CN118290323A - 一种天然产物Abieio的不对称合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种天然产物Abieio的不对称合成方法，属于有机合成技术领域。所述方法包括以下步骤：S1.式1化合物在三仲丁基硼氢化锂作用下发生酯基还原反应，生成式2化合物；S2.式2化中合物与碳酸钠、叠氮化钠发生叠氮取代反应，生成式3化合物；S3.式3化合物与三苯基膦、水发生Staudinger还原反应，生成式4化合物；S4.式4化合物与二碳酸二叔丁酯在三乙胺作用下发生Boc取代反应，生成式5化合物；S5.式5化合物与醋酸发生醋酸水解反应，得到式6化合物；S6.式6化合物与酰氯化合物反应溶液在三乙胺作用下发生酰氯取代反应，生成式7化合物；S7.式7化合物与三氟乙酸反应，再经碱化后即得。本发明的合成路线设计独特新颖，路线短，催化效率高，产物收率高。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种天然产物Abieio的不对称合成方法。
背景技术
海洋独特的极端环境，如高盐、高压、低温等，迫使海洋生物形成一些结构独特、生物活性显著的海洋天然产物(MNPs)，这些天然产物具有一些特殊的骨架，可以与生物大分子相互作用，在生物调节或治疗方面具有良好的作用，这为它们开发成新药提供了优势。目前从海绵、海兔、海鞘、海藻、鲨鱼、珊瑚等海洋生物中分离获得7000余种海洋天然产物，新发现的化合物还在以加速度递增。在已发现的化合物中包括萜类、多肽、甾体类、聚醚类、生物碱、大环内酯类、多糖等化合物，约50％具有各种生物活性，超过0.1％的化合物结构新颖，活性显著，极有可能开发成药(Chem.Rev.2015，115，9655-9706)。
海洋双吲哚天然产物在药物开发中具有重要应用(European Journal ofMedicinal Chemistry 2022,243,114748；Molecules 2024,29,933.)。其中手性二氨基双吲哚天然产物Abieio((S)-N-(2-amino-1-(6-bromo-1H-indol-3-yl)ethyl)-2-(1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamide)作为一种新型海洋双吲哚天然产物，因其具有显著的药理活性，但天然来源十分有限，引起了合成化学界的关注。但Abieio不对称合成工艺迄今未见报道，这限制了Abieio的手性药物开发。
鉴于此，亟需开发一条Abieio的高效合成路线，以促进该天然产物的进一步研究与应用开发。
发明内容
针对以上现有技术的不足，本发明提供了一种天然产物Abieio的不对称合成方法，以解决现有技术中天然产物Abieio天然来源有限、提取率低的问题。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种天然产物Abieio的不对称合成方法，包括以下步骤：
S1.式1化合物在三仲丁基硼氢化锂作用下于有机溶剂中发生酯基还原反应，生成式2化合物；
S2.式2化中合物与碳酸钠、叠氮化钠于有机溶剂中发生叠氮取代反应，生成式3化合物；
S3.式3化合物与三苯基膦、水于有机溶剂中发生Staudinger还原反应，生成式4化合物；
S4.式4化合物与二碳酸二叔丁酯在三乙胺作用下于有机溶剂中发生Boc取代反应，生成式5化合物；
S5.式5化合物与醋酸于有机溶剂中发生醋酸水解反应，得到式6化合物；
S6.将吲哚与草酰氯混合均匀，得到酰氯化合物反应溶液；然后式6化合物与酰氯化合物反应溶液在三乙胺作用下于有机溶剂中发生酰氯取代反应，生成式7化合物；
S7.式7化合物与三氟乙酸于有机溶剂中发生三氟乙酸水解反应，再经碱化后得到式8化合物，即目标产物Abieio；
本发明提供了一条天然产物Abieio的不对称合成路径，以已知的式1化合物为起始原料，依次通过酯基还原、叠氮取代、Staudinger还原、Boc取代、醋酸水解、酰氯取代和三氟乙酸水解、碱化等反应来合成目标分子。整个路线的设计独特新颖，反应条件温和，催化效率高，路线短，副反应少，操作简便。
优选的，本发明天然产物Abieio的不对称合成方法具体包括以下步骤：
S1.将式1化合物溶于有机溶剂中，在低于0℃条件下加入三仲丁基硼氢化锂，然后升温进行酯基还原反应，得到式2化合物；
S2.将式2化中合物溶于有机溶剂中，加入碳酸钠和叠氮化钠后进行叠氮取代反应，得到式3化合物；
S3.将式3化合物溶于有机溶剂中，加入三苯基膦和水后进行Staudinger还原反应，得到式4化合物；
S4.将式4化合物和三乙胺溶于有机溶剂中，加入二碳酸二叔丁酯后进行Boc取代反应，得到式5化合物；
S5.将式5化合物溶于有机溶剂中，加入醋酸后进行醋酸水解反应，得到式6化合物；
S6.将吲哚溶于有机溶剂中，在低于0℃条件下缓慢滴加草酰氯并搅拌均匀，然后升温至室温继续搅拌1～3h，得到酰氯化合物反应溶液；在保护气体氛围下，将式6化合物溶于有机溶剂中，在低于0℃条件下加入三乙胺并搅拌均匀，然后缓慢滴加上述酰氯化合物反应溶液，进行酰氯取代反应，得到式7化合物；
S7.将式7化合物溶于有机溶剂中，加入三氟乙酸后进行三氟乙酸水解反应，然后经碱化后得到式8化合物，即目标产物。
优选的，步骤S1中，所述酯基还原反应的反应温度为20～30℃，反应时间为0.5～1h。
优选的，步骤S2中，所述叠氮取代反应的反应温度为50～70℃，反应时间为6～14h。
优选的，步骤S3中，所述Staudinger还原反应的反应温度为35～55℃，反应时间为1～4h。
优选的，步骤S4中，所述Boc取代反应的反应温度为20～30℃，反应时间为3～5h。
优选的，步骤S5中，所述醋酸水解反应的反应温度为20～30℃，反应时间为1～3h。
优选的，步骤S6中，所述酰氯取代反应的反应温度为0℃以下，反应时间为1～3h。
优选的，步骤S7中，所述三氟乙酸水解反应的反应温度为20～30℃，反应时间为0.5～1.5h。
优选的，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇中的至少一种。
与现有技术相比，本发明的有益之处在于：
(1)本发明的天然产物Abieio的合成方法，整个合成路径的设计独特新颖，副反应相对少，产物收率高，可以解决天然产物Abieio来源有限、提取率低的问题。
(2)本发明的合成方法路线设计简单合理，操作工艺简便，其各步反应条件温和，线性步骤少，适用于工业制备。
附图说明
图1为本发明天然产物合成方法的合成路径图；
图2为式1化合物的核磁氢谱图；
图3为式1化合物的核磁碳谱图；
图4为式2化合物的核磁氢谱图；
图5为式2化合物的核磁碳谱图
图6为式3化合物的核磁氢谱图；
图7为式3化合物的核磁碳谱图；
图8为式5化合物的核磁氢谱图；
图9为式5化合物的核磁碳谱图；
图10为式7化合物的核磁氢谱图；
图11为式7化合物的核磁碳谱图；
图12为式8化合物的核磁氢谱图；
图13为式8化合物的核磁碳谱图。
具体实施方式
本发明的天然产物Abieio的不对称合成方法的不对称合成方法，包括以下步骤：
S1.将式1化合物溶于有机溶剂中，在低于0℃条件下加入三仲丁基硼氢化锂，然后升温至20～30℃搅拌0.5～1h，得到式2化合物；
S2.将式2化中合物溶于有机溶剂中，加入碳酸钠和叠氮化钠后在50～70℃下搅拌6～14h，得到式3化合物；
S3.将式3化合物溶于有机溶剂中，加入三苯基膦后在35～55℃下搅拌0.5～2h，加入水后继续搅拌0.5～2h，得到式4化合物；
S4.将式4化合物和三乙胺溶于有机溶剂中，加入二碳酸二叔丁酯后在20～30℃下搅拌3～5h，得到式5化合物；
S5.将式5化合物溶于有机溶剂中，加入醋酸后在20～30℃下搅拌1～3h，得到式6化合物；
S6.将吲哚溶于有机溶剂中，在低于0℃条件下缓慢滴加草酰氯并搅拌均匀，然后升温至室温继续搅拌1～3h，得到酰氯化合物反应溶液；在保护气体氛围下，将式6化合物溶于有机溶剂中，在低于0℃条件下加入三乙胺并搅拌均匀，然后缓慢滴加上述酰氯化合物反应溶液，在低于0℃条件下搅拌1～3h，得到式7化合物；
S7.将式7化合物溶于有机溶剂中，加入三氟乙酸后在20～30℃下搅拌0.5～1.5h，然后经碱化后得到式8化合物，即目标产物。
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
如图1所示，本实施例提供一种天然产物Abieio的不对称合成方法，包括如下步骤：
S1.式2化合物的合成
将已知的式1化合物(11.0g,34.1mmol,1.0eq.)溶于170.5mL无水二氯甲烷溶剂中，在0℃下滴加三仲丁基硼氢化锂(41mL,1mol/L in THF,1.2eq.)后，升温至室温(25℃)继续搅拌0.5h。底物完全消耗后(通过TLC分析监测)，在0℃下向混合物中缓慢滴加30mL饱和食盐水淬灭，搅拌0.5h后，混合物用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩移除有机溶剂，得到的残余物经过闪式柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)提纯后得到棕色粉末固体，即式2化合物(10.9g,收率为89％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.74–8.70(m,1H),7.54(d,J＝1.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.17(d,J＝2.5Hz,1H),4.76(ddd,J＝9.0,5.3,3.5Hz,1H),4.15–4.13(m,1H),4.06(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),4.00–3.96(m,1H),1.26(s,9H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ137.4,124.9,123.7,123.0,121.0,115.9,114.5,113.4,66.0,55.8,55.7,22.8.HRMS(ESI)calculated for:C14H19BrN2O2S+[M+H]+:358.0351,found:358.0356.
S2.式3化合物的合成
将式2化合物(6.0g,16.8mmol,1.0eq.)溶于56mL新鲜蒸馏的THF中，依次加入碳酸钠(3.6g,2.0eq.)和叠氮化钠(2.18g,33.6mmol,2.0eq.)后，在氩气环境保护下50℃加热搅拌过夜。底物完全消耗后(通过TLC分析监测)，向混合物中加入饱和食盐水(40mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并所得到的有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩移除有机溶剂，得到的残余物经过闪式柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)提纯后得到红棕色粉末固体，即式3化合物(5.3g，收率：82％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.11(s,1H),7.51(d,J＝1.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.19(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.15(d,J＝2.5Hz,1H),4.79(ddd,J＝8.3,4.9,3.5Hz,1H),4.01(d,J＝3.6Hz,1H),3.80(qd,J＝12.2,6.5Hz,2H),1.22(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ137.7,124.9,124.5,123.1,120.9,116.0,114.8,111.9,56.3,55.6,52.0,22.7.HRMS(ESI)calculated for:C14H18BrN5OS+[M+H]+:383.0415,found:383.0420.
S3.式4化合物的合成
将式3化合物(5.0g,13.0mmol,1.0eq.)溶于61mL新鲜蒸馏的THF中，加入三苯基膦(PPh3)后在45℃下搅拌1h，待底物消耗完全后，再加入H2O，继续搅拌1h，待TLC监测反应完成后，用饱和碳酸氢钠水溶液冲洗反应液。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并所得到的有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩移除有机溶剂，得到的残余物经过闪式柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)提纯后得到黄色固体，即式4化合物，所得产物直接应用后续反应。
S4.式5化合物的合成
将式4化合物(4.0g,11.2mmol,1.0eq.)溶于18.6mL 1,4-二氧六环溶剂中，再加入三乙胺(3.1mL,22.4mmol,2.0eq.)和二碳酸二叔丁酯(2.8mL,12.3mmol,1.1eq.)，室温下搅拌4h后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并所得到的有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩移除有机溶剂，得到的残余物经过闪式柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：3)提纯后得到黄色油状液体，即式5化合物(4.6g，收率为90％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.02(s,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝9.3Hz,1H),7.16(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.09(d,J＝2.5Hz,1H),5.32(d,J＝24.3Hz,1H),4.69(dt,J＝7.7,3.9Hz,1H),4.36(s,1H),3.70–3.53(m,2H),1.46(s,9H),1.20(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ137.7,124.7,124.0,122.8,121.1,115.8,114.6,79.9,55.6,54.0,28.4,22.8.HRMS(ESI)calculated for:C19H28BrN3O3S+[M+H]+:457.1035,found:457.1040.
S5.式6化合物的合成
将式5化合物(4.0g,8.7mmol,1.0eq.)溶于43.5mL无水甲醇溶剂中，缓慢滴加醋酸(5.0eq.)后，在室温下(25℃)搅拌1h，旋干溶剂，加入饱和食盐水，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并所得到的有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩移除有机溶剂，得到的残余物经过闪式柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)提纯后得到黄色油状液体，即式6化合物(2.4g，收率为78％)，所得产物直接用于后续反应。
S6.式7化合物的合成
将吲哚(0.9g,7.5mmol,1.0eq.)溶于18.95mL新鲜蒸馏的THF中，在0℃下滴加草酰氯(5.6mL,2mol/L,1.5eq.)后，在氩气环境中搅拌1h，然后将混合物升温至室温继续搅拌2h，得到酰氯化合物反应溶液；在氮气的保护下，将式6化合物(2.0g,5.6mmol,0.75eq.)溶于18.95mL新鲜蒸馏的THF中，在0℃下滴加三乙胺(1.2mL,9.0mmol,1.2eq.)并搅拌1h后，将上述得到的酰氯化合物反应溶液滴加到混合物中，将混合物在0℃下搅拌2h后，加入饱和食盐水(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并所得到的有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩移除有机溶剂，得到的残余物经过闪式柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)上通过快速柱色谱法纯化，得到黄色固体，即式7化合物(2.7g，收率为91％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.80(s,1H),8.99(d,J＝3.2Hz,1H),8.71(s,1H),8.36(d,J＝7.5Hz,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝1.7Hz,1H),7.41–7.35(m,1H),7.29–7.25(m,2H),7.20–7.08(m,2H),5.43(q,J＝7.2Hz,1H),5.03(d,J＝6.3Hz,1H),3.83–3.57(m,2H),1.48–1.38(m,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.2,162.7,162.6,138.6,137.3,135.9,126.7,124.1,123.3,123.3,122.6,122.3,120.1,116.1,114.5,113.8,113.2,111.9,80.1,47.3,44.4,36.6,28.4.HRMS(ESI)calculated for:C25H25BrN4O4 +[M+H]+:524.1059,found:524.1062.
S7.Abieio的合成
在氩气保护条件下，将式7化合物(2.0g,3.8mmol,1.0eq.)溶于15.2mL无水二氯甲烷溶剂中，之后缓慢滴加三氟乙酸(0.6ml,7.6mmol,2.0eq.)，在室温下搅拌1h后，加入饱和食盐水，氢氧化钠溶液碱化，并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并所得到的有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩移除有机溶剂，得到的残余物经过闪式柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)浓缩并纯化后得到黄色固体(式8化合物)，即目标化合物Abieio(1.12g,收率：77％)。1HNMR(800MHz,DMSO)δ12.26(s,1H),11.29(s,1H),9.16(d,J＝9.1Hz,1H),8.84–8.81(m,1H),8.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.95(s,4H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),7.44(d,J＝2.7Hz,1H),7.29–7.24(m,2H),7.19(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),5.59–5.54(m,1H),3.50(s,1H).13C NMR(201MHz,DMSO)δ181.6,163.6,139.1,137.5,136.6,126.8,125.1,125.0,124.0,123.1,122.3,121.7,120.7,118.6,117.1,114.8,114.7,112.6,44.0,42.5.HRMS(ESI)calculated for:C20H18BrN4O2 +[M+H]+:425.0608,found:425.0609.
对比例1
本对比例与实施例1基本相同，不同之处仅在于，将步骤S1的三仲丁基硼氢化锂换成氢化铝锂。
本对比例方法得到的式2化合物的收率为79％，反应杂质较多，分离难度较大。
对比例2
本对比例与实施例1基本相同，不同之处仅在于，将步骤S2的碳酸钠换成1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，将叠氮化钠换成叠氮磷酸二苯酯。
本对比例方法得到的式3化合物的收率为53％，底物转化效率低，分离难度较大。
综上，本发明的Abieio合成方法路线设计简单合理，产物收率高，改变本发明合成方法中的组分将会影响产物的收率。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (9)
1.一种天然产物Abieio的不对称合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.式1化合物在三仲丁基硼氢化锂作用下于有机溶剂中发生酯基还原反应，生成式2化合物；
S2.式2化中合物与碳酸钠、叠氮化钠于有机溶剂中发生叠氮取代反应，生成式3化合物；
S3.式3化合物与三苯基膦、水于有机溶剂中发生Staudinger还原反应，生成式4化合物；
S4.式4化合物与二碳酸二叔丁酯在三乙胺作用下于有机溶剂中发生Boc取代反应，生成式5化合物；
S5.式5化合物与醋酸于有机溶剂中发生醋酸水解反应，得到式6化合物；
S6.将吲哚与草酰氯混合均匀，得到酰氯化合物反应溶液；然后式6化合物与酰氯化合物反应溶液在三乙胺作用下于有机溶剂中发生酰氯取代反应，生成式7化合物；
S7.式7化合物与三氟乙酸于有机溶剂中发生三氟乙酸水解反应，再经碱化后得到式8化合物，即目标产物Abieio；
2.根据权利要求1所述的一种天然产物Abieio的不对称合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述酯基还原反应的反应温度为20～30℃，反应时间为0.5～1h。
3.根据权利要求1所述的一种天然产物Abieio的不对称合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述叠氮取代反应的反应温度为50～70℃，反应时间为6～14h。
4.根据权利要求1所述的一种天然产物Abieio的不对称合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述Staudinger还原反应的反应温度为35～55℃，反应时间为1～4h。
5.根据权利要求1所述的一种天然产物Abieio的不对称合成方法，其特征在于，步骤S4中，所述Boc取代反应的反应温度为20～30℃，反应时间为3～5h。
6.根据权利要求1所述的一种天然产物Abieio的不对称合成方法，其特征在于，步骤S5中，所述醋酸水解反应的反应温度为20～30℃，反应时间为1～3h。
7.根据权利要求1所述的一种天然产物Abieio的不对称合成方法，其特征在于，步骤S6中，所述酰氯取代反应的反应温度为0℃以下，反应时间为1～3h。
8.根据权利要求1所述的一种天然产物Abieio的不对称合成方法，其特征在于，步骤S7中，所述三氟乙酸水解反应的反应温度为20～30℃，反应时间为0.5～1.5h。
9.根据权利要求1所述的一种天然产物Abieio的不对称合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇中的至少一种。
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