燥后得到酒石酸盐中间体IV-a-2粗品(5.20 g)。
将干燥后酒石酸盐中间体IV-a粗品(5.20 g)加入至乙酸乙酯(26ml)、甲醇(5.2ml)混合物中升温至60oC~65oC搅拌精制。将混合物降温至15oC~20oC后，抽滤、分别收集滤液和滤饼，将滤饼干燥后得到酒石酸盐中间体IV-a-2 (2.50 g)
（四）、手性三嗪类化合物的制备过程如下：
将酒石酸盐中间体IV-a-2(2.50g，2.7mmol)加入至二氯甲烷(25ml)、纯化水(12ml)中搅拌分散。接着加入碳酸氢钠(0.97g，11.5mmol)，将得到的混合物保温25oC~30oC搅拌1小时后，静置分液，并用二氯甲烷(25ml)萃取水层。收集全部二氯甲烷混合物，减压浓缩至干，然后加入醋酸异丙酯(25ml)，保温（25oC~30oC）搅拌。抽滤并收集滤饼，干燥后得到手性三嗪类化合物I(1.40g，e.e值为97.84%，如图8所示)。
（五）、中间体Ⅴ的回收过程如下：
将上述（三）中收集的全部滤液减压浓缩至干(约含8.47g，14.9mmol)，向浓缩混合物中加入二氯甲烷(85ml)，搅拌至固体分散。然后加入5%的碳酸氢钠水溶液调混合物pH值至7~8，收集二氯甲烷混合物。向二氯甲烷混合物中加入纯化水(85ml)，氢氧化钠(0.90g，22.4mmol)，将混合物保温25oC~30oC搅拌2小时。将混合物静置分液，并用二氯甲烷(85ml)萃取水层混合物，将全部二氯甲烷混合物减压浓缩至干，加入醋酸异丙酯(85ml)保温25oC~30oC。抽滤，收集滤饼，干燥后得到回收的中间体Ⅴ(6.50 g)。
实施例4
手性三嗪类化合物合成路线如下所示：
（一）、中间体IV的制备过程如下：
将起始化合物II (30.00g，109.8mmol)、化合物III(53.73g，142.7mmol)、盐酸(0.33g，3.3mmol)加入至醋酸异丙酯(300ml)中，将得到的混合物保温（25oC~30oC）搅拌4小时，将反应液混合物降温至0oC~5oC，加入1%的亚硫酸氢钠水溶液(150ml)淬灭反应，然后用醋酸异丙酯150ml×2萃取反应液混合物，收集醋酸异丙酯混合物，减压浓缩后得到中间体IV (52.00 g)。
（二）、中间体V的制备过程如下：
将上述（一）中制得的中间体IV (50g，88.0mmol)、碳酸钾(12.17g，88.0mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(250ml)中，保温（25oC~30oC）搅拌20小时。向反应液混合物中加入二氯甲烷250ml和1%氯化钠水溶液(125ml)，搅拌后静置分液，分别收集水层混合物和二氯甲烷混合物。向水层混合物中加入二氯甲烷250ml，搅拌后静置分液，收集全部二氯甲烷混合物，将二氯甲烷混合物减压浓缩至干，加入醋酸异丙酯(250ml)并保温70oC~80oC搅拌。降温至10oC~15oC后，抽滤，干燥滤饼得到中间体V(38.00 g)。
（三）、中间体IV-a的制备过程如下：
将中间体V (35.00 g，61.6mmol)，L-(+)-酒石酸(10.18g，67.8mmol)加入至醋酸异丙酯(350ml)、甲醇(105ml)中，将得到的混合物保温（20oC~25oC）搅拌24小时。抽滤、分别收集滤饼和滤液，将滤饼干燥后得到酒石酸盐中间体IV-a粗品(13.00 g)。
将干燥后酒石酸盐中间体IV-a粗品(13.00 g)加入乙酸乙酯(130ml)、甲醇(26ml)混合物中升温至50oC~55oC搅拌精制。将混合物降温至20oC~25oC后，抽滤、分别收集滤饼和滤液，将滤饼干燥后得到酒石酸盐中间体IV-a (6.50g)
（四）、手性三嗪类化合物的制备过程如下：
将上述（三）中制备的酒石酸盐中间体IV-a(6.50g，10.1mmol)加入至二氯甲烷(65ml)、纯化水(32ml)中搅拌分散。然后加入碳酸氢钠(3.64g，43.3mmol)，将得到的混合物保温（25oC~30oC）搅拌1小时后，静置分液，并用二氯甲烷(65ml)萃取水层。收集全部二氯甲烷混合物，减压浓缩至干，然后加入醋酸异丙酯(65ml)，保温25oC~30oC搅拌。抽滤并收集滤饼，得到三嗪基化合物I(5.40g，e.e值为95.93%，如图9所示)。
（五）、中间体Ⅴ的回收过程如下：
将上述（三）中收集的全部滤液减压浓缩至干(约含29.26g，51.5mmol)，向浓缩混合物中加入二氯甲烷(292ml)，搅拌至固体分散。然后加入5%的碳酸氢钠水溶液调混合物pH值至7~8，收集二氯甲烷混合物。向二氯甲烷混合物中加入纯化水(150ml)，氢氧化钠(10.31g，257.7mmol)，将混合物保温10oC~15oC搅拌2小时。将混合物静置分液，并用二氯甲烷(292ml)萃取水层混合物，将全部二氯甲烷混合物减压浓缩至干，加入醋酸异丙酯(150ml)保温25oC~30oC。抽滤，收集滤饼，干燥后得到回收的中间体Ⅴ(21.00 g)。
实施例1至实施例4结果表明，本发明提供的制备方法能够制备出高e.e的手性三嗪类化合物(S)-5-(苄氧基)-2-(2-((叔丁基二苯基硅基)氧代)乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮，为通过本发明提供的制备方法制备具有单一构型的具有cap依赖型核酸内切酶抑制能力的化合物A提供了有力的保证。
实施例1采用本方法提供的手性三嗪类化合物的制备方法，制备具有cap依赖型核酸内切酶抑制能力的化合物A，化合物A的纯度高、制备过程简单、制备条件温和、利于规模化生产，具有广阔的应用前景。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (22)
1.一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述手性三嗪类化合物的结构式如下：
；
所述制备方法包括以下步骤：
S1、起始化合物II与化合物III反应制备中间体IV，反应过程如下：
；
S2、中间体IV发生闭环反应得到中间体V，反应过程如下：
；
S3、将中间体V使用手性酒石酸或手性酒石酸酯进行拆分得到手性酒石酸盐VI-a；
其中，n为个数，n≤1；
S4、使手性酒石酸盐VI-a中的三嗪类化合物游离，得到所述手性三嗪类化合物Ⅰ。
2.如权利要求1所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3拆分母液中包括手性酒石酸盐VI-b ，所述制备方法还包括以下步骤：
S5、将步骤S3母液中的手性酒石酸盐VI-b进行消旋化回收得到中间体V，手性酒石酸盐VI-b消旋化反应为
。
3.如权利要求1所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，HA为对甲苯磺酸、盐酸、三氟乙酸和乙酸中的至少一种。
4.如权利要求1所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，HA与化合物II的摩尔比为0.005～1。
5.如权利要求1所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，加入的碱为缚酸剂，所述缚酸剂为碳酸钠和碳酸钾中的至少一种。
6.如权利要求5所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述缚酸剂与中间体IV的摩尔比为0.5～2.0。
7.如权利要求1所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述手性酒石酸为L-(+)酒石酸。
8.如权利要求1所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，手性酒石酸酯为L-(+)酒石酸酯。
9.如权利要求8所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述L-(+)酒石酸酯为(L)-二对甲苯甲酰酒石酸或(L)-二甲苯甲酰酒石酸；
其中，(L)-二对甲苯甲酰酒石酸结构式为；
(L)-二甲苯甲酰酒石酸结构式为。
10.如权利要求1所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，手性酒石酸或手性酒石酸酯与中间体V的摩尔比为0.5～5.0。
11.如权利要求10所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，手性酒石酸或手性酒石酸酯与中间体V的摩尔比为1.0～2.0。
12.如权利要求2所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S5中，使用碱性试剂对手性酒石酸盐VI-b进行消旋化。
13.如权利要求1所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，n为0.5～1.0。
14.如权利要求1所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，反应温度为20oC～80oC。
15.如权利要求14所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，反应温度为50oC～55oC。
16.如权利要求12所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂为氢氧化钠或者氢氧化钾。
17.如权利要求12所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂与手性酒石酸盐VI-b的摩尔比为0.5~5.0。
18.如权利要求1所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，化合物Ⅱ和化合物Ⅲ的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
19.如权利要求1所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，中间体Ⅳ的溶剂为水、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
20.如权利要求1所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，中间体Ⅴ的溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。
21.如权利要求20所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，中间体Ⅴ的溶剂为乙酸乙酯或醋酸异丙酯与甲醇的混合物。
22.如权利要求21所述的一种手性三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述混合物中乙酸乙酯或醋酸异丙酯与甲醇的体积比为5~15:1~10。
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